專利名稱：含有妥布霉素和地塞米松的局部用眼科混懸劑的制作方法
含有妥布霉素和地塞米松的局部用眼科混懸劑
背景技術：
本發明涉及眼科抗感染/抗炎組合物和相關的治療哺乳動物、特別是人的方法的領域。更具體而言，本發明涉及含有妥布霉素和地塞米松的新的眼用抗感染/抗炎組合物。妥布霉素和地塞米松組 合用于治療眼科感染和伴隨的炎癥是已知的。類似地，這些化合物組合用于治療炎癥和預防性治療(即防止或改善)感染、例如與眼外科手術相關的感染也是已知的。該類型的產品由Alcon Laboratories, Inc.在美國及其它國家作為
TOBRADEX (妥布霉素0.3% /地塞米松0.1% )眼用混懸劑銷售。自1988年以來，已經可以在美國獲得該產品。多年來，其已經被廣泛地作為目前水平的眼科抗感染/抗炎產品被接受。美國專利No. 5，149，694中提供了關于IGBRADEX 牌眼科混懸劑的組成
的進一步細節。本發明涉及提供用于局部眼部應用的改善的妥布霉素/地塞米松組合物。具體而言，本發明涉及提供含有黃原膠且具有5-6的pH的組合物。組合物在制備時和在使用之前在容器中貯存期間的粘度顯著低于根據所用的黃原膠濃度通常所預期的粘度。當給患者施用組合物時，這種在使用前的粘度降低對于從滴瓶(例如DROPTAINER ，AlconLaboratories, Inc.)或其它容器中分配組合物而言是有利的。組合物在制備時和在應用于眼之前的貯存期間的粘度的降低可歸因于在5-6范圍的pH下發生的妥布霉素與黃原膠之間的離子相互作用。如果不加以控制，那些相互作用將導致形成妥布霉素和黃原膠的團塊和/或黃原膠的沉淀。本發明部分地基于發現了已經被證明可有效控制妥布霉素/黃原膠相互作用的制劑組分和參數。如上所述，本發明的組合物含有黃原膠。使用黃原膠作為眼科組合物的組分在美國專利No. 4，136，177 ;美國專利No. 6，352，978 ;美國專利No. 6，174，524 ;和美國專利No. 6，261，547中有記載。所述'978專利描述了黃原膠與妥布霉素組合的使用。其指出黃原膠和妥布霉素在PH 5. 0-7. 8下是不相容的，并且教導可以通過配制具有7. 9-8. 6范圍的PH的妥布霉素/黃原膠組合物來避免該不相容問題。基于'978專利中所述的發明的產品由Alcon Laboratories, Inc.的分部在歐洲和一些其它國家銷售。所述‘524和‘547專利描述了基于黃原膠的眼科組合物，其被配制成非凝膠化液體，在局部應用于眼時凝膠化。‘524和‘547專利的組合物被配制成使得它們的總離子強度為約120mM或以下、優選約94mM或以下。具有總離子強度高于約120mM的‘524和‘547專利的組合物在接觸眼時不凝膠化。‘524和‘547專利的組合物通常是粘的，當局部應用于眼時凝膠化。相反，本發明的組合物通常在瓶中具有較低的粘度，但是在應用于眼后粘度顯著增加，因為妥布霉素與黃原膠之間的相互作用被破壞。本發明的妥布霉素/地塞米松組合物在5-6的pH下配制。為了維持地塞米松的穩定性，該PH范圍是必需的。美國專利No. 5，149，694描述了對于妥布霉素/地塞米松眼科組合物使用該范圍的pH。TOBRADEX (妥布霉素0.3% /地塞米松0.1% )眼科混懸劑也具有該范圍的pH。本發明來自于這樣的努力通過使用黃原膠作為妥布霉素和地塞米松的載體，制備改善的妥布霉素/地塞米松制劑，特別是當局部應用于眼時提供提高的妥布霉素和/或地塞米松生物利用度的組合物。然而，如上所述，發現妥布霉素與黃原膠的在pH 5至6下的離子相互作用導致黃原膠成團和/或沉淀。另外，發現黃原膠在貯存期間緩慢地進行脫乙酰化，從而導致穩定性問題。如下文更詳細解釋的那樣，本發明基于解決這些問題的方法的發現。發明概述本發明涉及提供含有妥布霉素和地塞米松并且適于局部應用于人類患者的眼睛的改善的藥物組合物。本發明的組合物部分地基于發現了控制妥布霉素與黃原膠之間的離子相互作用、同時維持地塞米松穩定性的配制參數。那些相互作用的控制使得本發明人能夠提供具有非常有利的物理性質的組合物。更具體而言，由于妥布霉素與黃原膠之間的相互作用受到控制，本發明的組合物具有有利的流變學性質，那些性質提高了局部施用于眼的藥物、特別是妥布霉素和地塞米松的生物利用度。另外，該組合物相對于其中具有相對不 溶形式的地塞米松(即地塞米松醇(dexamethasone alcohol))的混懸劑提供了顯著的改善，使得即使患者偶爾在應用于眼之前未遵照說明書振搖含有組合物的瓶子，也不會顯著降低組合物中混懸的地塞米松的利用率。含有本發明所用濃度的黃原膠的溶液或混懸劑通常是非常粘的。如下文更詳細解釋的那樣，本發明部分地基于如下發現作為陽離子分子的妥布霉素與帶負電荷的黃原膠分子產生了離子相互作用，由此降低了組合物的粘度。當應用于眼時，由于妥布霉素與黃原膠之間的離子相互作用被破壞，本發明的妥布霉素/黃原膠組合物的粘度得到恢復(即增加)，由此引起眼滯留增加和眼生物利用度提高。然而，在組合物的制備期間以及在組合物在使用前的貯存期間，必須控制妥布霉素與黃原膠之間的離子相互作用以避免形成沉淀和成團以及保持黃原膠在組合物中均勻分散。本發明部分地基于確定了這樣的配制特征和參數它們在制備和貯存階段控制妥布霉素與黃原膠之間的離子相互作用，同時維持地塞米松的穩定性。妥布霉素為帶正電荷的分子，而黃原膠帶負電荷。當在處于酸性pH的水性溶液或混懸劑中合并時，妥布霉素將使黃原膠沉淀或形成團塊。這種沉淀或成團在兩個方面是不可接受的。首先，妥布霉素和黃原膠不再均勻分布在組合物中。這是不可接受的，因為每滴組合物當從適宜的瓶子或其它容器中分配時必須提供均勻和可預期的量的組合物組分、特別是活性成分。其次，妥布霉素對黃原膠的沉淀或成團作用導致黃原膠對組合物的增粘作用損失，使得組合物的粘度可以回復至與水相等的值(即，約I厘泊)。美國專利No. 6，352，978部分地基于發現可以通過利用堿性pH (即pH8. O或更高)來控制這些離子相互作用。然而，在本發明的妥布霉素/地塞米松組合物中使用堿性pH是不可能的，因為地塞米松在該PH水平下不穩定。地塞米松在pH 5至6下是穩定的，但是在該PH下，帶負電荷的黃原膠和帶正電荷的妥布霉素相互作用，形成物質的沉淀和/或凝聚的團塊。本發明人已經發現通過利用電離物質(ionic species)來控制妥布霉素與黃原膠之間的離子相互作用以便避免形成沉淀或團塊和在應用于眼之前將本發明的妥布霉素/地塞米松混懸劑或溶液的粘度維持在可接受的范圍內，可以克服上文討論的問題。通過納入與黃原膠或妥布霉素相關的電離物質、由此降低這些化合物之間的直接相互作用，實現了這種控制。用于該目的的電離物質可以是在5-6范圍的pH下分離成陰離子和陽離子的任意可藥用物質，但是優選是無機電解質或有機緩沖劑，例如氯化鈉、氯化鉀或硫酸鈉。當應用于眼時，由于黃原膠與妥布霉素之間的復合物被破壞，本發明的組合物的粘度得到恢復。即，當應用于眼時，本發明的組合物的粘度升高，由此增加了組合物保留在角膜表面上的持續時間并提高了眼生物利用度。例如，由于眼生物利用度提高，已經確
定在本發明的組合物中僅0.05w/v%濃度的地塞米松就與TOBRADEX 眼科混懸劑中
O. lw/v %濃度的地塞米松是生物等效的。本發明還部分地基于如下發現本發明的基于黃原膠的組合物具有較好的混懸性質。更具體而言,相對于現有技術的TOBRADEX 制劑而言,在本發明的組合物中地塞米松顆粒保持混懸的時間顯著更長。這種改善提供了重要的優勢，特別是對于有時忘記或忽視適用于所有眼科混懸劑組合物的說明“臨用前充分振搖”的患者而言。·
本發明還部分地基于如下發現如果被至少部分地脫乙酰化，則黃原膠在本發明的組合物中作為增粘劑將更有效得多。更具體而言，黃原膠在水性溶液中緩慢地脫乙酰化。已經確定該脫乙酰化進一步降低組合物的pH，由此增加妥布霉素與地塞米松之間的離子相互作用。這些相互作用最初導致粘度損失，最終導致黃原膠和妥布霉素成團和/或沉淀。本發明人已經確定通過使黃原膠在納入本發明的組合物之前脫乙酰化，可以克服該問題。附圖
簡述圖I的圖顯示了如實施例3所述的氯化鈉濃度對本發明的代表性制劑的粘度的影響；圖2的圖顯示了如實施例3所述的pH對本發明的代表性制劑的粘度的影響；圖3的圖顯示了如實施例3所述的具有pH 7. 4的磷酸鹽緩沖鹽水溶液對本發明的代表性制劑的粘度的影響；圖4的圖說明了如實施例4所述的氯化鈉等效濃度與粘度之間的關系；和圖5的圖顯示了如實施例5所述的本發明的三種代表性制劑與現有技術的制劑相比的眼生物利用度數據。優選實施方案的說明本發明的組合物被配制成無菌水性混懸劑，其包含濃度為O. I至O. 5重量/體積百分數(w/v% )、優選O. 3w/v%的妥布霉素；濃度為O. 03至O. 1界八％、優選O. 05界八％的地塞米松；含有濃度為O. 3至O. 9w/v%、優選O. 6w/v%的脫(乙)酰化黃原膠的水性載體；和電離物質，其量足以限制妥布霉素與黃原膠之間的相互作用，以便混懸劑的粘度在制備日期之后18個月期間維持在10-700厘泊(“cps”)、優選10-300cps的范圍。該混懸劑具有的pH范圍為5-6。本發明中所用的電離物質可以是在5-6范圍的pH下分離成陽離子和陰離子組分的任意可藥用化合物。所述化合物可以是無機化合物或有機化合物，但是優選為無機電解質、有機緩沖劑或其組合。這類電離物質的實例包括氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂、硫酸鈉、檸檬酸鈉、檸檬酸鉀、磷酸鈉、磷酸鉀、乙酸鈉、硼酸鈉、硼酸/露醇復合物、硼酸/山梨醇復合物及它們的組合。本發明的組合物中存在的可電離物質的總量對組合物的粘度有影響。組合物必須含有其量足以減少或阻止妥布霉素與黃原膠之間的離子相互作用的一種或多種可電離化合物，以便避免組合物中形成沉淀或成團，并且不超過上述規定的粘度范圍。因此，組合物必須含有其量足以給組合物提供至少IOcps的在制備時的粘度(本文稱為“初始粘度”)、優選其量足以提供15cps或更高的初始粘度、更優選其量足以提供25cps或更高的初始粘度的電離物質。組合物的初始粘度優選為25至175cps的范圍。電離物質對離子強度和粘度的影響取決于所選擇的具體電離物質。例如，硫酸鈉對離子強度和粘度的影響比氯化鈉的影響高約5. 3倍。可以利用常規實驗，在本文規定的pH范圍、妥布霉素濃度、黃原膠濃度和粘度范圍內確定不同電離鹽的相對影響。當涉及本發明的組合物時，唯一關鍵的參數是可電離鹽的量必須足以避免形成妥布霉素和黃原膠的沉淀或成團，并且不增加組合物的粘度至高于700cps或更優選300cps。由于水分從組合物中損失，本發明的眼科混懸劑的粘度可以隨時間推移而稍微增力口。因此，混懸劑被配制成使其粘度歷經18個月維持在10-700cps、優選10-300cps的范圍。本發明的組合物從制備時直至應用于眼時的粘度在本文中稱為組合物的“體外粘度”。
本文表示的粘度值是基于在約esecT1的剪切速率和25°C的溫度下使用布氏(Brookfield)粘度計。采用轉軸CP-52在3轉/分(“rpm”)、轉軸CP-51在I. 5rpm、轉軸CP-42在I. 5rpm或轉軸CP-41在3rpm可以獲得約SsecT1的剪切速率。轉軸CP-52和CP-51典型地用于測量高于300厘泊(“cps”)的粘度。轉軸CP-42和CP-41通常典型地用于測量低于300cps的粘度。如上所述，本發明的組合物的粘度在應用于眼時恢復，從而組合物在局部眼施用后的粘度高于在制備之后和應用于眼之前貯存在容器中時的粘度。這種增加是因為當少量組合物(即一滴或兩滴)接觸到人眼的淚液(即眼淚)時其PH和離子強度變化而引起的。即，淚液中的電解質升高了組合物的pH和離子強度，這引起組合物的粘度增加，由此提高了組合物的眼滯留和生物利用度。測量本發明的組合物的體內粘度、即應用于眼之后的粘度是不容易的。然而，可以使用下文描述的模擬體內粘度模型來評價在體內淚液對本發明的組合物的粘度的影響。通過向組合物中加入少量下述磷酸鹽緩沖鹽水溶液模擬了本發明的組合物的體內粘度(即局部應用于眼后的粘度)。用于模擬體內粘度測量的磷酸鹽緩沖鹽水溶液
成分量(w/v% )
磷酸氫二鈉(無水) O. 57%
磷酸二氫鈉一水合物 O. 08%
氯化納0.65%
純凈水適量至100%
pHη
向本發明的組合物中加入上述磷酸鹽緩沖鹽水溶液(“PBS溶液”)模擬了淚液對組合物粘度的影響。將PBS溶液以I : 10的比例加入組合物中，S卩，每10份本發明的妥布霉素/地塞米松/黃原膠組合物加入I份PBS溶液。對于本說明書的目的，推定本發明的組合物的實際體內粘度與該組合物的模擬體內粘度相同。因此，本文中對“體內粘度”的所有稱謂與“模擬體內粘度”是可互換的。本文中對“模擬體內粘度”和“體外/體內粘度比”的所有稱謂都是基于使用上述粘度測量方法和模擬體內粘度模型的。本發明的組合物在應用于眼之前的粘度與該相同組合物在應用一滴至眼之后的粘度的比例在本文中稱為“體外/體內粘度比”。本發明的組合物優選地具有—至I或
JLvv I VV
O. 01至O. 65范圍的體外/體內粘度比。前述比例也可以以百分數表示，即體外粘度除以模擬體內粘度再乘以100。因此，體外粘度與模擬體內粘度的比例的前述范圍相當于其中本發明的組合物的體外粘度為所述組合物的模擬體內粘度的1%至65%的范圍。相對粘度值也可以表示為體內粘度與體外粘度的比例。本發明的組合物優選地具
1ΛΛ IOO
有—至的體內/體外粘度比，其相當于其中組合物的體內粘度為所述組合物的體外粘·
I65
度約I. 5至100倍的范圍。本發明的無菌眼科混懸劑中所用的妥布霉素、地塞米松和黃原膠是已知的化合物，并且可以容易地從各種來源獲得。地塞米松的非鹽形式如地塞米松醇是優選的。然而，也可以使用地塞米松的鹽形式如地塞米松磷酸鈉。當選擇地塞米松鹽時，在確定控制妥布霉素與黃原膠之間的離子相互作用所需的可電離物質的濃度時必須考慮地塞米松鹽解離形成的離子所貢獻的離子強度。應當使用藥用級的黃原膠。黃原膠應當優選在使用前進行精密過濾(polish-filtered)。本領域技術人員可以容易地確定適當過濾技術的選擇。如上文所討論的那樣，黃原膠必須是脫乙酰化的，以便提高本發明的混懸劑在貯存期間的穩定性。黃原膠的乙酸含量是基于與黃原膠結合的乙酸的。乙酸含量通常表示為黃原膠的重量百分比。黃原膠原料將通常具有最多6%的結合乙酸。本發明中所用的脫乙酰化黃原膠含有少于2%的結合乙酸、優選少于I %的結合乙酸。下文實施例I和2中進一步解釋了使黃原膠脫乙酰化的重要性和可以進行脫乙酰化的方法。如上所述，本發明的組合物具有5-6的pH。組合物還將具有眼科可接受的滲透壓，其通常為200至400毫滲摩爾/千克水(mOsm/kg)。當選擇適于將組合物的pH維持在5_6的特定范圍內的緩沖劑和/或選擇滲透壓調節劑時，必須考慮這類物質對組合物的可電離物質含量的影響。例如，如果為了調節滲透壓而加入的氯化鈉使電離物質濃度增加超過了可接受的水平(即，相對于目標粘度值而言)，則可能有必要用非離子滲透壓調節劑如丙二醇替換全部或部分氯化鈉。本發明的組合物可以含有眼科藥物組合物中通常使用的各種其它成分，例如抗微生物防腐劑(例如苯扎氯銨)和潤濕劑。組合物優選地被配制和包裝成多劑量產品，但也可以在不使用常規的抗微生物防腐劑的情況下配制和包裝在密封的單位劑量小瓶中。
本發明的組合物可用于治療其中存在感染或感染風險的眼炎性病癥。如本文使用的術語“治療”涵蓋已有病癥的積極治療和處于發展為病癥(例如感染)的患者的預防性治療。本發明的組合物可特別用于治療與創傷引起的眼損傷有關的眼部炎癥以及與眼外科手術(例如白內障手術、視網膜手術、LASIK手術)和眼注射(例如球后注射、后近鞏膜注射和如近鞏I吳注射)有關的炎癥。可以通過將少量(例如一滴至兩滴)本發明的組合物每天2至4次應用于患者的患眼進行該治療。然而，給藥量和給藥頻率可以由臨床醫師進行調整。可以認定，除妥布霉素以外的一些選取的治療劑可以以基本上與妥布霉素相同的方式與黃原膠相互作用，并且可用于本發明。不受理論的束縛，據信分子內具有兩個或多個正電荷或陽離子電荷的治療劑分子可以以與妥布霉素相同的方式與黃原膠相互作用。進一步地，不受理論的束縛，據信大部分的氟喹諾酮治療劑可以以類似于妥布霉素的方式與黃原膠相互作用。作為一個實例，本發明人已經發現電離物質可用于控制莫西沙星與黃原膠之間的相互作用，以提供基本上與上文所討論的那些類似的體外/體內粘度比。
實施例I下文描述了利用還未脫乙酰化的黃原膠制備妥布霉素/地塞米松/黃原膠制劑。還評價了所得制劑的穩定性，如下文所解釋的那樣。黃原膠儲備溶液的制備將熱水加入容器中。稱重黃原膠，在混合下緩慢加入容器中。將溫度調節至60°C，將黃原膠和水混合至均勻。加入純凈水以使組合物達到最終目標重量，混合至均勻。使溫度升高至70°C，之后通過適當的精密過濾器如1.2μπι過濾器進行過濾。使用黃原膠儲備溶液制備妥布霉素/地塞米松制劑將下表IA中指定量的妥布霉素、氯化鈉、硼酸和依地酸二鈉加入到一部分純凈水中并溶解。加入鹽酸或硫酸以降低pH。加入呈漿液或粉末狀的泰洛沙泊和地塞米松。加入批量的黃原膠儲備溶液并充分混合。加入IN鹽酸或IN硫酸以達到目標pH。加入純凈水達到最終體積，充分混合。以6sec-l的剪切速率測量所得制劑的粘度。各粘度值顯示在下表IA中。表 IA
制劑編號~107201~107209
成分W/V%W/V%
妥布霉素5730 3
地塞米松OO
黃原膠 Γθ Γθ
氯化納0Λ20Γθ8
泰洛沙泊0Γθ50Γθ權利要求
1.局部用眼科組合物，包含 O. I至O. 5w/v%的妥布霉素； O. 03至O. lw/v%的地塞米松； 含有濃度為O. 3至O. 9%的脫乙酰化黃原膠的眼科可接受的水性載體；和一種或多種可電離物質，其量足以限制妥布霉素與脫乙酰化黃原膠之間的離子相互作用，以便組合物的體外粘度在剪切速率esec—1和溫度25°C下維持在10-700cps的范圍；所述組合物具有5-6 的 pH。
2.根據權利要求I的組合物，其中所述一種或多種可電離物質選自無機電解質、有機緩沖劑及其組合。
3.根據權利要求2的組合物，其中所述一種或多種可電離物質選自氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂、硫酸鈉、檸檬酸鈉、檸檬酸鉀、磷酸鈉、磷酸鉀、乙酸鈉、硼酸鈉、硼酸/甘露醇復合物、硼酸/山梨醇復合物及其組合。
4.根據權利要求3的組合物，其中所述可電離物質選自氯化鈉、硫酸鈉及其組合。
5.根據權利要求I的組合物，其中所述組合物的體外粘度在10至300cps的范圍。
6.根據權利要求5的組合物，其中所述組合物具有25-175cps的初始粘度。
7.根據權利要求6的組合物，其中所述組合物具有O.01-0. 65的體外/體內粘度比。
8.根據權利要求7的組合物，其中所述一種或多種可電離物質選自無機電解質、有機緩沖劑及其組合。
9.根據權利要求8的組合物，其中所述一種或多種可電離物質選自氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂、硫酸鈉、檸檬酸鈉、檸檬酸鉀、磷酸鈉、磷酸鉀、乙酸鈉、硼酸鈉、硼酸/甘露醇復合物、硼酸/山梨醇復合物及其組合。
10.根據權利要求9的組合物，其中所述可電離物質選自氯化鈉、硫酸鈉及其組合。
11.根據權利要求1-10任一項的組合物，其中所述組合物含有濃度為O.3w/v%的妥布霉 素、濃度為O. 6w/v%的黃原膠和濃度為O. 05w/v%的地塞米松。
12.根據權利要求11的組合物，其中所述組合物的pH為約5.7。
13.治療其中存在感染或感染風險的眼科炎性病癥的方法，該方法包括給患眼局部應用治療有效量的權利要求I的組合物。
14.治療其中存在感染或感染風險的眼科炎性病癥的方法，該方法包括給患眼應用治療有效量的權利要求11的組合物。
全文摘要
本發明描述了含有妥布霉素、地塞米松和脫乙酰化黃原膠的眼科藥物組合物。該組合物提供了較長的眼滯留，以提高妥布霉素和地塞米松的眼生物利用度。在優選的實施方案中，該組合物還提供了改善的地塞米松混懸劑。控制該組合物中可電離物質的濃度，以便防止黃原膠由于妥布霉素與黃原膠之間的離子相互作用而沉淀，同時允許在將組合物局部應用于眼時恢復粘度。公開了使用脫乙酰化黃原膠以便避免在貯存期間由于pH變化引起制劑不穩定。
文檔編號A61K47/02GK102946855SQ201080067666
公開日2013年2月27日 申請日期2010年6月23日 優先權日2010年6月23日
發明者B·P·卡巴拉 申請人:愛爾康研究有限公司