專利名稱：用作5－羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑的n－吡咯烷－3－基－酰胺衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及抑制一元胺再攝取的新酰胺化合物、它們的制備方法、含有它們的藥物組合物和它們在藥物中的用途。
本發明的化合物顯示作為5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑的活性，因而在各種治療領域中均有用途。例如，本發明的化合物用于治療其中涉及一元胺轉運蛋白功能調節的疾病，更具體地，治療其中涉及5-羥色胺或去甲腎上腺素的再攝取抑制的疾病，尤其是治療其中同時涉及5-羥色胺和去甲腎上腺素抑制的疾病，例如尿失禁。
根據第一方面，本發明提供式(I)化合物 和其藥物和/或獸醫藥(veterinarily)可接受的衍生物，其中R1是H、C1-6烷基、-C(X)Y、C3-8環烷基、芳基、het、芳基-C1-4烷基或het-C1-4烷基，其中環烷基、芳基或het基團任選被至少一個獨立地選自C1-8烷基、C1-8烷氧基、OH、鹵代、CF3、OCF3、SCF3、羥基-C1-6烷基、C1-4烷氧基-C1-6烷基和C1-4烷基-S-C1-4烷基的取代基取代；R2是芳基或雜芳基，每個任選被至少一個獨立地選自C1-8烷基、C1-8烷氧基、OH、鹵代、CF3、OCF3、SCF3、羥基-C1-6烷基、C1-4烷氧基-C1-6烷基和C1-4烷基-S-C1-4烷基的取代基取代；R3是C1-6烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-6烷基、芳基、het、芳基-C1-4烷基或het-C1-4烷基，其中環烷基、芳基或het基團任選被至少一個獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、OH、鹵代、CF3、OCF3、SCF3、羥基-C1-6烷基、C1-4烷氧基-C1-6烷基和C1-4烷基-S-C1-4烷基的取代基取代；X是S或O；Y是H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、het、芳基-C1-4烷基或het-C1-4烷基；n是1或2，其前提是當n是1時，m是0或1，和當n是2時，m是0，其中如果m是0，則*表示手性中心；芳基是苯基、萘基、蒽基或菲基；雜芳基是芳香5-或6-員雜環，其含有至少一個N、O或S雜原子，任選稠合于芳基；het是芳香或非芳香4-、5-或6-員雜環，其含有至少一個N、O或S雜原子，任選稠合于5-或6-員碳環或含有至少一個N、O或S雜原子的第二個4-、5-或6-員雜環。
在本發明的一項實施方案中，R1是H和R2、R3和m是如上定義的。
在本發明的另一實施方案中，m是0，R1、R2和R3是如上定義的。當m是0時，*表示R或S對映體構型。因此，在另一實施方案中，m是0，R1、R2和R3是如上定義的，*表示S對映體。
在另一實施方案中，R1、R3和m是如上定義的，R2是苯基、萘基或喹啉基，每個任選被至少一個獨立地選自C1-8烷基、C1-8烷氧基、OH、鹵代、CF3、OCF3、SCF3、羥基-C1-6烷基、C1-4烷氧基-C1-6烷基和C1-4烷基-S-C1-4烷基的取代基取代；在另一實施方案中，取代基可選自鹵代、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基和CF3。苯基、萘基或喹啉基可任選被1、2或3個取代基取代，每個獨立地選自鹵代、OH和C1-4烷基。在另一實施方案中，R2是苯基，被兩個選自氯、氟、OH和C1-4烷基的取代基取代。在另一實施方案中，R2是二氯苯基。
在另一實施方案中，R1、R2和m是如上定義的，R3是C1-6烷基、C3-8環烷基或C3-8環烷基-C1-6烷基。在另一實施方案中，R3是C1-6烷基、C3-6環烷基或C3-6環烷基-C1-4烷基。
在本發明的另一實施方案中，提供式II化合物
和其藥物和/或獸醫藥可接受的衍生物，其中R4是苯基、萘基或喹啉基，每個任選被至少一個獨立地選自C1-8烷基、C1-8烷氧基、OH、鹵代、CF3、OCF3、SCF3、羥基-C1-6烷基、C1-4烷氧基-C1-6烷基和C1-4烷基-S-C1-4烷基的取代基取代；R5是C1-6烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-6烷基、芳基或芳基-C1-4烷基，其中環烷基和芳基任選被至少一個獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、OH、鹵代、CF3、OCF3、SCF3、羥基-C1-6烷基、C1-4烷氧基-C1-6烷基和C1-4烷基-S-C1-4烷基的取代基取代；和m是0或1，其中當m是0時，則*表示R或S對映體。
在另一實施方案中，R5和m是如上定義的，R4是苯基、1-萘基或2-萘基，每個任選被至少一個獨立地選自C1-8烷基、C1-8烷氧基、OH、鹵代、CF3、OCF3、SCF3、羥基-C1-6烷基、C1-4烷氧基-C1-6烷基和C1-4烷基-S-C1-4烷基的取代基取代。所述取代基可任選選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、OH、鹵代和CF3。苯基或萘基可被1、2或3個取代基取代。在一項實施方案中，苯基或萘基被兩個取代基取代。在另一實施方案中，苯基或萘基被兩個獨立地選自氯、氟、C1-4烷基和OH的取代基取代。在另一實施方案中，苯基或萘基被兩個氯基團取代。
在另一實施方案中，R4和m是如上定義的，R5是C1-6烷基、C3-6環烷基或C3-6環烷基-C1-4烷基。
在另一實施方案中，R4和R5是如上定義的，m是0。在該實施方案中，*表示R或S對映體。在另一實施方案中，m是0和*表示S對映體。
在另一實施方案中，提供式III化合物
和其藥物和/或獸醫藥可接受的衍生物，其中R6是苯基、萘基或喹啉基，每個任選被至少一個獨立地選自鹵代、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基和CF3的取代基取代；R7是C1-6烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-4烷基、芳基或芳基-CH2-，其中環烷基和芳基任選被至少一個獨立地選自鹵代、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基和CF3的基團取代；和*表示R或S對映體。
在另一實施方案中，R7和*是如上定義的，R6是苯基、1-萘基或2-萘基，每個任選被至少一個獨立地選自鹵代、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基和CF3的取代基取代；所述取代基可任選選自氯、氟、C1-4烷基、OMe和OH。苯基和萘基可被1、2或3個取代基取代。在另一實施方案中，苯基和萘基被1、2或3個獨立地選自氟和氯基團取代。
在另一實施方案中，R6和*是如上定義的，R7是C1-6烷基、C3-6環烷基或C3-6環烷基-C1-4烷基。在另一實施方案中，R7是C1-6烷基、任選C3-6烷基。當R7是C3-6烷基時，它可以是支鏈C3-6烷基。
在另一實施方案中，R6和R7是如上定義的，*表示S對映體。
在另一實施方案中，提供式IV化合物 和其藥物和/或獸醫藥可接受的衍生物，其中R8是苯基，任選被1-3個鹵代取代基取代；R9是C1-6烷基；和
*表示R或S對映體。
R8任選是二氯苯基，R9是C3-4支鏈烷基和*表示S對映體。R9可以是異丁基。
在另一實施方案中，本發明提供選自下列的化合物2，3-二氯-N-異丁基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；2，4-二氯-N-異丁基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；2-氯-3-甲基-N-異丁基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；3-氟-2-甲基-N-異丁基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；3-甲氧基-2-甲基-N-異丁基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；3-氯-N-異丁基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；4-氯-N-異丁基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；3，4-二氯-N-異丁基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；N-(2-萘基甲基)-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；N-(2-萘基甲基)-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；N-異丁基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]-2-萘甲酰胺；N-丁基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]-1-萘甲酰胺；4-氯-N-(3，4-二氯芐基)-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；4-氯-N-(2，3-二氯芐基)-N[(3R)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；和其藥物和/或獸醫藥可接受的衍生物，此外，在本發明的范圍內的化合物的非限制實例包括N-吡咯烷-3-基-N-(5，6，7，8-四氫萘-1-基甲基)-苯甲酰胺；N-(2，4-二氯-芐基)-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；N-(3-氯-4-甲基-芐基)-2-氟-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；萘-2-羧酸丁基-吡咯烷-3-基-酰胺；萘-2-羧酸異丁基-吡咯烷-3-基-酰胺；萘-2-羧酸(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-基-酰胺；3-氯-N-異丁基-4-甲基-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；N-異丁基-2，3-二甲基-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；3-氯-N-(2，2-二甲基-丙基)-2-甲基-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；2-氯-4-氟-N-異丁基-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；
2-氯-N-異丁基-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；3-氯-2-氟-N-異丁基-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；3-氯-4-氟-N-異丁基-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；N-丁基-2，4-二氯-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；2，4-二氯-N-環丁基甲基-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；2，4-二氯-N-環戊基甲基-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；2，4-二氯-N-(2，2-二甲基-丙基)-2-甲基-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；2，4-二氯-N-(2-乙基-丁基)-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；2，4-二氯-N-(3-甲基-丁基)-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；2，3，4-三氯-N-異丁基-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；2，4-二氯-N-(2-環丙基-乙基)-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；萘-1-羧酸異丁基-吡咯烷-3-基-酰胺；2，4-二氯-5-氟-N-異丁基-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；2，3-二氯-N-(2，2-二甲基-丙基)-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；2，3-二氯-N-(3-甲基-丁基)-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；2，3-二氯-N-環丁基甲基-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；2，3-二氯-N-環戊基-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；3，4-二氯-N-環戊基-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；2，3-二氯-N-(1，2-二甲基-丙基)-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；2，4-二氯-N-(1，2-二甲基-丙基)-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；2，3-二氯-N-環己基-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；2，4-二氯-N-環戊基-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；3，4-二氯-N-環戊基-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；萘-1-羧酸仲丁基-吡咯烷-3-基-酰胺；N-仲丁基-2，3-二氯-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；N-仲丁基-2，4-二氯-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；2，3-二氯-N-(1-乙基-丙基)-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；2，4-二氯-N-(1-乙基-丙基)-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；萘-1-羧酸(1-乙基-丙基)-吡咯烷-3-基-酰胺；2，3-二氯-N-環丁基-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；
2，4-二氯-N-環丁基-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；2，4-二氯-N-環戊基-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；2，3-二氯-N-吡咯烷-3-基-N-(1，2，2-三甲基-丙基)-苯甲酰胺；N-叔丁基-2，3-二氯-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；萘-1-羧酸環戊基-吡咯烷-3-基-酰胺；2，3-二氯-N-苯基-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；3，4-二氯-N-(2，2-二甲基-丙基)-2-甲基-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；3-氯-N-異丁基-2-甲基-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；N-丁基-2，3-二氯-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；N-丁基-3，4-二氯-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；萘-2-羧酸環丁基甲基-吡咯烷-3-基-酰胺；萘-1-羧酸環丁基甲基-吡咯烷-3-基-酰胺；3，4-二氯-N-環丁基甲基-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；4-氯-N-異丁基-2-甲氧基-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；4-氯-N-異丁基-3-甲基-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；2，4-二氯-N-異丁基-3-甲基-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；萘-1-羧酸(3-甲基-丁基)-吡咯烷-3-基-酰胺；萘-1-羧酸(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-基-酰胺；3，4-二氯-N-(3-甲基-丁基)-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；2，3-二氯-N-(4-氟-苯基)-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；2，4-二氯-N-(4-氟-苯基)-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；萘-1-羧酸(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基-酰胺；N-丁基-2，3，4-三氯-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；2，3，4-三氯-N-環丁基甲基-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；N-吡咯烷-3-基-N-(3-三氟甲基-芐基)-苯甲酰胺；2，4-二氯-N-苯基-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；3，4-二氯-N-苯基-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；2，3，4-三氯-N-(2，2-二甲基-丙基)-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；萘-1-羧酸苯基-吡咯烷-3-基-酰胺；2，3，4-三氯-N-(2-環丙基-乙基)-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；
2，3-二氯-N-(2-環丙基-乙基)-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；2-溴-4-氯-N-異丁基-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；4-氯-2-乙氧基-N-異丁基-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；3-溴-4-氯-N-異丁基-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；3，4-二氯-N-異丁基-2-甲基-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；2，4-二氯-3-氟-N-異丁基-N-[吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；2，3-二氯-4-氟-N-異丁基-N-[吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；2，3-二氯-5-氟-N-異丁基-N-[吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；2，4，5-三氯-N-異丁基-N-[吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；2，5-二氯-N-異丁基-N-[吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；2，5-二氯-4-氟-N-異丁基-N-[吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；2，3，5-三氯-N-異丁基-N-[吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；2，3-二氯-6-氟-N-異丁基-N-[吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；3，4-二氯-6-氟-N-異丁基-N-[吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；3，4-二氯-2-氟-N-異丁基-N-[吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；2-氯-3，6-二氟-N-異丁基-N-[吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；2，4-二氯-5-氟-N-異丁基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；和其藥物和/或獸醫藥可接受的衍生物。
藥物和/或獸醫藥可接受的衍生物是指式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或任何在向患者給藥時能夠提供(直接或間接)式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其活性代謝物或殘基的其它化合物的任何藥物或獸醫藥可接受的鹽、溶劑化物、酯或酰胺或該酯或酰胺的鹽或溶劑化物。
對于藥物或獸醫藥用途，如上所述的鹽將是藥物或獸醫藥可接受的鹽，但其它鹽可找到在例如制備式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物和其藥物或獸醫藥可接受鹽中的用途。
上述藥物或獸醫藥可接受的鹽包括其酸加成鹽和堿鹽。
合適酸加成鹽由形成無毒鹽的酸形成。實例包括乙酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、右旋樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、半乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、羥苯酰苯甲酸鹽、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、糖質酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽和甲磺酸鹽。
合適的堿鹽由形成無毒鹽的堿形成。實例包括銨、精氨酸、芐星、鈣、膽堿、二乙胺、二乙醇胺、氨基乙酸、賴氨酸、鎂、甲葡胺、乙醇胺、鉀、鈉、氨丁三醇和鋅鹽。
對合適鹽的綜述，參見“Handbook of Pharmaceutical SaltsProperties，Selection，and Use”，Stahl和Wermuth(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)。
式(I)、(II)、(III)或(IV)的可藥用鹽可容易地通過混合所述化合物的溶液和根據需要所需的酸或堿制備。所述鹽可由溶液沉淀，通過過濾收集或可通過蒸發溶劑回收。在鹽中離子化程度可由完全離子化改變至幾乎非離子化。
本發明的可藥用的溶劑化物包括式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物的水合物和溶劑化物。
同樣包括在本發明范圍中的是配合物，例如籠形物、藥物-宿主包合配合物，其中，與上述溶劑化物相反，藥物和宿主以化學計量或非化學計量存在。同樣包括在本發明中的是含有可以是化學計量或非化學計量的兩種或多種有機和/或無機組分的藥物配合物。得到的配合物可離子化、部分離子化或非離子化，對該配合物的綜述，參見J Pharm Sci，64(8)，1269-1288，Haleblian(8月，1975)。
式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物可在該化合物的任何官能團上改性以提供藥物或獸醫藥可接受的衍生物。該衍生物的實例在Drugs of Today，Volume19，Number 9，1983，pp 499-538、Topics in Chemistry，Chapter 31，pp 306-316和“Design of Prodrugs”H.Bundgaard，Elsevier，1985，Chapter 1(其內容引入本文作為參考)中描述，包括酯、碳酸酯、半酯、磷酸酯、硝基酯、硫酸酯、亞砜、酰胺、磺酰胺、氨基甲酸酯、含氮化合物、磷酰胺、配糖、醚、縮醛和縮酮。
本領域技術人員將進一步理解的是，現有技術中稱為“前-部分”的某些部分，例如如H.Bundgaard在“Design of Prodrugs”(ibid)中所述，在合適官能團存在于本發明的化合物中時，可放置在該官能團上。
由于R1-R9的某些含義(例如仲丁基)定義的不對稱碳原子或由于整數m的數值，式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物可含有一個或多個手性中心，該化合物存在許多立體異構形式(例如一對旋光異構體或對映體形式)。應理解本發明包含本發明化合物的所有異構體，包括所有幾何、互變和旋光形式和它們的混合物(例如互變或外消旋混合物)。
本發明的化合物可存在一種或多種互變異構體，其所有互變異構體和它們的混合物包括在本發明的范圍中，例如要求保護2-羥基吡啶基還覆蓋了其互變異構體α-吡啶基。
應理解本發明包括式(I)、(II)、(III)或(IV)的放射性同位素標記化合物。
式(I)、(II)、(III)或(IV)和其藥物和獸醫藥可接受的衍生物還可存在超過一種的結晶形式，一種稱為多晶現象的特性，所有該多晶形式(“多晶型物”)包含在本發明的范圍內。多晶現象通常會響應于溫度或壓力或兩者的改變而產生，還會由結晶方法的變化而產生。多晶型物可用不同的物理特征區別，通常化合物的X射線衍射圖、溶解性和熔點用于區別多晶型物。
除非另有說明，任何烷基可以是直鏈或支鏈的，是1-8個碳原子，例如1-6個碳原子或1-4個碳原子，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。當烷基含有超過一個碳原子時，它可以是不飽和的。因此，術語C1-6烷基包括C2-6烯基和C2-6炔基。同樣，術語C1-8烷基包括C2-8烯基和C2-8炔基，術語C1-4烷基包括C2-4烯基和C2-4炔基。
術語鹵素用于表示氟、氯、溴或碘。
除非另有說明，術語het包括任何芳香、飽和或不飽和的4、5或6元雜環，其含有最多4個選自N、O和S的雜原子。該雜環基團的實例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、二氧戊環基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡喃基、吡啶基、哌啶基、二氧雜環己基、嗎啉代、二硫雜環己基、硫代嗎啉代、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、環丁砜基、四唑基、三嗪基、吖庚因基、氧氮雜庚因基、硫氮雜庚因基、二氮雜庚因基和噻唑啉基。此外，術語雜環包括稠合雜環基團，例如苯并咪唑基、苯并噁唑基、咪唑并吡啶基、苯并噁嗪基、苯并噻嗪基、噁唑并吡啶基、苯并呋喃基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氫喹唑啉基(dihydroquinazdinyl)、苯并噻唑基、苯二酰亞氨基、苯并二氮雜庚因基、吲哚基和異吲哚基。術語het、雜環基和雜環應同樣解釋。
為避免疑問，除非另有說明，術語取代的是指被一個或多個定義的基團取代。在其中基團可選自許多可選擇的基團的情況下，選擇的基團可以相同或不同。此外，術語獨立地是指在超過一個取代基選自許多可能的取代基時，那些取代基可以是相同或不同的。
在下文中，式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物和其藥物和獸醫藥可接受的衍生物、上述的放射性同位素標記的類似物、上述異構體和上述多晶型物均稱為“本發明的化合物”。
在本發明的一個實施方案中，本發明的化合物是式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物的藥物和獸醫藥可接受的衍生物，例如，式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物的藥物或獸醫藥可接受的鹽或溶劑化物(例如式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物的藥物或獸醫藥可接受的鹽)。
在本發明另一個實施方案中，其提供本發明的化合物，它是具有SRI或NRI IC50值為200nM或以下的5-羥色胺和/或去甲腎上腺素一元胺再攝入的抑制劑。在另一個實施方案中，化合物具有100nM或以下的SRI和/或NRI IC50值。在另一個實施方案中，化合物具有50nM或以下的SRI或NRIIC50值。在更另一個實施方案中，化合物具有25nM或以下的SRI和NRI IC50值。
根據圖解1，式(V)化合物可由式(VI)化合物通過與醛R3’CHO反應，隨后與酸或酰氯R2COX(其中X是OH或鹵素)反應和脫保護基制備。
圖解1
在上述圖解中，R2和m是如上定義的，PG是保護基團，基團-CH2R3’滿足R3的定義。
(a)-還原氨化1胺(VI)與醛反應形成2胺(VII)是還原氨化反應，其中胺和醛的脫水后通過用金屬氫化物試劑還原形成的亞胺或在合適溶劑中在室溫下氫化進行。
在該反應中，等摩爾量的胺和醛通常用三乙酰氧基硼氫化鈉(STAB)、NaCN(BH)3或NaBH4在合適溶劑(例如DCM、THF)在室溫下處理1-24小時。或者在胺和醛混合1-18小時后，加入在合適溶劑(例如THF、MeOH、EtOH)中的過量還原劑(例如NaBH4、LiAlH4、STAB)，任選在干燥劑(例如分子篩)存在下或用Dean-Stark裝置用合適的溶劑(例如甲苯、二甲苯)除去水。另一種方法包括在鈀或鎳催化劑(例如Pd/C、RaneyNi)存在下在氫氣氣氛下，任選在高溫和高壓下，在合適溶劑(例如EtOH)中催化氫化。
還原氨化的更具體實例包括用胺或者在10％Pd/C存在下，任選在三乙胺存在下在乙醇中在約415kPa(約60psi)氫氣在室溫下處理醛18小時或在過量硼氫化鈉存在下在甲醇中在室溫下處理胺6小時。
(b)-酰胺形成在酸或酰鹵和胺(VII)間肽鍵的形成可用如下方法進行
(i)酰鹵和胺(VIII)，用過量酸接受劑，在合適溶劑中，或(ii)酸，任選用常規偶合劑，和胺(VII)，任選在催化劑存在下，用過量酸接受劑，在合適溶劑中。
該反應的實例如下(i)酰氯(任選就地產生)與過量胺(VII)，任選用過量3胺，例如Et3N、Hunig堿或NMM，在DCM或二噁烷中，任選在高溫下反應1-24小時；(ii)酸，WSCDI/DCCl/TBTU和HOBT/HOAT與過量胺(VII)和過量NMM、Et3N、Hunig堿在THF、DCM或EtOAc中在室溫下反應4-48小時；或(iii)酸和PYBOP/PyBrOP/Mukaiyama試劑與過量胺(VII)和過量NMM、Et3N、Hunig堿在THF、DCM或EtOAc中在室溫下反應4-24小時。
在酰鹵是酰氯(即X＝Cl)時，它可通過標準方法就地產生，隨后與胺(VII)和三乙胺在二氯甲烷中在70℃反應90分鐘。
(c)-脫保護基當PG是合適的胺保護基團，優選BOC、三氟乙酸基或芐基時，由(VII)除去PG形成未保護的胺(V)通過對保護基團選擇的方法進行，如在下述文獻中說明，“Protective Groups in Organic Synthesis”，第3版，TW Greene andPGM Wuts.John Wiley and Sons，Inc.，1999，列為本文參考文獻。
該脫保護基反應的實例如下當PG是BOC時，脫保護基包括用過量強酸(例如鹽酸、TFA)在室溫下在合適溶劑(例如DCM、EtOAc、二噁烷)中處理(VII)。
當PG是三氟乙酸基時，脫保護基包括用堿(例如K2CO3、Na2CO3、NH3、Ba(OH)2)在醇溶劑(例如MeOH、EtOH)中，任選用水和任選在高溫下處理(VII)。
當PG是Bz時，脫保護基包括或者用過渡金屬或過渡金屬鹽氫化催化劑(例如Pd/C、Pd(OH)2)在氫供體(例如NH4+HCO2-)存在下在極性溶劑(例如四氫呋喃、乙醇、甲醇)中，任選在高溫和/或高壓下進行轉移氫化，或者在鈀或鎳催化劑(例如Pd/C、RaneyNi)存在下在氫氣氣氛下，任選在高溫和高壓下，在合適溶劑中催化氫化。
更具體地
當PG是BOC時，脫保護基包括或者用過量的4M鹽酸在二噁烷中在室溫下處理18小時或者用TFA在DCM中在室溫下處理4.5小時。
當PG是三氟乙酸基時，脫保護基包括用K2CO3在甲醇∶水混合物(5∶1-10∶1)中在室溫下處理18小時。
當PG是Bz時，脫保護基包括用NH4+HCO2-和10％Pd/C在乙醇中在溫和回流下處理6-20小時。
根據圖解2，式(IX)化合物可由式(VI)化合物通過與R3-L在合適條件下反應制備，其中L是離去基團。得到的式(IX)化合物隨后可通過以類似于圖解1中所述的方法形成酰胺和脫保護基轉化為式(II)化合物。
圖解2 在上述圖解中，R2、R3和m是如上定義的，PG是合適的保護基團和L是離去基團，其含義尤其將取決于反應的性質和所采用的具體反應條件。合適的離去基團對熟練技術人員是明顯的，在許多標準有機化學書中描述，例如“Advanced Organic Chemistry”，Jerry March，第3版，Wiley(1985)，第587頁，列為本文參考文獻；它們包括鹵素(例如Br)和磺酸酯(例如甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯)。
方便地，R3是芳基，L是Br和反應(d)在合適溶劑中在高溫下在鈀催化劑存在下進行。該鈀催化的芳基氨化反應是本領域技術人員已知的。
圖解2方法的更具體實例包含用式(IV)胺在三(二亞芐基丙酮)合二鈀、2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-聯萘和叔丁醇鈉存在下在甲苯中在100℃處理芳基溴18小時。
根據圖解3，式(IX)化合物可由式(XII)的酮通過與伯胺R3-NH2在合適條件下反應制備。得到的式(IX)化合物隨后可通過以類似于圖解1中所述的方法形成酰胺和脫保護基轉化為式(II)化合物。
圖解3 在上述方案中，R2、R3和m是如上定義的，PG是合適的保護基團。
伯胺R3-NH2與酮(XII)的反應(e)可合適地是還原氨化反應，其中胺和酮的脫水后可通過將生成的亞胺還原，例如用金屬氫化物試劑或在合適條件下氫化進行。
方便地，胺和酮的反應在THF中在三異丙醇鈦(IV)存在下在室溫下進行18小時，隨后用在甲醇中的過量硼氫化鈉在室溫下還原5小時。
技術熟練人員能夠選擇對所需式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物最合適的合成方法，當然，上述圖解可根據本領域技術人員的常用知識根據需要改進。
例如，技術熟練人員當然將理解連接于脫保護基的酰胺(II)或(V)的哌啶或吡咯烷氮的氫(根據m的數值)可根據需要通常使用常規合成方法用其它基團替換以形成其中n是1和m是0或1的式(I)化合物。
此外，其中n是2和m是0的式(I)化合物可用類似于上述的方法使用合適原料制備。
對本領域技術熟練人員顯然的是，一個或多個敏感官能團在式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物合成中將需要被保護和脫保護基。這可通過常規技術實現，例如如“Protective Groups in Organic Synthesis”，第3版，TW Greene and PGMWuts.John Wiley and Sons，Inc.，1999，列為本文參考文獻，它還描述了除去該基團的方法。
對本領域技術人員顯然的是，在最終脫保護基階段前制備的本發明化合物的某些保護的衍生物本身可不具有藥物活性，但在某些情況下，可口服或腸胃外給藥，隨后在體內代謝以形成具有藥物活性的本發明的化合物。因此，該衍生物可描述為前藥。此外，本發明的某些化合物可用作本發明的其它化合物的前藥。
因此，根據本發明的另一方面，其提供制備式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物的方法，其包括使式(X)化合物 其中R3、n和m是如上定義的，Y是R1或保護基團，與酸或酰鹵R2COX反應，其中X是OH或鹵素，和根據需要脫保護基。
當R3包括直接鍵合于氮原子的亞甲基部分時，式(X)化合物可通過使式(XXI)化合物與醛R3’CHO(其中-CH2R3’滿足R3的定義)反應制備。
用另一種方法，式(X)化合物可通過使式(XXI)化合物與化合物R3-L反應制備，其中L是離去基團，任選選自鹵化物、甲磺酸酯和三氟甲磺酸酯。
此外，式(X)化合物可通過使式(XXII)化合物與化合物R3-NH2反應制備 上述某些中間體是新化合物，應理解所有新中間體構成本發明的另一方面。
外消旋化合物可使用制備HPLC和帶有手性固定相的柱分離，或用本領域技術人員已知的方法拆分以得到單獨對映體。此外，手性中間體可拆分和用于制備本發明的手性化合物。
根據本發明的另一方面，其提供了本發明的化合物在體內形成的一個或多個代謝物。
本發明的化合物可具有如下優點，它們是更有效的，具有更長的作用持續時間，具有更寬的活性范圍，是更穩定的，具有較小副作用或是更有選擇性的或比現有技術的化合物具有其它更有用的性質。
本發明的化合物是有用的，因為它們在哺乳動物，包括人體中具有藥理學活性。因此它們用于治療或預防其中用于涉及一元胺轉運蛋白功能調節的疾病，更具體地，治療其中涉及5-羥色胺或去甲腎上腺素的再攝入抑制的疾病，尤其是治療其中涉及5-羥色胺和去甲腎上腺素抑制的疾病。
因此，本發明的化合物用于治療尿失禁，例如真正壓迫性尿失禁(GSI)、壓迫性尿失禁(USI)或老年尿失禁；活動過度膀胱(OAB)，包括先天逼尿肌不穩定、因神經性疾病(例如帕金森病、多發性硬化、脊椎側索損傷和休克)引起的逼尿肌活動過度和膀胱流出阻塞(例如良性前列腺增生(BPH)、尿道狹窄或狹窄)引起的逼尿肌活動過度、夜間eneuresis、由于上述疾病的結合引起的尿失禁(例如與活動過度膀胱相關聯的真正壓迫性尿失禁)和泌尿疾病，例如尿頻和尿急。
由于上述藥理學活性，本發明的化合物還用于治療抑郁癥，例如重性抑郁癥、再發抑郁癥、單一偶發事件抑郁癥、亞綜合癥狀抑郁癥、癌癥患者抑郁癥、帕金森患者抑郁癥、心肌梗塞后的抑郁癥、兒科抑郁癥、兒童虐待引起的抑郁癥、不育婦女的抑郁癥、產后抑郁癥、經前焦慮和脾氣暴躁老人綜合癥。
由于上述藥理學活性，本發明的化合物還用于治療認知疾病，例如癡呆，尤其是退變性癡呆(包括老年癡呆、早老性癡呆、皮克疾病、亨廷頓舞蹈癥、帕金森病和Creutzfeldt-Jakob病)和血管癡呆(包括多梗塞癡呆)以及與頭顱內空間占用損害、外傷、感染和相關疾病(包括HIV感染)、代謝、毒素、缺氧和維生素缺陷有關的癡呆；與年齡有關的輕度認知損傷，尤其是與年齡有關的記憶損傷(AAMI)、遺忘癥和與年齡相關的認知衰退(ARCD)；精神疾病，例如精神分裂癥和顛狂；焦慮癥，例如一般化焦慮癥、恐怖癥(例如曠野恐怖、社會恐怖癥和簡單恐怖癥)、恐慌癥、強迫觀念與行為癥、外傷后應激癥、混合焦慮與抑郁；個性疾病，例如回避反應個性癥和注意渙散多動癥(ADHD)；性功能障礙，例如早泄、男性勃起功能障礙(MED)和女性性功能障礙(FSD)(例如女性性激發癥(FSAD))；經前綜合癥；季節性情感癥(SAD)；飲食疾病，例如神經性食欲缺乏和神經性易餓癥；肥胖；食欲抑制；由藥物癮或物質濫用引起的化學品依賴，例如沉溺于尼古丁、酒精、可卡因、海洛因、鎮靜安眠藥和苯并二氮雜庚因癮；斷癮綜合癥，例如由上述化學品依賴引起的綜合癥；頭痛，例如偏頭痛、串頭痛、慢性突發性偏頭痛、與血管疾病有關的頭痛、與化學品依賴或由化學品依賴引起的斷癮綜合癥有關的頭痛和緊張頭痛；疼痛；帕金森病，例如帕金森病中的癡呆、精神抑制藥引起的帕金森神經功能障礙和遲緩運動障礙)；內分泌疾病，例如高泌乳素血癥；血管痙攣，例如在大腦血管系統；小腦紊亂；圖雷特綜合癥；撥毛發癖；盜竊癖；情緒不穩定；病理性叫喊；睡眼疾病(例如昏倒)和休克。
由于上述藥理學活性，本發明的化合物還用于治療許多其它病癥或疾病，包括低血壓；胃腸道疾病(包括運動性和分泌的改變)，例如過敏性腸綜合癥(IBS)、腸梗阻(例如手術后腸梗阻和膿毒癥時的腸梗阻、胃輕癱(例如糖尿病胃輕癱)、消化器官潰瘍、胃食管回流癥(GORD，或其同義詞GERD)、腸胃氣脹和其它功能性腸疾病，例如消化不良(例如非潰瘍消化不良(NUD))和非心臟性胸腔疼痛(NCCP)和纖維肌痛綜合癥。
由于上述藥理學活性，本發明的化合物還可用于治療疼痛。例如，拉傷/扭傷引起的疼痛、手術后疼痛(任何類型外科手術后的疼痛)、外傷后疼痛、燒傷、心肌梗塞、急性胰腺炎和腎絞痛。還通常由于治療相互作用，例如化學治療毒性、免疫治療、激素治療和放射性治療產生的癌癥相關的劇烈疼痛綜合癥。其它實例包括與腫瘤相關的疼痛(例如骨骼疼痛、頭痛和面部疼痛、內臟疼痛)或與癌癥治療有關的疼痛(例如化學治療后綜合癥、慢性手術后疼痛綜合癥、放射后綜合癥)、背疼，它可能是由于疝氣或破裂的椎間盤或腰面關節(lumber facet joint)、骶骨關節、對脊椎旁肌或后縱向韌帶異常。
此外，本發明的化合物還可用于治療神經痛。這定義為由神經系統中主要損害或功能障礙引發或導致的疼痛(IASP定義)。神經損害可由外傷和疾病引起，因此術語‘神經性疼痛’包含具有不同病因的疾病。它們包括，但不限于，糖尿病的神經病、皰疹后的神經痛、背痛、癌癥的神經病、化學治療引起的神經病、HIV神經病、假肢痛、Carpal Tunnel綜合癥、慢性酒精中毒、甲狀腺功能衰退、三叉神經痛、尿毒癥、外傷引起的神經病或維生素不足。
其它類型的疼痛包括，但不限于-炎性疼痛，例如關節痛，包括類風濕性關節炎(RA)和骨關節炎(OA)和炎性腸疾病(IBD)；-肌肉-骨骼疾病，包括，但不限于骨痛、纖維肌痛、脊椎炎、血清陰性(非類風濕性)關節病、非關節風濕病、dystrophinopathy、糖原分解、多肌炎、膿性肌炎；-中樞神經痛或‘丘腦痛’，被定義為由神經系統損害或功能障礙引起的疼痛，包括，但不限于中樞神經中風后疼痛、多發性硬化、脊椎側索損傷、帕金森病和癲癇癥；-心臟和血管疼痛，包括但不限于，絞痛、心肌梗塞、左房室瓣狹窄、心包炎、Raynaud現象、sclerodoma、骨骼肌局部缺血；-內臟疼痛和胃腸疾病，包括與痛經有關的疼痛、骨盆痛、膀胱炎和胰腺炎；-頭痛，包括，但不限于偏頭痛、有先兆的偏頭痛、無先兆的偏頭痛、串頭痛、緊張型頭痛；和-口面疼痛，包括，但不限于牙痛、顳下頜肌筋膜痛。
尤其感興趣的疾病包括尿失禁，例如混合失禁，GSI和USI、疼痛、郁抑癥、焦慮癥，例如強迫觀念與行為癥和外傷后應激癥、個性疾病，例如ADHD、性功能障礙和化學品依賴和由化學品依賴引起的斷癮綜合癥。
因此，根據另一方面，本發明提供i)用于人或獸醫藥的本發明的化合物；ii)用于治療其中涉及一元胺轉運蛋白功能調節的疾病，例如尿失禁的本發明的化合物；iii)本發明化合物在制備用于治療其中涉及一元胺轉運蛋白功能調節的疾病的藥物中的用途；iv)用于治療其中涉及5-羥色胺或去甲腎上腺素調節的疾病的本發明化合物；v)本發明化合物在制備用于治療其中涉及5-羥色胺或去甲腎上腺素調節的疾病的藥物中的用途；vi)用于治療其中涉及5-羥色胺和去甲腎上腺素調節的疾病的本發明化合物；vii)本發明化合物在制備用于治療其中涉及5-羥色胺和去甲腎上腺素調節的疾病的藥物中的用途；viii)用于治療尿失禁，例如GSI或USI的本發明化合物；ix)本發明化合物在制備用于治療尿失禁，例如GSI或USI的藥物中的用途；x)治療其中涉及一元胺轉運蛋白功能調節的疾病的方法，其包括向需要該治療的患者給藥治療有效量的本發明的化合物；xi)治療其中涉及5-羥色胺或去甲腎上腺素調節的疾病的方法，其包括向需要該治療的患者給藥治療有效量的本發明的化合物；xii)治療其中涉及5-羥色胺和去甲腎上腺素調節的疾病的方法，其包括向需要該治療的患者給藥治療有效量的本發明的化合物；xiii)治療尿失禁，例如GSI或USI的方法，其包括向需要該治療的患者給藥治療有效量的本發明的化合物。
應當理解，本文所有提及的治療包括治愈、減輕和預防治療，除非另有說明。
本發明的化合物可單獨地或作為聯合治療的部分給藥，如果給藥聯合治療藥物，則活性成分可依次或同時以單獨或聯合的藥物配方給藥。
用于輔助治療的合適藥物的實例包括雌激素激動劑或選擇性雌激素受體調節劑(例如HRT治療或拉索昔芬)；α-腎上腺素能受體激動劑，例如苯丙醇胺或R-450；α-腎上腺素能受體拮抗劑(例如芬妥拉明、多沙唑嗪、坦洛新、特拉唑嗪和哌唑嗪(prazasin))，包括選擇性α1L-腎上腺素受體拮抗劑(例如WO98/30560實施例19)；β-腎上腺素能激動劑(例如克侖特羅)；蕈毒堿受體拮抗劑(例如，托特羅定或奧昔布寧)，包括蕈毒堿M3受體拮抗劑(例如，達非那新)；Cox抑制劑，例如Cox-2抑制劑(例如，塞來昔布、羅非昔布、伐地昔布、帕瑞昔布或依托昔布)；速激肽受體拮抗劑，例如神經激肽拮抗劑(例如，NK1、NK2或NK3拮抗劑)；β3受體激動劑；5HT1配體(例如，丁螺環酮)；5HT1激動劑，例如曲坦(例如，舒馬普坦或那拉曲坦)；多巴胺受體激動劑(例如，阿撲嗎啡，用作藥物的教導可在US-A-5945117中找到)，包括多巴胺D2受體激動劑(例如，premiprixal，Pharmacia Upjohn化合物編號PNU95666或羅匹尼羅)；黑腎上腺皮質激素受體激動劑(例如melanotan II)；PGE受體拮抗劑；PGE1激動劑(例如，前列地爾)；其它一元胺轉運蛋白抑制劑，例如去甲腎上腺素再攝入抑制劑(例如，瑞波西汀)、5-羥色胺再攝入抑制劑(例如舍曲林、氟西汀或帕羅西汀)或多巴胺再攝入抑制劑；5-HT3受體拮抗劑(例如，奧丹西隆、格拉司瓊、托烷司瓊、阿扎司瓊、多拉司瓊或阿洛司瓊)；磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，例如PDE2抑制劑(例如，赤-9-(2-羥基-3-壬基)-腺嘌呤或EP 0771799的實施例100，列為本文參考文獻)，尤其是PDE5抑制劑(例如，昔多芬、1-{[3-(3，4-二氫-5-甲基-4-氧代-7-丙基咪唑并[5，1-f]-as-三嗪-2-基)-4-乙氧基苯基]磺酰基}-4-乙基哌嗪，即伐地那非，也稱為BayerBA 38-9456；或Icos Lilly’s IC351，參見如下結構)。
IC351(Icos Lilly)因此，在另一方面，本發明提供含有本發明化合物與其它治療藥物的聯合藥物。
對于人體使用，本發明的化合物可單獨給藥，但在人體治療中，通常將以與根據所需給藥途徑和標準藥物實踐選擇的合適的藥物賦形劑、稀釋劑或載體的混合物給藥。
例如，本發明的化合物可以含有調味或著色劑的片劑、膠囊(包括軟凝膠膠囊)、陰道栓劑(ovule)、酏劑、溶液或懸浮液形式口服、口含或舌下給藥，所述劑型用于立即、延遲、改性、持續、雙重、控釋或脈沖輸送應用。本發明的化合物還可經鼻腔內(intracavernosal)給藥，本發明的化合物還可經快速分散或快速溶解劑型給藥。
該片劑可含有賦形劑，例如微晶纖維素、乳糖、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸氫鈣、氨基乙酸和淀粉(優選玉米、馬鈴薯或木薯淀粉)、崩解劑，例如淀粉乙醇酸鈉、交聯羧甲基纖維素鈉和某些復合硅酸鹽和造粒粘合劑，例如聚乙烯基吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、蔗糖、明膠和阿拉伯樹膠。此外，可包括潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸、山崳酸甘油基酯和滑石。
相似類型的固體組合物還用作明膠膠囊中的填料，在這方面，優選的賦形劑包括乳糖、淀粉、纖維素、奶糖或高分子量聚乙二醇。對于含水懸浮液和/或酏劑，本發明的化合物和其可藥用的鹽可與各種增甜劑或調味劑、著色物質或染料、與乳化劑和/或懸浮劑和與稀釋劑，例如水、乙醇、丙二醇和甘油或其組合混合。
改進的釋放和脈沖釋放劑型可含有賦形劑，例如對立即釋放劑型詳細描述的那些，和附加的賦形劑，它用作釋放速率改進劑，它們涂覆在裝置上和/或包括在裝置體內。釋放速率改進劑包括，但不排他地限于，羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、乙基纖維素、乙酸纖維素、聚環氧乙烷、黃原膠、Carbomer、甲基丙烯酸銨共聚物、氫化蓖麻油、巴西棕櫚蠟、石蠟、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸共聚物和它們的混合物。改進釋放和脈沖釋放劑型可含有一種釋放速率改進賦形劑或多種釋放速率改進賦形劑的組合，釋放速率改進賦形劑可存在于劑型內，即在基質內和/或在劑型上，即在表面或涂層上。
快速分散或溶解劑型配方(FDDF)可含有如下成分天冬甜素、乙酰舒泛鉀、檸檬酸、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、二抗壞血酸、丙烯酸乙酯、乙基纖維素、明膠、羥丙基甲基纖維素、硬脂酸鎂、甘露醇、甲基丙烯酸甲酯、薄荷調味劑、聚乙二醇、熱解硅石、二氧化硅、淀粉乙醇酸鈉、硬脂酰基富馬酸鈉、山梨糖醇、木糖醇。用于本文描述FDDF的術語分散或溶解取決于所使用的藥物物質的溶解性，即在藥物物質不溶解時，可制備快速分散劑型，在藥物物質溶解時，可制備快速溶解劑型。
本發明的化合物還可腸胃外給藥，例如靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱骨內、肌內或皮下，或它們可通過輸注技術給藥。對于腸胃外給藥，它們最好以無菌水溶液形式使用，它含有其它物質，例如足夠的鹽或葡萄糖以制備與血液等滲的溶液。如果需要，水溶液應是適當緩沖的(優選3-9pH)。在無菌條件下制備合適腸胃外制劑容易用本領域技術人員已知的標準制藥技術完成。
用于向人患者口服和腸胃外給藥，本發明的化合物或其鹽或溶劑化物的日劑量水平通常為10-500mg(單一或分開的劑量)。
因此，例如本發明的化合物或其鹽或溶劑化物的片劑或膠囊根據需要可含有單個或同時兩個或多個給藥的5mg-250mg活性化合物。在任何情況下臨床醫生將確定最適合于任何個體患者的實際劑量，將隨具體患者的年齡、體重和反應變化。上述劑量是平均情況下的舉例，當然存在個別的情況，使用更高或更低的劑量范圍，它們在本發明的范圍內。技術熟練人員將理解，在治療某些疾病(包括PE)中，本發明的化合物可采用基于“需要”(即需要或要求)的單一劑量。
片劑配方實例通常片劑配方可典型含有約0.01mg-500mg本發明的化合物(或其鹽)，而片劑供給重量為50mg-1000mg。說明用于10mg片劑配方的實例成分％w/w化合物游離堿或鹽10.000*乳糖64.125淀粉21.375交聯羧甲基纖維素鈉 3.000硬脂酸鎂1.500*該數量根據藥物活性調節，基于游離堿重量。
本發明的化合物還可鼻內或通過吸入給藥，方便地以干粉吸入劑或由加壓容器、泵、噴灑器或噴霧器的氣溶膠噴霧劑輸送，使用合適的推進劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氫氟烷烴，例如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134A[商標])或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227EA[商標])、二氧化碳或其它合適氣體。在加壓氣溶膠情況下，劑量單元可通過提供輸送計量數量的閥確定。加壓容器、泵、噴灑器或噴霧器可含有活性化合物的溶液或懸浮液，例如使用乙醇和推進劑的混合物作為溶劑，它還可含有潤滑劑，例如脫水山梨糖醇三油酸酯。用于吸入器或吹入器的膠囊和藥筒(由例如明膠制備)可配制成含有本發明的化合物和合適粉末基質，例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
氣溶膠或干粉制劑優選設定使得每個計量劑量或“一噴(puff)”含有向患者輸送的1-50mg本發明的化合物。氣溶膠的全部日劑量將為1-50mg，它可以單一劑量給藥或更常見的以一天內分開的劑量給藥。
本發明的化合物還可配制用于經噴霧器給藥。用于噴霧器裝置的制劑可含有如下成分增溶劑、乳化劑或懸浮劑水、乙醇、甘油、丙二醇、低分子量聚乙二醇、氯化鈉、氟代烴、聚乙二醇醚、脫水山梨糖醇三油酸酯、油酸。
或者，本發明的化合物可以栓劑或陰道栓形式給藥，或它們可以凝膠、水凝膠、洗液、溶液、乳膏、軟膏或撲粉形式局部施用。本發明的化合物還可經皮或皮下給藥，使用通過使用皮膚膏藥。它們還可通過眼睛、肺部或直腸途徑給藥。
對于眼科使用，本發明化合物可配制成在等滲的，pH調節的無菌鹽水中的微小顆粒的懸浮液，或優選配制成在等滲的，pH調節的無菌鹽水中的溶液，任選與防腐劑，例如苯扎氯銨混合。另一方面，它們可在油膏，例如石蠟中配制。
對于皮膚的局部應用，本發明的化合物可配制合適的軟膏，它含有懸浮或溶解在例如與一種或多種如下物質的混合物的活性化合物礦物油、液體石蠟、白石蠟、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水。或者，它們可配制成懸浮或溶解在例如一種或多種如下物質的混合物的合適的洗液或乳膏礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚乙二醇、液體石蠟、聚山梨醇酯60、鯨蠟基酯、石蠟、硬脂醇、2-辛基十二烷醇、芐醇和水。
本發明的化合物還可與環糊精結合使用。已知環糊精與藥物分子形成包含或非包含配合物。藥物-環糊精配合物的形成可改進藥物分子的溶解性、溶解速率、生物利用度和/或穩定性。藥物-環糊精配合物通常用于大多數劑型和給藥途徑。作為與藥物直接配合的替換物，環糊精可用作輔助添加劑，例如作為載體、稀釋劑或增溶劑。α-、β-和γ-環糊精是最常使用的，合適實例在WO-A-91/11172、WO-A-94/02518和WO-A-98/55148中描述。
對于向人患者口服或腸胃外給藥，式(I)化合物和其可藥用的鹽的日劑量水平為0.01-30mg/kg(單一或均分的劑量)，優選為0.01-5mg/kg。因此，片劑將含有1mg-0.4g化合物，根據需要，用于單個或同時兩個或多個給藥。在任何情況下臨床醫生將確定最適合于任何特定患者的實際劑量，將隨特定患者的年齡、體重和反應變化。當然上述劑量僅是平均情況下的舉例，存在使用更高或更低的劑量的情況，它們在本發明的范圍內。
優選口服給藥。
對于獸醫藥使用，根據通常獸醫藥實踐，本發明的化合物根據通常的獸醫實踐以合適可接受的制劑給藥，獸醫外科醫生將確定劑量方案和給藥途徑，以最適合于特定動物。
因此，根據另一方面，本發明提供含有本發明的化合物和可藥用的輔料、稀釋劑或載體的藥物制劑。
關于上述的聯合藥物(combination)還可方便地以藥物制劑形式使用，因此含有如上定義的聯合藥物與可藥用的輔料、稀釋劑或載體的藥物制劑構成本發明的另一方面。該聯合藥物的各個組分可以單獨的藥物制劑或聯合的藥物制劑依次或同時給藥。
當本發明的化合物與第二種治療藥物聯合使用時，每種化合物劑量可不同于化合物單獨使用時的劑量，合適劑量本領域熟練技術人員會容易地知道。
本發明用如下非限制實施例舉例說明，其中使用如下縮寫和定義APCI 常壓化學電離Arbacel 過濾劑Br寬BOC 叔丁氧基羰基CDI 羰基二咪唑δ 化學位移d 雙重峰Δ 加熱DCCI 二環己基碳二亞胺DCM 二氯甲烷DMF N，N-二甲基甲酰胺DMSO 二甲基亞砜ES+電噴霧電離正掃描ES-電噴霧電離負掃描h 小時HOAT 1-羥基-7-氮雜苯并三唑HOBT 1-羥基-7-苯并三唑HPLC 高壓液相色譜m/z 質譜峰min 分MS質譜
NMM N-甲基嗎啉NMR 核磁共振q 四重峰s 單峰t 三重峰TBTU2-(1-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽Tf 三氟甲烷磺酰基TFA 三氟乙酸THF 四氫呋喃TLC 薄層色譜法TS+熱噴霧電離正掃描WSCDI 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽如下制備例和實施例舉例說明本發明，但不以任何方式限制本發明。所有溫度為℃，快速柱色譜法用Merck硅膠60(9385)進行，固相萃取(SPE)色譜法用Varian Mega Bond Elut(Si)柱體(Anachem)在15mmHg真空下進行。薄層色譜法(TLC)用Merck硅膠60板(5729)進行。熔點用GallenkampMPD350裝置測定，未校正。NMR用Varian-Unity Inova 400MHz nmr波譜儀或Varian Mercury 400MHz nmr波譜儀進行。質譜用Finnigan Navigator單四極電噴霧質譜儀或Finnigan aQa APCI質譜儀進行。
制備例1(3R)-1-(三氟乙酰基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯 將(3R)-3-叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷(3.0g，16.1mmol，市場上由Flurochem得到)和吡啶(3.87mL，48.3mmol)溶解在二氯甲烷(55mL)中，反應混合物在氮氣下在0℃攪拌1小時。在10分鐘內向反應混合物中滴加三氟乙酸酐(2.74mL，32.2mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液，使反應混合物溫熱到室溫，攪拌2小時。反應混合物用二氯甲烷(100mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌。分離有機層，用硫酸鎂干燥，真空濃縮。粗產物用甲苯(2×30mL)共沸蒸餾得到標題產物。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)1.40(s，9H)，1.82(dd，1H)，2.08(dd，1H)，3.33(m，1H)，3.46(m，1H)，3.59-3.77(brm，2H)，4.06(m，1H)，7.22(m，1H)。
MS ES+m/z 281[MH]+。
制備例2(3R)-1-(三氟乙酰基)吡咯烷-3-胺鹽酸鹽 將制備例1的Boc保護的胺(4.59g，16.1mmol)溶解在二氯甲烷(100mL)中，反應混合物在0℃攪拌1小時。隨后氯化氫氣體鼓泡通過得到的溶液10分鐘，使反應混合物溫熱到室溫。將氯化氫氣體和氮氣分別鼓泡通過溶液15和10分鐘，反應混合物真空濃縮得到標題產物。
1HNMR(CDCl3，400MHz)1.27(m，2H)，1.65(m，1H)，1.81(m，1H)，2.10(m，2H)，3.32(m，2H)，3.61(m，1H)。
MS ES+ m/z 183[MH]+。
制備例3(3S)-3-(異丁基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯 將(3S)3-氨基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(3g，16.1mmol)加入異丁醛(1.61mL，17.7mmol)和10％Pd/C(360mg)在乙醇(60mL)中的溶液中，反應混合物在約415kPa(約60psi)氫氣下18小時。反應混合物通過Arbocel過濾，用乙酸乙酯充分洗滌。濾液真空濃縮，粗產物用硅膠柱色譜法純化，用1∶1乙酸乙酯∶戊烷洗脫得到標題產物2.8g，(73％)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)0.92(d，6H)，1.44(s，9H)，1.63(m，2H)，2.00(m，1H)，2.39(m，2H)，3.02(m，1H)，3.25(m，2H)，3.48(m，2H)，3.60(m，1H)。
MS APCI+243[MH+]。
制備例4(3S)-N-丁基-1-(三氟乙酰基)吡咯烷-3-胺 將三乙胺(1.9mL，13.72mmol)和丁醛(1.3mL，14.41mmol)加入(S)-1-(三氟乙酰基)吡咯烷-3-基胺(3.0g，13.72mmol)(J.Med.Chem.，1996，39(14)，2771頁，No.6)在乙醇(60mL)中的溶液中。反應混合物用10％Pd/C(300mg)處理，在室溫下在約415kPa(約60psi)氫氣中放置18小時。反應混合物通過Arbocel過濾，用乙酸乙酯充分洗滌。濾液用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，真空濃縮。粗產物用硅膠柱色譜法純化，用25∶75∶0至100∶0∶0至99∶0∶1乙酸乙酯∶戊烷∶三乙胺洗脫得到標題產物。
1HNMR(CDCl3，400MHz)1.01(t，3H)，1.38(m，2H)，1.47(m，2H)，1.86-2.09(m，2H)，2.62(m，2H)，3.38-3.87(brm，6H)。
MS APCI+m/z 239[MH]+。
制備例5(3S)-N-異丁基-1-(三氟乙酰基)吡咯烷-3-胺
使用叔丁基醛，采用類似于制備例4中所述的方法制備該化合物。
1HNMR(CDCl3，400MHz)0.91(t，6H)，1.26(d，2H)，1.47(m，2H)，1.72(m，1H)，2.42(m，2H)，3.39(m，2H)，3.77(m，1H)，4.09(m，1H)。
MS APCI+m/z 239[MH]+。
制備例6(3S)-1-芐基-N-(2-萘甲基)吡咯烷-3-胺 將3-萘甲醛(2.0g，12.8mmol)和(3S)-1-芐基-3-氨基-吡咯烷(2.37g，13.4mmol)在甲醇(30mL)中的溶液在氮氣下在室溫下攪拌6小時。加入硼氫化鈉(969mg，25.6mmol)，反應混合物在室溫下放置18小時。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯(x3)提取，合并有機層，用硫酸鎂干燥并真空濃縮。粗產物用硅膠柱色譜法純化，用100∶0至97∶3二氯甲烷∶甲醇洗脫得到標題產物4.01g。
1HNMR(CDCl3，400MHz)1.62(m，1H)，2.19(m，1H)，2.48(m，2H)，2.80(m，2H)，3.42(m，1H)，3.63(s，2H)，3.92(m，2H)，7.26(m，5H)，7.44(m，3H)，7.78(m，4H)。
MS APCI+m/z 317[MH]+。
制備例7(3R)-1-芐基-N-(2-萘基甲基)吡咯烷-3-胺 用(3R)-1-芐基-3-氨基-吡咯烷，采用類似于制備例6中所述的方法制備該化合物。
1HNMR(CDCl3，400MHz)1.65(m，1H)，2.18(m，1H)，2.51(m，2H)，2.78(m，2H)，3.41(m，1H)，3.63(m，2H)，3.94(s，2H)，7.22(m，1H)，7.28(m，4H)，7.43(m，3H)，7.79(m，4H)。
MS APCI+m/z 317[MH]+。
制備例8(3R)-N-(3，4-二氯芐基)-1-(三氟乙酰基)吡咯烷-3-胺 用制備例2的胺和3，4-二氯苯甲醛，采用類似于制備例6中所述的方法制備該化合物。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)1.88(m，2H)，2.63(m，1H)，3.36-3.78(m，7H)，7.32(m，1H)，7.59(m，2H)。
MSAPCI+m/z 341[MH]+。
制備例9(3R)-N-(2，3-二氯芐基)-1-(三氟乙酰基)吡咯烷-3-胺 用制備例2的胺和2，3-二氯苯甲醛，采用類似于制備例6中所述的方法制備該化合物。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)1.92(m，2H)，3.29-3.74(m，7H)，3.83(m，1H)，7.27(m，1H)，7.51(m，2H)。
MS APCI+m/z 341[MH]+。
制備例10-12 將合適的羧酸RCO2H(1mmol)溶解在冰浴冷卻的二氯甲烷(5mL)中，冷卻的溶液用草酰氯(0.248mL，2.5mmol)和1滴N，N-二甲基甲酰胺處理。除去冰，反應混合物溫熱到室溫，在室溫下攪拌2小時。反應混合物真空濃縮，將產物加入三乙胺(0.229mL，1.64mmol)和制備例3的胺(200mg，0.83mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中。反應混合物加熱到70℃45分鐘，然后冷卻到室溫。反應混合物真空濃縮，產物溶解在二氯甲烷中，用10％檸檬酸溶液和2M氫氧化鈉溶液洗滌。分離有機層，真空濃縮。粗產物用硅膠柱色譜法純化，用100∶0-98∶2二氯甲烷∶甲醇洗脫得到標題產物。
制備例13(3S)-3-[(2，3-二氯苯甲酰基)(異丁基)氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
將制備例3的胺(200mg，0.826mmol)加入三乙胺(0.229mL，1.652mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液中，反應混合物用2，3-二氯苯甲酰基氯(207mg，0.99mmol)處理。反應混合物加熱到70℃，攪拌90分鐘，反應混合物真空濃縮，產物溶解在二氯甲烷中用2M氫氧化鈉和10％檸檬酸溶液洗滌。分離有機層，真空濃縮，粗產物用硅膠柱色譜法純化，用二氯甲烷洗脫得到標題產物278mg，(81％)。
MS APCI+m/z 315[MH]+。
制備例14-17 上述通式的如下化合物用制備例3的胺和合適的酰氯，采用類似于制備例13中所述的方法制備
制備例18N-[(3S)-1-芐基吡咯烷-3-基]-N-(2-萘基甲基)苯甲酰胺 將苯甲酰基氯(0.12mL，1.043mmol)加入制備例6的胺(300mg，0.948mmol)和三乙胺(0.26gel，1.896mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，反應混合物在氮氣下在室溫下放置18小時。反應混合物用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并真空濃縮得到標題產物380mg。
1HNMR(CDCl3，400MHz)1.83-2.62(brm，4H)，2.84(m，2H)，3.62(m，2H)4.56(m，1H)，5.05(m，2H)，7.24(m，4H)，7.31-7.60(m，9H)，7.78(m，4H)MS ES+m/z 421[MH]+制備例19N-[(3R)-1-芐基吡咯烷-3-基]-N-(2-萘基甲基)苯甲酰胺 用制備例7的胺，采用類似于制備例18中所述的方法制備標題化合物。
1HNMR(CDCl3，400MHz)1.94-2.58(brm，6H)，2.86(m，2H)，3.62(m，1H)，5.08(m，2H)，7.23(m，4H)，7.34-7.60(m，9H)，7.79(m，4H)MS APCI+m/z 421[MH]+制備例20N-丁基-N-[(3S)-1-(三氟乙酰基)吡咯烷-3-基]-1-萘甲酰胺 用制備例4的胺和1-萘甲酰基氯，采用類似于制備例18中所述的方法制備該化合物。
1HNMR(CDCl3，400MHz)0.61(m，2H)，0.98(m，3H)，1.32-1.60(brm，4H)，3.06(m，2H)，3.27-3.76(m，4H)，5.28(m，1H)，7.39(m，1H)，7.45(m，3H)，7.72(m，1H)，7.89(m，2H)。
MS APCI+m/z 393[MH]+。
制備例21N-叔丁基-N-[(3S)-1--(三氟乙酰基)吡咯烷-3-基]-2-萘甲酰胺 用1-萘甲酰基氯和制備例3的胺，采用類似于制備例18中所述的方法制備該化合物。
1HNMR(CDCl3，400MHz)0.84(m，8H)，2.00(m，1H)，3.25(m，2H)，3.93(m，2H)，4.38(brm，1H)，5.31(m，2H)，7.24(m，2H)，7.38-7.62(m，5H)。
MS APCI+m/z 393[MH]+。
制備例224-氯-N-(3，4-二氯芐基)-N-[(3R)-1-(三氟乙酰基)吡咯烷-3-基]苯甲酰胺 將制備例8的胺(180mg，0.58mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，反應混合物用三乙胺(0.16mL，1.16mmol)處理。將反應混合物冷卻到0℃，滴加4-氯苯甲酰基氯(0.08mL，0.63mmol)。反應混合物在氮氣下攪拌18小時，反應混合物再用二氯甲烷稀釋，用水洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，真空濃縮。粗產物用硅膠柱色譜法純化，用100∶0至95∶5二氯甲烷∶甲醇洗脫得到標題產物。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)2.02(m，2H)，3.37-3.72(m，4H)，4.61(m，2H)，5.68(m，1H)，7.22-7.59(m，7H)。
MS APCI+m/z 479[MH]+。
制備例234-氯-N-(2，3-二氯芐基)-N-[(3R)-1-(三氟乙酰基)吡咯烷-3-基]苯甲酰胺 用制備例9的胺，采用類似于制備例22中所述的方法制備該化合物。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)2.04(m，2H)，3.37-3.76(m，4H)，4.46-4.76(m，3H)，7.22-7.58(brm，7H)。
MS APCI+m/z 479[MH]+。
實施例12，3-二氯-N-異丁基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺檸檬酸鹽 .HOC(CO2H)(CH2CO2H)2將制備例13的Boc保護的產物(10.55g，25.4mmol)溶解在氮氣下在二氯甲烷(20mL)中，反應混合物用三氟乙酸(20mL，260.5mmol)處理。反應混合物隨后在室溫下上攪拌4.5小時。反應混合物真空濃縮，殘余物溶解在二氯甲烷(200mL)中，用1M氫氧化鈉溶液(100mL)洗滌。分離有機相，用硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘余物用乙酸乙酯(10x)共沸蒸餾，隨后真空干燥得到標題產物的游離堿無色油狀物，7.281g(91％)。一部分產物(3.327g，10.56mmol)用檸檬酸(2.028g，10.56mmol)在甲醇中的溶液處理，真空濃縮，高真空干燥得到標題產物粉色固體4.71g。
1HNMR(MeOD，400MHz)0.80(t，6H)，1.89(m，2H)，2.11(brm，2H)，2.53(m，2H)，2.68-2.91(m，4H)，3.59(m，1H)，3.82(m，2H)，4.37(m，1H)，7.40(m，2H)，7.61(m，1H)。
MS APCI+m/z 315[MH+]。
實施例22，4-二氯-N-異丁基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺鹽酸鹽 將制備例14的BOC保護產物(157mg，0.561mmol)加入在二噁烷(1mL)中的4M鹽酸在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，反應混合物在室溫下攪拌18小時。反應混合物真空濃縮，產物用二氯甲烷和乙醚共沸蒸餾，隨后用乙醚研制得到標題產物103.3mg，(87％)。
1HNMR(MeOD，400MHz)0.80(m，6H)，1.89(m，1H)，2.51(m，2H)，2.90(m，1H)，3.20(m，2H)，3.52(m，1H)，3.78(m，2H)，4.30(m，1H)，7.40(m，1H)，7.46(d，1H)，7.58(s，1H)。
MS APCI+m/z 315[MH+]。
實施例3-8 上述通式的如下化合物用類似于實施例2所述的方法制備得到所示化合物的鹽酸鹽
實施例9N-(2-萘基甲基)-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺鹽酸鹽
在氮氣下將制備例18的芐基保護的產物(370mg，88mmol)、甲酸銨(555mg，8.798mmol)和10％Pd/C(40mg)在乙醇(5mL)中的溶液回流6小時。反應混合物通過Arbocel過濾，用乙醇充分洗滌，濾液真空濃縮。粗產物用硅膠柱色譜法純化，用100∶0∶0至90∶10∶1二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水洗脫。將產物溶解在最少量稀鹽酸在二氯甲烷中的溶液中，真空濃縮。產物用乙醚(x3)研制，真空干燥得到標題產物120mg，(36％)。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)2.06(m，2H)，2.98(brs，1H)，3.79(m，3H)，4.43(m，1H)，4.71(m，2H)，7.25-7.59(m，9H)，7.78(m，1H)，7.93(m，3H)。
MSAPCI+m/z 331[MH]+。
實施例10N-(2-萘基甲基)-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺鹽酸鹽 用芐基保護的制備例19的產物作為原料，采用類似于實施例9中所述的方法制備標題化合物，收集160mg，(47％)標題化合物。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)2.11(m，2H)，3.00(m，1H)，3.35(brm，3H)，4.44(m，1H)，4.78(m，2H)，7.28-7.56(brm，9H)，7.81(m，1H)，7.96(m，3H)。
MS ES+m/z 331[MH]+。
實施例11N-異丁基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]-2-萘甲酰胺鹽酸鹽 將碳酸鉀(92mg，0.66mmol)加入制備例21的三氟乙酸基保護的產物(130mg，0.33mmol)在水(0.5mL)和甲醇(5mL)中的溶液中，反應混合物在室溫下攪拌18小時。將反應混合物真空濃縮，粗產物溶解在1∶1的10％碳酸鉀溶液∶乙酸乙酯混合物(25mL)中。有機層用硫酸鎂干燥，真空濃縮。粗產物溶解在乙酸乙酯中，用在乙醚中的1M鹽酸處理，在室溫下攪拌1小時。反應混合物真空濃縮得到標題產物。
1HNMR(MeOD，400MHz)0.79(d，6H)，1.93(m，1H)，2.56(m，2H)，3.25(m，3H)，3.55(t，1H)，3.80(m，2H)，4.36(m，1H)，7.48(d，1H)，7.59(m，2H)，7.96(m，4H)。
MS ES+m/z 298[MH+]。
實施例12N-丁基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]-2-萘甲酰胺鹽酸鹽 用制備例20的三氟乙酸基保護的產物作為原料，采用類似于實施例11所述的方法制備該化合物。
1HNMR用(MeOD，400MHz)0.62(m，3H)，1.04(m，2H)，1.72(m，2H)，2.65(m，2H)，3.07(m，2H)，3.21(m，1H)，3.59(m，1H)，3.87(m，2H)，4.42(m，1H)，7.30(s，m，1H)，7.57(m，3H)，7.78(m，1H)，8.00(m，2H)。
MS ES+m/z 297[MH]+。
實施例134-氯-N-(3，4-二氯芐基)-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺鹽酸鹽
用制備例22的三氟乙酸基保護的產物作為原料，采用類似于實施例11所述的方法制備該化合物，收集標題產物，75mg，(47％)。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)1.58(m，1H)，1.83(m，1H)，2.60(m，1H)，2.81(m，2H)，3.42(m，2H)，4.61(m，2H)，7.25(m，1H)，7.39-7.59(m，7H)。
實施例144-氯-N-(2.3-二氯芐基)-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺鹽酸鹽 用制備例23的三氟乙酸基保護的產物作為原料，采用類似于實施例11所述的方法制備該化合物，收集標題產物，90mg(52％)。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)1.62(m，1H)，1.88(m，1H)，2.61(m，2H)，2.85(m，2H)，4.28(m，1H)，4.59(t，2H)，7.24(m，1H)，7.36(m，1H)，7.42-7.58(m，6H)。
MS ES+m/z 385[MH]+。
實施例152，4-二氯-5-氟-N-異丁基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺鹽酸鹽 用制備例3的胺和2，4-二氯-5-氟苯甲酰基氯，采用類似于制備例13所述的方法制備(3S)-3-[(2，4-二氯-5-氟苯甲酰基)(異丁基)氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯，得到所需產物340mg。
MS ES+m/z 455[MNa]+。
2，4-二氯-5-氟-N-異丁基-N[(3S)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺鹽酸鹽由上述化合物用類似于實施例2中所述的方法制備以得到標題產物灰白色固體，100mg。
MS APCI+m/z 333[MH]+。
實驗值C，47.22；H，5.87；N，7.08％。C15H19Cl2FN2O.HCl.0.7H2O計算值C，47.17；H，5.64；N，7.33％。
實施例16如下測定實施例1-14化合物的NRI IC50和SRI IC50，結果示于表1中。
生物活性如下用化合物抑制人5-羥色胺和/或去甲腎上腺素轉運蛋白的5-羥色胺和/或去甲腎上腺素再攝入的能力測試化合物的生物活性。
(i)細胞培養用人5-羥色胺轉運蛋白(hSERT)、去甲腎上腺素轉運蛋白(hNET)或多巴胺轉運蛋白(hDAT)穩定轉染的人胚胎腎細胞(HEK-293)用標準細胞培養技術(細胞在37℃，5％CO2下在補加10％透析胎牛血清(FCS)、2mM L-谷氨酰胺和250μg/ml遺傳霉素(hSERT和hNET細胞)的Dulbecco′s Modified Eagle′sMedium(DMEM)培養基或補加5％FCS、5％新生小牛血清、2mM L-谷氨酰胺和2.5mg/ml嘌呤霉素(hDAT細胞)的DMEM-培養基中生長)培養。在試驗前，通過用細胞解離溶液(sigma)解離和離心收獲細胞，以750,000細胞/ml存活細胞密度重新懸浮在標準試驗緩沖液中(參見如下)。
(ii)抑制劑效力測定所有試驗化合物以4mM溶解在100％DMSO中，用水稀釋至1％DMSO得到合適試驗濃度。試驗在96孔濾膜底板上進行。表達合適人轉運蛋白的細胞(75,000細胞/試驗孔)在含有試驗化合物、標準抑制劑(正對照)或化合物載體(在水中的DMSO，在每個試驗孔中最終DMSO濃度是0.1％)的標準試驗緩沖液中在25℃預培養5分鐘。通過加入3H-5-羥色胺、3H-去甲腎上腺素或3H-多巴胺基質開始反應，所有反應在25℃下在振蕩培養器中進行。對hSERT和hDAT試驗培養時間為5分鐘，對hNET試驗為15分鐘。通過加入冰冷洗滌緩沖液(參見如下)停止反應，隨后用真空歧管過濾試驗混合物，用冰冷的洗滌緩沖液迅速洗滌，隨后定量參入細胞的3H-基質的數量。過濾/洗滌試驗板在45℃干燥1小時，加入閃爍液體，用閃爍計數測定放射性。試驗化合物的效力定量為IC50值(相對于最大(僅化合物載體)和最小(被標準抑制劑完全抑制)響應抑制50％放射性標記基質特定攝入細胞所需的試驗化合物濃度)。
(iii)標準試驗緩沖液組成三(羥基甲基)氨基甲烷鹽酸鹽(26mM)NaCl(124mM)KCl(4.5mM)KH2PO4(1.2mM)MgCl2.6H2O(1.3mM)抗壞血酸(1.136mM)葡萄糖(5.55mM)pH 7.40CaCl2(2.8mM)帕吉林(100μM)注緩沖液的pH在加入CaCl2和帕吉林前用1MnaOH調節到7.40。
洗滌緩沖液組成三(羥基甲基)氨基甲烷鹽酸鹽(26mM)NaCl(124mM)KCl(4.5mM)KH2PO4(1.2mM)MgCl2.6H2O(1.3mM)抗壞血酸(1.136mM)pH 7.40，4℃，用6MHCl。
(iv)試驗參數概括
表1
本發明的化合物方便地處理以游離堿形式分離，但本發明化合物的可藥用的酸加成鹽可使用常規方法制備。本發明的化合物的溶劑化物(例如，水合物)可在上述工藝步驟之一的處理過程中形成。
在化合物以上述實施例所述的方法制備時，技術熟練人員將理解仍然必需或需要采用不同的處理或純化條件。
權利要求
1.式(I)化合物 和其藥物和/或獸醫藥可接受的衍生物，其中R1是H、C1-6烷基、-C(X)Y、C3-8環烷基、芳基、het、芳基-C1-4烷基或het-C1-4烷基，其中環烷基、芳基或het基團任選被至少一個獨立地選自C1-8烷基、C1-8烷氧基、OH、鹵代、CF3、OCF3、SCF3、羥基-C1-6烷基、C1-4烷氧基-C1-6烷基和C1-4烷基-S-C1-4烷基的取代基取代；R2是芳基或雜芳基，每個任選被至少一個獨立地選自C1-8烷基、C1-8烷氧基、OH、鹵代、CF3、OCF3、SCF3、羥基-C1-6烷基、C1-4烷氧基-C1-6烷基和C1-4烷基-S-C1-4烷基的取代基取代；R3是C1-6烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-6烷基、芳基、het、芳基-C1-4烷基或het-C1-4烷基，其中環烷基、芳基或het基團任選被至少一個獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、OH、鹵代、CF3、OCF3、SCF3、羥基-C1-6烷基、C1-4烷氧基-C1-6烷基和C1-4烷基-S-C1-4烷基的取代基取代；X是S或O；Y是H、C1-6烷基、芳基、het、芳基-C1-4烷基或het-C1-4烷基；n是1或2，其前提是當n是1時，m是0或1，和當n是2時，m是0，其中如果m是0，則*表示手性中心；芳基是苯基、萘基、蒽基或菲基；雜芳基是芳香5-或6-員雜環，其含有至少一個N、O或S雜原子，任選稠合于芳基；het是芳香或非芳香4-、5-或6-員雜環，其含有至少一個N、O或S雜原子，任選稠合于5-或6-員碳環或含有至少一個N、O或S雜原子的第二個4-、5-或6-員雜環。
2.權利要求1的化合物，其中R1是H。
3.權利要求1或2的化合物，其中m是0，*表示R或S對映體。
4.權利要求3的化合物，其中*表示S對映體。
5.上述任一權利要求的化合物，其中R2是苯基、萘基或喹啉基，每個任選被至少一個獨立地選自C1-8烷基、C1-8烷氧基、OH、鹵代、CF3、OCF3、SCF3、羥基-C1-6烷基、C1-4烷氧基-C1-6烷基和C1-4烷基-S-C1-4烷基的取代基取代。
6.權利要求5的化合物，其中R2是苯基或萘基，每個任選被1、2或3個獨立地選自鹵代、OH、C1-4烷基和CF3的取代基取代。
7.上述任一權利要求的化合物，其中R3是C1-6烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-4烷基或芳基-C1-4烷基。
8.權利要求7的化合物，其中R3是C1-6烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-2烷基、苯基-CH2-或萘基-CH2-。
9.權利要求1的化合物，其中R1是H；R2是苯基或萘基，每個任選被1、2或3個獨立地選自鹵代、OH、C1-4烷基和CF3的取代基取代；R3是C1-6烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-3烷基、苯基-CH2-或萘基-CH2-，和m是0。
10.權利要求1的化合物，其選自2，3-二氯-N-異丁基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；2，4--二氯-N-異丁基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；2-氯-3-甲基-N-異丁基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；3-氟-2-甲基-N-異丁基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；3-甲氧基-2-甲基-N-異丁基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；3-氯-N-異丁基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；4-氯-N-異丁基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；3，4-二氯-N-異丁基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；N-(2-萘基甲基)-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；N-(2-萘基甲基)-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；N-異丁基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]-2-萘甲酰胺；N-丁基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]-1-萘甲酰胺；4-氯-N-(3，4-二氯芐基)-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；N-吡咯烷-3-基-N-(5，6，7，8-四氫萘-1-基甲基)-苯甲酰胺；N-(2，4-二氯-芐基)-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；N-(3-氯-4-甲基-芐基)-2-氟-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；萘-2-羧酸丁基-吡咯烷-3-基-酰胺；萘-2-羧酸異丁基-吡咯烷-3-基-酰胺；萘-2-羧酸(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-基-酰胺；3-氯-N-異丁基-4-甲基-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；N-異丁基-2，3-二甲基-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；3-氯-N-(2，2-二甲基-丙基)-2-甲基-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；2-氯-4-氟-N-異丁基-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；2-氯-N-異丁基-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；3-氯-2-氟-N-異丁基-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；3-氯-4-氟-N-異丁基-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；N-丁基-2，4-二氯-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；2，4-二氯-N-環丁基甲基-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；2，4-二氯-N-環戊基甲基-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；2，4-二氯-N-(2，2-二甲基-丙基)-2-甲基-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；2，4-二氯-N-(2-乙基-丁基)-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；2，4-二氯-N-(3-甲基-丁基)-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；2，3，4-三氯-N-異丁基-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；2，4-二氯-N-(2-環丙基-乙基)-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；萘-1-羧酸異丁基-吡咯烷-3-基-酰胺；2，4-二氯-5-氟-N-異丁基-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；2，3-二氯-N-(2，2-二甲基-丙基)-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；2，3-二氯-N-(3-甲基-丁基)-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；2，3-二氯-N-環丁基甲基-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；2，3-二氯-N-環戊基-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；3，4-二氯-N-環戊基-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；2，3-二氯-N-(1，2-二甲基-丙基)-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；2，4-二氯-N-(1，2-二甲基-丙基)-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；2，3-二氯-N-環己基-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；2，4-二氯-N-環戊基-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；3，4-二氯-N-環戊基-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；萘-1-羧酸仲丁基-吡咯烷-3-基-酰胺；N-仲丁基-2，3-二氯-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；N-仲丁基-2，4-二氯-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；2，3-二氯-N-(1-乙基-丙基)-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；2，4-二氯-N-(1-乙基-丙基)-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；萘-1-羧酸(1-乙基-丙基)-吡咯烷-3-基-酰胺；2，3-二氯-N-環丁基-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；2，4-二氯-N-環丁基-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；2，4-二氯-N-環戊基-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；2，3-二氯-N-吡咯烷-3-基-N-(1，2，2-三甲基-丙基)-苯甲酰胺；N-叔丁基-2，3-二氯-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；萘-1-羧酸環戊基-吡咯烷-3-基-酰胺；2，3-二氯-N-苯基-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；3，4-二氯-N-(2，2-二甲基-丙基)-2-甲基-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；3-氯-N-異丁基-2-甲基-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；N-丁基-2，3-二氯-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；N-丁基-3，4-二氯-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；萘-2-羧酸環丁基甲基-吡咯烷-3-基-酰胺；萘-1-羧酸環丁基甲基-吡咯烷-3-基-酰胺；3，4-二氯-N-環丁基甲基-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；4-氯-N-異丁基-2-甲氧基-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；4-氯-N-異丁基-3-甲基-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；2，4-二氯-N-異丁基-3-甲基-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；萘-1-羧酸(3-甲基-丁基)-吡咯烷-3-基-酰胺；萘-1-羧酸(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-3-基-酰胺；3，4-二氯-N-(3-甲基-丁基)-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；2，3-二氯-N-(4-氟-苯基)-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；2，4-二氯-N-(4-氟-苯基)-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；萘-1-羧酸(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基-酰胺；N-丁基-2，3，4-三氯-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；2，3，4-三氯-N-環丁基甲基-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；N-吡咯烷-3-基-N-(3-三氟甲基-芐基)-苯甲酰胺；2，4-二氯-N-苯基-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；3，4-二氯-N-苯基-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；2，3，4-三氯-N-(2，2-二甲基-丙基)-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；萘-1-羧酸苯基-吡咯烷-3-基-酰胺；2，3，4-三氯-N-(2-環丙基-乙基)-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；2，3-二氯-N-(2-環丙基-乙基)-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；2-溴-4-氯-N-異丁基-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；4-氯-2-乙氧基-N-異丁基-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；3-溴-4-氯-N-異丁基-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；2，4-二氯-5-氟-N-異丁基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；3，4-二氯-N-異丁基-2-甲基-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺；2，4-二氯-3-氟-N-異丁基-N-[吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；2，3-二氯-4-氟-N-異丁基-N-[吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；2，3-二氯-5-氟-N-異丁基-N-[吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；2，4，5-三氯-N-異丁基-N-[吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；2，5-二氯-N-異丁基-N-[吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；2，5-二氯-4-氟-N-異丁基-N-[吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；2，3，5-三氯-N-異丁基-N-[吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；2，3-二氯-6-氟-N-異丁基-N-[吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；3，4-二氯-6-氟-N-異丁基-N-[吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；3，4-二氯-2-氟-N-異丁基-N-[吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；2-氯-3，6-二氟-N-異丁基-N-[吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；和4-氯-N-(2，3-二氯芐基)-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；或其藥物和/或獸醫藥可接受的衍生物。
11.權利要求10的化合物，它是2，3-二氯-N-異丁基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺或其藥物和/或獸醫藥可接受的衍生物。
12.藥物組合物，其含有權利要求1-11中任何一項的化合物和可藥用的輔料、稀釋劑或載體。
13.用作藥物的權利要求1-11中任何一項的化合物。
14.權利要求1-11中任何一項的化合物在制備用于治療涉及哺乳動物中一元胺轉運蛋白功能調節的疾病的藥物中的用途。
15.權利要求1-11中任何一項的化合物在制備用于治療涉及哺乳動物中5-羥色胺或去甲腎上腺素調節的疾病的藥物中的用途。
16.權利要求15的用途，其中涉及5-羥色胺和去甲腎上腺素的調節。
17.權利要求1-11中任何一項的化合物在制備用于治療哺乳動物中尿道疾病、抑郁、疼痛、早泄、ADHD或纖維肌痛的藥物中的用途。
18.權利要求17的用途，用于在哺乳動物中治療尿失禁，例如GSI或USI。
19.治療其中涉及一元胺轉運蛋白功能調節的疾病的方法，其包括向需要該治療的患者給藥治療有效量的權利要求1-11中任何一項的化合物。
20.治療其中涉及5-羥色胺或去甲腎上腺素調節的疾病的方法，包括向需要該治療的患者給藥治療有效量的權利要求1-11中任何一項的化合物。
21.權利要求20的方法，其中涉及5-羥色胺和去甲腎上腺素的調節。
22.治療尿道疾病、抑郁、疼痛、早泄、ADHD或纖維肌痛的方法，包括向需要該治療的患者給藥治療有效量的權利要求1-11中任何一項的化合物。
23.權利要求22的方法，其中尿道疾病是尿失禁，例如GSI或USI。
24.制備權利要求1-11中任何一項化合物的方法，包括使式(X)化合物 其中R3、n和m是如上定義的，Y是R1或保護基團，與酸或酰鹵R2COX反應，其中X是OH或鹵素，和根據需要或要求脫保護基。
全文摘要
式(I)化合物和其藥物和/或獸醫藥可接受的衍生物，其中R
文檔編號A61P29/00GK1835921SQ200480017222
公開日2006年9月20日 申請日期2004年6月7日 優先權日2003年6月17日
發明者馬克·D·安德魯斯, 艾倫·D·布朗, 保羅·V·菲什, 邁克爾·J·弗雷, 馬克·I·蘭斯代爾, 艾倫·斯托比, 弗洛里安·韋肯哈特, 加文·A·惠特洛克 申請人:美國輝瑞有限公司