專利名稱：抗血栓形成的化合物的可在口中分散的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種用于通過口服或頰途徑將抗血栓形成的化合物或其可藥用的鹽進行給藥的可在口中分散的(orodispersible)固體藥物形式。
在專利說明書EP 648 741中進行了描述的在下文被稱為化合物A的抗血栓形成化合物是式(I)的化合物 可以以用半杯水吞咽的片劑形式通過口服途徑將化合物A進行給藥。
通過口服或胃腸外途徑進行給藥獲得治療作用所用化合物A的劑量一般為每次給藥10mg至30mg，每天給藥一次或多次，以立即釋放片劑的形式進行給藥。
不管常規片劑的大小如何，許多人在吞咽常規片劑時有困難。在服藥時產生的問題(噎塞；由于咽喉阻塞而產生的窒息)常常是對劑量方案的順從性差的原因，或者實際上常常由于這種原因而不能繼續進行治療。
本發明的藥物組合物使得不僅可以解決已知的吞咽片劑形式的問題，而且還可以提供一種十分有利的醫療服務，這種服務尤其是可以改善患者的生活質量。
化合物A的可在口中分散的藥物組合物的優點是可以迅速獲得活性成分升高的血漿水平，此外，由于其迅速崩解，使得可以限制由各種因素造成的吸收差異。
本發明的可在口中分散的藥物組合物具有在給藥過程中既不需要水又不需要咀嚼的特定特性。其在嘴里可以十分迅速地崩解，優選地在小于三分鐘并且更優選地在小于一分鐘的時間內崩解。
在現有技術中對許多快速溶解的形式進行了描述。一般而言，在之前所描述的技術中普遍使用崩解劑如KollidonCL(交聯聚乙烯吡咯烷酮)、EXPLOTAB(羧甲基淀粉)和AC DISOL(交聯羧甲基纖維素鈉)。
那些崩解劑對于可在口中分散的片劑的制備而言是必不可少的，并且必需與直接壓制的賦形劑一起使用。在該類片劑的生產中遇到的困難是十分難以獲得具有恒定和可再現的物理性質并且可以與片劑的常規處理需要相容的片劑。
但是，該常用的混合物產生了完全不適于在口腔中迅速崩解的十分高的硬度。
可以通過使用冷凍干燥產生被稱為“口服冷凍干燥物”的非常多孔的固體形式來制備其它可在口中分散的形式。這些形式需要使用實施起來十分冗長的具有很高的特異性和復雜性的工業方法，從而使得藥物生產的成本很高。
本發明使得這些問題可以得到解決。本發明涉及一種包含天然來源的單一賦形劑的化合物A的可以在口中分散的固體形式，其使得可以迅速崩解并且具有中性的味道和適宜的組織結構，所說的化合物A任選地為光學異構體或其可藥用鹽的形式。所說的賦形劑既可以作為粘合劑又可以作為崩解劑。其使得可以獲得一種簡單的化合物A的制劑，其具有極佳的直接壓片適應性，使得可以獲得具有低脆碎度和可以與常規操作方法相容的硬度的片劑。
更具體地講，本發明涉及一種可在口中分散的化合物A或其可藥用鹽的固體藥物組合物，其特征在于其包含-化合物A或其可藥用的鹽，-和由共同干燥的乳糖和淀粉所組成的顆粒。
化合物A優選地具有絕對構型(R)。
化合物A優選地為鈉鹽形式。
出于生產的目的，本發明的組合物還可以包含一種或多種常用的潤滑劑和流動劑和用于掩蓋味道或苦味的常規使用的矯味劑和甜味劑。
為了改善對化合物A的苦味進行的掩味，可以任選地將化合物A與賦形劑如環糊精聯用或者可以用本領域技術人員公知的技術用賦形劑對其進行包衣，例如可以用流化床、霧化、凝聚、造粒和噴霧-凍凝法對其進行包衣。
本發明還涉及由共同干燥的乳糖和淀粉所組成的顆粒在制造可在口中分散的化合物A的固體藥物組合物中的用途。
術語“可在口中分散的”指的是可以在小于3分鐘、優選在小于1分鐘的時間內在口腔中崩解的固體藥物組合物。
所說的存在于本發明固體藥物組合物中的顆粒相當于在專利申請EP00/402159.8中所描述的組合物。這些顆粒的特征為具有球形結構和有利的可壓縮性，并且以STARLAC的名稱進行銷售。
對于被放在大量進行著攪拌的液體中的片劑而言，所說顆粒的崩解性是公知的。尤其令人吃驚地是，當用于制備可在口中分散的形式時，所說的顆粒在口中的崩解性方面給出了特別令人滿意的結果，其具有兩方面的原因。
第一個原因是基于如下發現即水溶性最小的賦形劑最適于制備可在口中分散的片劑(溶解可使水的粘度增加，從而減緩其向片劑中的滲透)，而所說的顆粒包含大量高水溶性的乳糖。此外，包含于所說顆粒中的淀粉也不是現有技術中的可在口中分散的形式中所使用和描述的“超-崩解劑”。
第二個原因是基于如下發現即當用常規方法在水中進行測定時，(用于片劑中的)賦形劑的崩解特性不能被外推于相同片劑在唾液中的體內行為。對在水中的崩解速率進行的測量是在不能達到溶解飽和水平的足夠多的水中進行的(根據歐洲藥典來進行測量)，而在體內，由于只有少量的唾液，所以該賦形劑處于飽和水平。此外，在常規試驗中對片劑進行的攪拌并不能反映在嘴里的崩解。因此，申請人發現，在比較試驗期間，某些已知可作為良好崩解劑的賦形劑并不適于制備可在口中分散的形式。相反，在水中表現出中等崩解性的某些賦形劑可能在體內表現出有利的性質。
然后，申請人令人吃驚地發現，所說的顆粒可以提供十分適于在口中崩解的片劑，其具有十分廣的硬度范圍，同時可以維持低脆碎度，這尤其值得注意。可以在嘴里快速崩解的現有技術中的大多數可在口中分散的形式都十分易碎，這一點通過需要使用特殊的包裝和在其用手拿以及從其包裝中取出時即有發生碎裂的危險而反映出來。
尤其值得注意的是其可以在很寬的片劑硬度范圍內維持上述的在口中可分散和低脆碎度標準，即片劑可具有15至30牛頓的硬度。
本發明的藥物組合物的特征優選為，相對于片劑的總重量而言，其包含-2.5％至20％重量、優選5％至10％重量的化合物A或其可藥用的鹽，-75％至95％重量的STARLAC。
其可以不包含或包含0.1％至3％重量的潤滑劑如硬脂酸鎂，其含量優選為0.5％至1.5％，并且可不包含或包含0.1％至3％重量的流動劑如膠體二氧化硅，其含量優選為0.5％至1.5％。
用下面的實施例來對本發明進行進一步的說明，但是不是要用其以任何方式來對本發明進行限制。
用鈉鹽形式的化合物A的(R)異構體來制備可在口中分散的片劑。
實施例1配方100mg的成品片劑
*是以堿形式的化合物A進行表示的實施例2配方300mg的成品片劑
*是以堿形式的化合物A進行表示的這些片劑是通過將這些成分進行混合，然后直接壓片來進行制備的。實施例1和2的片劑的硬度分別為約15牛頓和30牛頓。
為了確定實施例1和2所述的化合物A的可在口中分散的片劑在口中的崩解時間，將這些片劑中放到嘴里。在這些試驗中，發現所試驗的各制劑在口中的崩解時間都小于1分鐘。
權利要求
1.可在口中分散的任選地為光學異構體或可藥用鹽形式的式(I)的化合物A的固體藥物組合物 特征在于其包含-化合物A或其可藥用的鹽，-和由共同干燥的乳糖和淀粉所組成的顆粒。
2.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于化合物A為構型為(R)的光學異構體形式。
3.如權利要求1或權利要求2所述的藥物組合物，其特征在于相對于所說組合物的總重量而言，其包含-2.5％至20％重量的化合物A或其可藥用的鹽，-75％至95％重量的由共同干燥的乳糖和淀粉所組成的顆粒。
4.如權利要求3所述的藥物組合物，其特征在于其包含5％至10％重量的化合物A或其可藥用的鹽。
5.如權利要求1至4中任意一項所述的藥物組合物，其特征在于化合物A為鈉鹽形式。
6.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于其還包含一種或多種矯味劑和甜味劑。
7.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于其還包含一種或多種潤滑劑和流動劑。
8.如權利要求1至7中任意一項所述的藥物組合物，其特征在于其為片劑形式。
9.如權利要求8所述的片劑，其特征在于其是通過直接壓片獲得的。
10.如權利要求9所述的片劑，其特征在于其硬度為15至30牛頓。
11.由共同干燥的乳糖和淀粉所組成的顆粒在制備用于口服或頰給藥的在口中在小于三分鐘、優選一分鐘的時間內崩解的化合物A的可在口中分散的固體組合物中的用途。
12.用于獲得抗血栓形成的藥物的如權利要求1所述的化合物A或其可藥用的鹽的可在口中分散的固體藥物組合物。
全文摘要
本發明涉及一種抗血栓形成的化合物(化合物A)的可在口中分散的固體藥物組合物，其特征在于其包含化合物A或其一種可藥用的鹽和由共同干燥的乳糖和淀粉形成的顆粒。
文檔編號A61P9/14GK1819823SQ200480019752
公開日2006年8月16日 申請日期2004年7月16日 優先權日2003年7月18日
發明者P·武特里希, H·羅蘭, M·朱利安 申請人:瑟維爾實驗室