一種可植入醫療器械表面涂層組合物及醫療器械及制備的制作方法

本發明涉及醫療器械領域，具體的說，是涉及一種可植入醫療器械表面涂層組合物及醫療器械及制備。

背景技術：

血管成型術(Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty,PTCA)指通過在病變血管段內置入支架以撐開狹窄閉塞的血管，保持血管內血流通暢的微創介入手術。由于該術具有風險小、創傷小、術后病人恢復快、手術簡單及費用相對較低等優點，而被廣泛用于治療心血管疾病，特別是冠狀動脈狹窄引起的心肌梗塞等病癥。具體根據其功能可細分冠脈支架、腦血管支架、腎動脈支架及大動脈支架等門類，目前市面上的支架材質為金屬鉭、醫用不銹鋼及鎳鈦合金等，并且在支架表面涂覆載藥層，緩慢控釋藥物用于治療狹窄病變區域，有效降低了術后的再狹窄率。

雖然藥物洗脫支架有效解決了短期再狹窄的技術難題，但此類支架本體采用金屬材質，使得植入后作為異源性物質將一直存留于人體，使得再次狹窄時手術治療變得不可能，且病人需服用雙聯抗血小板藥物。因此，研制一種全可降解支架，使其具有與金屬支架同樣優異的力學性能，同樣采用球囊擴張的方法支撐病變血管區域，將成為血管成型術發展史中的又一次重要革命。改變長期存留血管的方式，可降解血管支架在一定時間內機械支撐血管以保障血液的正常輸運，同時可緩慢釋放出藥物，防止再狹窄的發生，并在癥狀得以恢復后完全降解成為人體無害成分。與目前市面上流行的金屬支架相比，可降解支架具有如下顯著的優勢：(1)非血管永久置留物，可有效減少對于血管的刺激，減少炎癥反應；(2)減少雙聯抗血小板藥物的時間；(3)在發生再狹窄時可再行介入治療術。鑒于其突出的性能和潛力，目前多家世界知名的醫療企業已紛紛投入開發了新型可降解血管支架，部分已在國內進入了臨床測試階段，如美國雅培公司的BVS支架和美國Elixir Medical公司的DESolve支架。然而，相比成熟、規模生產的金屬支架，在可降解支架研發和生產方面仍存在諸多需要解決的難題。特別是針對可降解支架涂層的研制，如何制備粘結性好、藥物控釋性能好的可降解涂層材料已成為可降解支架開發中的一個重要研究熱點。

專利200710021454.7公開了一種改性涂層為聚砜-聚氧化乙烯嵌段共聚物，所述聚砜-聚氧化乙烯嵌段共聚物中的聚氧化乙烯的質量百分含量為1％-70％，聚砜-聚氧化乙烯嵌段共聚物的數均分子量為10000-300000；該改性涂層涂布在血管支架表面制成不含藥的涂層；或者在前述含聚砜-聚氧化乙烯嵌段共聚物的溶液中加入具有預防血管再狹窄的藥物，然后涂布在血管支架表面制成載藥涂層，藥物在聚砜-聚氧化乙烯嵌段共聚物中的質量百分含量為0.1％-40％。

上述涂層改性材料主要針對金屬材質支架，改性涂層采用聚砜-聚氧化乙烯嵌段共聚物，該涂層材料并不適用于可降解血管支架。因此，亟需提供一種效果更好的適用于可降解血管支架的涂層組合物。

技術實現要素：

本發明的一個目的在于提供一種可植入醫療器械表面涂層組合物；本發明提出了一種適用于新型聚乳酸可降解支架的載藥涂層，藥物承載體采用與骨架相似材質(相同或異構體)，因此具有與本體骨架材料粘結性好，藥物控釋性能好等優點。

本發明的另一目的在于提供所述可植入醫療器械表面涂層組合物的制備方法；

本發明的再一目的在于提供一種可植入醫療器械；

本發明的又一目的在于提供所述可植入醫療器械的制備方法；本發明研制的相應載藥涂層制備工藝通過將特定配方比例的聚乳酸和治療藥物有序溶于有機溶劑中，通過優化的制備工藝參數，實現藥物涂層的精確涂覆，且涂層均勻性和可重復性非常好。

為達上述目的，一方面，本發明提供了一種可植入醫療器械表面涂層組合物，其中，所述表面涂層組合物至少由包括可降解載體和治療性藥物混合制備得到；所述可降解載體選自聚乳酸(左旋聚乳酸PLLA和右旋聚乳酸PDLLA)及其共聚物中的一種；所述治療性藥物重量含量為所述表面涂層總重量的0.1-80％。

根據本發明一些具體實施方案，其中，所述治療藥物選自抗血栓藥、抗炎癥藥物、抗VSMC增殖藥物、抗VSMC移行藥物、促內皮愈合藥物、和活血扶正類藥物中的一種或多種的混合；

根據本發明一些具體實施方案，其中，所述抗血栓藥包括：物肝素、水蛭素、前列環素或阿昔單抗；

根據本發明一些具體實施方案，其中，所述抗炎癥藥物包括：地塞米松(DXM)、甲基強的松龍或雙磷酸鹽脂質體；

根據本發明一些具體實施方案，其中，所述抗VSMC增殖藥物包括：雷帕霉素(RAPM)、紫杉醇、血管肽素、霉酚酸、他克莫司、依維莫司、環孢素A或甲基-RAPM；

根據本發明一些具體實施方案，其中，所述抗VSMC移行藥物包括：巴馬司他；

根據本發明一些具體實施方案，其中，所述促內皮愈合藥物包括：17β雌二醇或血管內皮生長因子；

根據本發明一些具體實施方案，其中，所述活血扶正類藥物包括：川弓嗪、黃芪、參脈或大黃素。

根據本發明一些具體實施方案，其中，所述可植入醫療器械選自血管支架、消化道支架、骨釘等；

根據本發明一些具體實施方案，其中，所述可植入醫療器械為血管支架。

其中的血管支架可以由現有技術常規方法制備得到，譬如通過微管擠壓、膨脹、激光雕刻及預壓握步驟制備。

根據本發明一些具體實施方案，其中，所述可植入醫療器械由可降解材料制備得到。

根據本發明一些具體實施方案，其中，所述可降解材料包括聚乳酸及其共聚物中的一種。

根據本發明一些具體實施方案，其中，所述聚乳酸的共聚物的共有粘度為1.5-5dL/g。

只要選自市售的符合上述指標的的聚乳酸的共聚物即可用于本發明，而根據本發明一些具體實施方案，其中，所述聚乳酸的共聚物為聚(乳酸-乙醇酸)共聚物(PLGA)或聚(L-丙交酯-共-乙交酯)(PLLA-共-PDLA)。

其中，支架本體材質可與涂層中可降解載體相同或不同。

根據本發明一些具體實施方案，其中，所述組合物還包括溶劑；

根據本發明一些具體實施方案，其中，所述溶劑選自四氫呋喃、乙酸正丙酯、異丙醇及丙酮中的一種或多種的混合。

另一方面，本發明還提供了所述可植入醫療器械表面涂層組合物的制備方法，其中，所述方法包括將治療性藥物溶于溶劑中，攪拌下加入可降解載體，攪勻溶解后，過濾除未溶物，得到所述表面涂層組合物。

根據本發明一些具體實施方案，其中，采用0.2微米孔隙過濾膜過濾除未溶物。

根據本發明一些具體實施方案，其中，所述方法在過濾后，還包括除掉溶劑的步驟。

所述除掉溶劑可以采用常規方法，譬如減壓濃縮、揮發等；譬如可以將帶有溶劑的組合物涂覆后將溶劑揮發。

再一方面，本發明還提供了一種可植入醫療器械，其中，所述可植入醫療器械外表面具有本發明所述可植入醫療器械表面涂層組合物形成的表面涂層。

根據本發明一些具體實施方案，其中，所述表面涂層為1或2層。

其中可以理解的是，多層結構中每層承載的治療性藥物可以相同也可以不同，載體可降解聚合物也可以相同或不同。

根據本發明一些具體實施方案，其中，所述醫療器械為血管支架，所述表面涂層涂覆在血管支架與血管相對一側的外表面(血管支架與血管接觸一側的外表面)。

本發明載藥涂層僅覆蓋于支架的外表面，支架外表面與血管壁直接接觸，藥物緩慢釋放起治療效果。而支架內表面不覆蓋藥物，以防止藥物向血藥中釋放及不均勻降解引起的涂層脫落直接進入血液。

根據本發明一些具體實施方案，其中，所述醫療器械由可降解材料制備得到。

根據本發明一些具體實施方案，其中，所述醫療器械由聚乳酸及其共聚物制備得到；

根據本發明一些具體實施方案，其中，所述聚乳酸的共聚物為聚(乳酸-乙醇酸)共聚物PLGA或聚(L-丙交酯-共-乙交酯)PLLA-共-PDLA。

其中可以理解的是，表面涂層可以整體覆蓋醫療器械表面，也可以局部覆蓋。

又一方面，本發明還提供了所述可植入醫療器械的制備方法，其中，所述方法包括：

(1)用溶劑對醫療器械進行預處理；

(2)取含有溶劑的可植入醫療器械表面涂層組合物，并確保組合物中的治療性藥物在溶劑中分布均勻形成表面涂層組合物溶液，并將表面涂層組合物溶液均勻噴涂在醫療器械外表面，干燥后得到所述可植入醫療器械。

根據本發明一些具體實施方案，其中，步驟(1)的預處理為用溶劑對醫療器械進行浸潤清洗，干燥后除靜電。

根據本發明一些具體實施方案，其中，步驟(1)的預處理為用溶劑對醫療器械進行浸潤清洗1-10min。

根據本發明一些具體實施方案，其中，步驟(1)溶劑重量為治療性藥物重量的20-100倍。

根據本發明一些具體實施方案，其中，步驟(1)的溶劑選自四氫呋喃、乙酸正丙酯、異丙醇或丙酮。

根據本發明一些具體實施方案，其中，步驟(1)所述干燥為用潔凈氣體吹干。

根據本發明一些具體實施方案，其中，步驟(1)所述干燥為用高純氮氣、高純氬氣或潔凈壓縮空氣吹干。

根據本發明一些具體實施方案，其中，步驟(1)在預處理結束后還包括對醫療器械進行稱重的步驟。

根據本發明一些具體實施方案，其中，步驟(2)還可以包括如下步驟：采集涂層液的上中下層，分析涂層液的藥物濃度和分散均勻性，以確保組合物中的治療性藥物在溶劑中分布均勻。

根據本發明一些具體實施方案，其中，步驟(2)的均勻噴涂包括將醫療器械以其軸心為旋轉軸，以速度100-300rpm，軸向線性速率為1-50mm/s進行旋轉，表面涂層組合物溶液泵入流量為1-50ml/h，霧化壓力為1-10psi，噴涂1-20次；

根據本發明一些具體實施方案，其中，步驟(2)每噴涂1-5次進行在線干燥一次；

根據本發明一些具體實施方案，其中，步驟(2)在線干燥溫度為30-50℃，干燥時間10-30s；

根據本發明一些具體實施方案，其中，步驟(2)將表面涂層組合物溶液均勻噴涂在醫療器械外表面后，是在30-60℃下干燥10-100min得到所述可植入醫療器械。

本發明的噴涂可以采用現有常規的設備進行，而根據本發明一些具體實施方案，本發明是采用旋架芯軸進行噴涂。

綜上所述，本發明提供了一種可植入醫療器械表面涂層組合物及醫療器械及制備。本發明的技術方案具有如下優點：

本發明涂層具有優異的藥物控釋性能、與本體支架粘結性好、降解均勻且降解產物對人體無害等突出性能。同時，提出的涂層制備工藝方法具有操作簡便、成品率高及工藝可控等顯著優勢。

附圖說明

圖1所示為可降解血管支架表面單涂層結構斷面示意圖。

圖2所示為可降解血管支架表面多涂層結構斷面示意圖。

圖3所示為平面展開可降解血管支架表面全覆蓋涂層的示意圖。

圖4所示為平面展開可降解血管支架表面局部區域覆蓋涂層的示意圖。

圖5所示為可降解血管支架載藥涂層的制備工藝流程。

圖6所示為可降解血管支架載藥涂層的噴涂示意圖。

圖7所示為實現外表面旋涂用支架懸置原理示意圖。

具體實施方式

以下通過具體實施例詳細說明本發明的實施過程和產生的有益效果，旨在幫助閱讀者更好地理解本發明的實質和特點，不作為對本案可實施范圍的限定。

實施例1

如圖1所示，載藥涂層2位于可降解支架骨架1的外表面(即圓柱形支架的外表面)，所述載藥涂層2為由治療性藥物和可降解承載體組成的混合體，所述治療性藥物可以為抗血栓藥物：肝素、水蛭素、前列環素、阿昔單抗等；抗炎癥藥物：地塞米松(DXM)、甲基強的松龍、雙磷酸鹽脂質體等；抗VSMC增殖藥物：雷帕霉素(RAPM)、紫杉醇、血管肽素、霉酚酸、他克莫司、依維莫司、環孢素A、甲基-RAPM等；抗VSMC移行藥物：巴馬司他等；促內皮愈合藥物：17β雌二醇、血管內皮生長因子等；其他藥物：川弓嗪及其與中藥黃芪、參脈、大黃素等的配伍中的一種或幾種。所述可降解承載體可為聚乳酸(左旋聚乳酸PLLA和右旋聚乳酸PDLLA)及其共聚物中的一種。所述治療性藥物在混合體中的含量為0.1％～80％，且均勻分散于可降解承載體中。

本發明涂層所應用的支架為新型聚合物可降解支架，可具體為動脈支架和靜脈支架，通過微管擠壓、膨脹、激光雕刻及預壓握步驟制備，可降解支架骨架1材質具體選取聚乳酸(左旋聚乳酸PLLA和右旋聚乳酸PDLLA)及其共聚物，可降解支架骨架1本體材質可與載藥涂層2中可降解承載體相同或不同。

如圖2所示，本發明提出的載藥涂層2亦可為多層結構(圖2中示例2層：21層和22層)，多層結構中每層(21和22)的承載藥物可以相同也可以不同，可降解承載體也可以相同或不同。

如圖3～4所示，載藥涂層2可分布于整個可降解支架骨架1外表面上(如圖3所示)，也可局部定點位于特定區域(如圖4所示)，以起局部治療的效果。

如圖5所示，本發明提出的載藥涂層2具體通過五個工藝步驟實現精確可控噴涂，具體工藝步驟描述如下：

涂層液的配制S1：稱取一定量的藥物，溶于四氫呋喃、乙酸正丙酯、異丙醇及丙酮的其中一種有機溶劑中，有機溶劑與藥物重量比為20～100倍，采用磁力攪拌至藥物粉末全部溶解后，再稱取一定量的可降解承載體溶于其中，經充分攪拌溶解后，采用0.2微米孔隙過濾膜過濾去除其中顆粒性未溶解物，制成均一涂層液備用。

涂層液的采樣分析S2：采集涂層液的上中下層，分析涂層液的藥物濃度和分散均勻性，要求檢測濃度與目標預配濃度相一致，涂層液中濃度均勻分布，以保證后續的涂層質量。

可降解支架的預處理S3：采用四氫呋喃、乙酸正丙酯、異丙醇及丙酮中的一種有機溶劑對支架進行浸潤清洗1～10分鐘后，用高純氮氣、高純氬氣及潔凈壓縮空氣中的一種氣體吹干，并進行10～100秒的表面去靜電處理，最后用超精密分析天平記錄預處理后支架裸重。

涂層液噴涂和涂層干燥S4：如圖6所示，將加工成型的支架4懸置于支架旋架芯軸3上。如圖7所示，旋架芯軸3由可充氣球囊31和兩端剛性通管32組成。在未充氣狀態下球囊31下癟，其有效直徑小于支架4，使得支架4可輕松裝入球囊31中間段。成功裝載支架4后，通過兩端剛性通管32通入空氣33，使得球囊31膨脹至與支架4內徑完全一致，并可通過調節空氣33的壓力調節球囊31的膨脹率來適應多種支架的尺寸。由于膨脹后球囊31與支架4內表面緊密貼合，保證噴涂液不會覆蓋支架4內表面。在噴涂結束后可通過放掉球囊31中空氣33輕松卸下支架4。

噴涂過程中，旋架芯軸3單方向轉動同時沿軸向移動，完成整個支架4表面的一次噴涂，芯軸轉動速率8為100～300rpm，軸向線性速率9為1～50mm/s；噴涂液采用超聲霧化法離散，并由噴頭5噴出微液滴6，涂覆于支架4表面，涂層液泵入流量為1～50ml/hr，霧化壓力為1～10psi，單個涂層由1～20次噴涂獲得，單次噴涂厚度由芯軸轉動速率8和軸向線性速率9及涂層液泵入流量決定。涂層干燥分在線干燥和烘箱干燥兩步，完成1～5次噴涂后，將支架4移動至在線加熱模塊7區域，通過輻射加熱方式對支架4進行在線干燥，迅速去除涂層中的大部分有機溶劑，在線干燥溫度為30～50攝氏度，每次干燥時間為10～30秒；當單個涂層的多次噴涂完成后進行1次烘箱干燥，烘箱干燥溫度為30～60攝氏度，干燥時間為10～100分鐘；涂層總重量由干燥后支架總重量減預處理后支架重量獲得。對于多層結構涂層，采取重復操作步驟S4實現，如果不同涂層采用的配方不一樣，每次執行操作步驟S4前還得重新執行涂層液的配制S1和涂層液的采樣分析S3。

藥物控釋分析S5：分析載藥涂層支架的藥物控釋曲線

下面描述本發明制備方法的實施案例。

本實施案例中所用載藥涂層由藥物雷帕霉素和可降解聚合物右旋聚乳酸PDLLA構成，雷帕霉素均勻分散于PDLLA中，且在涂層混合體中的比例為40％。所述涂層為單層結構，均勻覆蓋于整個支架外表面。

本實施案例中所用支架為冠狀動脈支架，材質選取100％的左旋聚乳酸PLLA，通過擠壓成型、膨脹、激光雕刻、預壓握等步驟制備而成，預壓握后支架的尺寸為2.0mm(直徑)*18mm(長度)。

具體工藝步驟如下：

涂層液的配制：稱取2克的雷帕霉素，溶于160克丙酮中，采用磁力攪拌至雷帕霉素藥物粉末全部溶解后，再稱取3克PDLLA溶于其中，經充分攪拌溶解后，采用0.2微米孔隙過濾膜過濾去除其中顆粒性未溶解物，制成均一涂層液備用。

涂層液的采樣分析：采集涂層液的上中下層，分析涂層液的藥物濃度和分散均勻性。

可降解支架的預處理：采用丙酮對支架進行浸潤清洗6分鐘后，用高純氮氣吹干，并進行60秒的表面去靜電處理，最后用超精密分析天平記錄預處理后支架裸重。

涂層液噴涂和涂層干燥：將支架懸置于旋架芯軸上，旋架芯軸單方向轉動同時沿軸向移動，完成整個支架表面的一次噴涂，芯軸轉動速率為250rpm，軸向線性速率為20mm/s；噴涂液采用超聲霧化法離散成微液滴，涂層液泵入流量為7ml/hr，霧化壓力為6psi，整個涂層由8次噴涂獲得，單次噴涂厚度由芯軸轉動速率和軸向線性速率及涂層液泵入流量決定；涂層干燥分在線干燥和烘箱干燥兩步，在線干燥每2次噴涂后進行一次，烘箱干燥在全部噴涂完成后進行1次，在線干燥溫度為50攝氏度，干燥時間為20秒，烘箱干燥溫度為60攝氏度，干燥時間為80分鐘；涂層總重量由干燥后支架重量減預處理后支架重量獲得，本實施案例所用支架結構涂層重量約為180微克。

藥物控釋分析：分析載藥涂層支架的藥物控釋曲線，測得24小時下釋放率為60％～100％，具有優異的控釋性能。