妥布霉素吸入溶液及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明設及一種妥布霉素吸入溶液，具體設及一種妥布霉素吸入溶液及其制備方 法。屬于醫藥技術領域。
【背景技術】
[0002] 囊性纖維化(CF)是西方國家最常見的一種常染色體隱性遺傳病，其病因是囊性纖 維化跨膜傳導調節因子(CFTR)的基因突變導致大量黏液阻塞全身外分泌腺，臨床表現為鼻 竇炎和支氣管擴張 W及反復的呼吸道感染，膜腺外分泌功能不全導致的反復腹瀉和脂肪 瀉，此外男性患者還可W出現先天性輸精管缺失。患者常因幼年出現的支氣管擴張或長期 銅綠假單胞菌定殖或感染而就診，幼年和青少年期間的死亡率高。但如果早診斷早治療，預 期壽命有望達到40~50歲。
[0003] 針對囊性纖維化的臨床表現和并發癥，有許多可行的治療方法。治療的主要目標 是防止感染，減少肺部分泌液的量和黏稠程度，改善呼吸，維持足夠的營養。為了達到運些 目標，囊性纖維化的治療包括:抗生素、支氣管擴張劑、口服消化酶W及加強營養和肺移植 等。
[0004] 針對銅綠假單胞菌的抗菌藥包括青霉素類、第=代頭抱菌素(經典藥物頭抱他晚， 耐藥菌株增加）、第四代頭抱菌素(頭抱克定，目前抗銅綠假單胞菌活性最強的第四代頭抱 菌素之一;含兒茶酪的第四代）、碳青霉締類、單環類(氨曲南，臨床療效有限，僅適用于輕中 度感染)等。
[0005] 由于廣譜抗生素、激素 W及免疫抑制劑的廣泛使用，銅綠假單胞菌對多種抗生素 快速產生耐藥性在臨床抗感染的一線戰場己是不爭的事實，對臨床實驗室標準化協會推薦 的一線用藥，如慶大霉素、頭抱嚷甲簇目虧、贓拉西林等亦早己產生不同程度的耐藥性，運就 使得臨床的抗感染治療顯得越來越困難。
[0006] 妥布霉素對革蘭陰性菌特別是對綠脈桿菌具有高效，其作用比慶大霉素強2~4 倍，對慶大霉素中度耐藥的綠脈桿菌對妥布霉素仍然敏感。1997年FDA批準諾華公司的妥布 霉素吸入溶液上市，商品名T0BI，無菌、澄明、微黃色，硫酸和氨氧化鋼用于調節抑。妥布霉 素的穩定性嚴格取決于pH，但是利用抑抑制降解產物的形成是非常有限的，現有產品在避 光室溫條件下的穩定性僅能保持28天。倘若加入防腐劑及抗氧化劑等，雖然可W延長其膽 存時間，運些物質卻有可能對肺病患者誘導或加重不良反應。
【發明內容】
[0007] 本發明的目的是為克服上述現有技術的不足，提供一種妥布霉素吸入溶液。
[000引本發明還提供了該妥布霉素吸入溶液的制備方法。
[0009] 為實現上述目的，本發明采用下述技術方案：
[0010] 妥布霉素吸入溶液，包括溶解于4.5mg/mL氯化鋼水溶液中的妥布霉素和心蘇氨 酸，其中妥布霉素和心蘇氨酸的濃度分別為75111旨/1111^日20~3〇111旨/111^吸入溶液的抑為5.6~ 6.Oo
[0011] 優選的，心蘇氨酸的濃度為25~28mg/mL。
[0012] 進一步優選的，心蘇氨酸的濃度為25mg/mL。
[001引優選的，吸入溶液的抑為5.7~5.8。
[0014] 進一步優選的，吸入溶液的pH為5.8。
[0015] 上述妥布霉素吸入溶液的制備方法，包括步驟：
[0016] (1)制備含有4.5mg/mL氯化鋼的水溶液；
[0017] (2)調節抑值至所需值；
[0018] (3)加入配方量的妥布霉素和k蘇氨酸，并混合至完全溶解；
[0019] (4)再次調節抑至所需值即可。
[0020] 優選的，步驟(2)和(4)中，利用濃硫酸或氨氧化鋼溶液調節pH值。
[0021] 進一步優選的，濃硫酸的質量分數為98.3%，氨氧化鋼溶液的濃度為Imol/L。
[0022] 本發明的有益效果：
[0023] k蘇氨酸是人類必需氨基酸，本發明通過加入k蘇氨酸，并結合抑的調整，長期穩 定性研究顯示，本發明的吸入溶液在室溫下最終穩定至少24個月，并且在加速條件下穩定6 個月，并且，在運兩種條件下pH基本保持不變。在室溫條件下，本發明的吸入溶液顏色變化 不顯著，并且即使不在侶錐袋中膽藏也保持在可接受的范圍內。本發明的妥布霉素吸入溶 液的FEV1%預計值缺失占比遠遠高于上市品。不良反應發生率有明顯降低。
【具體實施方式】
[0024] 下面結合實施例對本發明進行進一步的闡述，應該說明的是，下述說明僅是為了 解釋本發明，并不對其內容進行限定。
[0025] 本發明的吸入溶液可W充裝于2或4ml的多劑量小瓶或者預殺菌的單位劑量小瓶 中，可采用"吹、填充和密封"工藝無菌的填充，并且應當在惰性環境下進行。
[0026] 實施例1:
[0027] 本發明的妥布霉素吸入溶液，每2ml(l單位劑量小瓶)含：
[002引妥布霉素 150mg 以蘇氨酸 40抑g
[0029] 氯化鋪 9mg; :硫渡和氨氧化鋪 適量至巧=5.6。
[0030] 上述妥布霉素吸入溶液的制備方法，步驟如下：
[0031] 將9g氯化鋼溶于純凈水中，攬拌充分溶解，利用98.3wt%的濃硫酸調節抑，之后加 入150g妥布霉素和40g k蘇氨酸，并混合至完全溶解，利用98.3wt%的濃硫酸或Imol/L的 氨氧化鋼溶液調節抑，之后繼續加入純凈水至化。最后，將得到的水溶液依次通過0.45皿和 0.2WI1的尼龍過濾器過濾即可。在氮氣凈化下，將該溶液充裝于2ml聚乙締無色單位劑量小 瓶中。
[0032] 實施例2:
[0033] 本發明的妥布霉素吸入溶液，每2ml(l單位劑量小瓶)含： 妥布霉素 150mg ^'沾:站"校 60nig
[0034] 一 氯化鋼 9mg 硫酸和氨氧化鋼 適量至pH=6.0
[0035] 上述妥布霉素吸入溶液的制備方法，步驟如下：
[0036] 將9g氯化鋼溶于純凈水中，攬拌充分溶解，利用98.3wt%的濃硫酸調節抑，之后加 入150g妥布霉素和60g k蘇氨酸，并混合至完全溶解，利用98.3wt%的濃硫酸或Imol/L的 氨氧化鋼溶液調節抑，之后繼續加入純凈水至化。最后，將得到的水溶液依次通過0.45皿和 0.2WI1的尼龍過濾器過濾即可。在氮氣凈化下，將該溶液充裝于2ml聚乙締無色單位劑量小 瓶中。
[0037] 實施例3:
[0038] 本發明的妥布霉素吸入溶液，每2ml (1單位劑量小瓶)含： 妥布霉素 ISOrag 以蘇氨酸 50mg
[0039] 氯化軸 9mg 硫酸和氨氧化鋼 適量至pH=5.7