專利名稱：局部眼部應用的氯替潑諾和妥布霉素混懸劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及用于治療眼部感染以及伴隨的炎癥的局部應用制劑，其包含抗生素與抗炎類固醇。更具體而言，本發明涉及包含pH值穩定量的妥布霉素和軟類固醇氯替潑諾的藥用眼部制劑。
背景技術：
局部類固醇(例如皮質類固醇)通常用于眼部的抗炎治療，特別是用于治療眼瞼或者球結膜、角膜和眼球前段的炎癥。類固醇的常規治療應用包括變應性結膜炎、紅斑痤瘡、淺層點狀角膜炎和虹膜炎睫狀體炎。類固醇還用來改善與由于化學灼傷、熱灼傷或者異體刺入而導致的角膜損傷相關的炎癥。上述狀況可能因眼部手術、損傷、過敏或者感染而導致，并且可以引起嚴重的不適。
盡管它們具有治療學優點，但是皮質類固醇的局部眼部應用伴隨多種并發癥，所述并發癥包括后部囊下內障形成、眼內壓升高、二次眼部感染、角膜傷口愈合遲緩、眼色素層炎、瞳孔放大、瞬時眼部不適和上瞼下垂。許多系統性并發癥也可能是由皮質類固醇的局部眼部應用而引起的。這些并發癥包括腎上腺皮質功能不全、庫興氏綜合征、消化性潰瘍生成、骨質疏松癥、高血壓、肌肉無力或者萎縮、生長抑制作用、糖尿病、感染活化、情緒改變和傷口愈合延遲。
用于治療眼部炎癥的局部類固醇可以基于軟藥。如本領域技術人員所熟知，軟藥用來提供最大的治療作用和最小的副作用。通過一種如下所述的方法，“軟藥”的合成可以得以實現對已知活性藥物的一種已知惰性代謝產物進行結構修飾，從而產生經過可預測的一步轉化作用在體內轉化回母體惰性代謝產物的活性代謝產物(關于軟類固醇(soft steroids)，參見美國專利6,610,675、4,996,335和4,710,495)。因此，“軟藥”為生物學活性化學組分，其特征為，它們在提供治療作用后，可預測到其在體內代謝為無毒衍生物。適用于眼部應用的皮質類固醇制劑是已知的。例如，美國專利4,710,495、4,996,335、5,540,930、5,747,061、5,916,550、6,368,616和6,610,675描述了軟類固醇和包含軟類固醇的制劑，其全部內容引入本文作為參考。
用于治療眼部感染的抗生素劑也是已知的。已知例如青霉素、先鋒霉素和氨基糖苷類(例如氨丁卡霉素、慶大霉素和妥布霉素)在治療眼部感染中有用。妥布霉素已經上市，并且是一種已得到充分認可的有效抗生素。這種特定的抗感染藥被界定為對一般細菌性眼部病原體有活性，所述一般細菌性眼部病原體為葡萄球菌(包括金黃色葡萄球菌(S.aureus)和表皮葡萄球菌(S.epidermidis)(包括青霉素耐藥菌株))、鏈球菌(包括肺炎鏈球菌(S.pneumoniae))、銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、大腸桿菌(Escherichia)、肺炎克雷白氏桿菌(Klebsiella pneumoniae)、產氣腸桿菌(Enterobacter aerogenes)、奇異變形桿菌(Proteus mirabilis)、摩氏摩根菌(Morganella morganli)、流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae)、埃及嗜血桿菌(H.aegyptius)、醋酸鈣不動桿菌(Acinetobacter calcoaceticus)和一些奈瑟菌(Neissaria)種。妥布霉素的抗微生物活性由其與30S核糖體亞基結合并改變蛋白質合成，由此提供導致微生物死亡的能力。
先前已經提出類固醇氯替潑諾(LE)可以與抗生素(例如妥布霉素)組合使用。然而，一直沒有提出與LE組合使用以提供兩種活性劑的期望治療效果的妥布霉素的量。也一直沒有對就妥布霉素和LE組合的儲存和使用而言具有令人滿意的性能的混合制劑的詳細說明。
眾所周知，包含類固醇的制劑可能遇到穩定性問題。上述穩定性問題包括結塊以及其它儲存時不期望的變化。美國專利5,916,550描述了使用C2-C7脂族氨基酸來控制長期儲存中LE水混懸劑pH值降低的問題。因此，提供儲存中穩定的類固醇藥用制劑的需求是被充分認識到的。一個用于評價藥物制劑穩定性的因素是其pH值。當隨時間變化藥物制劑的pH值存在顯著變化時，制劑得到有效儲存并在儲存后保持其活性的能力將會受到置疑。已知在儲存期間，為了保持制劑的穩定性，可以將緩沖劑加入到某些藥物制劑中。緩沖劑的實例包括硼酸鹽緩沖劑、磷酸鹽緩沖劑等等。雖然這些緩沖劑對于穩定pH值有用，但是它們并不顯示藥物活性。因此，使用單一物質為包含軟類固醇氯替潑諾的藥用眼部制劑提供pH值穩定活性和期望的抗感染活性是合乎需要的。
發明內容
現已令人驚訝地發現，當氨基糖苷類妥布霉素以pH值穩定量存在時，它們有助于使包含氯替潑諾的制劑儲存時穩定，從而提供更好的儲存特性。
本發明提供包含適用于治療應用的水溶性藥物和水不溶性藥物組合的新的物質組合物。本發明提供pH值穩定的水不溶性藥物的水混懸劑，即使長期儲存后其仍保持此狀態。
更具體而言，本發明涉及適用于眼、耳或者鼻治療應用的軟類固醇(例如氯替潑諾)與氨基糖苷類(例如妥布霉素)組合的水混懸劑。LE和妥布霉素的水混懸劑的pH值令人驚訝地穩定，并且在長期儲存中仍然可以保持pH值穩定狀態。
包含廣譜氨基糖苷抗生素妥布霉素與可預期代謝的類固醇氯替潑諾的組合的制劑。提供這樣的藥用眼部制劑，其不僅可以在需要治療的患者中同時治療炎癥和感染，而且產生一種具有增強穩定性的藥用眼部制劑，所述增強穩定性通過與不包含妥布霉素的類似制劑相比pH值改變減少而測量。
本文進一步提供的是一種適用于激素敏感(steroid-responsive)炎性眼部癥狀治療的局部滴眼劑藥物，所述癥狀適于用皮質類固醇治療并且其中存在表面細菌性眼部感染或者細菌性眼部感染的危險。上述藥物包括氯替潑諾/妥布霉素眼用混懸劑，其中氯替潑諾/妥布霉素為0.5％/0.3％。這種藥物適用于表面眼部感染危險高的情形以及預期在眼中將存在潛在危險數目的細菌的情形。
本文還提供一種治療學有效的組合物，所述組合物包含為給予該組合物的患者提供治療學益處的有效量的軟類固醇(例如氯替潑諾)和pH值穩定量的妥布霉素，其中相對于沒有妥布霉素的類似制劑的pH值，妥布霉素以穩定組合物pH值的有效量存在。
本文還提供一種治療患有炎性眼部癥狀患者的方法，所述癥狀適于用皮質類固醇治療，并且其中存在表面細菌性眼部感染或者細菌性眼部感染的危險，所述方法包括向需要治療的患者局部施用治療量的藥物組合物，所述藥物組合物包含廣譜氨基糖苷抗生素妥布霉素與可預測代謝的類固醇氯替潑諾的組合。
以上對本發明進行了簡要概述，現在將參考以下說明書和非限制性實施例對本發明進行詳述。除非另作說明，所有的百分數都是按重量計，并且所有的溫度都是攝氏溫度。
具體實施例方式
用于眼部或者耳鼻喉部應用的LE治療混懸劑經無菌制備生產。用于本發明混懸劑中的所有物質的純度級別均高于98％。本發明混懸劑通過充分混合軟類固醇(組分(A))、氨基糖苷(組分(B))、助懸劑(組分(C))和表面活性劑(組分(D))得到制備。任選地可包含張力劑(組分(E))和防腐劑(組分(F))。
可使用的組分(A)的類固醇，優選為軟類固醇，最優選為LE。還可以使用其它類固醇，例如倍氯米松、倍他米松、膚輕松、氯甲龍、exednisolone。本發明組分(A)混懸劑的平均粒徑為約0.1～30微米，優選的為約1～20微米，最優選的為約2～10微米。在此粒度范圍內的LE可以由供應商處(例如Sipsy公司(Avrille，France))商購。
所述氨基糖苷組分(B)為藥用等級。氨基糖苷類是充分表征的抗微生物家族，其包括，例如慶大霉素、新霉素、氨甙菌素、卡那霉素、妥布霉素、奈替米星和氨丁卡霉素。這種等級的妥布霉素可以由例如Biogal Pharmaceutical Works(Debrecen，Hungary)的供應商處商購。組分(B)，相對于沒有組分(B)的類似組合物的pH值，優選以穩定組合物pH值的有效量存在。因此，組分(B)的量可以根據單個組合物而變化。對于具體組合物，確定氨基糖苷的pH值穩定量可以通過常規試驗輕易得到實現，這在本領域技術人員的能力范圍之內。
組分(C)的非離子聚合物可以是任意非離子水溶性聚合物。例如PVP、PVA、HPMC或者右旋糖酐的通常化合物都可以使用，濃度為約0.01～2％，優選為約0.4～1.5％，并且更優選為0.4～1％。提高至高于簡單水溶液的粘度可能是期望的，以提高眼部對活性化合物的吸收、降低制劑分配中的可變性、降低混懸劑制劑組分或者乳劑制劑組分的物理分離和/或另外改善眼部制劑。上述增粘劑包括，例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素或者本領域技術人員已知的其它增粘劑。優選在成品中使用聚乙烯吡咯烷酮作為助懸劑，并且水溶性等級的聚乙烯吡咯烷酮通常在藥物中用作粘度增強劑。水溶性等級的聚乙烯吡咯烷酮的水溶液粘度取決于其平均分子量。對助懸劑的等級和濃度進行微調就可以得到期望的特性。聚乙烯吡咯烷酮存在多種等級，其中一些可溶于水。聚乙烯吡咯烷酮K-90是最高分子量的水溶性粘度等級的聚乙烯吡咯烷酮。這種物質被USP 90,000列為聚乙烯吡咯烷酮。與低分子量等級的聚乙烯吡咯烷酮相比，高分子量等級的聚乙烯吡咯烷酮溶解更慢。
組分(D)是眼部或者耳鼻喉部應用可接受的表面活性劑。優選這種表面活性劑為非離子表面活性劑。有用的表面活性劑包括但不限于聚山梨酸酯80、泰洛沙泊、吐溫80(ICI America Inc.，Wilmington，Del.)、普朗尼克F-68(得自BASF，Ludwigshafen，Germany)和泊洛沙姆表面活性劑。這些表面活性劑都是包含羥基的有機化合物的非離子堿性氧化合縮合物。其中表面活性劑可以使用的濃度僅僅受抵消輔助防腐劑殺菌效果的限制，或者受可能導致刺激的濃度的限制。優選組分(D)的濃度為約0.05～1重量％，并且更優選為約0.1～0.6重量％，以混懸劑的重量為基準。具有(A)∶(C)∶(D)的摩爾比為約1∶20∶1～約1∶0.01∶0.5的本發明組合物都是完全適宜的。
組分(E)的張力劑可以是足以實現等滲性的量的非離子二醇，優選為丙三醇。非離子張力劑可以以約2～2.8重量％，并且優選為約2.2～2.6重量％的量存在。
組分(C)的非離子聚合物和組分(D)的表面活性劑在水中具有良好的溶解度，具有足以與類固醇相互作用的羥基數目并且對混懸劑粘度只有輕微影響。最終粘度不應超過80厘泊。
本發明混懸劑還可以包含其它治療藥物，例如治療青光眼的藥物、抗炎藥物、抗癌藥物、抗真菌藥物和抗病毒藥物。抗青光眼藥物的實例包括但不限于，噻嗎洛爾基劑、倍他洛爾、阿替洛爾、左布倍他洛爾、雙特戊酰腎上腺素、oxonolol、乙酰唑胺基劑和甲醋唑胺。抗炎藥物的實例包括但不限于非類固醇藥物，例如吡羅昔康、吲哚美辛、萘普生、苯丁唑酮、布洛芬和雙氯芬酸。
多個國家的衛生條例普遍規定眼部制劑中應當包含防腐劑。然而，許多已應用于現有技術的眼部制劑的周知的防腐劑并不能用于本發明制劑中，因為那些防腐劑對于眼部應用來說可能認為不安全，或者那些防腐劑可能與混懸劑中使用的表面活性劑產生相互作用，形成降低防腐劑的殺菌活性的配合物。
因此，對本發明混懸劑中使用的防腐劑組分(F)進行選擇，使得其與表面活性劑發生相互作用的程度不至于阻礙防腐劑保護混懸劑免受微生物污染。在優選的實施方案中，苯扎氯銨可以用作安全的防腐劑，最優選為苯扎氯銨與EDTA。其它可能的防腐劑包括但不限于，苯甲醇、羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯、乙基汞硫代水楊酸鈉、三氯叔丁醇和氯化芐乙氧銨。一般上述防腐劑都以0.001重量％～1.0重量％的水平使用。優選使用將含賦予混懸劑標準抗微生物活性和防止組分(A)～(E)氧化的防腐劑(或幾種防腐劑的組合)。
在形成局部給藥的組合物時，優選將混合物配制為0.01～2.0重量％的水溶液，pH值為4.5～8.0(數字涉及氯替潑諾和妥布霉素的組合存在)。雖然精確方案由臨床醫生決定，但是建議將所得溶液按如下方式局部施用每天兩次，每次每只眼睛滴一滴。
LE-妥布霉素對比LOTEMAX氯替潑諾組合物的生物利用度研究表明，在40分鐘和60分鐘的取樣周期中都實現了醫療個體生物等效的目的。因此，包含妥布霉素并不改變氯替潑諾的眼部生物利用度。為了說明氯替潑諾和妥布霉素眼用混懸劑(0.5％/0.3％)及妥布霉素眼用溶液(USP 0.3％)之間的抗菌等效，進行微生物殺傷率研究。使用的方法基于接種物制劑和試驗微生物攻擊濃度的USP抗微生物有效性方法。上述證明兩種產品的抗微生物活性為對抗22種微生物。體外研究表明，妥布霉素單獨使用和與氯替潑諾組合使用時具有相同的抗微生物活性。
不需要進一步詳細描述，可以確信本領域技術人員根據前述描述就可以最大程度地利用本發明。因此，以下優選的具體實施方案應當僅僅理解為例證性說明，而并不是以任何方式對公開的其余內容的限制。在以下實施例中，所有的溫度都以攝氏溫度表示；除非另有說明，所有的份數和百分數都是按重量計。
實施例進行研究以比較具有不同濃度及不同類型的聚乙烯吡咯烷酮的標準LE-妥布霉素組合物。實施例組合物還包含標準藥用組分。實施例III和VI用作對照(沒有妥布霉素)，以觀察妥布霉素對組合物pH值的影響。將材料與凈化水混合，并保持于28℃以表現其室溫穩定性，保持于40℃以表現其加速穩定性。所得結果列于下表中。
LE-妥布霉素基體(具有不同粘度)的穩定性28℃
LE-妥布霉素基體(具有不同粘度)的穩定性
40℃
上述數據為具有不同粘度的多種組合物的pH值穩定性試驗結果。PVP-C30是分子量約30,000的聚乙烯吡咯烷酮，而PVP-K90是分子量約90,000的聚乙烯吡咯烷酮。這兩種物質都得自于美國GAF公司。一般而言，這些組合物的pH值在4.5～7.0之間即認為是眼部藥用可接受的。數據表明，同不包含妥布霉素的類似組合物相比，含有妥布霉素的本發明組合物隨時間變化而呈現出更為平緩的pH值降低及pH值總變化值更小的趨勢。
以下實施例是其中適用于抗炎和抗感染的局部應用的本發明代表性藥物組合物。
實施例1成分(每毫升)氯替潑諾0.5％(5mg)甘油2.5％聚乙烯吡咯烷酮，K-90 0.6％妥布霉素0.3％(3mg)苯扎氯銨0.01％泰洛沙泊0.05％乙二胺四乙酸二鈉0.01％
凈化水(足量至100％)硫酸或者氫氧化鈉(用于調節pH值)
權利要求
1.一種用于眼部或者耳鼻喉部抗炎應用的組合物，其包含(A)氯替潑諾，其粒徑為0.1～30微米，其量為約0.2～2重量％；(B)妥布霉素，相對于沒有妥布霉素的類似組合物的pH值，其以穩定所述組合物pH值的有效量存在；(C)在水介質中的非離子聚合物；和(D)非離子表面活性劑，其量足以將皮質類固醇保持在懸浮液中，其中(A)∶(C)∶(D)的摩爾比為約1∶20∶1～約1∶0.01∶0.5。
2.根據權利要求1的組合物，其還包含(E)非離子張力劑，其以足以實現等滲性的量存在。
3.根據權利要求1的組合物，其中氯替潑諾以約0.5～1重量％的量存在。
4.根據權利要求1的組合物，其中氯替潑諾的粒徑小于約15微米。
5.根據權利要求4的組合物，其中妥布霉素以有效抗感染量存在。
6.根據權利要求1的組合物，其還包含用于防止在所述組合物中形成細菌、并且以約0.01～0.025重量％的量存在的防腐劑。
7.根據權利要求6的組合物，其中所述防腐劑是苯扎氯銨。
8.根據權利要求7的組合物，其還包含乙二胺四乙酸二鈉。
9.根據權利要求1的組合物，其中所述非離子聚合物選自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇或者右旋糖酐，并且所述非離子聚合物以約0.2～2重量％的量存在，而其中所述非離子表面活性劑以約0.05～1重量％的量存在。
10.根據權利要求1的組合物，其中所述非離子聚合物是聚乙烯吡咯烷酮，并且以約0.4～1重量％的量存在。
11.根據權利要求1的組合物，其中所述非離子表面活性劑是泰洛沙泊，并且以約0.1～0.6重量％的量存在。
12.根據權利要求1的組合物，其還包含與所述軟類固醇和妥布霉素混合的其它治療藥物，其中所述其它治療藥物選自倍他洛爾、阿替洛爾、左布諾洛爾、雙特戊酰腎上腺素、oxonolol、乙酰唑胺基劑、甲醋唑胺、吡羅昔康、吲哚美辛、萘普生、苯丁唑酮、布洛芬和雙氯芬酸。
13.一種用于眼部或者耳鼻喉部抗炎和抗感染應用的組合物，其包含在水介質中的非離子聚合物，以實現等滲性的有效量存在的非離子張力劑，和以足以將所述聚合物和張力劑保持在所述水介質中的量存在的非離子表面活性劑，妥布霉素；并且還包含粒徑為0.1～30微米、以約0.2～2重量％的量存在的軟類固醇，其中所述組合物與不包含妥布霉素的類似氯替潑諾制劑生物等效。
14.根據權利要求13的組合物，其中所述非離子張力劑為非離子二醇，并且以約2～2.8重量％的量存在。
15.根據權利要求13的組合物，其中所述非離子聚合物以約0.2～2重量％的量存在；所述非離子張力劑以約2～2.8重量％的量存在；并且所述非離子表面活性劑以約0.05～1重量％的量存在。
16.根據權利要求13的組合物，其還包含防腐劑苯扎氯銨、乙二胺四乙酸二鈉及其混合物，其量為約0.01～0.025重量％。
17.根據權利要求13的組合物，其中所述非離子聚合物是聚乙烯吡咯烷酮，并且以約0.4～1重量％的量存在；所述非離子張力劑是甘露醇或者二醇，并且以約2～2.8重量％的量存在；而所述非離子表面活性劑是泰洛沙泊，并且以約0.1～0.6重量％的量存在。
18.根據權利要求2的組合物，其中氯替潑諾以約0.01～1重量％的量存在。
19.根據權利要求2的組合物，其中氯替潑諾以約0.05重量％～約0.5重量％的量存在。
20.根據權利要求2的組合物，其中所述非離子聚合物是水溶性聚合物，其選自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、右旋糖酐和環糊精。
21.根據權利要求2的組合物，其中所述非離子聚合物以約0.2～2重量％的量存在。
22.根據權利要求20的組合物，其中所述非離子聚合物是聚乙烯吡咯烷酮，并且以約0.3重量％～約1.75重量％的量存在。
23.根據權利要求2的組合物，其中所述非離子表面活性劑是泰洛沙泊，并且以約0.05重量％～約1重量％的量存在。
24.根據權利要求2的組合物，其中所述非離子表面活性劑是聚氧乙烯縮水山梨醇單油酸酯。
25.根據權利要求22的組合物，其中所述非離子張力劑以約1重量％～約7重量％的量存在。
26.根據權利要求25的組合物，其中所述非離子張力劑是非離子多元醇，并且以約1.5重量％～約4重量％的量存在。
27.根據權利要求26的組合物，其中所述非離子張力劑為丙三醇或者甘露醇。
28.根據權利要求2的組合物，其還包含用于防止所述組合物中形成細菌、并且以約0.0001重量％～約0.025重量％的量存在的防腐劑。
29.根據權利要求28的組合物，其中所述防腐劑選自苯扎氯銨、乙二胺四乙酸二鈉及其混合物。
30.根據權利要求2的組合物，其還包含與所述軟類固醇和妥布霉素混合的其它治療藥物，其中所述其它治療藥物選自倍他洛爾、阿替洛爾、左布諾洛爾、雙特戊酰腎上腺素、oxonolol、乙酰唑胺基劑、甲醋唑胺、吡羅昔康、吲哚美辛、萘普生、苯丁唑酮、布洛芬和雙氯芬酸。
31.根據權利要求2的組合物，其中所述非離子聚合物以約0.2重量％～約2重量％的量存在；所述非離子張力劑以約1重量％～約7重量％的量存在；并且所述非離子表面活性劑以約0.05重量％～約1重量％的量存在。
32.根據權利要求31的組合物，其還包含用于防止所述組合物中形成細菌的、并且以約0.0001～0.025重量％的量存在的防腐劑。
33.一種治療眼部或者耳鼻喉部炎癥和感染的方法，所述方法包括將一種組合物施用于發炎組織，所述組合物包含(A)氯替潑諾，其量為約0.01重量％～約2重量％、粒徑為約0.1～30微米，以在將所述組合物用于所述眼部或者耳鼻喉部抗炎治療后充分消除不適；(B)妥布霉素，相對于沒有妥布霉素的類似組合物的pH值，其以穩定所述組合物pH值的有效量存在；(C)在水介質中的非離子聚合物；和(D)非離子表面活性劑，其量足以將所述軟類固醇保持在懸浮液中；其中所述組合物以治療所述炎癥和感染的有效量進行施用。
34.根據權利要求33的方法，其中所述非離子聚合物以約0.2重量％～約2重量％的量存在，所述非離子張力劑以約1重量％～約7重量％的量存在，而所述非離子表面活性劑以約0.05重量％～約1重量％的量存在，并且其中(A)∶(C)∶(D)的摩爾比為約1∶0.01∶0.05～約1∶20∶1。
全文摘要
本發明涉及包含抗生素與抗炎類固醇的局部應用制劑，其用于治療眼部感染以及伴隨的炎癥。更具體而言，本發明涉及包含pH值穩定量的妥布霉素和軟類固醇氯替潑諾的藥用眼部制劑。
文檔編號A61K31/7036GK1897917SQ200480038249
公開日2007年1月17日 申請日期2004年10月27日 優先權日2003年10月31日
發明者拉梅什·克里什納穆爾蒂 申請人:博士倫公司