含抗菌劑溶液的穩定性增強的制作方法

專利名稱：含抗菌劑溶液的穩定性增強的制作方法
技術領域：
本發明涉及用于清洗及消毒接觸鏡的組合物的穩定性增強。更具體而言，本發明涉及由包含抗菌劑的用于清洗及消毒接觸鏡的組合物制成的鏡片護理液，以及用于提高溶液穩定性并延長溶液保存期的包裝的用途。
背景技術：
一般而言，接觸鏡分為非吸水性接觸鏡和吸水性接觸鏡，還分為硬性接觸鏡和軟性接觸鏡。當鏡片佩戴在眼中時，硬性和軟性的接觸鏡都會產生蛋白質和/或脂類的沉積或污漬。這些污漬會在佩戴時導致接觸鏡舒適度變差，或者引起諸如視力模糊或角膜充血的眼部問題。因此，為了每天安全舒適地使用接觸鏡，對接觸鏡進行清潔處理是必要的。
為了有效地清洗接觸鏡，通常使用為清洗接觸鏡配制的具有清洗或去除一種或更多種污漬的作用的溶液。為清洗接觸鏡而配制的溶液中可包含用作清潔成份的表面活性劑。已知引入了非離子性表面活性劑的接觸鏡清洗液，該非離子性表面活性劑例如是聚氧乙烯嵌段共聚物，如聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物或其衍生物。
接觸鏡護理液通常還包含用于消毒接觸鏡的目的或用于該護理液防腐目的的抗菌劑。抗菌劑存在于這些護理液中的水平保證其在整個生產過程和保存期內的殺菌效能。
接觸鏡護理液的包裝中，高密度聚乙烯(HDPE)瓶是標準的。HDPE瓶樹脂包含多種添加劑，如抗氧劑、增塑劑、阻燃劑等。HDPE瓶樹脂的添加劑能夠轉移或“大量出現(bloom)”在瓶的表面上，并且可能與接觸鏡護理液成份相互作用。所述HDPE樹脂添加劑“大量出現”的現象通常由于例如用作接觸鏡護理液中的清潔成份的表面活性劑的存在而加劇。
因此，需要一種用于接觸鏡護理液包裝的材料，其不包含大量趨向于轉移或“大量出現”于所述包裝的表面上的添加劑。

發明內容
本發明提供由聚對苯二甲酸乙二醇酯(PET)樹脂制成的透明瓶形式的包裝，其用于包裝含有表面活性劑和抗菌劑的接觸鏡護理液。意外地觀察到包裝于PET瓶中的所述鏡片護理液的化學穩定性和消毒功效具有顯著提高。
本發明的另一個方面包括提高鏡片護理液的抗菌效能的方法，該方法包括將所述護理液包裝在由PET樹脂制成的容器中。
根據本發明的另一種方法包括通過將所述護理液包裝在由PET樹脂制成的容器中以提高鏡片護理液的穩定性并因此延長保存期。


圖1所示為描述測試溶液1在PET包裝中與在HDPE包裝中抗菌劑穩定性的曲線；圖2所示為描述測試溶液2在PET包裝中與在HDPE包裝中抗菌劑穩定性的曲線；圖3所示為描述測試溶液1在PET包裝中與在HDPE包裝中抗茄病鐮刀菌(Fusarium solani)的殺菌效能的柱狀圖；及圖4所示為描述測試溶液2在PET包裝中與在HDPE包裝中抗白念珠菌(Candida albicans)的殺菌效能的柱狀圖。
具體實施例方式
本發明提供由聚對苯二甲酸乙二醇酯(PET)樹脂制成的透明瓶形式的鏡片護理液包裝。當包含一種或更多種清潔表面活性劑及一種或更多種抗菌劑的接觸鏡護理液包裝在容器中時，例如但不局限于由PET樹脂制成的瓶，意外地發現其具有提高的化學穩定性及提高的殺菌功效。
被發現當包裝在PET容器中時具有提高的性能的組合物是水溶液。所述組合物可包括一種或更多種非離子性聚醚表面活性劑。適用于本發明組合物中的非離子性聚醚表面活性劑例如包括但不局限于親水/親油性平衡值(HLB)為8的Pluronic P123TM(BASF，Mount Olive，NewJersey)、HLB值為8的Pluronic L42TM(BASF)、HLB值為7的PluronicL62TM(BASF)、HLB值為7的Pluronic L72TM(BASF)、HLB值為6的Pluronic L92TM(BASF)、HLB值為9的Pluronic P103TM(BASF)、HLB值為7的Pluronic R 12R3TM(BASF)、HLB值為3的Pluronic R17R1TM(BASF)、HLB值為6的Pluronic R 17R2TM(BASF)、HLB值為1的Pluronic R 31R1TM(BASF)、HLB值為2的Pluronic R 31R2TM(BASF)、HLB值為7的Pluronic R 31R4TM(BASF)、HLB值為3的Tetronic 701TM(BASF)、HLB值為7的Tetronic 702TM(BASF)、HLB值為3的Tetronic 901TM(BASF)、HLB值為2的Tetronic 1101TM(BASF)、HLB值為6的Tetronic 1102TM(BASF)、HLB值為2的Tetronic 1301TM(BASF)、HLB值為6的Tetronic 1302TM(BASF)、HLB值為1的Tetronic1501TM(BASF)、HLB值為5的Tetronic 1502TM(BASF)、HLB值為3的Tetronic R 50R1TM(BASF)、HLB值為9的Tetronic R 50R4TM(BASF)、HLB值為3的Tetronic R 70R1TM(BASF)、HLB值為5的Tetronic R70R2TM(BASF)、HLB值為8的Tetronic R 70R4TM(BASF)、HLB值為2的Tetronic R 90R1TM(BASF)、HLB值為7的Tetronic R 90R4TM(BASF)、HLB值為2的Tetronic R 110R1TM(BASF)、HLB值為4的Tetronic R110R2TM(BASF)、HLB值為10的Tetronic R 110R7TM(BASF)、HLB值為1的Tetronic R 130R1TM(BASF)、HLB值為3的Tetronic R 130R2TM(BASF)、HLB值為1的Tetronic R 150R1TM(BASF)、HLB值為5的Tetronic R 150R4TM(BASF)和HLB值為11的Tetronic R 150R8TM(BASF)。這些非離子性聚醚表面活性劑在本發明組合物中的使用量范圍優選為約0.1至約6.0重量％，更優選為約0.2至約5.0重量％，以達到清潔功效。
被發現當包裝在PET容器中時性能提高的組合物包括至少一種抗菌劑。合適的抗菌劑包括季銨鹽，這些季銨鹽不含顯著的疏水部分，如碳原子數大于6的烷基鏈。適用于本發明的季銨鹽例如包括但不局限于聚[(二甲基亞氨基)-2-丁烯-1，4-二基氯化物]和[4-三(2-羥乙基)氨基]-2-丁烯基-ω-[三(2-羥乙基)氨基]二氯化物(化學文摘注冊號(ChemicalAbstracts Registry Number)為75345-27-6)通常可以Polyquaternium 1購得(Onyx Corporation，Montpelier，Vermont)。雙胍及其鹽也是合適的，如1，1′-六亞甲基-二[5-(2-乙基己基)雙胍](Alexidine)和聚(六亞甲基雙胍)(PHMB)，可購自ICI Americas，Inc.，Wilmington Delaware，商品名為Cosmocil CQ，苯扎氯銨(BAK)和山梨酸。
如同常規的鏡片浸泡及消毒液，一種或更多種抗菌劑在受試組合物中的含量可有效地消毒接觸鏡。一種或更多種抗菌劑優選以消毒量使用，或以基于體積的約0.0001至約0.5重量％的量使用。抗菌劑的消毒量是可至少部分減少所用制劑中微生物種群的量。消毒量優選為可在4小時內使微生物負擔(microbial burden)減少2個對數級(log order)的量，更優選為可在1小時內減少1個對數級的量。消毒量最優選為以推薦的浸泡時間使用時可消除接觸鏡上的微生物負擔的量(FDA ChemicalDisinfection Efficacy Test-July，1985 Contact Lens Solution DraftGuidelines)。所述試劑的濃度范圍通常為基于體積的約0.00001至約0.5重量％(w/v)，更優選為約0.00003至約0.05重量％。
當包裝在PET容器中時具有提高性能的組合物還可含有各種其他的組分，例如包括但不局限于一種或更多種螯合劑和/或多價螯合劑、一種或更多種等滲濃度調節劑、一種或更多種表面活性劑、一種或更多種緩沖劑和/或一種或更多種潤濕劑。
螯合劑，也稱作多價螯合劑，經常與抗菌劑聯合使用。這些試劑與重金屬離子結合，否則重金屬離子可能與鏡片和/或蛋白沉積物反應并聚集在鏡片上。螯合劑是本領域中公知的，優選的螯合劑的實例包括乙二胺四乙酸(EDTA)及其鹽，尤其是乙二胺四乙酸二鈉。這些試劑的使用量通常為約0.01至約2.0重量％，更優選為約0.01至約0.3重量％。其他合適的多價螯合劑包括例如葡糖酸、檸檬酸、酒石酸以及它們的鹽，如鈉鹽。
當包裝在PET容器中時具有提高性能的組合物可被設計成各種不同的等滲濃度，但所述組合物優選與眼液等滲(iso-osmal)。具體而言，所述組合物的滲透值優選為小于約350mOsm/kg，更優選為約175至約330mOsm/kg，最優選為約260至約310mOsm/kg。在所述組合物中可使用一種或更多種等滲濃度調節劑以得到所期望的最終等滲濃度。合適的等滲濃度調節劑的實例包括但不局限于氯化鈉和氯化鉀、單糖如葡萄糖、氯化鈣和氯化鎂，以及低分子量多元醇如甘油和丙二醇。這些試劑單獨的使用量通常為約0.01至5重量％，優選為約0.1至約2重量％。
當包裝在PET容器中時具有提高性能的組合物具有眼科相容性的pH，其范圍通常可為約6至約8，更優選為6.5至7.8，最優選為約7至7.5。可使用一種或更多種常規的緩沖劑以得到所期望的pH值。合適的緩沖劑例如包括但不局限于基于硼酸和/或硼酸鈉的硼酸鹽緩沖劑、基于Na2HPO4、NaH2PO4和/或KH2PO4的磷酸鹽緩沖劑、基于檸檬酸鉀和/或檸檬酸的檸檬酸鹽緩沖劑、碳酸氫鈉以及它們的組合。緩沖劑的使用量范圍通常為約0.05至約2.5重量％，優選為約0.1至約1.5重量％。
所述組合物還可包含潤濕劑，從而有助于使組合物潤濕接觸鏡的表面。在本領域中，通常還使用術語“保濕劑(humectant)”來表示這些物質。第一類潤濕劑為聚合物潤濕劑，其實例包括但不局限于聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、纖維素衍生物和聚乙二醇。纖維素衍生物和PVA還可用于提高該組合物的粘度，若需要可提供此優點。具體的纖維素衍生物包括但不局限于羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素和陽離子纖維素衍生物。如第6,274,133號美國專利所公開的，陽離子纖維素聚合物有助于防止脂質和蛋白質積聚在親水性鏡片的表面上。這些聚合物包括CTFA(Cosmetic，Toiletry，andFragrance Association)指定的可商購的水溶性聚合物Polyquaternium-10，包括陽離子纖維素聚合物，可購自Amerchol Corp.，Edison，New Jersey，商品名為UCAREPolymer。這些陽離子纖維素聚合物通常含有沿著纖維素聚合物鏈的季銨化的N，N-二甲基氨基。
另一類合適的潤濕劑為非聚合物潤濕劑。其實例包括甘油、丙二醇以及其他非聚合物的二元醇和二醇。
潤濕劑在本發明中的具體使用量根據用途而改變。但潤濕劑的含量通常為約0.01至約5重量％，優選為約0.1至約2重量％。
應理解一些組合物成分具有多于一種的功能特性。例如，纖維素衍生物為合適的聚合物潤濕劑，但還被稱作“粘度增強劑”，若需要可提高組合物的粘度。甘油為合適的非聚合物潤濕劑，但還可幫助調節張力(tonicity)。
當包裝在PET容器中時具有提高性能的組合物還可包含至少一種眼科可接受的表面活性劑，其可為陽離子型、陰離子型、非離子型或兩性的。優選的表面活性劑為兩性表面活性劑或非離子型表面活性劑。表面活性劑應可溶于水溶液中，并對眼組織無刺激。該表面活性劑主要用于幫助除去接觸鏡上的非蛋白質物質。
許多非離子型表面活性劑包括一條或更多條具有氧化烯(-O-R-)重復單元的鏈或聚合物成分，其中R具有2至6個碳原子。代表性的非離子型表面活性劑包括兩種或更多種不同種類的氧化烯重復單元的嵌段聚合物，不同重復單元的比例決定表面活性劑的HLB。發現合適的表面活性劑的HLB值通常為18或更高。這些泊洛沙姆(poloxamer)的實例為聚氧乙烯、聚氧丙烯嵌段共聚物，其可以商品名Pluronic(BASF)商購得到。Poloxamine是這些聚氧乙烯、聚氧丙烯嵌段共聚物的乙二胺加成物，其可以商品名Tetronic(BASF)商購得到，包括分子量約為7,500至約27,000的Poloxamine 1107(Tetronic 1107)，其中至少40重量％的所述加成物是HLB為24的聚(氧乙烯)。其他合適的非離子型表面活性劑例如包括但不局限于脂肪酸的聚乙二醇酯，如椰子、聚山梨酸酯、高級烷烴(C12-C18)的聚氧乙烯醚或聚氧丙烯醚；聚山梨酸酯20，其可以商品名Tween20(ICI Americas，Inc.)商購得到；聚氧乙烯(23)十二烷基醚，其可以商品名Brij35(ICI Americas，Inc.)商購得到；聚氧乙烯(40)硬脂酸酯，其可以商品名Myrj52(ICI Americas，Inc.)商購得到；及聚氧乙烯(25)丙二醇硬脂酸酯，其可以商品名AtlasG2612(ICIAmericas，Inc.)商購得到。
另一類有用的表面活性劑為羥基烷基膦酸酯，例如第5,858,937號美國專利(Richards等人)所公開的，并可以商品名Dequest(MontsantoCo.，St.Louis，Missouri)商購得到。
適用于本發明組合物的兩性表面活性劑包括可商購的物質，商品名為MiranolTM(Noveon，Inc.，Cleveland，Ohio)。另一類有用的兩性表面活性劑例如為椰子氨丙基甜菜堿(cocoamidopropyl betaine)，可商購自各種來源。
通過以上描述，各種其他適用于所述組合物的離子型以及兩性和陰離子型表面活性劑可以容易地從McCutcheon′s Detergents and Emulsifiers，North American Edition，McCutcheon Division，MC Publishing Co.，GlenRock，NJ 07452以及the CTFA International Cosmetic Ingredient Handbook，The Cosmetic，Toiletry，and Fragrance Association發行，Washington，D.C.中得到確認。
若存在，所述表面活性劑的總使用量優選為約0.01至約15重量％，更優選為約0.1至約9.0重量％，最優選為約0.1至約7.0重量％。
作為本發明的描述，下面提供一些實施例。這些實施例僅用于進一步描述本發明，而不應理解為對本發明的限制。
實施例1-測試溶液的制備根據以下表1所示的配方制備用于測試的樣品溶液。
表1

Pluronic F127(BASF)Tetronic 1107(BASF)Polymer JR 30M(Amerchol Corp.)。
實施例2-測試溶液1的穩定性狀況分別向三個4盎司的PET 7352容器以及三個4盎司的Marlex5502BN HDPE的容器中，每瓶填充120毫升的測試溶液1，然后在40℃下貯存。從開始起每月收集數據，共收集6個月。收集的數據列于下表2中，并在圖1中說明。
表2測試溶液1

實施例3-測試溶液2的穩定性狀況分別向三個4盎司的PET 7352容器以及三個4盎司的Marlex5502BN HDPE的容器中，每瓶填充120毫升的測試溶液2，然后在40℃下貯存。從開始起每月收集數據，共收集6個月。收集的數據列于下表3中，并在圖2中說明。
表3測試溶液2


實施例4-測試溶液1的ISO獨立殺菌效能狀況用10％的有機土對測試溶液1進行ISO獨立殺菌效能研究，由此測定測試溶液1抗金葡萄球菌(Staphococcus aureus)ATCC 6538(細菌)和茄病鐮刀菌(Fusarium solani)ATCC 36031(真菌)。獨立殺菌效能研究的結果列于以下的表4中，并在圖3中說明。
表4用10％有機土及加速條件(40℃)時測試溶液1的ISO獨立殺菌效能

ND＝沒有數據Sa＝Staphococcus aureusFs＝Fusarium solani
實施例5-測試溶液2的ISO獨立殺菌效能狀況用10％的有機土對測試溶液2進行ISO獨立殺菌效能研究，由此測定測試溶液2抗白念珠菌(Candida albicans)ATCC 10231(真菌)。獨立殺菌效能研究的結果列于以下的表5中，并在圖4中說明。
表5用10％有機土及加速條件(40℃)時測試溶液2的ISO獨立殺菌效能

ND＝沒有數據Ca＝Candida albicans基于上述研究的結果，本發明包括一種提高鏡片護理液的殺菌效能的方法，該方法包括將所述護理液包裝在由PET樹脂制成的容器中。
本發明的另一種方法包括通過將鏡片護理液包裝在由PET樹脂制成的容器中以提高所述護理液的穩定性并由此延長產品保存期。
如本發明說明書中所述，包裝在由PET樹脂制成的容器中的用作鏡片護理液的組合物可依照接觸鏡護理領域的慣例方法加以包裝、滅菌及使用。
盡管描述了各種優選的具體實施方案，但對于本領域技術人員而言，本發明的許多其他修改和變化都是可能的。因此可以理解，在權利要求的范圍內，本發明可用不同于在此特別說明的方式加以實施。
權利要求
1.用于接觸鏡護理的組合物，其包括包裝在由聚對苯二甲酸乙二醇酯制成的容器中的一種或更多種表面活性劑以及一種或更多種抗菌劑。
2.如權利要求1所述的組合物，其中所述一種或更多種表面活性劑選自以下組中Pluronic P123TM、Pluronic L42TM、Pluronic L62TM、PluronicL72TM、Pluronic L92TM、Pluronic P103TM、Pluronic R 12R3TM、Pluronic R17R1TM、Pluronic R 17R2TM、Pluronic R 31R1TM、Pluronic R 31R2TM、Pluronic R 31R4TM、Tetronic 701TM、Tetronic 702TM、Tetronic 901TM、Tetronic 1101TM、Tetronic 1102TM、Tetronic 1301TM、Tetronic 1302TM、Tetronic 1501TM、Tetronic 1502TM、Tetronic R 50R1TM、Tetronic R 50R4TM、Tetronic R 70R1TM、Tetronic R 70R2TM、Tetronic R 70R4TM、Tetronic R90R1TM、Tetronic R 90R4TM、Tetronic R 110R1TM、Tetronic R 110R2TM、Tetronic R 110R7TM、Tetronic R 130R1TM、Tetronic R 130R2TM、Tetronic R150R1TM、Tetronic R 150R4TM和Tetronic R 150R8TM。
3.如權利要求1所述的組合物，其中所述組合物還包括至少一種選自以下組中的成分緩沖劑、鰲合劑、等滲濃度調節劑和親水/親油性平衡值為18或更高的表面活性劑。
4.如權利要求1所述的組合物，其中所述一種或更多種抗菌劑的含量為對接觸鏡有效消毒的量。
5.如權利要求1所述的組合物，其中所述組合物包括約0.1至約6.0重量％的所述表面活性劑和約0.05至約0.5重量％的所述抗菌劑。
6.如權利要求1所述的組合物，其中所述組合物還包括鰲合劑和選自以下組中的緩沖劑硼酸鹽緩沖劑、磷酸鹽緩沖劑和檸檬酸鹽緩沖劑。
7.如權利要求6所述的組合物，其中所述組合物包括至少一種選自以下組中的成分親水/親油性平衡值為18或更高的泊洛沙姆和poloxamine表面活性劑。
8.一種提高鏡片護理液的殺菌效能的方法，其包括將含有一種或更多種表面活性劑以及一種或更多種抗菌劑的鏡片護理液包裝在由聚對苯二甲酸乙二醇酯制成的容器中。
9.一種增強鏡片護理液的穩定性的方法，其包括將含有一種或更多種表面活性劑以及一種或更多種抗菌劑的鏡片護理液包裝在由聚對苯二甲酸乙二醇酯制成的容器中。
10.一種延長鏡片護理液的保存期的方法，其包括將含有一種或更多種表面活性劑以及一種或更多種抗菌劑的鏡片護理液包裝在由聚對苯二甲酸乙二醇酯制成的容器中。
11.如權利要求8、9或10所述的方法，其中所述溶液還包括至少一種選自以下組中的成分緩沖劑、鰲合劑、等滲濃度調節劑和親水/親油性平衡值為18或更高的表面活性劑。
12.如權利要求8、9或10所述的方法，其中所述溶液還包括含量為對接觸鏡有效消毒的量的抗菌劑。
13.如權利要求8、9或10所述的方法，其中所述溶液包括約0.05至約0.5重量％的所述抗菌劑。
14.如權利要求8、9或10所述的方法，其中所述溶液還包括鰲合劑和選自以下組中的緩沖劑硼酸鹽緩沖劑、磷酸鹽緩沖劑和檸檬酸鹽緩沖劑。
15.如權利要求8、9或10所述的方法，其中所述組合物還包括親水/親油性平衡值為18或更高的表面活性劑。
16.如權利要求8、9或10所述的方法，其中所述溶液包括至少一種選自以下組中的成分親水/親油性平衡值為18或更高的泊洛沙姆和poloxamine表面活性劑。
17.如權利要求8、9或10所述的方法，其中所述一種或更多種表面活性劑選自以下組中Pluronic P123TM、Pluronic L42TM、PluronicL62TM、Pluronic L72TM、Pluronic L92TM、Pluronic P103TM、Pluronic R12R3TM、Pluronic R 17R1TM、Pluronic R 17R2TM、Pluronic R 31R1TM、Pluronic R 31R2TM、Pluronic R 31R4TM、Tetronic 701TM、Tetronic 702TM、Tetronic 901TM、Tetronic 1101TM、Tetronic 1102TM、Tetronic 1301TM、Tetronic 1302TM、Tetronic 1501TM、Tetronic 1502TM、Tetronic R 50R1TM、Tetronic R 50R4TM、Tetronic R 70R1TM、Tetronic R 70R2TM、Tetronic R70R4TM、Tetronic R 90R1TM、Tetronic R 90R4TM、Tetronic R 110R1TM、Tetronic R 110R2TM、Tetronic R 110R7TM、Tetronic R 130R1TM、Tetronic R130R2TM、Tetronic R 150R1TM、Tetronic R 150R4TM和Tetronic R 150R8TM。
全文摘要
提高鏡片護理液的殺菌效能和產品穩定性的方法，該方法包括將所述護理液包裝在由聚對苯二甲酸乙二醇酯制成的容器中。
文檔編號A61L12/14GK1905910SQ200480040882
公開日2007年1月31日 申請日期2004年11月24日 優先權日2003年12月1日
發明者艾琳·昆維萊, 夏爾寧, 斯特芬·梅爾, 小O.·威廉·利弗, 戴維·J.·海勒爾, 埃里西·K.·多比 申請人:博士倫公司