二氮雜二環壬烯衍生物及其作為血管緊張肽原酶抑制劑的用途的制作方法

專利名稱：二氮雜二環壬烯衍生物及其作為血管緊張肽原酶抑制劑的用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及通式(I)的新型五員雜芳基衍生物。本發明還涉及該化合物制備方法，包含-種或多種式(I)化合物的藥物組合物，并尤其涉及它們在心血管疾病和腎機能不全中作為血管緊張肽原酶抑制劑的用途。
在血管緊張肽原酶-血管緊張素系統(RAS)中，生物活性血管緊張素II(Ang II)是通過一種兩步機制產生的。高度特異性的酶血管緊張肽原酶將血管緊張素原切斷成血管緊張素I(Ang I)，然后通過相對較低特異性的血管緊張素轉化酶(ACE)將血管緊張素I進一步處理成Ang II。已知Ang II是在至少兩個被稱為AT1與AT2的受體亞型上發生作用的。盡管AT1似乎傳遞AngII的大多數的功能，然而AT2的作用仍然是未知的。
RAS的調節代表了心血管疾病治療中的一個重要的進步。ACE抑制劑和AT1阻滯劑已經被普遍接受用于治療高血壓(Waeber B.et al.，“The renin-angiotensin systemrole in experimental and human hypertension”，in BerkenhagerW.H.，Reid J.L.(eds)Hypertension，Amsterdam，Elsevier Science PublishingCo，1996，489-519；Weber M.A.，Am.J.Hypertens.，1992，5，247S)。此外，ACE抑制劑還被用于腎的保護(Rosenberg M.E.et al.，Kidney International，1994，45，403Breyer J.A.et al.，Kidney International，1994，45，S156)、預防充血性心力衰竭(Vaughan D.E.et al.，Cardiovasc.Res.，1994，28，159；Fouad-Tarazi F.et al.，Am.J.Med.，1988，84(Suppl.3A)，83)與心肌梗塞(Pfeffer M.A.et al.，N.Engl.J.Med.，，1992，327，669)。
開發血管緊張肽原酶抑制劑的基本原理是血管緊張肽原酶的特異性(Kleinert H.D.，Cardiovasc.Drugs，1995，9，645)。血管緊張肽原酶的唯一已知的基質是血管緊張素原，該血管緊張素原僅能通過血管緊張肽原酶(在生理條件之下)進行處理。相比之下，ACE除了可以切斷Ang I之外，還可以切斷緩激肽，并可通過凝乳酶(一種絲氨酸蛋白酶)加以規避(Husain A.，J.Hypertens.，1993，11，1155)。在患者中，ACE的抑制會導致引起咳嗽的緩激肽積累(5～20％)以及潛在性的危急生命的急性自發水腫(0.1～0.2％)(Israili Z.H.et al.，Annals of Internal Medicine，1992，117，234)。ACE抑制劑無法抑制凝乳酶。因此，在接受ACE抑制劑治療的患者中，仍可能形成Ang II。另一方面，AT1受體的阻斷(例如通過洛沙坦)將其他的AT-受體亞型(例如AT2)過度暴露于Ang II之下，Ang II的濃度通過AT1受體的阻斷而被顯著的提高。總之，希望血管緊張肽原酶抑制劑在其阻擋RAS的效力方面和安全性上與ACE抑制劑和AT1阻滯劑具有不同的藥性。
由于血管緊張肽原酶抑制劑具有擬肽特征(Kleinert H.D.，Cardiovasc.Drugs，1995，9，645)而導致口腔活度不足，因而僅僅對血管緊張肽原酶抑制劑進行了有限的臨床實踐(Azizi M.et al.，J.Hypertens.，1994，12，419；Neutel J.M.et al.，Am.Heart，1991，122，1094)。已經有數種化合物的臨床研發由于它們存在成本過高的問題而被終止了。僅僅有一個具有4個手性中心的化合物進入了臨床試驗(Rahuel J.et al.，Chem.Biol.，2000，7，493；MealyN.E.，Drugs of the Future，2001，26，1139)。因此，需要具有良好口生物利用率和較長持續作用時間的血管緊張肽原酶抑制劑。最近，公開了首個顯示出較高體外活性的非肽血管緊張肽原酶抑制劑(Oefner C.et al.，Chem.Biol.，1999，6，127；專利申請WO97/09311；Mrki H.P.et al.，Il Farmaco，2001，56，21)。然而，這些化合物的研發狀態仍是未知的。
本發明涉及一種非肽性的和低分子量的血管緊張肽原酶抑制劑的鑒定。并公開了長效作用的口腔活性的血管緊張肽原酶抑制劑在血壓調節之外的指示中是有作用的，在這種血壓調節指示中，可以將組織的血管緊張肽原酶-凝乳酶系統活化，從而導致病理生理學改變的局部功能，例如腎、心臟和血管改型、動脈粥樣硬化、和可能的再狹窄。因此，本發明描述這些非肽血管緊張肽原酶抑制劑。本發明描述非肽血管緊張肽原酶抑制劑。
本發明特別涉及通式(I)的新型化合物。
通式I其中X和W獨立地表示氮原子或-CH-；V表示-(CH2)r-、-A-(CH2)s-、-CH2-A-(CH2)t-、-(CH2)s-A-、-(CH2)2-A-(CH2)u-、-A-(CH2)v-B-、-CH2-CH2-CH2-A-CH2-、-A-CH2-CH2-B-CH2-、-CH2-A-CH2-CH2-B-、-CH2-CH2-CH2-A-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-A-CH2-、-A-CH2-CH2-B-CH2-CH2-、-CH2-A-CH2-CH2-B-CH2-、-CH2-A-CH2-CH2-CH2-B-、-CH2-CH2-A-CH2-CH2-B-；A和B獨立地表示-O-、-S-、-SO-、-SO2-；U表示芳基、雜芳基；T表示-CONR1-、-(CH2)pOCO-、-(CH2)pN(R1)CO-、(CH2)pN(R1)SO2-、-COO-；Q表示低級亞烷基、低級亞烯基；M表示芳基-O(CH2)vR7、雜芳基-O(CH2)vR7、芳基-O(CH2)vO(CH2)wR7、雜芳基-(CH2)vO(CH2)wR7、芳基-OCH2CH(R6)CH2R5、雜芳基-OCH2CH(R6)CH2R5；
L表示-R3、-COR3、-COOR3、-CONR2R3、-SO2R3、-SO2NR2R3、-COCH(芳基)2；R1表示氫、低級烷基、低級烯基、低級炔基、環烷基、芳基、環烷基-低級烷基；R2和R2’獨立地表示氫、低級烷基、低級烯基、環烷基、環烷基-低級烷基；R3表示氫、低級烷基、低級烯基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基-低級烷基、芳基-低級烷基、雜芳基-低級烷基、雜環基-低級烷基、芳氧基-低級烷基、雜芳氧基-低級烷基，其中這些基團可以不被取代或被以下基團單-、二或三取代羥基、-OCOR2、-COOR2、低級烷氧基、氰基、-CONR2R2’、CO-嗎啉-4-基、CO-((4-低級烷基)哌嗪-1-基)、-NH(NH)NH2、-NR4R4’或低級烷基，前提是在碳原子為sp3-雜化時，該碳原子至多與一個雜原子相連；R4和R4’獨立地表示氫、低級烷基、環烷基、環烷基-低級烷基、羥基-低級烷基、-COOR2、-CONH2；R5表示-OH、低級烷氧基、-OCOR2、-COOR2、-NR2R2、-OCONR2R2’、-NCONR2R2’、氰基、-CONR2R2’、SO3H、-SONR2R2’、-CO-嗎啉-4-基、-CO-((4-低級烷基)哌嗪-1-基)、-NH(NH)NH2、-NR4R4’，前提是在碳原子為sp3-雜化時，該碳原子至多與一個雜原子相連；R6表示-OH、OR2、-OCOR2、OCOOR2；或R6和R5與和它們所連接的碳原子共同形成一個在2位被R2和R2’取代的1，3-二氧戊環；或R6和R5與它們所連接的碳原子共同形成一個1，3-二氧戊環-2-酮環；R7表示低級烷氧基；m和n表示整數0或1，附帶條件是如果m表示該整數1，n表示整數0，n如果表示整數1，m表示整數0；p為整數1、2、3或4；
r為整數3、4、5或6；s為整數2、3、4或5；t為整數1、2、3或4；u為整數1、2或3；v為整數1、2、3或4；w為整數1或2；z為整數0或1。
以及光學純的對映體、對映體的混合物例如消旋物、非對映體、非對映體的混合物、非對映的消旋物、非對映消旋物的混合物、和該內消旋型、和藥學上可接受的鹽、溶劑配合物和晶體形式。
在通式(I)的定義中——除非有另外的說明——術語“低級烷基”，單獨或與其它基團結合時，是指含有1～7個、優選1～4個可被鹵素任選取代的碳原子飽和的、直鏈或支鏈基團。低級烷基的實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基和庚基。優選為甲基、乙基和異丙基。
術語“低級烷氧基”是R-O基團，其中R為低級烷基。低級烷氧基的實例為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
術語“低級鏈烯基”，單獨或與其它基團結合時，是指包含2～7個、優選2～4個可被鹵素任選取代的碳原子以及一個烯鍵的直鏈或支鏈基團。低級烯基的實例為乙烯基、丙烯基或丁烯基。
術語“低級炔基”，單獨或與其它基團結合時，是指包含2～7個、優選2～4個可被鹵素任選取代的碳原子以及一個三鍵的直鏈或支鏈基團。低級炔基的實例為乙炔基、丙炔基或丁炔基。
術語“低級亞烷基”，單獨或其它基團結合時，是指包含1～7個、優選1～4個可被鹵素任選取代的碳原子直鏈或支鏈二價鏈基團。低級亞烷基的實例為亞乙基、亞丙基或亞丁基。
術語“低級亞烯基”，單獨或其它基團結合時，是指包含2～7個、優選2～4個可被鹵素任選取代的碳原子以及一個烯鍵的直鏈或支鏈二價鏈基團。低級亞烯基的實例為亞乙烯基、亞丙烯基和亞丁烯基。
術語“低級亞烷基二氧基”是指在各個末端被一個氧原子取代的低級亞烷基。低級亞烷基二氧基的實例優選為亞甲二氧基和亞乙二氧基。
術語“低級亞烷基氧基”是指在一個末端被氧原子取代的低級亞烷基。低級亞烷基氧基的實例優選為亞甲氧基、亞乙氧基和亞丙氧基。
術語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘，優選氟、氯和溴。
術語“環烷基”單獨或結合使用時，是指含有3～7個碳原子的飽和烴環系統，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基，并且可任選地被下述基團獨立地單取代或多取代低級烷基、低級烯基、低級亞烯基、低級烷氧基、低級亞烷基氧基、低級亞烷基二氧基、羥基、鹵素、-CF3、-NR1R1’、-NR1C(O)R1’、-NR1S(O)2R1’、-C(O)NR1R1’、低級烷基羰基、-COOR1、-SR1、-SOR1、-SO2R1、-SO2NR1R1’，其中R1’代表氫、低級烷基、低級烯基、低級炔基、環烷基、芳基、環烷基-低級烷基。優選的基團為環丙基。
術語“芳基”，單獨或結合使用時，是指苯基、萘基或茚滿基，優選苯基，并且優選被下述基團獨立地單取代或多取代低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級亞烯基或低級亞烷基從而與芳環形成五員或六員環、低級烷氧基、低級亞烷基二氧基、低級亞烷基氧基、羥基、羥基-低級烷基、鹵素、氰基、-CF3、-OCF3、-NR1R1’、-NR1R1’-低級烷基、-NR1C(O)R1’、-NR1S(O2)R1’、-C(O)NR1R1’、-NO2、低級烷基羰基、-COOR1、-SR1、-SOR1、-SO2R1、-SO2NR1R1’、苯甲氧基，其中R1’定義如上。優選的取代基為鹵素、低級烷氧基、低級烷基、-CF3、-OCF3。
術語“芳氧基”是指Ar-O基團，其中Ar為芳基。芳氧基的實例為苯氧基。
術語“雜環基”，單獨或結合使用時，是指包含一個或兩個可相同或不同的氮、氧或硫原子的飽和或不飽和(但非芳香性的)五-、六-或七-員環，并且該環任選可被低級烷基、羥基、低級烷氧基和鹵素任選取代。氮原子(如果存在)可以被-COOR2取代。這種環的實例為哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、1，4-二氧六環基、吡咯烷基、四氫呋喃基、二氫吡咯基、咪唑烷基、二氫吡唑基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基。
術語“雜芳基”，單獨或結合使用時，是指包含1～4個氮原子的六員芳環；包含1～3個氮原子的苯并六員芳環；包含1個氧原子、1個氮原子或1個硫原子的五員芳環；包含1個氧原子、1個氮原子或1個硫原子的苯并五員芳環；包含1個氧原子和1個氮原子的五員芳環及其苯并衍生物；包含1個硫原子和1個氮原子或1個氧原子的五員芳環及其苯并衍生物；包含2個氮原子的五員芳環及其苯并衍生物；包含3個氮原子的五員芳環及其苯并衍生物，或四唑環。這種環系統的實例為呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、茚滿基、喹啉基、異喹啉基、咪唑啉基、三嗪基、噻嗪基、噻唑基、異噻唑基、噠嗪基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、香豆素基、苯并噻吩基、喹唑啉基、喹喔啉基。這類環可被下述取代基所充分取代低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級亞烷基、低級亞烯基、低級亞烷基二氧基、低級亞烷氧基、羥基-低級烷基、低級烷氧基、羥基、鹵素、氰基、-CF3、-OCF3、-NR1R1’、-NR1R1’-低級烷基、-N(R1)COR1、-N(R1)SO2R1、-CONR1R1’、-NO2、低級烷基羰基、-COOR1、-SR1、-SOR1、-SO2R1、-SO2NR1R1’、另一個芳基、另一個雜芳基或另一個雜環基等，其中R1’定義如上。
術語“雜芳氧基”是指Het-O基團，其中Het為雜芳基。
術語“環烷基-低級烷基”指由低級烷基取代的如上定義的環烷基。
術語“芳基-低級烷基”指由低級烷基取代的如上定義的芳基。
術語“雜芳基-低級烷基”指由低級烷基取代的如上定義的雜芳基。
術語“雜環基-低級烷基”指由低級烷基取代的如上定義的雜環基。
術語“芳氧基-低級烷基”指由低級烷基取代的如上定義的芳氧基(Ar-O)基團。
術語“雜芳氧基-低級烷基”指由低級烷基取代的如上定義的雜方氧基(Het-O)基團。
術語“羥基-低級烷基”指由羥基取代的如上定義的低級烷基。
術語“低級烷基羰基”指-CO-低級烷基。
術語“sp3-雜化”指一個碳原子以四個鍵和四個取代基相連，且這四個取代基圍繞該碳原子形成一個四邊形。
術語“藥學上可接受的鹽”包括與無機酸或有機酸諸如鹽酸或氫溴酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、乙酸、馬來酸、酒石酸、苯甲酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等所形成的對生物活體無毒性的鹽，并且當式(I)的化合物為酸性的化合物時與無機堿比如堿金屬或堿土金屬例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣等所形成的鹽。
通式(I)的化合物還可以包含兩個或多個不對稱碳原子，并且可以制備成光學純的對映體、對映體的混合物例如消旋物、非對映體、非對映體的混合物、非對映的消旋物、非對映的消旋物的混合物、和內消旋形式及其藥學上可接受的鹽。
本發明包含全部這些形式。可以通過本身已知的方式，例如柱色譜法、薄層色譜法、HPLC或結晶法對混合物進行分離。
一組優選的通式(I)的化合物為其中X、W、V、U、T、Q、L和M定義如通式(I)的化合物，其中z為1；n為0且m為1。
另一組更優選的通式(I)的化合物為其中X、W、V、U、T、Q、M、m和n定義如上通式(I)的化合物，其中z為1且L表示H、-COR3”、-COOR3”、-CONR2”R3”；其中R2”和R3”分別獨立地表示低級烷基，低級環烷基-低級烷基，低級烷基，低級環烷基-低級烷基是不可取代的或被鹵素、氰基、羥基、-OCOCH3、-CONH2、-COOH、-NH2所單取代，附帶條件是如果該碳原子是sp3-雜化其至多附屬于一個雜原子。
另一組優選的通式(I)的化合物為其中X、W、V、U、L、m、n和z定義如通式(I)的化合物，其中T為-CONR1-；Q為亞甲基；M為芳基-O(CH2)vR7、雜芳基-O(CH2)vR7、芳基-OCH2CH(R6)CH2R5、雜芳基-OCH2CH(R6)CH2R5。
另一組優選的通式(I)的化合物為其中X、W、U、L、T、Q、M、m、n和z定義如通式(I)的化合物，其中V表示-CH2CH2O-、-CH2CH2CH2O-、-OCH2CH2O-。
另一組優選的通式(I)的化合物為其中V、U、T、Q、M、L、m、n和z定義如通式(I)的化合物，其中X和W表示-CH-。
另一組優選的通式(I)的化合物為其中X、W、V、Q、T、M、L、m、n和z定義如通式(I)的化合物，其中U為單取代、二取代或三取代的苯基，其取代基為鹵素、低級烷基、低級烷氧基。
特別優選的通式(I)的化合物如下X和W表示-CH-；V表示-A-(CH2)s-；
A表示-O-；U表示由鹵素三取代的苯基；T表示-CONR1-；Q表示C1-C4烷基；M表示苯基-O-(CH2)vR7或吡啶-O-(CH2)vR7；L表示R3；R1表示環烷基；R3表示氫、C1-C4烷基；R7表示C1-C4烷氧基；m為整數1；n為整數0；z為整數1；s為整數3；v為整數2；以及光學純的對映體、對映體的混合物例如消旋物、非對映體、非對映體的混合物、非對映的消旋物、非對映消旋物的混合物、和該內消旋型、和藥學上可接受的鹽、溶劑配合物和晶體形式。
特別優選的通式(I)的化合物還包括X和W表示-CH-；V表示-O-CH2-CH2-CH2-；U表示由氟和氯獨立地三取代的苯基；T表示-CONR1-；Q表示-CH2-；M表示苯基-O-(CH2)vR7或吡啶-O-(CH2)vR7；L表示R3；
R1表示環丙基；R3表示氫；R7表示甲氧基；m為整數1；n為整數0；z為整數1；s為整數3；v為整數2；以及光學純的對映體、對映體的混合物例如消旋物、非對映體、非對映體的混合物、非對映的消旋物、非對映消旋物的混合物、和該內消旋型、和藥學上可接受的鹽、溶劑配合物和晶體形式。
特別優選的通式(I)的化合物選自下列化合物所組成的組(消旋)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-3，9-二氮雜二環[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸環丙基-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-3-甲基吡啶-4-基甲基]酰胺；(消旋)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-3，9-二氮雜二環[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸環丙基-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-2-甲基苯甲基]酰胺。
本發明涉及一種用于預防和/或治療與下列相關的疾病的方法，如高血壓、充血性心力衰竭、肺性高血壓癥、腎功能不全、腎缺血、腎衰竭、腎纖維化、心功能不全、心臟肥大、心臟纖維化、心肌缺血、心肌病、血管球性腎炎、腎絞痛、糖尿病性并發癥比如腎病、血管病變和神經病、青光眼、高眼內壓、動脈粥樣硬化、再狹窄柱血管成形術、血管或心臟術后并發癥、勃起功能障礙、醛甾酮過多癥、肺部纖維化、硬皮病、焦慮、認知紊亂、使用免疫抑制劑治療引起的并發癥、以及其他目前已知的與腎素-血管緊張素系統相關的疾病，該方法包括給人或動物服用以上定義的化合物。
在另一個具體實例中，本發明涉及一種用于預防和/或治療與下列相關的疾病的方法，如高血壓、充血性心力衰竭、肺性高血壓癥、腎功能不全、腎缺血、腎衰竭、腎纖維化、心功能不全、心臟肥大、心臟纖維化、心肌缺血、心肌病、糖尿病性并發癥比如腎病、血管病變和神經病。
在另一個具體實例中，本發明涉及一種用于預防和/或治療與腎素-血管緊張素系統調節異常相關的疾病和上述疾病的治療。
本發明還涉及通式(I)化合物用于制備一種治療和/或預防上述疾病藥劑的用途。
本發明還另外涉及一種藥物組合物，其包含至少一種式(I)的化合物和藥學上可接受的載體材料或輔助劑。該藥物組合物可以用于治療或預防上述病癥；以及用于制備一種治療和/或預防上述疾病的藥劑。
式(I)化合物的衍生物和上述藥物組合物還可被用于與一種或多種其它的藥理學活性物質聯合使用，包括ACE-抑制劑、中性肽鏈內切酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗體、內皮素受體拮抗體、血管擴張劑、鈣拮抗劑、鉀活化劑、利尿劑、交感神經阻滯劑、β-腎上腺素能拮抗劑、d-腎上腺素能拮抗劑或與其它對上述疾病的預防或治療有益的藥物聯合。
在優選的具體實例中，使用量為每天2mg～1000mg。
在特別優選的具體實例中，使用量為每天1mg～500mg。
在更特別優選的具體實例中，使用量為每天5mg～200mg 。
所有形式的導致一個包含在通式(I)中的活性組分的前藥也包括在本發明中。
式(I)化合物及其藥學上可接受的酸加成鹽可以例如包含至少一種式(I)的化合物和藥學上可接受的載體材料或輔助劑的藥物組合物的形式用作藥劑。這些藥物組合物可以用于腸道給藥、非腸道給藥、或局部給藥。其可以例如經口給藥的(例如片劑、糖衣片、糖錠劑、硬膠囊或軟膠囊、溶液、乳液或懸浮液的形式)、直腸給藥的(例如栓劑形式)、非腸道給藥的(例如注射溶液或浸劑溶液形式)、或表面給藥的(例如以膏劑、乳膏或油類形式)。
可以用本領域熟練技術人員熟知的方式來制造藥物制劑，即，通過一種已知方法方式，將所述的式(I)化合物及其藥學上可接受的酸加成鹽，任選地與其他有治療價值的物質混合，與適當的、非毒性、惰性、治療上相容的固體或液體載體材料，以及如果需要，常見的藥品輔助劑，制成一種蓋侖制劑服用形式。
適當的載體材料不僅可以是無機載體材料，也可以是有機載體材料。因此，例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等可被用作例如片劑、糖衣片劑、糖錠劑、和硬膠囊的載體材料。用于軟膠囊的適當的載體材料為例如植物油、蠟脂肪以及半固體和液體多元醇(取決于活性成分的性質，然而，在軟膠囊中并不需要載體)。用于該制造的溶液和糖漿適當的載體材料為例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖等等。用于注射液的適當的載體材料為例如水、醇、多元醇、甘油和植物油。用于栓劑的適當的載體材料為例如天然或硬化油類、蠟、脂肪和半或液體多元醇。用于局部給藥的制劑適當的載體材料為甘油酯、半合成和合成物甘油酯、氫化油、液體蠟、液體石蠟、液體脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纖維素衍生物。
可以考慮將常見的穩定劑、防腐劑、濕潤劑和乳化劑、稠度改善劑、氣味改善劑、用于改變滲透壓力的鹽、緩沖劑、增溶劑、著色劑和掩蔽劑以及抗氧化劑作為藥品輔助劑。
式(I)化合物的劑量可以在很大范圍內變化并取決于所控制的疾病、患者的年齡和個體情況以及給藥模式，并且在各個具體情形中應適應于個體的要求。
本發明的另外形式涉及一種制備含通式(I)衍生物的藥物組合物的方法。根據所述步驟，通式(I)的一種或多種活性成分與已知的惰性賦形劑混合。
可以通過下述實施例中所描述的方法或類似方法制造通式(I)的化合物。
前體的制備前體是指被制備成關鍵中間體和/或砌塊并同時適合于進行進一步轉化的化合物。在專利申請WO03/093267和WO04/002957中已經描述了可以用于本發明的大多數化學方法。
如

圖1所述，已知的化合物A可被衍生為三氟甲磺酸B。Negishi-型偶聯(或使用過渡金屬進行其它任何偶聯催化)得到C型化合物，其中Ra表示如通式(I)中所定義的U-V基團的前體。通過基本的化學操作可以很容易將Ra轉化為U-V基團。經保護基處理(→D型化合物)，通過去保護和Mitsunobo-型反應調整W-V-U連接程序，得到E型化合物。水解酯得到F型羧酸，然后酰胺與G型化合物耦合。除去Boc-保護基和烷化或酰化作用，得到H型的前體。
圖1
圖2描述了溴代芳基成分的制備。Mitsunobu偶聯(→J型化合物)或一種醇和一種芐型氯化物(或溴化物→K型化合物)烷化通常是最便利的方法。按照這些方法，從1-(3-氯代丙氧基甲基)-2-甲氧苯(Vieira E.et al，Bioorg.Med.Letters，1999，9，1397)或3-(5-溴代吡啶-2-基氧基)丙烷-1-醇(專利申請WO 98/39328)一步制得衍生物L和M。也可以使用用于制備醚或硫醚的其它方法，像韋廉穆森(Williamson)合成法(見例如March，J，“Advanced Organic Chemistry”，3rded.，John Wiley and sons，1985)。
圖2 仲胺的制備圖3舉例描述了仲胺的制備。吡啶衍生物N可以市售的2-氯-異煙酰氯化物制得。比如用BuLi在該衍生物的3-位脫質子化，隨后用適合的親電子試劑烷化得到O型衍生物，其中Rd表示可用化學引進且之后可轉化為通式(I)描述的所需取代基的合適取代基。用DIBAL使酰胺還原為醛得到P型化合物，然后還原胺化得到Q型胺，這里R1表示如上定義的取代基。最后用HO(CH2)vR7型醇取代氯原子得到R型胺，其中R7可以仍是保護的。可以用同樣的方法制備HO(CH2)vO(CH2)wR7或HOCH2CH(R6)CH2R5型醇。
圖3 對苯基衍生物而言，最好從S型化合物開始，其中PG’表示適合的保護基。酰胺與N-甲苯胺偶聯得到T型衍生物，然后去保護得到U型衍生物。經Mitsunobu型反應或由相應的鹵代烷構成醚鍵，得到V型化合物。還原得到W型醛，然后還原胺化得到X型胺。可以用同樣的方法制備HO(CH2)vO(CH2)wR7或HOCH2CH(R6)CH2R5型醇。
圖4 最終化合物的制備從如上所述制備的前體，最終化合物可以用類似化學技術制備。具體實例參見試驗部分。H型二氮雜二環壬烯可以用標準步驟(圖5)去保護。通過預備的HPLC純化產生相應的TFA鹽或甲酸鹽。
圖5
下述實施例用于更具體地說明本發明。但是，這些實施例并非是對本發明的范圍的任何限制。
實施例縮寫ACE血管緊張肽轉化酶Ang血管緊張素aq.含水的Boc叔丁氧基羰基BSA牛血清白蛋白BuLi 正丁基鋰conc. 濃縮DIBAL 異丁基氫化鋁DIPEA 二異丙基乙胺DMAP 4-N，N-二甲基氨基吡啶DMFN，N-二甲基甲酰胺DMSO 二甲基亞砜EDCHCl 乙基-N，N-二甲基氨基丙基碳二亞胺鹽酸鹽EIA酶免疫測定Et 乙基EtOAc 乙酸乙酯FC 快速閃蒸色譜HOBt 羥基苯并三唑MeOH 甲醇org. 有機
PG 保護劑RAS 血管緊張肽原酶血管緊張素系統rt. 室溫sat. 飽和的so1. 溶液TBAF 四正丁基氟化銨TBDMS叔丁基二甲基甲硅烷基Tf 三氟甲磺酰基THF 四氫呋喃前體的制備(消旋)-(1R*，5S*)-7-[4-(3-(羥基丙基)苯基]-3，9-二氮雜二環[3.3.1]壬-6-烯-3，6，9-三羧酸3，9-二叔丁酯6-乙酯(D)7-[4-(3-(羥基丙基)苯基]-9-甲基-3，9-二氮雜二環[3.3.1]壬-6-烯-3，6-二羧酸3-叔丁酯6-乙酯(專利申請WO03/093267，32.0g，57.3mmol)溶入干燥的1，2-二氯乙烷(590mL)溶液中。加入NaHCO3(48.2g，573mmol)和1-氯乙烷氯甲酸酯(62.5mL，573mmol)并加熱懸浮液至80℃。3小時后冷卻反應混合物至室溫。過濾混合物并在減壓條件下蒸發濾液。在高真空下干燥殘渣15分鐘。隨后用MeOH(400mL)稀釋產物，并加熱混合物至50℃維持20分鐘。反應混合物冷卻至室溫并在減壓條件下除去溶劑。該黃色固體在高真空中干燥1小時。將固體溶于CH2Cl2(190mL)并將溶液冷卻至0℃。加入DIPEA(49.1mL，287mmol)和Boc2O(37.5g，172mmol)。升溫到室溫后攪拌反應混合物一整夜。用CH2Cl2(110mL)稀釋反應混合物。該有機層用1M HCl水溶液(2次300mL)和飽和的NaHCO3水溶液(300mL)洗滌。在MgSO4上干燥有機層，過濾，并在減壓條件下蒸發溶劑。通過FC(CH2Cl2/MeOH 100∶0→2∶98→5∶95)純化殘渣，得到標題化合物(26.2g，86％)。
(消旋)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-3，9-二氮雜二環[3.3.1]壬-6-烯-3，6，9-三羧酸3，9-二叔丁酯6-乙酯(E)混有化合物D(56.0g，106mmol)、2-氯-3，6-二氟苯酚(34.8g，211mmol)、氮雜二羧基二哌啶(53.4g，211mmol)和PBu3(85％，83mL，317mmol)的甲苯(1.20L)混合物在氮氣下加熱至回流1小時。冷卻混合物至室溫。使用EtOAc(2.00L)稀釋混合物，并用1M NaOH水溶液洗滌(2次900mL)。在MgSO4上干燥有機萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。使用FC(EtOAc/庚烷1∶19→1∶1)純化，得到黃色油狀標題化合物(67.5g，94％)。
(消旋)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-3，9-二氮雜二環[3.3.1]壬-6-烯-3，6，9-三羧酸3，9-二叔丁酯(F)在80℃下，將化合物E(67.5g，99.6mmol)的1M NaOH(700mL)水溶液和EtOH(1.40L)混合物攪拌一整夜。在減壓條件下部分蒸發混合物并加入EtOAc(500mL)。并用3M HCl水溶液酸化水相并萃取該混合物。分離有機層，于MgSO4上干燥，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。在高真空下干燥殘渣得到化合物13和14以1∶1的混合物，其可直接使用而無需進一步的純化(61.8g，95％)。
(消旋)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-6-{環丙基-[2-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基吡啶-4-基甲基]甲氨酰}-3，9-二氮雜二環[3.3.1]壬-6-烯-3，9-二羧酸-二叔丁酯(G1)混有化合物F(3.75g，5.77mmol)、胺R(3.08g，13.1mmol)、DIPEA(3.95mL，23.1mmol)、DMAP(177mg，1.44mmol)、HOBt(1.17g，8.65mmol)和EDC.HCL(3.32g，17.3mmol)的CH2Cl2(60mL)混合物在室溫下攪拌3天。混合物用1M HCl水溶液和飽和的NaHCO3水溶液洗滌。在MgSO4上干燥有機萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。通過FC(EtOAc/庚烷1∶9→1∶1)純化殘渣，得到標題化合物(2.56g，51％)。
(消旋)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-6-{環丙基-[3-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯甲基]甲氨酰}-3，9-二氮雜-二環[3.3.1]壬-6-烯-3，9-二羧酸-二叔丁酯(G2)混有化合物F(3.75g，5.77mmol)、胺X(3.08g，13.1mmol)、DIPEA(3.95mL，23.1mmol)、DMAP(177mg，1.44mmol)、HOBt(1.17g，8.65mmol)和EDC.HCL(3.32g，17.3mmol)的CH2Cl2(60mL)混合物在室溫下攪拌3天。混合物用1M HCl水溶液和飽和的NaHCO3水溶液洗滌。在MgSO4上干燥有機萃取物，過濾，并在減壓條件下蒸發溶劑。通過FC(EtOAc/庚烷1∶9→1∶1)純化殘渣，得到標題化合物(3.15g，63％)。
2-氯-N-苯基異煙酰胺(N)在0℃下，在約30分鐘內，向2-氯異煙酰氯化物(Anderson，W.K.，Dean，D.C.，Endo，T.，J.Med.Chem.，1990，33，1667，10g，56.8mmol)的1，2-二氯乙烷(100mL)溶液加入溶有苯胺(5.70mL，62.5mmol)和DIPEA(10.2ml，59.6mmol)的1，2-二氯乙烷(10mL)溶液。該反應在0℃下攪拌約30分鐘隨后在95℃下攪拌1小時。在室溫下加入水(30mL)并濾出混合物。濾液用CH2Cl2(200mL)萃取。在MgSO4上干燥結合的有機萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。殘渣在MeOH/水1∶10(110mL)中結晶得到標題化合物(12.12g，92％)。LC-MSRT＝0.87min；ES+＝233.1。
2-氯-3-N-二甲基-N-苯基異煙酰胺(O)在-78℃下，向化合物N(8.79g，37.8mmol)的THF(90mL)溶液中加入BuLi(1.6M，溶于己烷，52mL，83.2mmol)。30分鐘后，在相同溫度下逐滴加入MeI(7.70mL，124mmol)。混合物在-78℃下攪拌1小時并升溫至33℃。混合物在33℃下攪拌30分鐘。在室溫下逐滴加入10％NH4OH，且混合物用Et2O萃取。在MgSO4上干燥有機萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。通過FC純化，得到標題化合物(8.67g，88％)。LC-MSRT＝0.85minES+＝261.2。
2-氯-3-甲基吡啶-4-甲醛(P)在-78℃下，向吡啶衍生物O(9.58g，36.7mmol)的CH2Cl2(190mL)溶液加入DIBAL(1M，溶于CH2Cl2，55.1mL，55.1mmol)，該混合物在-78℃下攪拌1.5小時。加入飽和的酒石酸單鈉單鉀鹽水溶液(20mL)并加熱混合物至室溫。加入水并用CH2Cl2萃取混合物。在MgSO4上干燥有機萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。通過FC純化殘渣，得到標題化合物(4.4g，77％)。LC-MSRT＝0.76min；ES+＝156.1。
(2-氯-3-甲基吡啶-4-基甲基)-環丙基胺(Q)溶有醛P(4.70g，30.2mmol)和環丙基胺(4.20ml，60.4mmol)的MeOH(65mL)在室溫下攪拌4小時。加入NaBH4(1.55g，39.2mmol)并在室溫下攪拌混合物12小時。隨后加入水和1M NaOH，并在減壓條件下除去部分溶劑。用CH2Cl2萃取水相(2次)。在MgSO4上干燥結合的有機萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。通過FC純化殘渣，得到標題化合物(4.66g，79％)。LC-MSRT＝0.43min；ES+＝197.1。
環丙基-[2-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基吡啶-4-基甲基]胺(R)在室溫下，將NaH(60％懸浮液，8.76g，381mmol)加入2-甲氧基乙醇(210mL)超過約2小時。隨后加入化合物Q(15.0g，76.3mmol)并在80℃下加熱3天。冷卻混合物至室溫并加入冰。混合物用EtOAc萃取(3次)。在MgSO4上干燥有機萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。通過HPLC純化殘渣，得到標題化合物(5.4g，30％)。
乙酸2-甲基-3-(甲基苯基甲氨酰)苯酯(T)向N-甲苯胺(12.4mL，114mmol)的CH2Cl2(200mL)溶液中加入DIPEA(26.6mL，155mmol)，并冷卻混合物至0℃。逐滴加入3-乙酰氧基-2-甲基苯甲酰氯(22.0g，103mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液。在0℃下攪拌混合物40分鐘，并用飽和的NH4Cl水溶液洗滌混合物。在MgSO4上干燥有機萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。通過FC(EtOAc/庚烷1∶4→1∶3→1∶2)純化殘渣，得到標題化合物(30.3g，定量的)。
3-羥基-2，N-二甲基-N-苯基苯甲酰胺(U)向化合物T(27.3g，96.4mmol)的MeOH(275mL)溶液中逐份加入K2CO3(40.0g，138mmol)。攪拌混合物1.5小時并在減壓條件下除去溶劑。用CHCl3稀釋混合物并用1M HCl水溶液洗滌。用CHCl3萃取水相。用鹽水洗滌結合的有機萃取物，于MgSO4上干燥，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。標題化合物可直接使用而無需進一步的純化(23.1g，99％)。
3-(2-甲氧基乙氧基)-2，N-二甲基-N-苯基苯甲酰胺(V)在室溫下攪拌化合物U(23.1g，95.7mmol)和K2CO3(19.8g，144mmol)的DMF(350mL)混合物1小時。逐滴加入2-溴乙基甲醚(13.0mL，138mmol)的DMF(20mL)溶液，并在110℃下攪拌混合物6小時。冷卻混合物至室溫并在減壓條件下除去溶劑。用EtOAc稀釋殘渣并用水和鹽水洗滌。在MgSO4上干燥有機萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。通過FC(EtOAc/庚烷1∶1)純化殘渣，得到標題化合物(25.9g，90％)。
3-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯甲醛(W)將化合物V(23.9g，79.8mmol)的THF(200mL)溶液冷卻至-78℃。保持溫度低于-70℃下緩慢加入DIBAL(1M溶于THF，120mL，120mmol)。在-78℃下攪拌混合物3小時。再次加入另一份DIBAL(1M溶于THF，64mL，64mmol)并攪拌混合物90分鐘。加入酒石酸鈉鉀水溶液(104g，368mmol溶于200mL水)，混合物升溫至室溫并攪拌3天。混合物用Et2O萃取(3次)。用鹽水洗滌結合的有機萃取物，于MgSO4上干燥有，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。通過FC(EtOAc/庚烷1∶4)純化得到標題化合物(2.7g，16％)。
環丙基-[3-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯甲基]胺(X)在室溫下攪拌混有化合物W(2.70g，13.9mmol)和環丙胺(1.95mL，27.8mmol)的MeOH(20mL)混合物一整夜。冷卻混合物至0℃并加入NaBH4(0.68g，18.1mmol)。在0℃下攪拌混合物1小時。加入1M NaOH水溶液(10mL)并在減壓條件下除去溶劑。用EtOAc稀釋殘渣并用1M NaOH水溶液洗滌。在MgSO4上干燥有機萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。通過FC純化殘渣，得到標題化合物(2.84g，87％)。
最終化合物的制備實施例1(消旋)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-3，9-二氮雜二環[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸環丙基-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-3-甲基吡啶-4-基甲基]酰胺將化合物G1(2.56g，2.95mmol)的CH2Cl2(25ml)溶液冷卻至0℃。加入HCl(4M溶于二氧己環，25mL)。在0℃下攪拌混合物1小時，并在室溫下攪拌1小時。在減壓條件下迅速除去溶劑，在高真空下干燥殘渣。用CH2Cl2稀釋殘渣并用1M NaOH水溶液洗滌(2次)。在MgSO4上干燥有機萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。通過FC(MeOH/CH2Cl25∶95→7∶93→1∶9→12∶88→15∶85→20∶80)純化殘渣，得到標題化合物(1.55g，78％)。
實施例2(消旋)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-3，9-二氮雜二環[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸環丙基-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-2-甲基苯甲基]酰胺將化合物G2(3.15g，3.63mmol)的CH2Cl2(30ml)溶液冷卻至0℃。加入HCl(4M溶于二氧己環，30mL)。在0℃下攪拌混合物1小時，并在室溫下攪拌1小時。在減壓條件下迅速除去溶劑，在高真空下干燥殘渣。用CH2Cl2稀釋殘渣并用1M NaOH水溶液洗滌(2次)。在MgSO4上干燥有機萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。通過FC(MeOH/CH2Cl25∶95→7∶93→1∶9→12∶88→15∶85→20∶80)純化殘渣，得到標題化合物(1.96g，81％)。
進行下述試驗以便測定通式(I)的化合物及其鹽的活性。
通過本發明的化合物對人重組血管緊張肽原酶的抑制在384孔聚丙烯板(Nunc)中實施體外酶試驗。試驗緩沖劑由包含1mMEDTA和0.1％BSA的10mM PBS(Gibco BRL)BSA組成。孵化液由50μL每孔的酶混合物和2.5μL的溶于DMSO血管緊張肽原酶抑制劑組成。酶混合物是在4℃下預混和的并且包括下述組分·人重組血管緊張肽原酶(0.16ng/mL)·合成人血管緊張素(1-14)(0.5μM)·羥基喹啉硫酸酯(1mM)將該混合物在37℃下孵化3小時。
通過在384孔板(Nunc)進行酶免疫測定(EIA)檢測累積的Ang I，以測定酶活性及其抑制。將5μL氟化物或標準品轉移到免疫板中，其中在該免疫板上預先涂布有Ang I和牛血清清蛋白的共價配合物(Ang I-BSA)。加入溶于包含0.01％聚山梨酸酯20的上述試驗緩沖液的75μL Ang I-抗體，并且在4℃下培育初步孵化一整夜。使用包含0.01％聚山梨酸酯20的PBS洗滌孵化板3次，然后使用抗兔-過氧化物酶偶聯抗體(WA 934，Amersham)在室溫下孵化2小時。在水洗3次后，加入過氧化物酶基質ABTS(2.2’-連氮基-二-(3-乙基-苯并噻唑啉磺酸酯)，并在室溫下將該板孵化60分鐘。使用pH為4.3的0.1M檸檬酸終止反應后，在微板讀數器中在405nm下評價該孵化板。計算每個集中點的抑制百分比并且測定在酶活性被抑制50％(IC50)時的血管緊張肽原酶抑制的濃度。所測定的所有混合物的IC50-值都低于100nM。所選擇的混合物顯示出非常良好的生物利用性并且比現有技術的化合物在代謝上更穩定。
抑制的實施例實施例11.00nM實施例21.05nM
權利要求
1.通式(I)的化合物， 通式I其中X和W獨立地表示氮原子或-CH-；V表示-(CH2)r-、-A-(CH2)s-、-CH2-A-(CH2)t-、-(CH2)s-A-、-(CH2)2-A-(CH2)u-、-A-(CH2)v-B-、-CH2-CH2-CH2-A-CH2-、-A-CH2-CH2-B-CH2-、-CH2-A-CH2-CH2-B-、-CH2-CH2-CH2-A-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-A-CH2-、-A-CH2-CH2-B-CH2-CH2-、-CH2-A-CH2-CH2-B-CH2-、-CH2-A-CH2-CH2-CH2-B-、或-CH2-CH2-A-CH2-CH2-B-；A和B獨立地表示-O-、-S-、-SO-、-SO2-；U表示芳基、雜芳基；T表示-CONR1-、-(CH2)pOCO-、-(CH2)pN(R1)CO-、-(CH2)pN(R1)SO2-、-COO-；Q表示低級亞烷基、低級亞烯基；M表示芳基-O(CH2)vR7、雜芳基-O(CH2)vR7、芳基-O(CH2)vO(CH2)wR7、雜芳基-(CH2)vO(CH2)wR7、芳基-OCH2CH(R6)CH2R5、雜芳基-OCH2CH(R6)CH2R5；L表示-R3、-COR3、-COOR3、-CONR2R3、-SO2R3、-SO2NR2R3、-COCH(芳基)2；R1表示氫、低級烷基、低級烯基、低級炔基、環烷基、芳基、環烷基—低級烷基；R2和R2’獨立地表示氫、低級烷基、低級烯基、環烷基、環烷基—低級烷基；R3表示氫、低級烷基、低級烯基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基—低級烷基、芳基—低級烷基、雜芳基—低級烷基、雜環基—低級烷基、芳氧基—低級烷基、雜芳氧基—低級烷基，其中這些基團可以不被取代或被以下基團單、二或三取代羥基、-OCOR2、-COOR2、低級烷氧基、氰基、-CONR2R2’、-NH(NH)NH2、-NR4R4’或低級烷基，前提是在碳原子為sp3-雜化時，該碳原子至多與一個雜原子相連；R4和R4’獨立地表示氫、低級烷基、環烷基、環烷基—低級烷基、羥基—低級烷基、-COOR2、-CONH2；R5表示-OH、低級烷氧基、-OCOR2、-COOR2、-NR2R2、-OCONR2R2’、-NCONR2R2’、氰基、-CONR2R2’、SO3H、-SONR2R2’、-CO-嗎啉-4-基、-CO-((4-低級烷基)哌嗪-1-基)、-NH(NH)NH2、-NR4R4’，前提是在碳原子為sp3一雜化時，該碳原子至多與一個雜原子相連；R6表示-OH、OR2、-OCOR2、OCOOR2；或R6和R5與和它們所連接的碳原子共同形成一個在2位被R2和R2’取代的1，3-二氧戊環；或R6和R5與它們所連接的碳原子共同形成一個1，3-二氧戊環-2-酮環；R7表示低級烷氧基；m和n表示整數0或1，附帶條件是如果m表示該整數1，n表示整數0，n如果表示整數1，m表示整數0；p為整數1、2、3或4；r為整數3、4、5或6；s為整數2、3、4或5；t為整數1、2、3或4；u為整數1、2或3；v為整數1、2、3或4；w為整數1或2；z為整數0或1；以及光學純的對映體、對映體的混合物例如消旋物、非對映體、非對映體的混合物、非對映的消旋物、非對映消旋物的混合物、和該內消旋型、和藥學上可接受的鹽、溶劑配合物和晶體形式。
2.通式(I)的化合物，其中X、W、V、U、T、Q、L和M的定義如通式(I)，且z為1；n為0；m為1；以及光學純的對映體、對映體的混合物例如消旋物、非對映體、非對映體的混合物、非對映的消旋物、非對映消旋物的混合物、和該內消旋型、和藥學上可接受的鹽、溶劑配合物和晶體形式。
3.通式(I)的化合物，其中X、W、V、U、T、Q、M、m和n定義如通式(I)，且z為1；L表示-COR3”、-COOR3”、-CONR2”R3”；R2”和R3”分別獨立地表示低級烷基，低級環烷基—低級烷基，低級烷基，低級環烷基—低級烷基是不可取代的或被鹵素、-CN、-OH、-OCOCH3、-CONH2、-COOH、或-NH2所單取代，附帶條件是如果該碳原子是sp3-雜化其至多附屬于一個雜原子；以及光學純的對映體、對映體的混合物例如消旋物、非對映體、非對映體的混合物、非對映的消旋物、非對映消旋物的混合物、和該內消旋型、和藥學上可接受的鹽、溶劑配合物和晶體形式。
4.通式(I)的化合物，其中X、W、V、U、L、m、n和z定義如通式(I)的化合物，且T為-CONR1-；Q為亞甲基；M表示芳基-O(CH2)vR7、雜芳基-O(CH2)vR7、芳基-OCH2CH(R6)CH2R5、雜芳基-OCH2CH(R6)CH2R5；以及光學純的對映體、對映體的混合物例如消旋物、非對映體、非對映體的混合物、非對映的消旋物、非對映消旋物的混合物、和該內消旋型、和藥學上可接受的鹽、溶劑配合物和晶體形式。
5.通式(I)的化合物，其中X、W、U、L、T、Q、M、m、n和z定義如通式(I)的化合物，且V表示-CH2CH2O-、-CH2CH2CH2O-、-OCH2CH2O-；以及光學純的對映體、對映體的混合物例如消旋物、非對映體、非對映體的混合物、非對映的消旋物、非對映消旋物的混合物、和該內消旋型、和藥學上可接受的鹽、溶劑配合物和晶體形式。
6.通式(I)的化合物，其中V、U、T、Q、M、L、m、n和z定義如通式(I)的化合物，且X和W表示-CH-；以及光學純的對映體、對映體的混合物例如消旋物、非對映體、非對映體的混合物、非對映的消旋物、非對映消旋物的混合物、和該內消旋型、和藥學上可接受的鹽、溶劑配合物和晶體形式。
7.通式(I)的化合物，其中X、W、V、Q、T、M、L、m、n和z定義如通式(I)的化合物，且U為單取代、二取代或三取代的苯基，其取代基為鹵素、低級烷基、低級烷氧基；以及光學純的對映體、對映體的混合物例如消旋物、非對映體、非對映體的混合物、非對映的消旋物、非對映消旋物的混合物、和該內消旋型、和藥學上可接受的鹽、溶劑配合物和晶體形式。
8.根據權利要求1中通式(I)的化合物，其中X和W表示-CH-；V表示-A-(CH2)s-；A表示-O-；U表示由鹵素三取代的苯基；T表示-CONR1-；Q表示C1-C4烷基；M表示苯基-O-(CH2)vR7或吡啶-O-(CH2)vR7；L表示R3；R1表示環烷基；R3表示氫、C1-C4烷基；R7表示C1-C4烷氧基；m為整數1；n為整數0；z為整數1；s為整數3；v為整數2；以及光學純的對映體、對映體的混合物例如消旋物、非對映體、非對映體的混合物、非對映的消旋物、非對映消旋物的混合物、和該內消旋型、和藥學上可接受的鹽、溶劑配合物和晶體形式。
9.根據權利要求1中通式(I)的化合物，其中X和W表示-CH-；V表示-O-CH2-CH2-CH2-；U表示由氟和氯獨立地三取代的苯基；T表示-CONR1-；Q表示-CH2-；M表示苯基-O-(CH2)vR7或吡啶-O-(CH2)vR7；L表示R3；R1表示環丙基；R3表示氫；R7表示甲氧基；m為整數1；n為整數0；z為整數1；s為整數3；v為整數2；以及光學純的對映體、對映體的混合物例如消旋物、非對映體、非對映體的混合物、非對映的消旋物、非對映消旋物的混合物、和該內消旋型、和藥學上可接受的鹽、溶劑配合物和晶體形式。
10.如權利要求1～9任一項所述的化合物，其選自下列化合物所組成的組(消旋)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-3，9-二氮雜二環[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸環丙基-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-3-甲基吡啶-4-基甲基]酰胺；(消旋)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-3，9-二氮雜二環[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸環丙基-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-2-甲基苯甲基]酰胺。
11.一種藥物組合物，其包含至少一種如權利要求1～10任一項所述化合物以及常見的載體材料和輔助劑，并用于治療和或預防與血管緊張肽原酶血管緊張素系統(RAS)的調節障礙相關的病癥的預防和治療，所述的疾病包括心血管疾病和腎病、高血壓、充血性心力衰竭、肺性高血壓癥、心功能不全、腎功能不全、腎或心肌缺血、動脈粥樣硬化、腎衰竭、勃起功能障礙、血管球性腎炎、腎絞痛、青光眼、糖尿病性并發癥、血管或心臟術后并發癥、再狹窄、器官移植后使用免疫抑制劑處理帶來并發癥、以及其他目前已知的與RAS相關的疾病。
12.一種用于與RAS相關的疾病的預防和/或治療的方法，其中所述的疾病包括高血壓、充血性心力衰竭、肺性高血壓癥、心功能不全、腎功能不全、腎或心肌缺血、動脈粥樣硬化、腎衰竭、勃起功能障礙、血管球性腎炎、腎絞痛、青光眼、糖尿病性并發癥、血管或心臟術后并發癥、再狹窄、器官移植后使用免疫抑制劑處理帶來的并發癥、以及其他目前已知的與RAS相關的疾病，該方法包括給人或動物服用一種權利要求1～10任一項所述的化合物。
13.權利要求1～10任一項所述的的化合物用于治療和/或預防與RAS相關的疾病的用途，所述疾病包括高血壓、充血性心力衰竭、肺性高血壓癥、心功能不全、腎功能不全、腎或心肌缺血、動脈粥樣硬化、腎衰竭、勃起功能障礙、血管球性腎炎、腎絞痛、青光眼、糖尿病性并發癥、血管或心臟術后并發癥、再狹窄、器官移植后使用免疫抑制劑處理帶來并發癥、以及其他目前已知的與RAS相關的疾病。
14.如權利要求1～10任一項所述的化合物與一種或多種其他的藥理學活性物質結合使用的以治療如權利要求11～13所述的疾病的用途，其中所述的藥理學活性物質包括ACE-抑制劑、血管緊張素II受體拮抗體、內皮素受體拮抗體、血管擴張劑、鈣拮抗劑、鉀活化劑、利尿劑的、感神經阻滯劑、β-腎上腺素能拮抗劑、α-腎上腺素能拮抗劑。
全文摘要
本發明涉及通式(I)的新型3，9－二氮雜二環[3.3.1]壬烯衍生物，其中Z為0或1，m、n中的一個為0，另一個為1，以及它們用于血管緊張肽原酶抑制劑的用途。
文檔編號A61P9/12GK1890240SQ200480035894
公開日2007年1月3日 申請日期2004年11月30日 優先權日2003年12月5日
發明者奧利維爾·貝曾康, 西爾維婭·理查德-比洛斯泰恩, 丹尼爾·比爾, 瓦爾特·菲施利, 托馬斯·韋勒, 尤博斯·雷門, 蒂埃里·西費朗 申請人:埃科特萊茵藥品有限公司