專利名稱：：用于治療肺性高血壓的可吸入制劑及其使用方法I.發明領域本發明涉及一種用于治療肺性高血壓的可吸入制劑，以及使用其治療包括人類在內哺乳動物的該種疾病的方法。本發明的制劑包含高血壓降低劑，其中該種高血壓降低劑可包括一種血管緊張素轉化酶抑制劑(“ACEI”)、血管緊張素受體阻滯劑(“ARB”)，β-腎上腺素阻滯劑(“β-阻滯劑”)、鈣-通道阻滯劑或血管舒張劑，或其任意組合物。優選地，本發明的制劑適合經噴霧給藥。本發明也涉及一種包含本發明的制劑的用于治療肺性高血壓的預先包裝的試劑盒。II.
背景技術：
肺性高血壓是一種肺動脈(從心臟出發到達肺的血管)壓力升高超過正常值的肺的紊亂。如果不予治療，肺性高血壓可能使得生命受到威脅。肺性高血壓的癥狀包括缺乏不費力氣的呼吸、疲勞、胸痛、頭暈招致昏厥、以及其它癥狀。肺性高血壓經常被誤診，通常被精確診斷出時已發展到晚期。甚至，具有極低生存率的肺性高血壓在歷史上已成為慢性的及無藥可救的。當肺性高血壓在不明原因的情況下發生時，它就被稱為原發性肺性高血壓(PPH)。PPH有許多未明原因。當肺性高血壓的原因已知時，它就被稱為間接性肺性高血壓(SPH)。SPH的通常原因其中包括呼吸障礙肺氣腫、支氣管炎及慢性梗阻性肺紊亂。其它較不常見的原因是引發炎癥的或膠原質血管疾病例如硬皮病，CREST綜合癥或全身紅斑狼瘡。導致經過肺的多余血液的分流術的先天性心臟病例如心室的及動脈隔膜的缺陷、慢性肺血栓栓塞癥(肺動脈中停滯的血塊)、HIV的感染，肝病及例如氟苯丙胺及右苯丙胺的藥物忌嘴通常也引發肺性高血壓。血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)是一種用于治療高血壓(高血壓)及充血性心力衰竭的藥物。這些藥物通常用于減輕由心臟梗塞發作損傷導致的心臟勞損。ACEIs阻礙一種有助于轉化蛋白質血管緊張素I為血管緊張素II的酶的制造，該種蛋白質可以使得血管收緊及促進流體在體內的停滯，導致血壓的升高。ACEIs也可以使血管放松，有助于降低血壓及允許更多的富氧血液到達心臟。卡托普利(Capoten)、雷米普利(Altace)及依托普利(Vasoted)常被作為ACE抑制劑使用。血管緊張素受體阻滯劑(ARBs)(也指血管緊張素受體激動劑)例如洛沙坦(Cozaar)及纈沙坦(Diovan)通過從細胞表面的受體中置換血管緊張素II來降低高血壓。ARBs由于其具有較低的副作用作為可選的較不昂貴的ACEI抑制劑來使用。β-腎上腺素阻滯劑或β-阻滯劑用于治療高血壓。β-阻滯劑也用于減輕心絞痛(胸痛)及有助于預防心臟梗塞發作的病人不受其它心臟疾病的侵襲。β-阻滯劑也用于糾正不規則的心跳，預防周期性偏頭痛及治療震顫。β-阻滯劑是競爭性抑制劑，在神經系統的β-腎上腺素受體上介入荷爾蒙興奮作用的活動。β-阻滯劑能被細分為兩個不同的組，公知的β-1及β-2。β-1阻滯劑主要影響心臟，β-2阻滯劑主要影響支氣管組織的受體。大部分β-阻滯劑為非特異性的，即，它們同時具有β-1和β-2作用。目前鈣-通道阻滯劑被用于控制高血壓、胸痛及不規則心跳。鈣-通道阻滯劑減慢鈣進入心肌及進入脈管壁的速率，從而放松脈管。放松了的脈管使血液在其中更容易流動，從而降低血壓。血管舒張劑是直接對血管壁的肌肉起作用從而使得血管更寬(擴張)的藥物。血管舒張劑被用于治療高血壓。這些藥物通過擴寬動脈，允許血液在其中更容易地流動，而降低血壓。控制高血壓是重要的，因為這種狀況將給心臟和動脈增加負擔，隨著時間的流逝可能導致永久性損害。如果不予治療，高血壓將增加心臟梗塞發作的危險性、心衰、中風及腎衰。血管舒張劑的例子包括前列腺環素及其類似物。已經表明當給某些病人全身給藥時，例如前列腺環素及前列腺環素類似物的血管舒張劑與例如硫氮卓酮(Cardizem)和硝苯地平(Procardia)的鈣通道阻滯劑一樣可以減少肺脈管的抵抗力。例如，已發現血管舒張劑依前列醇(Flolan)或前列腺環素的持續靜脈輸注，可以改善鍛煉活動力、生存質量、血流力學及原發性肺性高血壓病人的長時期存活。依前列醇是強有力的、短效的血管舒張劑以及通過脈管內皮細胞層抑制血小板聚集的抑制劑。長期靜脈給予前列腺環素不是肺性高血壓的理想治療辦法，然而，由于該藥物僅僅有限量地供應使用，非常昂貴，最佳的管理方法要求前列腺環素的靜脈治療只能在專門的熟悉技術，裝置和劑量范圍的中心施用。尤其，持續的前列腺環素的靜脈給藥導致在病人身上出現明顯的副作用，包括頜痛、惡心及厭食，加上從延長插導管和遞送系統的斷裂導致的不便和潛在的危險。更進一步地，由于該藥物全身遞送時實際上只有一小部分百分比的藥劑被肺系統吸收，它必須大劑量地給藥。依前列醇和前列腺環素類似物treprostinil鈉可經注射給藥來治療肺性高血壓。然而，遞送是全身性的并不局限于肺部。因而，藥物必須大劑量地給藥，而且僅僅只有一小部分百分比的藥物到達肺部。已經表明鈣通道阻滯劑可能減輕肺血管收縮，延長大約20％PPH患者的生命。RichS，KaufmannE，LevyPS.Theeffectofhighdosesofcalcium-channelblockersonsurvivalinprimarypulmonaryhypertension.NEnglJMed1992；32776-81，其作為參考引入本申請。對于顯示急性的血液動力學反應跡象的病人，長期鈣通道阻滯劑口服給藥的治療方法可能產生持久的血流動力學反應及增加存活。然而，口服給藥并不能在肺產生局部效應，因此必須給予高劑量來產生系統性效應，可能是不必的。此外，持續一段時間高劑量口服給藥可能在某些病人身上產生有害的副作用。因此，需要一種治療高血壓的改進方法。III.發明概述這里提供的制劑可用于治療、預防和/或改善醫療病癥、紊亂或疾病的一種或多種癥狀。正如這里所用到的，治療意味著任何方式，其中紊亂或疾病的一種或多種癥狀得到改善或要不然是被有益地改變。治療也包含任何制藥或醫學上所述制劑的使用。正如這里所用到的，通過給予特定的制劑來改善特定紊亂的癥狀指的是任何的減輕，永久的或暫時的，持續的或短暫的，都可能歸因于或與該制劑的給藥聯系起來。正如這里所用到的，“治療有效量”指的是用于治療、預防和/和改善醫學病癥，紊亂或疾病的一種或多種癥狀的足夠的藥物量。也包括以工業和/或規定標準為基礎的安全的和可容許的藥物量。在一個可供選擇的實施方案中，這里所提供的制劑可用于治療，預防和/或改善個體呼吸障礙的一種或多種癥狀。在另一個可供選擇的實施方案中，本發明提供了一種用于治療、預防和/或改善肺性高血壓或其相關障礙的一種或多種癥狀的制劑。在優選的一個實施例中，本發明提供了一種用于治療哺乳動物(包括人)肺性高血壓的制劑，其中該制劑更適合經吸入給藥。優選地，本發明制劑適于噴霧給藥。本發明的制劑包括治療有效量的高血壓降低劑。適合用于本發明制劑中的高血壓降低劑包括ACEI、ARBs、β-阻滯劑、鈣-通道阻滯劑或血管舒張劑，或其任意組合物。在一個可選擇的實施方案中，本發明的制劑包含兩種或多種高血壓降低劑的組合。本發明的制劑可以溶液或懸浮液形式提供，只要該制劑適合吸入。優選地，本發明的制劑為無菌的。在另一個實施方案中，本發明制劑是穩定的。進一步，可以加入緩沖劑以調節該制劑的pH水平。此外，本發明的制劑可能包含抗微生物的防腐劑。可供選擇地，這里的制劑可不含防腐劑。在一個實施方案中，本發明的制劑適合治療任何診斷或任何級別的肺性高血壓。本發明也涉及治療包括動物或人類的哺乳動物肺性高血壓的方法。在一個實施方案中，本發明的方法包含在需要的哺乳動物中給予本發明的制劑的步驟。在一個實施例中，本發明的方法進一步包含給予治療肺性高血壓有用的或相關的其它治療或藥物的步驟，例如，抗凝血劑和利尿劑。另外，本發明涉及一種用于治療哺乳動物肺性高血壓的試劑盒。在一個實施方案中，本發明的試劑盒包括本發明的制劑。在另一個實施方案中，試劑盒中的制劑是預先計量、預先混合和預先包裝的。在一個可供選擇的實施方案中，該試劑盒進一步包含該制劑給藥的用法說明。在其它的實施方案中，鑒于下述本發明的具體描述，本發明的特征和優點對于那些本領域的普通技術人員來說是顯然的。IV.發明詳述這里用到的術語“血管緊張素轉化酶抑制劑”或“ACEI”指的是任何抑制血管緊張素轉化酶的酶作用的藥物。在這里適合使用的ACEIs包括、但不被限于貝那普利，卡托普利，依那普利，福辛普利，賴諾普利，莫昔普利，培哚普利，喹那普利，雷米普利，群多普利及其前體藥物、鹽和異構體。這里用到的術語“血管緊張素受體阻滯劑”或“ARB”或“血管緊張素II受體激動劑”指的是任何選擇性阻斷血管緊張素II與許多組織中發現的受體結合的藥物。在這里適合使用的ARBs包括、但不被限于坎地沙坦，依普沙坦，依貝沙坦，氯沙坦，奧梅沙坦，替米沙坦，纈沙坦及其前體藥物、鹽和異構體。這里用到的術語“β腎上腺素的阻滯劑”或“β-阻滯劑”指的是任何阻滯體內β-腎上腺素能物質的藥物。例如，β-阻滯劑可阻滯β-腎上腺素能物質腎上腺素(腎上腺素)，自主神經系統的交感神經部分(無意識的)和心肌活化作用的重要的藥劑。在這里適合使用的β-阻滯劑包括，但不被限于醋丁洛爾，阿替洛爾，倍他洛爾，比索洛爾，卡替洛爾，卡維地洛，艾司洛爾，拉貝洛爾，美托洛爾，納多洛爾，氧烯洛爾，噴布洛爾，吲哚洛爾，普萘洛爾，索他洛爾，噻嗎洛爾及其前體藥物、鹽和異構體。這里用到的術語“鈣-通道阻滯劑”指的是任何減慢或阻斷鈣進入心和脈管肌細胞的藥物。在這里適合使用的鈣通道阻滯劑包括，但不被限于氨氯地平，芐普地爾，地爾硫，非洛地平，氟桂利嗪，伊拉地平，尼卡地平，硝苯地平，尼莫地平，維拉帕米及其前體藥物、鹽和異構體。正如這里用到的，術語“血管舒張劑”指的是任何引起血管擴張的藥物。在這里適合使用的血管舒張劑包括，但不被限于腺嘌呤，精氨酸，多沙唑嗪，鹽酸肼屈嗪，硝酸異山梨酯，異山梨醇一硝酸米諾地爾，煙酸鹽，硝酸甘油，酚妥拉明，哌唑嗪，特拉唑嗪及其前體藥物，其鹽及其異構體。在這里適合使用的血管舒張劑也包括前列腺素(eicosanoids)，包括前列腺環素(依前列醇)及前列腺環素類似物，包括伊洛前列素及Treprostinil及其前體藥物、鹽和異構體。這里也包括多種前列腺素，包括，但不限于，PGE-1；PGE-2；PGE-2.α.；PGA-1；PGB-1；PGD-2；PGE-M；PGF-M；PGH-2；PGI-2；19-羥基-PGA-1；19-羥基-PGB-1；PGA-2；PGB-2；19-羥基-PGA-2；19-羥基-PGB-2；PGB-3；PGF-1.α.；15-甲基-PGF-2.α.；16，16-二甲基-.DELTA..sup.2-PGE-1甲酯；15-脫氧-16-羥基-16-甲基-PGE-1甲酯；16，16-二甲基-PGE-2；11-脫氧-15-甲基-PGE-1；16-甲基-18，18，19，19-tetrahydrocarbacyclin；(16RS)-15-脫氧-16-羥基-16-甲基-PGE-1甲酯；(+)-4，5-二脫氫-16-苯氧基-.α.-四去甲-PGE-2甲酯；11-脫氧-11a，16，16-三甲基-PGE-2；(+)-11a，16a，b-二羥基-1，9-二氧基-1-(羥甲基)-16-甲基-反式-前列腺烯；9-氯-16，16-二甲基-PGE-2；arboprostil；伊洛前列素；CL15.347及這些天然的前列腺素的半合成和合成的衍生物，或用作血管舒張劑的任何衍生物或前列腺素類似物，及其前體藥物，其鹽及其異構體。正如這里用到的，術語“降低高血壓藥劑”指的是任何ACEI，ARB，β-阻滯劑，鈣-通道阻滯劑，血管舒張劑或任何其它可以通過口服吸入治療肺性高血壓的化合物，例如噴霧法。可以理解上述高血壓降低劑各單包括那些目前在美國未批準在臨床使用的，以及那些將來被批準的高血壓降低劑。這里用到的術語“肺性高血壓”指的是任何形式，診斷，水平或階段的肺性高血壓，包括，但不制于，原發的或繼發的肺性高血壓，肺性動脈高血壓，肺性靜脈高血壓，與呼吸系統紊亂或體溫過低相關的肺性高血壓，由慢性血栓或栓塞性疾病導致的肺性高血壓，或由直接影響肺脈管系統的紊亂導致的肺性高血壓。術語“肺性高血壓”也包括其它以急性肺血管收縮為特征的呼吸紊亂例如肺炎，外傷性損傷，抽吸或吸入損傷，肺內脂肪栓塞，肺的酸毒炎癥，急性高山反應，后賁門的手術，急性肺性高血壓，新生兒持續的肺性高血壓，圍產期的吸引術綜合癥，玻璃樣肢體疾病，急性肺性血栓栓塞，肝磷脂-protomine反應，膿血癥，體質型心絞痛或組織缺氧(包括醫源性低氧癥)以及可逆的肺性血管收縮。這些肺紊亂也具有肺的炎癥的特征，包括那些與轉移入肺的非固有的細胞類型相關的肺炎癥，非固有細胞類型包括多種白細胞亞類。在一個可選的實施例中，本發明的制劑可以包括藥學上可接受的高血壓降低劑的衍生物。正如這里用到的，該些化合物的藥學上可接受的衍生物包括但不限于鹽、酯、烯醇醚、烯醇酯、酸、堿、已知溶劑化物、氫氧化物或其前體藥物。這些衍生物可以容易地由本領域技術人員使用這些衍生方法進行制備。這些衍生物可以給動物或人類使用，不出現實質的毒性作用。適合的“藥學上可接受的鹽”包括傳統使用的無毒的鹽，例如具有無機堿的鹽例如堿金屬鹽(例如鈉鹽及鉀鹽)，堿土金屬鹽(例如鈣鹽及鎂鹽)，銨鹽；或具有有機堿的鹽，例如，胺鹽(例如，甲胺鹽，二甲胺鹽，環己胺鹽，芐胺鹽，哌啶鹽，乙二胺鹽，乙醇胺鹽，二乙醇胺鹽，三乙醇胺鹽，三(羥甲基胺)乙烷鹽，甲基-單乙醇胺鹽，普魯卡因鹽及咖啡因鹽)，堿性的氨基酸鹽(例如精氨酸鹽及賴氨酸鹽)，四烷基季銨鹽等，或其它使得肺性高血壓降低劑在液體介質中保持溶解的，或液體介質中制備和/或有效給藥的，優選水介質的鹽的形式。上述的鹽可以傳統的方法進行制備，例如從相應的酸及堿或由鹽的交換獲得。例如，一個可供選擇的實施方案，高血壓降低劑可采用游離堿的形式或鹽的形式(例如，藥學上可接受的鹽)來使用。適合的藥學上可接受的鹽的例子包括無機酸加成鹽例如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽，及硝酸鹽；有機酸加成鹽例如醋酸鹽，丙酸鹽，琥珀酸鹽，乳酸鹽，乙醇酸鹽，蘋果酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，馬來酸鹽，延胡索酸鹽，甲醛磺酸鹽，對-甲苯磺酸鹽，及抗壞血酸鹽；酸性氨基酸鹽例如天門冬氨酸鹽，谷氨酸鹽；堿金屬鹽例如鈉鹽及鉀鹽；堿土金屬鹽例如鎂鹽及鈣鹽；銨鹽；有機堿鹽例如三甲胺鹽，三乙胺鹽，嘧啶鹽，甲基吡啶鹽，雙環己基胺鹽，及N，N’-聯芐基乙二胺鹽；以及堿性氨基酸鹽例如賴氨酸鹽及精氨酸鹽。這些鹽在某些情況下可以為水合物或乙醇溶劑化物。醚的例子可以包括，但不限于，烷基醚，例如，低級的烷基醚例如甲基醚，乙基醚，丙基醚，異丙基醚，丁基醚，異丁基醚，叔-丁基醚，戊基醚及1-環丙基乙基醚，以及中級或高級的烷基醚例如辛基醚，二乙基己基醚，十二烷基醚及十六烷基醚；不飽和醚例如油基醚及亞麻基醚；低級的烯烴基醚例如乙烯基醚，烯丙基醚；低級的炔基醚例如乙炔基醚及丙炔基醚；羥基(低級)烷基醚例如羥乙基醚及羥基異丙基醚；低級烷氧基(低級)烷基醚例如甲氧基甲基醚及1-甲氧基乙烷基醚；任意取代的芳基醚例如苯基醚，甲苯磺酰基醚，叔-丁基苯基醚，水楊基醚，3，4-二-甲氧基苯基醚及苯甲酰氨基苯基醚；以及芳基(低級)烷基醚例如二芐醚，三苯甲基醚及二苯甲基醚，或其他使得肺性高血壓降低劑在液體介質中保持溶解的，或可以在流體介質，優選水介質中制備和/或有效給藥的醚形式。酯的例子可以包括，但不被限于，脂肪族的酯，例如，低級烷基酯例如甲基酯，乙基酯，丙基酯，異丙基酯，丁基酯，異丁基酯，叔-丁基酯，戊基酯及1-環丙基乙基酯；低級的烯烴酯例如乙烯基酯及烯丙基酯；低級的炔基酯例如乙炔基酯及丙炔基酯；羥基(低級)烷基酯例如羥基乙基酯；低級甲氧基(低級)烷基酯例如甲氧基甲基酯及1-甲氧基乙基酯；及任意取代的芳基酯，例如，苯基酯，甲苯磺酰基酯，叔丁基苯基酯，水楊基酯，3，4-二-甲氧基苯基酯及苯甲酰氨基苯基酯；及芳基(低級)烷基酯例如苯甲基酯，三苯甲基酯及二苯甲基酯，或其它使得肺性高血壓降低劑在液體介質中保持溶解的，或可以在液體介質，優選水介質中制備和/或有效給藥的酯形式。同樣，這里提供的在制劑及方法中使用的高血壓降低劑可包含手性中心。該手性中心可以為(R)或(S)構型，或可以為其混合物。因而，這里提供的在制劑中使用的化合物可以為對映體純的，或立體異構的或非對映異構的混合物。可以理解這里提供的化合物的手性中心可以在體內經受差向異構作用。從而，本領域技術人員將發現，對于在體內經受差向異構作用的化合物，使用(R)形化合物與使用(S)形化合物是等效的。本發明提供了一種治療肺性高血壓的可吸入制劑，其中該制劑包含用于治療肺性高血壓的治療有效量的高血壓降低劑，其中所述高血壓降低劑為ACEI，ARB，β-阻滯劑，鈣-通道阻滯劑或血管舒張劑，或其任意組合物。本發明部分以已知的ACEIs，ARBs，β-阻滯劑，鈣-通道阻滯劑或血管舒張劑的全身性降低高血壓作用為前提來治療肺性高血壓。本發明的制劑是對治療肺性高血壓的傳統方法的改進，因為與全身遞送相反高血壓降低劑的遞送局限于使用者的肺系統。相信局部治療可以增加生物利用度，以及增加療效和/或延長治療效果。由于提高了生物利用度，當有效地治療肺性高血壓時，本制劑可以包含低劑量的高血壓降低劑。另外地，局部治療被認為可以由于低劑量導致副作用減少以及由于較少侵入或消耗時間地全身遞送方法減少病人不適和不便。本發明的一個實施方案中，高血壓降低劑的治療有效量可以包含大約0.001mg/ml至大約20mg/ml的ACEI，ARB，β-阻滯劑，鈣-通道阻滯劑，血管舒張劑或其任意組合物。在一個可選的實施方案中，高血壓降低劑的治療有效量可以包含大約0.008mg/ml至大約15.0mg/ml。它也包含下列中間范圍大約0.001mg/ml至大約0.50mg/ml；大約0.51mg/ml至大約1.00mg/ml；大約1.01mg/ml至大約1.50mg/ml；大約1.51mg/ml至大約2.00mg/ml；大約2.51mg/ml至大約3.00mg/ml；大約3.01mg/ml至大約3.50mg/ml；大約3.51mg/ml至大約4.00mg/ml；大約4.01mg/ml至大約4.50mg/ml；大約4.51mg/ml至大約5.00mg/ml；大約5.01mg/ml至大約5.50mg/ml；大約5.51mg/ml至大約6.00mg/ml；大約6.01mg/ml至大約6.50mg/ml；大約6.51mg/ml至大約7.00mg/ml；大約7.01mg/ml至大約7.50mg/ml；大約7.51mg/ml至大約8.00mg/ml；大約8.01mg/ml至大約8.50mg/ml；大約8.51mg/ml至大約9.00mg/ml；大約9.01mg/ml至大約9.50mg/ml；大約9.51mg/ml至大約10.00mg/ml；大約10.01mg/ml至大約10.50mg/ml；大約10.51mg/ml至大約11.00mg/ml；大約11.01mg/ml至大約11.50mg/ml；大約11.50mg/ml至大約12.00mg/ml；大約12.00mg/ml至大約12.51mg/ml；大約12.51mg/ml至大約13.00mg/ml；大約13.01mg/ml至大約13.50mg/ml；大約13.51mg/ml至大約14.00mg/ml；大約14.01mg/ml至大約14.50mg/ml；大約14.51mg/ml至大約15.00mg/ml。在本發明的一個可選擇的實施例方案中，高血壓降低劑的治療有效量可以包含下列中間范圍大約0.001mg/ml至大約1.0mg/ml；大約0.005mg/ml至大約1.0mg/ml；大約0.01mg/ml至大約1.0mg/ml；大約0.05mg/ml至大約0.1mg/ml；大約0.05mg/ml至大約0.5mg/ml。在本發明的另一個可選擇的實施方案中，高血壓降低劑的治療有效量可以包含大約0.001至大約10mg/ml的降低高血壓藥劑，包含下列中間量大約0.001mg/ml至大約1.25mg/ml；大約1.25mg/ml至大約1.50mg/ml；大約1.50mg/ml至大約1.75mg/ml；大約1.75mg/ml至大約2.00mg/ml；大約2.0mg/ml至大約2.25mg/ml；大約2.25mg/ml至大約2.50mg/ml；大約2.50mg/ml至大約2.75mg/ml；大約2.75mg/ml至大約3.00mg/ml；大約3.0mg/ml至大約3.25mg/ml；大約3.25mg/ml至大約3.50mg/ml；大約3.50mg/ml至大約3.75mg/ml；大約3.75mg/ml至大約4.00mg/ml；大約4.0mg/ml至大約4.25mg/ml；大約4.25mg/ml至大約4.50mg/ml；大約4.50mg/ml至大約4.75mg/ml；大約4.75mg/ml至大約5.00mg/ml；大約5.0mg/ml至大約5.25mg/ml；大約5.25mg/ml至大約5.50mg/ml；大約5.50mg/ml至大約5.75mg/ml；大約5.75mg/ml至大約6.00mg/ml；大約6.0mg/ml至大約6.25mg/ml；大約6.25mg/ml至大約6.50mg/ml；大約6.50mg/ml至大約6.75mg/ml；大約6.75mg/ml至大約7.00mg/ml；大約7.0mg/ml至大約7.25mg/ml；大約7.25mg/ml至大約7.50mg/ml；大約7.50mg/ml至大約7.75mg/ml；大約7.75mg/ml至大約8.00mg/ml；大約8.0mg/ml至大約8.25mg/ml；大約8.25mg/ml至大約8.50mg/ml；大約8.50mg/ml至大約8.75mg/ml；大約8.75mg/ml至大約9.00mg/ml；大約9.0mg/ml至大約9.25mg/ml；大約9.25mg/ml至大約9.50mg/ml；大約9.50mg/ml至大約9.75mg/ml；大約9.75mg/ml至大約10.00mg/ml。在一個實施方案中，本發明的制劑為一種包含治療有效量的肺性高血壓藥物的可吸入溶液。優選地，本發明的可吸入溶液適合經噴霧給藥。本發明的制劑也可以為水懸浮液。在一個實施方案中，本發明的制劑包含治療有效量的肺性高血壓降低劑的水懸浮液。這里提供的制劑可以包含任何藥理上適合的液體，當給藥時該液體是生理上可接受的，包括但不限于水，含有一種或多種藥學上可接受的鹽的鹽水溶液，醇，二元醇或其任意混合物。在一種實施方案中，本發明的制劑包含水。該制劑使用的水應當符合或超過吸入性藥物適用的規定要求。美國藥典制定的“用于注射的無菌水”或“用于吸入的無菌水”的規范為制備本發明制劑適合使用的水的例子。在一個可選擇的實施例中，本發明的制劑可以包含防腐劑，懸浮劑，潤濕劑，張力劑和/或稀釋劑。這里提供的制劑可以包含大約0.01％至大約90％，或大約0.01％至50％，或大約0.01％至25％，或大約0.01％至10％，或大約0.01％至5％的一種或多種藥理上適合的懸浮液，當鼻內給藥時，該懸浮液在生理上是可接受的。在這里使用的制藥學上適合的液體包括，但不限于，極性溶劑，包括，但不限于，包含羥基或其他極性基團的化合物。溶劑包括，但不限于，水或醇，例如乙醇，異丙醇，及二元醇包括丙二醇，聚乙二醇，聚丙二醇，乙二醇醚，丙三醇及聚氧乙烯醇。極性溶劑也包括質子性溶劑，包括但不限于，水，一種或多種藥學上可接受的鹽的鹽水溶液，醇，二元醇或其混合物。在一個可選擇的實施例中，本發明制劑使用的水應當符合或超過吸入藥物適用的規定要求。無菌的或足夠抗微生物的保存可以作為本發明制劑的一部分被提供。既然本發明的特定制劑打算通過口服給藥，優選其無病源生物。無菌液體懸浮液的好處是當懸浮液制劑鼻內給藥時降低了引入污染物至個體的可能性，因此降低了機會感染的可能性。認為可達到無菌的方法可以包括現有技術中已知的任何適合的殺菌步驟。在一個實施方案中，藥物(例，氟替卡松)在無菌環境下生產，微粉化在無菌環境中完成，以及混合和包裝在無菌條件下執行。在可選擇的實施方案中，本發明的制劑可經過無菌過濾及裝入小瓶，包括單劑量的小瓶，例如該小瓶提供用于鼻噴霧設備中使用的無菌單劑量制劑。每個單劑量小瓶可以是無菌的以及不需要污染其他小瓶或下一次劑量即適合給藥。在一個可選擇的實施方案中，本發明制劑的一種或多種組分可經過蒸汽，伽馬射線滅菌，或通過使用或混合滅菌的甾體粉末及其他適合的無菌輔料制得。同樣，制劑可能在無菌條件下制備并處理，或者可在包裝前或包裝后進行滅菌。除滅菌或可代替滅菌之外，本發明的制劑可包含藥學上可接受的防腐劑來使得微生物污染的可能性最小化。此外，本發明制劑使用藥學上可接受的防腐劑可用來提高制劑的穩定性。然而，應注意的是，由于治療組織可對刺激物敏感，必須選擇對吸入安全的任何防腐劑。在這里適合使用的防腐劑包括，但不限于，那些保護溶液不受病原微粒污染的防腐劑，包括苯乙基醇，苯扎氯銨或安息香酸，或安息香酸鹽例如安息香酸鈉及苯乙基醇。優選地，本制劑使用的防腐劑為苯扎氯銨。在特定的實施方案中，這里的制劑包含大約0.001％至大約10.0％w/w的苯扎氯銨，或大約0.01％v/w的苯乙基醇。防腐劑的量也可為大約0.001％至大約1％，優選大約0.002％至大約0.2％，更優選0.02％w/w。這里提供的制劑也可包含大約0.001％至大約90％，或大約0.001％至大約50％，或大約0.001％至大約25％，或大約0.001％至大約10％，或大約0.001％至大約1％的一種或多種乳化劑、潤濕劑或懸浮劑。這里可使用的這些試劑包括，但不限于，聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯或聚山梨醇酯，包括，但不限于，聚乙烯山梨糖醇酐單油酸酯(聚山梨醇酯80)，聚山梨醇酯20(聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐單十二酸酯)，聚山梨醇酯65(聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐三硬酯酸酯)，聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐單油酸酯，聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐單棕櫚酸酯，聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐單硬脂酸酯；卵磷脂；褐藻酸；藻酸鈉；藻酸鉀；藻酸銨；藻酸鈣；丙-1，2-二醇藻酸酯；瓊脂；角叉(菜)膠；洋槐豆膠；瓜爾豆膠；黃芪膠；阿拉伯樹膠；黃原膠；刺梧桐樹膠；果膠；酰胺化果膠；磷脂銨；微晶纖維素；甲基纖維素；羥丙基纖維素；羥丙基甲基纖維素；乙基甲基纖維素；羧甲基纖維素；脂肪酸的鈉、鉀及鈣鹽；脂肪酸的單-及二-甘油酯；脂肪酸的單-及二-甘油酯醋酸酯；脂肪酸的單-及二-甘油酯乳酸酯；脂肪酸的單-及二-甘油酯檸檬酸酯；脂肪酸的單-及二-甘油酯酒石酸酯；脂肪酸的單-及二-甘油酯單-及二乙酰基酒石酸酯；脂肪酸的單-及二-甘油酯混合的醋酸及酒石酸酯；脂肪酸蔗糖酯；蔗糖甘油酯；脂肪酸的聚甘油酯；蓖麻油縮聚脂肪酸的聚甘油酯；脂肪酸丙-1，2-二醇酯；硬脂酰-2乳酸鈉；硬脂酰-2-乳酸鈣；硬脂酰酒石酸酯；山梨聚糖單硬脂酸酯；山梨聚糖三硬脂酸酯；山梨聚糖單月桂酸酯；山梨聚糖單油酸酯；山梨聚糖單棕櫚酸酯；皂樹皮提取物；大豆油二聚脂肪酸聚甘油酯；氧化聚合的大豆油；及膠質提取物。本發明的制劑可進一步包含大約0.001％至大約90％，或大約0.001％至大約50％，或大約0.001％至大約25％，或大約0.001％至大約10％，或大約0.001％至大約1％的一種或多種藥理學上適合的賦形劑及添加劑。賦形劑和添加劑通常不具有藥理活性，或至少不具有不受歡迎的藥理活性。其濃度可隨選擇的藥物而變化，不過這些試劑存在或不存在，或它們的濃度對本發明來說并不是必要的特征。賦形劑和添加劑可包括，但不限于，表面活性劑，保濕劑，穩定劑，配位劑，抗氧化劑，或其他本領域已知的添加劑。配位劑包括，但不限于，乙二胺四乙酸(EDTA)或其鹽，例如二鈉鹽，檸檬酸，次氮基三乙酸及其鹽。在另一個實施方案中，尤其在這里提供的懸浮液制劑，配位劑為乙二胺四乙酸鈉。在一個實施方案中，該組合物包含濃度為大約0.05mg/ml至大約0.5mg/ml，或大約0.1mg/ml至大約0.2mg/ml的乙二胺四乙酸鈉。同樣，例如，本發明的制劑可包含大約0.001％至大約5重量％的保濕劑來抑制粘膜干燥以及減少刺激。可使用多種制藥學上可接受的保濕劑中的任意一種，包括，例如山梨醇，丙二醇，聚乙二醇，甘油或其混合物。這里提供的制劑也可包含大約0.001％至大約90％，或大約0.001％至大約50％，或大約0.001％至大約25％，或大約0.001％至大約10％，或大約0.001％至大約10％的一種或多種溶劑或助溶劑來增加本制劑中任意一種成分的溶解度。這里使用的溶劑或助溶劑包括，但不限于，羥基化溶劑或其他藥學上可接受的極性溶劑，例如醇類包括異丙醇，二元醇例如丙二醇，聚乙二醇，聚丙二醇，乙二醇醚，甘油，及聚氧乙烯醇。在另一個實施方案中，本發明的制劑可包含本領域已知的一種或多種常規的稀釋液。優選的稀釋劑為純凈水。張力劑(或滲透調節劑)可被加入來調節本發明制劑的等滲性。這些試劑可包括，但不限于，氯化鈉，氯化鉀，氯化鋅，氯化鈣，或其混合物。其他滲透調節劑也可包括，但不限于，甘露醇，甘油，及右旋糖或其混合物。在一個可選的實施方案中，本發明的制劑可包含大約0.01％至大約10％w/w，大約1％至大約6％w/w。在一個可選的實施方案中，本發明的制劑為等滲的。在這里的某些實施方案中，本發明制劑的pH為大約2.0至大約8.0。優選的，本發明制劑pH為大約3.0至大約6.0，優選pH為大約3.0至4.0。可選擇的，本發明的制劑包含pH緩沖劑來維持制劑在所需的pH。這里適合使用的緩沖劑包括，但不限于，檸檬酸/磷酸鹽，氫氧化鈉，檸檬酸鈉，醋酸鹽，巴比妥，硼酸鹽，Britton-Robinson，二甲胂酸鹽，檸檬酸鹽，三甲基吡啶，甲酸鹽，馬來酸鹽，Mclivaine，磷酸鹽，Prideaux-Ward，琥珀酸鹽，檸檬酸鹽-磷酸鹽-硼酸鹽(Teorell-Stanhagen)，巴比妥醋酸鹽，MES(2-(N-嗎啉代)乙基磺酸)，BIS-TRIS(二(2-羥乙基)亞氨基三(羥甲基)甲烷)，ADA(N-(2-乙酰氨基)-2-亞氨基雙乙酸)，ACES(N-(氨基甲酰甲基)-2-氨基乙基磺酸)，PIPES(哌嗪-N，N’-二(2-乙基磺酸)，MOPSO(3-(N-嗎啉代)-2羥基丙基磺酸)，BIS-TRISPROPANE(1，3-二(三(羥基-甲基)甲氨基)丙烷)，BES(N，N-二(2-羥基乙基)-2-氨基乙基磺酸)，MOPS(3-(N-嗎啉代)丙基磺酸)，TES(N-三(羥基甲基)甲基-2-氨基乙基磺酸)，HEPES(N-(2羥基乙基)哌嗪-N’-(2-乙基磺酸)，DIPSO(3-(N，N-二(2羥基乙基)氨基)-2-羥基丙基磺酸)，MOBS(4-(N-嗎啉代)丁基磺酸)，TAPSO(3-(N-三(羥基甲基)甲基氨基)-2-羥基丙基磺酸)，TRIZMAO(三(羥基甲基氨基甲烷)，HEPPSO(N-(2-羥基乙基)哌嗪-N’-(2-羥基丙基磺酸)，POPSO(哌嗪-N，N’-二(2-羥基丙基磺酸)，TEA(三乙醇胺)，EPPS(N-(2-羥基乙基)-哌嗪-N’-(3-丙基磺酸)，TRICINE(N-三(羥基甲基)甲基氨基乙酸)，GLY-GLY(雙甘氨肽)，BICINE(N，N-二(2羥基乙基)氨基乙酸)，HEPBS(N-(2-羥基乙基)哌嗪-N’-(4丁基磺酸)，TAPS(N-三(羥基甲基)甲基-3-氨基丙基磺酸)，AMPD(2-氨基-2-甲基-1，3-丙二醇)，和/或其它本領域技術人員已知的任何緩沖劑。在一個可選的實施方案中，本發明的制劑是穩定的。正如這里使用到的，這里提供的制劑的穩定性指的是在給定溫度下，在制劑中存在藥物例如，氟替卡松，大于初始量的80％，85％，90％或95％的時間長度。例如，這里提供的制劑可在大約15℃及30℃之間保存，維持至少1，2，12，18，24或36個月的穩定。另外，制劑在25℃保存超過1，2，12，18，24或36個月之后可以適合給予需要的受試者。同樣，在另一個可選的實施方案中，使用ArrheniusKinetics時，制劑在大約15℃及大約30℃之間保存超過1，2，12，18，24或36個月后，保持大于原始量80％，或85％，或90％，或95％的藥物(例如，氟替卡松)。在本申請中，組合物在“長時間的儲存”期間是穩定的意味著該組合物適合給需要的受試者使用時估計其保存限期在25℃長于1，2，或3個月使用時間及在5℃時長于或等于1，2，或3年的儲存時間。在這里的某些實施例中，利用Arrhenius動力學，這樣儲存后估計保持＞80％或＞85％或＞90％或＞95％的支氣管擴張劑。本發明的制劑可通過多種方式給藥，優選經吸入給藥。例如，本制劑可經吸入器給予需要給藥的個體，例如，計量劑量吸入器或干燥粉末吸入器，吹入器，噴霧器或其它任何已知傳統的使用吸入藥劑的方法。優選地，本發明的制劑經噴霧給藥。在一個可選擇的實施方案中，本發明的制劑可由增壓氣霧劑給藥，該氣霧劑分別包括，高血壓降低劑，或其鹽或其酯，與至少一種適合的推進劑或與表面活性劑或表面活性劑的混合物一起給予。可使用任何已知的傳統的推進劑。在某些實施方案中，組合物經噴霧給藥。在某些受試人群，包括小兒及老年群體中使用噴霧的氣霧劑優于使用吸入的干燥粉末。同樣這里提供包含這里提供的組合物及噴霧器的組合體。這種組合體可以包裝成試劑盒，其可選地包含其它成分，包括噴霧器的使用說明。這里提供的方法及試劑盒考慮使用任何噴霧器。尤其，這里使用的噴霧器使液體制劑成噴霧狀，液體制劑包括這里提供的不含有推進劑的組合物。噴霧器可通過本領域技術人員已知的任何方法產生出霧狀薄霧，包括，但不限于，壓縮空氣，超聲波，或振動。噴霧器可進一步具有一內部隔板。該內部隔板，與噴霧器的室一起，經撞擊選擇性地從薄霧中除去大液滴，并讓液滴回到貯液器。這樣產生的氣霧滴由吸入的空氣/氧氣帶入肺。這里使用的噴霧狀溶液指的是在空中分散形成氣霧劑的溶液。因而，噴霧狀溶液為氣霧劑的一種特殊形式。這里使用的噴霧器是一種可以產生吸入肺的非常細小的液滴的裝置。在這種裝置內部，噴霧狀液體或溶液用本領域技術人員已知的方法霧化成大小分布廣泛的小滴的薄霧，方法包括，但不限于，壓縮空氣，超聲波，或振動口。噴霧器可進一步包含，例如，隔板，其沿著裝置的室，經撞擊選擇性地從薄霧中除去大液滴。因而，吸入肺的薄霧包含細小的氣霧小滴。在一個可選擇的實施方案中，這里提供的組合物打算給予需要這種經噴霧治療受試者使用。使不含有推進劑的液體制劑成噴霧狀的噴霧器適合與這里提供的組合物使用。噴霧器可從，包括，例如，PariGmbH(Starnberg，Germany)，DeVilbissHealthcare(Heston，Middlesex，UK)，Healthdyne，VitalSigns，Baxter，AlliedHealthCare，Invacare，Hudson，Omron，Bremed，AirSep，Luminscope，Medisana，Siemens，Aerogen，MountainMedical，AerosolMedicalLtd.(Colchester，Essex，UK)，AFPMedical(Rugby，Warwickshire，UK)，BardLtd.(Sunderland，UK)，Carri-MedLtd.(Dorking，UK)，PlaemNuiva(Brescia，Italy)，HenleysMedicalSupplies(London，UK)，lntersurgical(Berkshine，UK).LifecareHospitalSupplies(Leies，UK)，Medic-AidLtd.(WestSussex，UK)，MedixLtd.(Essex，UK)，SinclairMedicalLtd.(Surrey，UK)，及很多其它公司商購得到。這里使用的噴霧器包括，但不限于，噴射式噴霧器(可選地與壓縮機一起出售)，超聲波噴霧器，及其它。這里使用的示例性的噴射式噴霧器包括PariLC加/ProNeb，PariLC加/ProNebTurbo，PariLC加/DuraNeb1000&2000，PariLC加/Walkhaler，PariLC加/PariMaster，PariLCstar，OmronCompAirXLPortableNebulizerSystem(NE-C18和JetAirDisposablenebulizer)，OmronCompAirEliteCompressorNebulizerSystem(NE-C21和EliteAirReusableNebilizer)，PariLCPlus或PariLCStar噴霧器和PronebUltra壓縮機，Pulmo-aide，Pulmo-aideLT，Pulmo-aidetraveler，InvacarePassort，InspirationHealthdyne626，Pulmo-NebTraverier，DeVilbiss646，WhisperJet，Acornll，Misty-Neb，Alliedaerosol，SchucoHomeCare，LexanPlasicPocetNeb，SideStreamHandHeldNeb，MobilMist，Up-Draft，Up-Draft11，TUp-Draft，ISO-NEB，AVA-NEB，MicroMist，及PulmoMate。這里使用到的示例性的超聲波噴霧器包括MicroAir，UltraAir，SiemensUltraNebulizer145，CompAir，Pulmosonic，Scout，5003UltrasonicNeb，5110UltrasonicNeb，5004DeskUltrasonicNebulizer，MystiqueUltrasonic，Luminscope’sUltrasonicNebulizer，MedisanaUltrasonicNebulizer，MicrostatUltrasonicNebulizer，及MABISMistHandHeldUltrasonicNebulizer。這里使用到的其它噴霧器包括5000ElectromagneticNeb，5001ElectromagneticNeb5002RotaryPistonNeb，LuminebIPistonNebulizer5500，Aeroneb’PortableNebulizerSystem，Aerodose”Inhaler，及AeroEclipseBreathActuatedNebulizer。本申請提供了經噴霧給藥的含有肺性高血壓降低劑的藥物制劑。該組合物可無菌過濾并裝入小瓶，包括提供無菌單位劑量制劑的單位劑量小瓶，該制劑在噴霧器中使用并適合被噴霧。每個單位劑量小瓶可以為無菌的，不需要污染其它小瓶或下次劑量而被適宜地噴霧。單位劑量小瓶可在成形-填充-密封機器中形成或其它通過任何本領域技術人員已知的方法形成。小瓶可由適合在這些方法中使用的塑料材料制成的。例如，制備單位劑量小瓶的塑料材料包括，但不限于，低密度聚乙烯，高密度聚乙烯，聚丙烯和聚酯。在一種實施方案中，塑料材料為低密度聚乙烯。在另一可選的實施方案中，本發明的系統包含一個或多個預先填充有大約0.1至大約5.0ml，或大約0.5至大約5.0ml，或大約1.0至大約5.0ml，或大約0.1ml至大約3.0ml，或大約0.1ml至大約2.0ml，或大約0.5ml至大約2.0ml，或大約1ml，或大約1.5ml，或大約2.0ml，或大約2.5ml，或大約3.0ml，或大約3.5ml，或大約4.0ml，或大約4.5ml，或大約5.0ml，或大約0.1ml至大約2.25ml，或大約1.0ml至大約2.0ml，或大約2.0ml至大約2.4ml預先混合、預先計量的水吸入溶液的分散容器，該水吸入溶液包含一個單位劑量的治療有效量的一種或多種肺性高血壓降低劑。經噴霧給藥的藥物在治療肺性高血壓中具有重要的作用。然而，噴霧治療的可能的缺點是必須每天給藥的次數，以及每次治療的時間量。例如，一個個體通過噴霧可需要每天4個劑量的吸入溶液。在某些情況下，一次噴霧器治療花費15分鐘或更長，來遞送2.5ml填充體積的支氣管擴張藥，雖然時間量可根據使用的噴霧器類型而不同。噴霧治療所需要的時間可能是難以承受的，而且導致個體漏掉一天所需要的劑量。不遵循給出的給藥方案的影響可能損害個體的狀況。在一個可選擇的實施例中，本發明的一種或多種肺性高血壓降低劑吸入溶液的量為大約0.1ml至大約2.25ml，或大約0.1ml至大約2ml，或大約1ml至大約2ml，或大約1.5ml至大約2ml，優選大約1ml，大約1.5ml，大約2.0ml，或大約2.25ml，雖然不對這些填充量進行臨床試驗或其它實驗，這些用量被認為較于傳統的噴霧器填充量溶液(例如填充量為2.5ml或3.0ml)更有效，因為它能使個體在每次噴霧治療中在更少的時間內接受到更多的藥物(例如，一種或多種肺性高血壓降低劑)。同樣，本發明的填充量能將噴霧治療通常操作的復雜化因素最小化，以及可延長噴霧器的壽命。在一個可選擇的實施方案中，上述本發明的填充量可較傳統的噴霧治療(例如2.5ml或3ml填充)每次噴霧治療時間減少至少20％，30％，40％，50％，60％，70％，或80％或更多。在另一個可選擇的實施方案中，本發明的填充量可較傳統的噴霧治療(例如2.5ml或3ml填充量)每次噴霧治療減少至大約12，10，9，8，6，5，4，3分鐘或更少。減少完成治療的時間量意味著個體可能更遵守給出的給藥方案以及達到處方藥物治療最理想的效果。傳統噴霧治療另一個可能的缺點為在給藥期間藥物損失。傳統的噴霧溶液包含2.5ml填充量的吸入溶液或更多。例如，當噴霧包含2.5ml或更多的吸入溶液時，在治療完后大約0.7ml溶液保留在噴霧器系統中，雖然該量可因使用的噴霧器類型而不同。在這些情況下，個體沒有獲得規定的劑量或吸入藥物治療最適宜的劑量。例如，在一天當中，由于每次治療后保留在噴霧器系統里殘留的藥物，個體沒有獲得接近2.1ml或更多的處方規定的每日藥物量。與傳統的吸入溶液(例如2.5ml或3ml填充量)相比，本發明的一種或多種肺性高血壓降低劑吸入溶液的填充量將導致在治療后在噴霧器系統中保留更少量的溶液。更少溶液殘留在噴霧器系統中意味著在每次治療中更多的藥物給予個體(例如，一種或多種肺性高血壓降低劑)。在一個可選擇的實施方案中，每次治療后殘留在噴霧器系統中的溶液量可少于.50ml，或少于0.30ml，或少于0.20ml或少于0.10ml或少于0.05ml一種或多種本發明肺性高血壓降低劑的吸入溶液，例如，包含2.5mg舒喘寧及0.5mg異丙托銨溴化物的吸入溶液。有效的噴霧治療的重要因素是深吸氣來保證藥物深入地滲入肺部，以及平穩的屏住呼吸來保證藥物在肺部很好地保留。例如噴霧器中填充量為大約0.1ml至大約2.0ml的吸入溶液，使個體在治療期間深吸氣作用的治療效果最優化，以及同時使個體屏氣作用的治療效果最優化。這將歸因于較短的治療時間以及一種或多種肺性高血壓降低劑在溶液中增加的濃度。因此，在一個可選的實施方案中，本發明是一種方便病人護理，減少用藥錯誤，減少噴霧治療時間，增加噴霧治療的效率及功效或者加強患肺性高血壓的個體對治療的順從性的方法。在一個可選的實施方案中，該方法可包含將本發明大約0.1ml至大約2.0ml的吸入溶液放進噴霧器腔內的步驟。噴霧器具有一個與噴霧器的腔相連接吹口或面罩。吹口或面罩被放置于非常接近個體嘴部或面部的地方。當個體通過吹口或面罩呼吸時吸入溶液可以噴霧的形式從噴霧器腔穿過出口或面罩到達個體。個體持續通過吹口或面罩進行呼吸直到噴霧治療結束。這可將花費12，11，10，9，8，7，6，5，4或3分鐘。在一個可選的實施方案中，至少基本上所有噴霧從噴霧腔中轉移出來時噴霧治療才結束。這個可能花費12，11，10，9，8，7，6，5，4或3分鐘。在本發明的一個可選的實施方案中，在一個或多個容器的每一個中吸入溶液的劑量可每天噴霧給藥1，2，3，4，5，6，7或8次。在另一個可選的實施方案中，本發明系統/試劑盒可進一步包含了簡要說明吸入溶液可以被用來減輕與慢性阻塞性肺病相聯系的支氣管痙攣的標簽。在一個可選的實施方案中，標簽可包含標記，該標記包含功效、劑量、給藥方法、禁忌癥以及與該一個或多個容器中的每一個中的吸入溶液有關的副作用數據。禁忌癥數據可包含簡要說明一個或多個容器的每一個中的吸入溶液對吸入溶液內含有的任一成分過敏的人是禁忌的數據。劑量及給藥方法的數據也可包含簡要說明在一個或多個容器的每一個中的吸入溶液一天噴霧給藥1，2，3，4，5，6，7或8次的數據。在一個可選的實施方案中，本發明也包含用于減輕與肺性高血壓相聯系的癥狀包括支氣管痙攣的裝置。該裝置可采用以標簽、書面說明的形式或任何其它結合上面標記的形式。該裝置可包含標記，該標記說明了患有與肺性高血壓相關的癥狀的病人可以使用至少一種經預先包裝、滅菌、預先混合、預先計量和/或不含BAC的吸入溶液進行治療，該溶液含有單位劑量的治療有效量的一種或多種肺性高血壓降低劑。該吸入溶液適合經噴霧器噴霧。該裝置也可包含標記，該標記提供利用吸入溶液治療病人所述癥狀的說明。本發明的吸入制劑可用于治療“肺性高血壓”(如這里定義的術語)其中包括但不限于原發性肺性高血壓，繼發性高血壓，及如表1所示的I-IV類型。例如，本發明的制劑可用于治療或改善下述一種或多種與呼吸系統紊亂和/或血氧不足相關的癥狀慢性阻塞性肺疾病，形成空隙的肺病，睡眠障礙性呼吸，肺泡換氣不足障礙，長期暴露于高海拔，新生兒的肺病，以及肺泡毛細管發育異常。表1的信息僅僅作為舉例說明而給出。它并不用于限制本發明的范圍。表1本發明的制劑可包含一種或多種肺性高血壓降低劑。在一個實施方案中，本發明的制劑包含ACEI，ARB，β-阻滯劑，鈣-通道阻滯劑或血管舒張劑中的一種，或其任意組合物。這種組合物可明確地不包括這里的任一肺性降低劑。在一個可選的實施方案中，本發明的制劑包含ACEI與ARB、β-阻滯劑、鈣-通道阻滯劑或血管舒張劑的組合。在另一個可選的實施方案中，本發明的制劑包含ARB與β-阻滯劑、鈣-通道阻滯劑或血管舒張劑的組合。在又一個實施方案中，本發明的制劑包含β-阻滯劑與鈣-通道阻滯劑或血管舒張劑的組合。在又一個實施方案中，本發明的制劑包含鈣-通道阻滯劑和血管舒張劑。在這里的一個可選實施方案中，本發明制劑包含至少三種ACEIs、ARBs、β-阻滯劑、鈣-通道阻滯劑或血管舒張劑的任一組合。此外，本發明的制劑可與一種或多種其它藥物或治療劑一起給藥。例如，本發明制劑可與被推薦用于防止血栓形成的抗凝血劑例如華法林(香豆靈)一起給藥，而且已經顯示了可以延長原發性肺性高血壓病人的壽命。由于肺部血液流動遲緩、擴大的右心室、靜脈血的不足及相對身體的休止狀態，肺性高血壓的病人易患有血栓栓塞。此外，本發明的制劑可與影響肌肉收縮力的藥物例如地高辛(拉諾辛)聯合或形成組合物進行給藥，已經顯示了使右心室衰竭及原發性肺性高血壓的病人產生良好的急性血液動力學作用。短時期注射影響肌肉收縮力的藥物也可以與本發明的制劑一起給藥。甚至，由于組織缺氧是有力的肺部血管收縮劑，本發明的制劑可與低-流動輔助氧氣治療結合進行給藥，已知這樣可以延長血氧不足的病人存活。此外，本發明的制劑可與低-鹽飲食和/或利尿劑聯合給藥，這樣將有助于減輕肺性高血壓及右心室衰竭病人的超負荷量。然而，應該避免過多的利尿以及心輸出量的進一步減少。本制劑也涉及一種治療包括動物及人類的哺乳動物肺性高血壓的方法。在一個實施方案中，治療有效劑量的高血壓降低藥劑給予需要的哺乳動物。在一個可選的實施方案中，本發明的制劑經預先計量、預先混合及預先包裝。在一個實施方案中，本發明方法的制劑包含大約0.01mg/ml至大約20mg/mlACEI、ARB、β-阻滯劑、鈣-通道阻滯劑或血管舒張劑中的至少一種，或其任一組合物。在一個可選的實施方案中，該制劑是無菌的和/或穩定的。在另一個實施方案中，該制劑無防腐劑。在另一個可選的實施方案中，本發明的方法包含給予需要的哺乳動物吸入溶液的步驟，該吸入溶液包含治療有效量的高血壓降低藥劑，其中，吸入溶液經過噴霧器進行給藥，該噴霧器包括，但不限于，與具有適合氣流的空氣壓縮器相連接的噴射式噴霧器。噴霧器裝有吹口或適宜的面罩。本發明還涉及一種用于治療哺乳動物肺性高血壓的系統和/或試劑盒。在一個實施方案中，本發明的試劑盒包括含有治療有效量的肺性高血壓降低劑的制劑。在一個可選的實施方案中，該制劑經過預先計量、預先混合和/或預先包裝。優選地，吸入溶液是無菌的。本發明的系統和/或試劑盒也可包括設計用來促進使用者順從性的用法說明。這里使用到的用法說明，指的是任何標簽，插入物等，可被放置于包裝材料的一個或多個表面，或者該用法說明可提供于單獨的紙件上，或其任何組合。例如，在一個實施方案中，本發明的系統和/或試劑盒包含使用本發明制劑用法說明。在一個實施方案中，用法說明簡要說明了本發明的制劑適宜于肺性高血壓的治療。這樣的用法說明也可包括劑量的說明，以及經噴霧器給藥的用法說明。不堅持肺性高血壓的藥物治療以及用藥錯誤是值得考慮的問題。這些問題可以通過給肺性高血壓病人提供預先包裝、預先混合、預先計量的含有一種或多種肺性高血壓降低劑的吸入制劑從而顯著減少。用這種形式提供這些化合物使得肺性高血壓的治療簡單，因為它增加了便利性并消除了制備適當劑量的混亂。在一個可選的實施方案中，本制劑可通過提供治療有效量的預先包裝、預先混合、預先計量和/或單劑量的一種或多種高血壓降低劑來克服上述問題。在一個可選的實施方案中，本發明包含一個或多個預先填充的容器。一個或多個容器中的每一個包含單位劑量的含有治療有效量的一種或多種肺性高血壓降低劑的水溶液。用這種方式提供吸入溶液消除了稀釋或混和這些藥物來獲得用于治療的適當劑量的需要。同時，不需要特殊的混合配藥，因此減少了用藥錯誤。進一步地，提供一種預先混合、即用的形式的吸入溶液就減少了交叉污染的風險，以及減少了藥物治療的浪費。本發明的其它特征包括相較于傳統肺性高血壓的治療方法改善了使用者的順從性以及生命質量。任何肺性高血壓治療方法的順從水平部分依賴于使用者的動機以及施行治療的個體的能力，然而可通過控制因素例如給予治療時的舒適度，以及接受治療的愿望來改善順從性。本發明提供了一種方便的，快捷的以及可信的肺性高血壓的治療方法，明顯顯示出對傳統肺性高血壓治療方法的改進。同時，通過提供一個或多個配藥容器，該容器內包含預先混合、預先計量的含有單位劑量治療有效量的用于治療肺性高血壓的一種或多種肺性高血壓降低劑的吸入溶液，被設計用來促進使用者的順從性。治療肺性高血壓的方法可利用該容器或者容器可被結合在用于治療該疾病的系統和/或試劑盒中。在另一個實施方案中，本發明提供了一種組合及儲存了一個或多個預先填充的配藥容器的系統和/或試劑盒，每個容器包含預先混合、預先計量的吸入溶液。吸入溶液中含有單位劑量的治療有效量的一種或多種肺性高血壓降低劑。該系統和/或試劑盒可提供預先包裝形式的該種容器。一個或多個容器可由塑料，包括，但不限于，半滲透性的塑料例如LDPE組成。容器還可包含Twist-FlexTM蓋子，該種蓋子含有一個容易抓緊的突出物狀抓柄，從而使得該容器可以被打開，例如，用手擰開突出物。Twist-FlexTM蓋子是有利的，因為它容易分配溶液，阻止溢出以及不需要通過切或撕破蓋子或等來開容器，因而減少了交叉感染。在一個可選的實施方案中，容器的設計基本符合美國專利外觀設計Nos.317,715；296,869；289,609；或275,732中說明的那些設計，其作為參考合并引入本申請。一個或多個半滲透性的單個單位劑量的容器可用鋁箔小袋預先包裝，這種箔提供了阻止環境污染物或光的保護性屏障。該屏障改善了吸入溶液的保存期限及穩定性。在另一個可選的實施方案中，本發明包含適合肺性高血壓患者的預先包裝的吸入系統和/或試劑盒。該種預先包裝系統和/或試劑盒包含(a)一個或多個單個單位劑量的治療有效量的一種或多種肺性高血壓降低劑；(b)用于肺性高血壓治療使用所述單位劑量的給藥說明；以及(c)預先填充有一個或多個單位劑量的一種或多種肺性高血壓降低劑的分配容器。本發明的制劑可通過任意傳統的方法在室溫或升高的溫度下充分混合這里描述的成分而制備，從而得到適宜的組分溶解性。制備的物品，包含包裝材料、本發明提供的制劑，可有助于治療，預防，或改善一種或多種與肺性高血壓相聯關的疾病或紊亂的癥狀。該種制備的物品也可包含說明該組合物用于治療，預防或改善一種或多種與肺性高血壓相聯關的疾病或紊亂的癥狀的標簽。在一個可選的實施方案中，這里提供的制備的物品包含包裝材料。包裝藥物產品使用的包裝材料是本領域技術人員公知的。藥物包裝材料的例子包括，但不限于，泡罩，瓶，管，吸入器，泵，包，小瓶，容器，注射器，瓶，以及任何適合所選擇的制劑以及想要的給藥及治療的方式的包裝材料。V.實施例這里的實施例1-4為預示性的實施例，用以闡明而非限制本發明的制劑及方法。可以理解為了得到或使制劑最優化可以并需要對特定組成進行改變。如果需要，對下列預示性的實施例進行這些改進，對本領域普通技術人員來說是常規的和可以理解的，其不能用來限制本發明。預示性的實施例1-4適合經噴霧給藥于患有肺性高血壓的個體。該制劑可以是無菌的。這些制劑的目標是將肺性高血壓降低劑局部遞送至需要的哺乳動物(實施例如人)。實施例1實施例1為包含ACEI依那普利制劑的預示性實施例。氯化鈉可被加入溶液中來調節張性，以及氫氧化鈉可被加入來調節溶液的pH。實施例1的溶液可通過本領域普通技術人員已知的方法制得。實施例2實施例2為包含β-阻滯劑阿替洛爾制劑的預示性實施例。氯化鈉可被加入溶液來調節張性，以及氫氧化鈉及檸檬酸被加入來調節溶液的pH。實施例2的溶液可通過本領域普通技術人員已知的方法制得。實施例3實施例3為包含懸浮液形式的血管舒張劑依前列醇制劑的預示性實施例。司盤85可作為乳化劑加入。實施例3的懸浮液可通過本領域普通人員已知的方法制得。實施例4實施例4為包含了血管舒張劑依前列醇制劑的預示性實施例。氯化鈉可被加入溶液來調節張性，以及氫氧化鈉及檸檬酸被加入來調節溶液的pH。實施例4的溶液可通過本領域普通技術人員已知的方法制得。這里的圖表及附加物僅作為例證目的提出。它們并不用于限制本發明的范圍。進一步，應理解的是對這里描述的實施方案進行各種改變及改進對本領域技術人員來說是明顯的。這些改變及改進可以通過無需偏離本發明的精神及范圍以及無需減少其伴隨的優點來得到。因此認為，這些改變及改進通過附加的權利要求來覆蓋。同時，發明可能適宜地包含，由這里描述的要素或步驟組成或基本組成。進一步，這里描述的發明可適宜地包含任何這里沒有特別公開的要素或步驟或在沒有任何這里沒有具體公開的要素或步驟情況下而被實施。進一步，這里描述的一個或多個步驟可與其它步驟同時進行。權利要求1.一種用于治療肺性高血壓的可吸入制劑，所述制劑包含治療有效量的高血壓降低劑，其中所述的肺性高血壓降低劑為ACEI、ARB、β-阻滯劑、鈣-通道阻滯劑或血管舒張劑中的至少一種并且其中所述的制劑適合經吸入給藥于需要的哺乳動物。2.權利要求1的制劑，其中所述制劑適合經噴霧給藥。3.權利要求2的制劑，包含大約0.001mg/ml至大約20mg/ml所述的肺性高血壓降低劑。4.權利要求2的制劑，包含大約0.1mg/ml至大約15mg/ml所述的肺性高血壓降低劑。5.權利要求2的制劑，包含大約1mg/ml至大約10mg/ml所述的肺性高血壓降低劑。6.權利要求2的制劑，其中所述的制劑為一種溶液。7.權利要求6的制劑，其中所述的溶液為無菌的。8.權利要求7的制劑，其中所述的溶液為等滲的。9.權利要求8的制劑，其中所述的溶液的pH為大約3至大約8。10.權利要求9的制劑，其中所述的溶液包含緩沖劑。11.權利要求10的制劑，其中所述的緩沖劑為選自氫氧化鈉、檸檬酸鈉和檸檬酸中的至少一種。12.權利要求2的制劑，其中所述的制劑為含水懸浮液。13.權利要求12的制劑，其中所述的懸浮液為無菌的。14.權利要求13的制劑，其中所述的懸浮液包含乳化劑。15.權利要求14的制劑，其中所述的懸浮液為等滲的。16.權利要求2的制劑，其中所述的制劑包含防腐劑。17.權利要求2的制劑，其中所述的制劑不含防腐劑。18.權利要求2的制劑，其中所述的ACEI為選自貝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利中的至少一種。19.權利要求2的制劑，其中所述的ARB為坎地沙坦、依普沙坦、依貝沙坦、洛沙坦、奧梅沙坦、替米沙坦和節沙坦中的至少一種。20.權利要求2的制劑，其中所述的β-阻滯劑為醋丁洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、比索洛爾、卡替洛爾、卡維地洛、艾司洛爾、拉貝洛爾、美托洛爾、納多洛爾、氧烯洛爾、噴布洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾、索他洛爾和噻嗎洛爾中的至少一種。21.權利要求2的制劑，其中所述的鈣-通道阻滯劑為氨氯地平、芐普地爾、地爾硫、非洛地平、氟桂利嗪、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平和維拉帕米中的至少一種。22.權利要求2的制劑，其中所述的血管舒張劑為腺嘌呤、精氨酸、多沙唑嗪、鹽酸肼屈嗪、硝酸異山梨酯、異山梨醇一硝酸米諾地爾、煙酸鹽、硝酸甘油、酚妥拉明、哌唑嗪和特拉唑嗪中的至少一種。23.權利要求2的制劑，其中所述的血管舒張劑包含一種或多種前列腺素。24.權利要求23的制劑，其中所述的前列腺素為前列腺環素或其類似物。25.權利要求2的制劑，其中所述的制劑適合治療原發性肺性高血壓。26.權利要求2的制劑，其中所述的制劑適合治療繼發性肺性高血壓。27.一種治療哺乳動物肺性高血壓的方法，所述的方法包括給予所述哺乳動物包含治療有效量的高血壓降低劑的制劑的步驟，其中所述的高血壓降低劑為ACIE、ARB、β-阻滯劑、鈣-通道阻滯劑或血管舒張劑中的至少一種，并且其中所述的制劑適合通過吸入給藥。28.權利要求27的方法，其中所述的制劑通過噴霧給藥于所述的哺乳動物。29.權利要求28的方法，其中所述的制劑通過噴射式噴霧器、超聲波噴霧器或呼吸驅動式噴霧器來給藥于所述的哺乳動物。30.權利要求27的方法，其中所述的制劑為預先計量、預先混合及預先包裝的。31.權利要求30的方法，其中所述的制劑包含大約0.05mg/ml至大約15mg/ml的所述的高血壓降低劑。32.權利要求31的方法，其中所述的制劑為無菌的及穩定的。33.權利要求27的方法，所述的方法進一步包含給予所述哺乳動物抗凝血劑的步驟。34.權利要求27的方法，所述的方法進一步包含給予所述哺乳動物促進肌肉收縮的藥物的步驟。35.權利要求27的方法，所述的方法進一步包含給予所述哺乳動物低-流動輔助氧氣治療的步驟。36.權利要求27的方法，所述的方法進一步包含給予所述哺乳動物利尿劑的步驟。37.權利要求27的方法，所述的方法進一步包含給予所述哺乳動物低鹽飲食的步驟。38.一種用于治療哺乳動物肺性高血壓的試劑盒，所述試劑盒包含一種預先包裝的制劑，該制劑包含治療有效量的高血壓降低劑，其中所述的高血壓降低劑為ACEI、ARB、β-阻滯劑、鈣-通道阻滯劑或血管舒張劑中的至少一種，并且其中所述的制劑適合經噴霧給予需要的哺乳動物。39.權利要求38的試劑盒，其中所述的制劑為預先包裝的。40.權利要求38的試劑盒，進一步包含與所述制劑有關的使用說明。41.一種用于治療肺性高血壓的可吸入制劑，所述制劑包含大約0.2-10.0mg/ml，依那普利拉，(s-1-[N-(1-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基]-L-脫水果仁糖、大約2.0-10.0mg/ml氯化鈉、氫氧化鈉和水，其中所述的制劑適合經噴霧給予需要的哺乳動物。42.一種用于治療肺性高血壓的可吸入制劑，所述制劑包含大約1.0-10.0mg/ml，阿替洛爾(苯乙酰胺，4-[2-羥基-3-(1-甲基乙基)氨基丙氧基]、大約2.0-10.0mg/ml氯化鈉、檸檬酸鈉、檸檬酸和水，其中所述的制劑適合經噴霧給予需要的哺乳動物。43.一種用于治療肺性高血壓的可吸入制劑，所述制劑包含大約0.1-3.0mg/ml依前列醇、大約0.2-2.0mg/ml，司盤85和水，其中所述的制劑適合經噴霧給予需要的哺乳動物。44.一種用于治療肺性高血壓的可吸入制劑，所述制劑包含大約0.1-10.0mg/mlTreprostinil鈉、大約2.0-10.0mg/ml，氯化鈉、氫氧化鈉、檸檬酸和水，其中所述的制劑適合經噴霧給予需要的哺乳動物。45.權利要求41-44的制劑，其中所述的制劑為含水懸浮液。46.權利要求45的制劑，其中所述的懸浮液為無菌的。47.權利要求46的制劑，其中所述的懸浮液的pH為大約3至大約8。48.權利要求47的制劑，其中所述的懸浮液為等滲的。49.權利要求48的制劑，其中所述的制劑包含防腐劑。50.權利要求49的制劑，其中所述的制劑不含防腐劑。全文摘要本發明涉及一種用于治療哺乳動物(例如人類)肺性高血壓的可吸入制劑，其中該制劑包含至少一種高血壓降低劑，包括但不限于血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑、β－阻滯劑、鈣－通道阻滯劑或血管舒張劑，或其任意組合物。本發明的制劑可為溶液或懸浮液，以及優選適合經噴霧給藥。本發明制劑同時也涉及一種用于治療患有肺性高血壓的哺乳動物的方法及試劑盒。文檔編號A61P9/12GK1822817SQ200480020228公開日2006年8月23日申請日期2004年6月18日優先權日2003年6月27日發明者I·喬德利申請人:默克專利股份有限公司