利用腺苷受體激動劑的心肌灌注顯像的制作方法

專利名稱：利用腺苷受體激動劑的心肌灌注顯像的制作方法
技術領域：
本發明涉及心肌顯像方法，其通過將一種或多種腺苷A2a腺苷受體激動劑給予進行心肌顯像的哺乳動物而實現。本發明還涉及在心肌顯像方法中有用的藥物組合物。
背景技術：
心肌灌注顯像(MPI)是對于冠心病的檢測和表征很有用的診斷技術。灌注顯像利用諸如放射性核素的物質來確定血流量不足的區域。在MPI中，檢測靜止時的血流量，并且將該結果與進行踏車鍛煉(心臟壓力試驗，這樣的用力(盡力，exertion)對于刺激血流量是必要的)過程中檢測到的血流量進行比較。不幸地，許多病人由于諸如外周(末梢)血管疾病、關節炎等的身體狀況而不能在提供足夠血流量所必需的程度進行鍛煉。
因此，短時期增加心臟血流量(CBF)的藥劑就會具有很大的益處，尤其是不會引起外周血管舒張的藥劑。血管舒張藥，例如迪普萊達莫(dipyridamole)已經在用放射性核素顯像之前在患者體內用于這種目的。迪普萊達莫是一種有效的血管舒張藥，但是諸如疼痛和惡心的副作用限制了用這種化合物進行治療的實用性。
腺苷(一種天然產生的核苷)也用作血管舒張藥。腺苷通過與稱為亞型A1、A2A、A2B和A3的腺苷受體族相互作用而施加其生物作用。Adenoscan(腺苷注射劑，Fujisawa Healthcare Inc.)是一種天然產生的腺苷的制劑。出售的Adenoscan為利用放射性鉈-201的灌注研究中的輔藥。但是，其應用由于其副作用而受到限制，如潮紅(flushing)、胸部不適、急促深呼吸、頭痛、喉痛、頸痛以及顎痛。腺苷的這些不良作用(有害作用，adverse effect)是由于除了A2A(A2a，其調節腺苷的血管擴張作用)之外的其他腺苷受體亞型的激活。另外，腺苷的短半衰期迫使在治療過程中需要多次治療，進一步限制了其使用。Adenoscan在許多病人中是禁忌的，包括具有第二級或第三級傳導阻滯、竇房結疾病、支氣管收縮性或支氣管痙攣性肺部疾病的那些病人以及具有已知的藥物過敏性的病人。
其他用于A2a腺苷受體的有效的和選擇性的激動劑是已知的。例如，MRE-0470(Medco)是腺苷A2a受體激動劑，其是腺苷的有效和選擇性的衍生物。WRC-0470(Medco)是腺苷A2a激動劑，用作顯像中的輔藥。通常，諸如這些的化合物具有對A2a受體的高親合力，因此其作用具有長的持續時間，而這在顯像中是不希望的。
因此，仍需要用于在哺乳動物體內產生快速和最大冠脈血管舒張而不引起相應外周血管舒張的方法，其可用于使用放射性核素試劑的心肌顯像。優選的化合物對于A2a腺苷受體是選擇性的并具有短的作用持續時間(盡管比諸如腺苷的化合物有更長時間的作用)，從而避免了需要多次給藥。

發明內容
以下是本發明的幾個方面一種在人體內產生冠脈血管舒張而沒有外周血管舒張的方法，包括將至少10μg的至少一種A2a受體激動劑給予人體。
一種在人體內產生冠脈血管舒張而沒有外周血管舒張的方法，包括將不多于約1000μg的A2a受體激動劑給予人體。
一種在人體內產生冠脈血管舒張而沒有外周血管舒張的方法，包括將A2a受體激動劑以在約10到約600μg范圍內的量給予人體。
一種在人體內產生冠脈血管舒張而沒有外周血管舒張的方法，包括將約300μg的A2a受體激動劑給予人體。
一種在人體內產生冠脈血管舒張而沒有外周血管舒張的方法，包括將約400μg的A2a受體激動劑給予人體。
一種在人體內產生冠脈血管舒張而沒有外周血管舒張的方法，包括將約500μg的A2a受體激動劑給予人體。
一種在人體內產生冠脈血管舒張而沒有外周血管舒張的方法，包括將約600μg的A2a受體激動劑給予人體。
一種在人體內產生冠脈血管舒張而沒有外周血管舒張的方法，包括將約700μg的A2a受體激動劑給予人體。
一種人體心肌灌注顯像的方法，包括給予放射性核素和A2a受體激動劑，其中A2a受體激動劑以在約10到約600μg范圍內的量給予，并且其中A2a受體激動劑以單劑量給予。
一種人體心肌灌注顯像的方法，包括給予放射性核素和A2a受體激動劑，其中約300μg的A2a受體激動劑以單劑量給予。
一種人體心肌灌注顯像的方法，包括給予放射性核素和A2a受體激動劑，其中約400μg的A2a受體激動劑以單劑量給予。
一種人體心肌灌注顯像的方法，包括給予放射性核素和A2a受體激動劑，其中約500μg的A2a受體激動劑以單劑量給予。
一種人體心肌灌注顯像的方法，包括給予放射性核素和A2a受體激動劑，其中約600μg的A2a受體激動劑以單劑量給予。
一種人體心肌灌注顯像的方法，包括給予放射性核素和A2a受體激動劑，其中約700μg的A2a受體激動劑以單劑量給予。
一種人體心肌灌注顯像的方法，包括給予放射性核素和A2a受體激動劑，其中A2a受體激動劑以在約10到約600μg范圍內的量給予，并且其中A2a受體激動劑通過靜脈推注(iv bolus)給予。
一種人體心肌灌注顯像的方法，包括給予放射性核素和A2a受體激動劑，其中A2a受體激動劑以在約0.05到約60μg/kg范圍內的量給予，并且其中A2a受體激動劑通過靜脈推注給予。
一種人體心肌灌注顯像的方法，包括給予放射性核素和A2a受體激動劑，其中A2a受體激動劑以在約0.1到約30μg/kg范圍內的量給予，其中A2a受體激動劑通過靜脈推注給予。
一種人體心肌灌注顯像的方法，包括給予放射性核素和A2a受體激動劑，其中A2a受體激動劑以不多于約20μg/kg的量給予仰臥的病人，其中A2a受體激動劑通過靜脈推注給予。
一種人體心肌灌注顯像的方法，包括給予放射性核素和A2a受體激動劑，其中A2a受體激動劑以不多于約10μg/kg的量給予站立的病人，其中A2a受體激動劑通過靜脈推注給予。
一種人體心肌灌注顯像的方法，包括給予放射性核素和A2a受體激動劑，其中A2a受體激動劑以在約10到約600μg范圍內的量給予，其中A2a受體激動劑在約20秒鐘內給予。
一種人體心肌灌注顯像的方法，包括給予放射性核素和A2a受體激動劑，其中A2a受體激動劑以在約10到約600μg范圍內的量給予，其中A2a受體激動劑在少于約10秒鐘內給予。
一種人體心肌灌注顯像的方法，包括給予放射性核素和A2a受體激動劑，其中A2a受體激動劑以多于約10μg的量給予。
一種人體心肌灌注顯像的方法，包括給予放射性核素和A2a受體激動劑，其中A2a受體激動劑以多于約100μg的量給予。
一種人體心肌灌注顯像的方法，包括給予放射性核素和A2a受體激動劑，其中A2a受體激動劑以不多于600μg的量給予。
一種人體心肌灌注顯像的方法，包括給予放射性核素和A2a受體激動劑，其中A2a受體激動劑以不多于500μg的量給予。
一種人體心肌灌注顯像的方法，包括給予放射性核素和A2a受體激動劑，其中A2a受體激動劑以在約100μg到約500μg范圍內并且優選約400μg的量給予。
一種人體心肌灌注顯像的方法，包括給予放射性核素和A2a受體激動劑，其中A2a受體激動劑選自由CVT-3033、CVT-3146及其組合構成的組。
一種人體心肌灌注顯像的方法，包括將放射性核素和約300μg的化合物給予人體，該化合物選自由CVT-3033、CVT-3146構成的組。
一種人體心肌灌注顯像的方法，包括將放射性核素和約400μg的化合物給予人體，該化合物選自由CVT-3033、CVT-3146構成的組。
一種人體心肌灌注顯像的方法，包括將放射性核素和約500μg的化合物給予人體，該化合物選自由CVT-3033、CVT-3146構成的組。
一種人體心肌灌注顯像的方法，包括將放射性核素和約600μg的化合物給予人體，該化合物選自由CVT-3033、CVT-3146構成的組。
一種人體心肌灌注顯像的方法，包括將放射性核素和約700μg的化合物給予人體，該化合物選自由CVT-3033、CVT-3146構成的組。
一種人體心肌灌注顯像的方法，包括給予放射性核素和A2a受體激動劑，其中在給予放射性核素和A2a受體激動劑以后對心肌血流量不足的區域進行檢查。
一種人體心肌灌注顯像的方法，包括給予放射性核素和A2a受體激動劑，其中在給予放射性核素和A2a受體激動劑以后對心肌血流量不足的區域進行檢查，并且其中心肌檢查是從給予A2a受體激動劑的時間起約1分鐘內開始的。
一種人體心肌灌注顯像的方法，包括給予放射性核素和A2a受體激動劑，其中A2a受體激動劑的給予引起冠脈血流量至少2.5倍的增加。
一種人體心肌灌注顯像的方法，包括給予放射性核素和A2a受體激動劑，其中A2a受體激動劑的給予引起冠脈血流量至少2.5倍的增加，該增加在給予A2a受體激動劑后約1分鐘內實現。
一種人體心肌灌注顯像的方法，包括給予放射性核素和A2a受體激動劑，其中放射性核素和A2a受體激動劑是分別給予的。
一種人體心肌灌注顯像的方法，包括給予放射性核素和A2a受體激動劑，其中放射性核素和A2a受體激動劑是同時給予的。
一種人體心肌灌注顯像的方法，包括給予放射性核素和A2a受體激動劑，其中A2a受體激動劑的給予引起冠脈血流量至少2.5倍的增加，該增加持續少于約5分鐘。
一種人體心肌灌注顯像的方法，包括給予放射性核素和A2a受體激動劑，其中A2a受體激動劑的給予引起冠脈血流量至少2.5倍的增加，該增加持續少于約3分鐘。
一種人體心肌灌注顯像的方法，包括以單次靜脈推注方式給予在約10到約600μg范圍內的量的CVT-3146。
一種人體心肌灌注顯像的方法，包括以單次靜脈推注方式給予在約100到約500μg范圍內并且更優選約400μg的量的CVT-3146。
一種人體心肌灌注顯像的方法，包括以靜脈推注方式給予在10到約600μg范圍內的量的CVT-3146，其給予量不依賴于被給藥人的體重。
藥物組合物，包括至少一種A2a受體激動劑、至少一種液體載體、以及至少一種共溶劑。
藥物組合物，包括至少一種A2a受體激動劑、至少一種液體載體、以及至少一種共溶劑，其中A2a受體激動劑選自由CVT-3033、CVT-3146及其組合構成的組。
藥物組合物，包括至少一種A2a受體激動劑、至少一種液體載體、以及至少一種共溶劑，其中液體載體包括水、蒸餾水、去離子水、鹽水、緩沖液、或其組合。
藥物組合物，包括至少一種A2a受體激動劑、至少一種液體載體、以及至少一種共溶劑，其中共溶劑包括甲基硼酸、硼酸鹽緩沖液、丙二醇、或聚乙二醇。
藥物組合物，包括至少一種A2a受體激動劑、至少一種液體載體、以及至少一種共溶劑，其中共溶劑是甲基硼酸。
藥物組合物，包括至少一種A2a受體激動劑、至少一種液體載體、以及至少一種共溶劑，其中共溶劑是甲基硼酸，并且其中A2a受體激動劑是CVT-3146。
藥物組合物，包括CVT-3146、至少一種液體載體、以及至少一種共溶劑，其中共溶劑是甲基硼酸，并且其中CVT-3146以在約50微克/ml到約250微克/ml范圍內的量存在，而甲基硼酸以在約0.4％到約0.6％(w∶v)范圍內的量存在。
藥物組合物，包括CVT-3146、至少一種液體載體、以及至少一種共溶劑，其中共溶劑是具有pH值為約9.1到約9.4的甲基硼酸。
藥物組合物，包括至少一種A2a受體激動劑、至少一種液體載體、以及至少一種共溶劑，其中共溶劑是硼酸鹽緩沖液且優選為約0.5％(w∶v)的甲基硼酸。
藥物組合物，包括至少一種A2a受體激動劑、至少一種液體載體、以及至少一種共溶劑，其中共溶劑是硼酸鹽緩沖液且優選為約0.5％(w∶v)的甲基硼酸，并且其中組合物進一步包括使組合物pH達到約9.3的緩沖液。
藥物組合物，包括至少一種A2a受體激動劑、至少一種液體載體、以及至少一種共溶劑，其中共溶劑是硼酸鹽緩沖液，并且其中A2a受體激動劑是CVT-3146，優選其在組合物中以約50到約150微克/ml的量存在。
藥物組合物，包括至少一種A2a受體激動劑、至少一種液體載體、以及至少一種共溶劑，其中共溶劑是硼酸鹽緩沖液，其中A2a受體激動劑是CVT-3146，優選其在組合物中以約50到約150微克/ml的量存在，并且其中所述組合物還包括約0.55％(w∶v)的氯化鈉和約50mM的碳酸氫鈉。
藥物組合物，包括至少一種A2a受體激動劑、至少一種液體載體、以及至少一種共溶劑，其中共溶劑是丙二醇且丙二醇以約5％到約25％(w∶v)并優選以約8％到約20％(w∶v)的量存在。
藥物組合物，包括至少一種A2a受體激動劑、至少一種液體載體、以及至少一種共溶劑，其中共溶劑是丙二醇且丙二醇以約5％到約25％(w∶v)的量存在，其中液體載體包括使所述組合物pH值達到約6到約8的緩沖液。
藥物組合物，包括至少一種A2a受體激動劑、至少一種液體載體、以及至少一種共溶劑，其中共溶劑是丙二醇且丙二醇以約5％到約25％(w∶v)的量存在，其中所述組合物進一步包括EDTA。
藥物組合物，包括至少一種A2a受體激動劑、至少一種液體載體、以及至少一種共溶劑，其中共溶劑是丙二醇且丙二醇以約5％到約25％(w∶v)并優選以約8％到約20％(w∶v)的量存在，其中A2a受體激動劑是CVT-3146且所述CVT-3146以約50到約150微克的量存在。
一種產生冠脈血管舒張而沒有外周血管舒張的方法，包括將藥物組合物給予人體，該藥物組合物包括至少一種A2a受體激動劑、至少一種液體載體、以及至少一種共溶劑。
一種產生冠脈血管舒張而沒有外周血管舒張的方法，包括將藥物組合物給予人體，該藥物組合物包括至少一種A2a受體激動劑、至少一種液體載體、以及至少一種共溶劑，其中A2a受體激動劑是CVT-3146。
一種產生冠脈血管舒張而沒有外周血管舒張的方法，包括將藥物組合物給予人體，該藥物組合物包括至少一種A2a受體激動劑、至少一種液體載體、以及至少一種共溶劑，其中A2a受體激動劑是CVT-3146，并且其中所述藥物組合物以靜脈推注的方式給予。
一種產生冠脈血管舒張而沒有外周血管舒張的方法，包括將藥物組合物給予人體，該藥物組合物包括至少一種A2a受體激動劑、至少一種液體載體、以及至少一種共溶劑，其中A2a受體激動劑是CVT-3146，并且其中所述藥物組合物以靜脈推注的方式給予且其中所述藥物組合物在約10到約20秒內給予。
一種產生冠脈血管舒張而沒有外周血管舒張的方法，包括將藥物組合物給予人體，該藥物組合物包括至少一種A2a受體激動劑、至少一種液體載體、以及至少一種共溶劑，其中A2a受體激動劑是CVT-3146，其中給予的CVT-3146的總量在約100到約500微克的范圍內，并且更優選為約400微克。
在上述所有方法中，優選以單劑量給予該劑量。
在上述所有方法中，在給予A2a受體激動劑之前、同時或之后給予至少一種放射性核素，以使心肌顯像易于進行。
在上述所有方法中，優選在60秒或更短、優選30秒或更短、更優選20秒或更短的時間內給予該劑量。


圖1是在以冠脈內推注(IC bolus)方式(頂部)給予18μg的腺苷和以靜脈推注方式給予30μg的CVT-3146后，冠脈內的多普勒(Doppler)流量曲線；圖2是示出了CVT-3146劑量與冠脈峰值流量關系的曲線圖；圖3是一表格，其記錄了對于不同劑量的CVT-3146冠脈流速大于或等于基線(baseline)冠脈流速的2.5倍的持續時間，其中“n”指的是服藥病人的數量；圖4是對于通過靜脈推注方式接受400μg CVT-3146病人的平均峰值流速(APV)比率的時間過程曲線圖；圖5是對于通過靜脈推注方式接受400μg CVT-3146病人的心率的時間過程曲線圖；圖6是對于通過靜脈推注方式接受400μg CVT-3146病人的血壓的時間過程曲線圖；和圖7是不良事件表；圖8是處于仰臥位的健康男性志愿者的平均CVT-3146血漿濃度在一段時間內的變化曲線圖。各個曲線與給予病人的CVT-3146的不同量有關；
圖9和圖10是處于站立位或仰臥位的健康男性志愿者心率對CVT-3146的不同推注給藥水平在一段時間內的平均變化曲線圖；圖11是與給予站立或仰臥的男性病人的CVT-3146總劑量有關的心率最大變化的曲線圖；在該曲線圖中，術語“DBS”指的是觀察到的數據點，同時“擬合”指的是適合于觀察到的數據點的曲線；圖12是與給予站立或仰臥人類受試者的CVT-3146總劑量有關的從基線變化的心率-(曲線下面積)AUC(0-15min)的曲線圖；圖13是仰臥位病人在CVT-3146最大血漿濃度時相對基線心率的最大變化的曲線圖；圖14是仰臥位病人從基線變化的心率-(曲線下面積-時間對效能)AUCE(0-15min)相對于血漿AUC(0-15min)的曲線圖；圖15是對于20μg/kg劑量的CVT-3146在一段時間內自基線的平均心率變化與平均血漿濃度的時間過程曲線圖；圖16是在給予CVT-3146以后在肺動脈(PA)、四肢動脈(FA)、腦動脈血管系統(BA)內以及在左旋支冠狀動脈(LCS)內測得的在一段時間內的血流速度平均峰值的曲線圖；圖17是對于不同劑量的CVT-3146，心率(HR)和血壓(BP)的百分比變化的曲線圖；以及圖18是當將增加量的ADO或CVT-3146給予醒著的狗時，LBF和RBF血流量變化的曲線圖。
具體實施例方式
當或者在服用顯像劑之前或者與顯像劑一起加入時，有效的A2a激動劑可在心肌顯像中用作輔藥。適合的顯像劑包括201鉈或99m锝-Sestamibi，99mTeteboroxime，以及99mTe(III)。
已經確定了增大CBF但不顯著增大外周血流量的新的和有效的A2a激動劑。當給藥時，A2a激動劑，尤其是CVT-3146和CVT-3033具有快速的發作和短的持續時間。這些新化合物的出乎意料和新確定的益處是當以單次快速靜脈(i.v.)推注方式給予極少量時，它們就非常有用。A2a受體激動劑可以以少至10μg和高至600μg或更大的量給予并且仍然有效，并具有很小(如果有的話)的副作用。優化的劑量可包括少至10μg和多至約1000μg或更多的A2a受體激動劑。更優選地，優化劑量包括在從約100到約500μg范圍內的至少一種A2a受體激動劑。優選將A2a受體激動劑以單次推注方式給予，其量選自約300μg、約400μg、約500μg、約600μg和約700μg。當與通常以約140μg/kg/min的速率通過靜脈輸注連續給予的腺苷相比時，這些量出乎意料地小。與腺苷不同，同樣劑量的A2a受體激動劑，尤其是CVT-3146和CVT-3033可在不考慮病人體重的情況下給予病人。因此，用于心肌顯像的單次相同量的A2a受體激動劑通過靜脈推注方式給予比依賴時間和體重的腺苷給予顯著更簡單，并且更不容易產生誤差。但是，給予病人的A2a受體激動劑的劑量可根據體重來確定。通常，基于體重的劑量在從約0.05到約60μg/kg且更優選為從約0.1到約30μg/kg的范圍內。當以高達10μg/kg的量給予站立的病人和以高達20μg/kg的量給予仰臥的病人時，CVT-3146尤其是通常被良好耐受的。
本發明的A2a激動劑可以口服、靜脈注射、通過表皮或通過任何其他本領域已知的用于給予治療藥劑的方式給予，其中靜脈推注給藥是優選的。在一個具體實施例中，推注給藥在60秒或更短的時間內發生。在其他具體實施例中，推注給藥在約30秒或更短的時間內，更優選在約20秒或更短的時間內或在約10秒或更短的時間內發生。
本發明的A2a激動劑優選以單劑量給予。術語“單劑量”通常指的是治療量的至少一種A2a受體激動劑單次快速給予的劑量。術語“單劑量”不包括通過例如連續靜脈輸注方式在整個延長時間過程內給予的劑量或多次劑量。
本發明的一方面涉及藥物組合物。術語“藥物組合物”指的是本發明的一種或多種A2a激動劑化合物與至少一種液體載體的組合，其一起形成溶液或懸浮液。只要粉末劑在使用之前需要通過添加合適的液體載體進行重新組成，那么包括本發明組合物的凍干的粉末屬于“藥物組合物”的范圍。合適液體載體的實例包括但不限于水、蒸餾水、去離子水、鹽水、緩沖溶液、標準等滲鹽溶液、葡萄糖水溶液及其組合。這樣的藥物組合物通常適于注射。
如在本文中所使用的術語“緩沖溶液”或“緩沖液”指的是含有弱酸及其共軛弱堿二者的溶液。將緩沖溶液用于本發明的藥物組合物是為了防止pH值變化。有用緩沖液的非限制性實例為包括碳酸氫鈉和磷酸鈉的溶液。
將本發明的A2a受體激動劑在有或沒有中間儲存的情況下制成藥物組合物，然后進行給藥。當配制本發明的藥物組合物時，考慮到的各種性能包括但不限于產品保存期、A2a受體激動劑溶解性、組合物pH值、靜脈刺激作用(vein irritation)、溶血性、儲存條件(例如，藥物組合物是否要在室溫或一些其他溫度下儲存)以及耐受殺菌過程的能力。
獲得所希望的藥物組合物性能的一種方法是藥物組合物中含有共溶劑。共溶劑可選自賦予藥物組合物所希望性能的任何液體或溶液中的化合物。有用共溶劑的實例包括但不限于甲基硼酸、硼酸鹽緩沖液、丙二醇、或聚乙二醇。藥物組合物中共溶劑的量依賴于所選A2a受體激動劑的性能，諸如溶解性和穩定性。
本發明優選的A2a受體激動劑為CVT-3146。CVT-3146在水中具有約50微克/mL的溶解度。因此，只要希望的CVT-3146的重量可以在可接受的體積內給予，那么CVT-3146可在水中溶解并進行給予。例如，優選約400微克的劑量可在8mL的水中進行給予。如果這個體積對于給藥目的來說太大，或者如果藥物組合物將儲存在不同于室溫(RT)的溫度下，那么可將其他組分加入到組合物中，以增加CVT-3146在組合物中的溶解度和/或為所得藥物組合物提供其他改善的性能，如改善的穩定性和儲存性。本發明包括CVT-3146的藥物組合物可包括高達約1毫克/mL的CVT-3146。優選地，包括CVT-3146的藥物組合物包括約50到約250微克/mL，更優選為約50到150微克/mL的CVT-3146。
為了提高其溶解性和儲存性，本發明的A2a受體激動劑可以以包括甲基硼酸(MBA)共溶劑的藥物組合物進行給予。將甲基硼酸加入到藥物組合物中，以改善激動劑溶解性和保存期。MBA增加所得組合物的pH值。當組合物pH值朝著中性下降時，包括MBA的藥物組合物中的CVT-3146的溶解度趨于降低。因此，在具有CVT-3146的情況下，最優的含有MBA的組合物的pH值為約8.5到10，優選具有約9.1到約9.4的pH值，且約9.3的pH值是最優選的。這對應于包括約50到約250mg/mL的MBA的組合物。作為MBA的替代，CVT-3146可與硼酸鹽緩沖溶液進行組合。通常，硼酸鹽緩沖溶液可由用酸或堿調節到希望的pH值如pH值為9.3的硼酸鈉水溶液所組成。
含有MBA的藥物組合物可能會有儲存問題。即，當包裝在某些I類玻璃容器中時，MBA可能會引起分層。這個問題可通過將含有MBA的藥物組合物保存在塑料容器或更高抗性的I類玻璃容器中而得以克服。
如果希望含有A2a受體激動劑的藥物組合物具有更接近中性的pH值，那么可替代的方法是將A2a受體激動劑與丙二醇(PG)共溶劑進行組合。當使用CVT-3146時，組合物中使用的PG的量可在以體積計約5％到高達25％的范圍內，其中約8％到約20％的范圍是更優選的。PG的替代物是聚乙二醇-PEG。優選的PEG具有約200到400的平均分子量。
優選地，包括PG或PEG的CVT-3146組合物具有約6到約8的pH值，其中約7的pH值是優選的。可使用任何生理上可接受的能夠將組合物pH值調節到希望值的緩沖液。其他諸如EDTA和二甲基乙酰胺的可選組分也可用到組合物中。
本發明的藥物組合物可包括一種或多種抗氧化劑，如丁羥茴醚(丁基羥基茴香醚，BHA)。
對于A2a腺苷受體(在本發明的方法中是有用的)有效和選擇性的激動劑的第一類化合物為2-腺苷N-吡唑化合物，其具有化學式 其中R1＝CH2OH、-CONR5R6；R3獨立選自C1-15烷基、鹵代、NO2、CF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、SO2NR20COR22、SO2NR20CO2R22、SO2NR20CON(R20)2、N(R20)2NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR23、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2R22、OC(O)R20、C(O)OCH2OC(O)R20、和OCON(R20)2、-CONR7R8、C2-15烯基、C2-15炔基、雜環基、芳基、以及雜芳基，其中烷基、烯基、炔基、芳基、雜環基和雜芳基取代基為1-3個獨立選自如下組中的取代基所任選取代，包括鹵代、烷基、NO2、雜環基、芳基、雜芳基、CF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、SO2NR20COR22、SO2NR20CO2R22、SO2NR20CON(R20)2、N(R20)2NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR23、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2R22、OC(O)R20、C(O)OCH2OC(O)R20、和OCON(R20)2，并且其中任選取代的雜芳基、芳基、和雜環基取代基由鹵代、NO2、烷基、CF3、氨基、單或二-烷基氨基、烷基或芳基或雜芳基酰胺、NCOR22、NR20SO2R22、COR20、CO2R20、CON(R20)2、NR20CON(R20)2、OC(O)R20、OC(O)N(R20)2、SR20、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、CN、或OR20任選取代；R5和R6每一個分別選自H和C1-15烷基，該C1-15烷基為1-2個獨立選自如下組的取代基所任選取代，包括鹵代、NO2、雜環基、芳基、雜芳基、CF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、SO2NR20COR22、SO2NR20CO2R22、SO2NR20CON(R20)2、N(R20)2NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR23、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2R22、OC(O)R20、C(O)OCH2OC(O)R20、和OCON(R20)2，其中每一個任選取代的雜芳基、芳基、和雜環基取代基由鹵代、NO2、烷基、CF3、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、烷基酰胺、芳基酰胺、雜芳基酰胺、NCOR22、NR20SO2R22、COR20、CO2R20、CON(R20)2、NR20CON(R20)2、OC(O)R20、OC(O)N(R20)2、SR20、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、CN、和OR20任選取代；R7選自氫、C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、雜環基、芳基和雜芳基，其中烷基、烯基、炔基、芳基、雜環基和雜芳基取代基由1-3個獨立選自如下組的取代基任選取代，包括鹵代、NO2、雜環基、芳基、雜芳基、CF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、SO2NR20COR22、SO2NR20CO2R22、SO2NR20CON(R20)2、N(R20)2NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR23、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2R22、OC(O)R20、C(O)OCH2OC(O)R20、和OCON(R20)2，并且其中每一個任選取代的雜芳基、芳基、和雜環基取代基由鹵代、NO2、烷基、CF3、氨基、單-或二-烷基氨基、烷基或芳基或雜芳基酰胺、NCOR22、NR20SO2R22、COR20、CO2R20、CON(R20)2、NR20CON(R20)2、OC(O)R20、OC(O)N(R20)2、SR20、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、CN、和OR20任選取代；R8選自氫、C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、雜環基、芳基和雜芳基，其中烷基、烯基、炔基、芳基、雜環基和雜芳基取代基為1-3個獨立選自如下組的取代基所選取代，包括鹵代、NO2、雜環基、芳基、雜芳基、CF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、SO2NR20COR22、SO2NR20CO2R22、SO2NR20CON(R20)2、N(R20)2NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR23、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2R22、OC(O)R20、C(O)OCH2OC(O)R20、和OCON(R20)2，并且其中每一個任選取代的雜芳基、芳基、和雜環基取代基由鹵代、NO2、烷基、CF3、氨基、單-或二-烷基氨基、烷基或芳基或雜芳基酰胺、NCOR22、NR20SO2R22、COR20、CO2R20、CON(R20)2、NR20CON(R20)2、OC(O)R20、OC(O)N(R20)2、SR20、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、CN、和OR20任選取代；R20選自H、C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、雜環基、芳基和雜芳基，其中烷基、烯基、炔基、雜環基、芳基和雜芳基取代基由1-3個獨立選自如下組的取代基任選取代，包括鹵代、烷基、單-或二-烷基氨基、烷基或芳基或雜芳基酰胺、CN、O-C1-6烷基、CF3、芳基、和雜芳基；R22選自C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、雜環基、芳基和雜芳基，其中烷基、烯基、炔基、雜環基、芳基和雜芳基取代基由1-3個獨立選自如下組的取代基任選取代，包括鹵代、烷基、單-或二-烷基氨基、烷基或芳基或雜芳基酰胺、CN、O-C1-6烷基、CF3、芳基、和雜芳基；并且其中R2和R4選自H、C1-6烷基和芳基，其中烷基和芳基取代基由鹵代、CN、CF3、OR20和N(R20)2所任選取代，前提是當R2不是氫時，則R4是氫，而當R4不是氫時，則R2是氫。
在本發明的化合物的相關組中，R3選自C1-15烷基、鹵代、CF3、CN、OR20、SR20、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、COR20、CO2R20、-CONR7R8、芳基和雜芳基，其中烷基、芳基和雜芳基取代基為1-3個獨立選自如下組的取代基所任選取代，包括鹵代、芳基、雜芳基、CF3、CN、OR20、SR20、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、COR20、CO2R20或CON(R20)2，并且每一個任選的雜芳基和芳基取代基由鹵代、烷基、CF3、CN、和OR20所任選取代；R5和R6獨立選自H和包括一個任選芳基取代基的C1-15烷基，并且每一個任選芳基取代基由鹵代或CF3任選取代；R7選自C1-15烷基、C2-15炔基、芳基和雜芳基，其中烷基、炔基、芳基和雜芳基取代基由1-3個獨立選自如下組的取代基所任選取代，包括鹵代、芳基、雜芳基、CF3、CN、OR20，并且每一個任選雜芳基和芳基取代基由鹵代、烷基、CF3、CN、或OR20所任選取代；R8選自氫和C1-15烷基；R20選自H、C1-4烷基和芳基，其中烷基和芳基取代基由一個烷基取代基任選取代；以及R22選自C1-4烷基和芳基，其中每一個烷基和芳基由1-3個烷基基團任選取代。
在又一個相關類的化合物中，R1是CH2OH；R3選自CO2R20、-CONR7R8和芳基，其中芳基取代基由1-2個獨立選自如下組的取代基所任選取代，所述組包括鹵代、C1-6烷基、CF3和OR20；R7選自氫、C1-8烷基和芳基，其中烷基和芳基取代基由一個選自如下組的取代基任選取代，所述組包括鹵代、芳基、CF3、CN、OR20，并且其中每個任選芳基取代基由鹵代、烷基、CF3、CN和OR20任選取代；R8選自氫和C1-8烷基；以及R20選自氫和C1-4烷基。
在本發明的另一相關類的化合物中，R1＝CH2OH；R3選自CO2R20、-CONR7R8、和芳基，其中芳基由一個選自鹵代、C1-3烷基和OR20的取代基任選取代；R7選自氫和C1-3烷基；R8是氫；以及R20選自氫和C1-4烷基。在這個優選實施例中，R3最優先選自-CO2Et和-CONHEt。
在另一相關類的化合物中，R1＝-CONHEt，R3選自CO2R20、-CONR7R8、和芳基，其中芳基由1-2個獨立選自鹵代、C1-3烷基、CF3或OR20的取代基任選取代；R7選自氫和C1-8烷基，其中烷基由一個選自如下組的取代基任選取代，所述組包括鹵代、CF3、CN或OR20；R8選自氫和C1-3烷基；以及R20選自氫和C1-4烷基。在這個更優選的實施例中，R8優選為氫，R7優先選自氫和C1-3烷基，并且R20優先選自氫和C1-4烷基。
特別有用的化合物選自1-{9-[(4S，2R，3R，5R)-3，4-二羥基-5-(羥甲基)草脲胺-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-羧酸乙酯、(4S，2R，3R，5R)-2-{6-氨基-2-[4-(4-氯苯基)吡唑基]嘌呤-9-基}-5-(羥甲基)草脲胺-3，4-二醇、(4S，2R，3R，5R)-2-{6-氨基-2-[4-(4-甲氧基苯基)吡唑基]嘌呤-9-基}-5-(羥甲基)草脲胺-3，4-二醇、(4S，2R，3R，5R)-2-{6-氨基-2-[4-(4-甲基苯基)吡唑基]嘌呤-9-基}-5-(羥甲基)草脲胺-3，4-二醇、(1-{9-[(4S，2R，3R，5R)-3，4-二羥基-5-(羥甲基)草脲胺-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N-甲基羧酰胺、1-{9-[(4S，2R，3R，5R)-3，4-二羥基-5-(羥甲基)草脲胺-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-羧酸、(1-{9-[(4S，2R，3R，5R)-3，4-二羥基-5-(羥甲基)草脲胺-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N，N-二甲基羧酰胺、(1-{9-[(4S，2R，3R，5R)-3，4-二羥基-5-(羥甲基)草脲胺-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N-乙基羧酰胺、1-{9-[(4S，2R，3R，5R)-3，4-二羥基-5-(羥甲基)草脲胺-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-羧酰胺、(1-{9-[(4S，2R，3R，5R)-3，4-二羥基-5-(羥甲基)草脲胺-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N-(環戊基甲基)羧酰胺、(1-{9-[(4S，2R，3R，5R)-3，4-二羥基-5-(羥甲基)草脲胺-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N-[(4-氯苯基)甲基]羧酰胺、2-[(1-{9-[(4S，2R，3R，5R)-3，4-二羥基-5-(羥甲基)草脲胺-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)羰基氨基乙酸乙酯、及其混合物。
對于A2a腺苷受體(在本發明的方法中是有用的)有效和選擇性的激動劑的第二類化合物為2-腺苷C-吡唑化合物，其具有化學式 其中R1是-CH2OH、以及-C(＝O)NR5R6；
R2選自氫、C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、雜環基、芳基和雜芳基，其中烷基、烯基、炔基、芳基、雜環基和雜芳基取代基由1-3個獨立選自如下組的取代基任選取代，包括鹵代、NO2、雜環基、芳基、雜芳基、CF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、SO2NR20COR22、SO2NR20CO2R22、SO2NR20CON(R20)2、N(R20)2NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR23、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2R22、OC(O)R20、C(O)OCH2OC(O)R20、和OCON(R20)2，并且其中每一個任選的雜芳基、芳基、和雜環基取代基由鹵代、NO2、烷基、CF3、氨基、單-或二-烷基氨基、烷基或芳基或雜芳基酰胺、NCOR22、NR20SO2R22、COR20、CO2R20、CON(R20)2、NR20CON(R20)2、OC(O)R20、OC(O)N(R20)2、SR20、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、CN、或OR20任選取代；R3、R4分別選自氫、C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、雜環基、芳基和雜芳基、鹵代、NO2、CF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、SO2NR20COR22、SO2NR20CO2R22、SO2NR20CON(R20)2、N(R20)2NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR23、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2R22、OC(O)R20、C(O)OCH2OC(O)R20、和OCON(R20)2，其中烷基、烯基、炔基、芳基、雜環基和雜芳基取代基由1-3個獨立選自如下組的取代基任選取代，包括鹵代、NO2、雜環基、芳基、雜芳基、CF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、SO2NR20COR22、SO2NR20CO2R22、SO2NR20CON(R20)2、N(R20)2NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR23、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2R22、OC(O)R20、C(O)OCH2OC(O)R20、和OCON(R20)2，并且其中每一個任選的雜芳基、芳基、和雜環基取代基由鹵代、NO2、烷基、CF3、氨基、單-或二-烷基氨基、烷基或芳基或雜芳基酰胺、NCOR22、NR20SO2R22、COR20、CO2R20、CON(R20)2、NR20CON(R20)2、OC(O)R20、OC(O)N(R20)2、SR20、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、CN、或OR20任選取代；R5和R6每一個分別是H、C1-15烷基，該C1-15烷基具有1-2個獨立選自如下組的取代基，包括鹵代、NO2、雜環基、芳基、雜芳基、CF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、SO2NR20COR22、SO2NR20CO2R22、SO2NR20CON(R20)2、N(R20)2NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR23、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2R22、OC(O)R20、C(O)OCH2OC(O)R20、和OCON(R20)2，其中每一個任選的雜芳基、芳基、和雜環基取代基由鹵代、NO2、烷基、CF3、氨基、單-或二-烷基氨基、烷基酰胺、芳基酰胺、雜芳基酰胺、NCOR22、NR20SO2R22、COR20、CO2R20、CON(R20)2、NR20CON(R20)2、OC(O)R20、OC(O)N(R20)2、SR20、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、CN、或OR20任選取代；R20選自H、C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、雜環基、芳基和雜芳基，其中烷基、烯基、炔基、雜環基、芳基和雜芳基取代基由1-3個獨立選自如下組的取代基任選取代，包括鹵代、烷基、單-或二-烷基氨基、烷基或芳基或雜芳基酰胺、CN、O-C1-6烷基、CF3、芳基、和雜芳基；以及R22選自C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、雜環基、芳基和雜芳基，其中烷基、烯基、炔基、雜環基、芳基和雜芳基取代基由1-3個獨立選自如下組的取代基任選取代，包括鹵代、烷基、單-或二-烷基氨基、烷基或芳基或雜芳基酰胺、CN、O-C1-6烷基、CF3、和雜芳基，其中當R1＝CH2OH時，R3是H，R4是H，吡唑環通過C4連接，并且R2不是H。
當所選化合物具有如下化學式之一時 則優選R1是-CH2OH；R2選自氫、C1-8烷基，其中該烷基由一個獨立選自芳基、CF3、CN的取代基任選取代，并且其中每一個任選芳基取代基由鹵代、烷基、CF3或CN任選取代；以及R3和R4每一個獨立選自氫、甲基，并且更優選地，R3和R4每一個都是氫。
當本發明化合物具有如下化學式時 則優選R1是-CH2OH；R2選自氫和C1-6烷基，其中該烷基由苯基任選取代。更優選地，R2選自芐基和戊基；R3選自氫、C1-6烷基、芳基，其中烷基和芳基取代基由1-2個獨立選自如下組的取代基任選取代，包括鹵代、芳基、CF3、CN，并且其中每一個任選芳基取代基由鹵代、烷基、CF3或CN任選取代；以及R4選自氫和C1-6烷基，并且更優選地，R4選自氫和甲基。
更具體類別的化合物選自(4S，2R，3R，5R)-2-{6-氨基-2-[1-芐基吡唑-4-基]嘌呤-9-基}-5-(羥甲基)草脲胺-3，4-二醇、(4S，2R，3R，5R)-2-[6-氨基-2-(1-戊基吡唑-4-基)嘌呤-9-基]-5-(羥甲基)草脲胺-3，4-二醇、(4S，2R，3R，5R)-2-[6-氨基-2-(1-甲基吡唑-4-基)嘌呤-9-基]-5-(羥甲基)草脲胺-3，4-二醇、(4S，2R，3R，5R)-2-{6-氨基-2-[1-(甲基乙基)吡唑-4-基]嘌呤-9-基}-5-(羥甲基)草脲胺-3，4-二醇、(4S，2R，3R，5R)-2-{6-氨基-2-[1-(3-苯基丙基)吡唑-4-基]嘌呤-9-基}-5-(羥甲基)草脲胺-3，4-二醇、(4S，2R，3R，5R)-2-{6-氨基-2-[1-(4-叔丁基芐基)吡唑-4-基]嘌呤-9-基}-5-(羥甲基)草脲胺-3，4-二醇、(4S，2R，3R，5R)-2-(6-氨基-2-吡唑-4-基嘌呤-9-基)-5-(羥甲基)草脲胺-3，4-二醇、(4S，2R，3R，5R)-2-{6-氨基-2-[1-戊-4-烯基吡唑-4-基]嘌呤-9-基}-5-(羥甲基)草脲胺-3，4-二醇、(4S，2R，3R，5R)-2-{6-氨基-2-[1-癸基吡唑-4-基]嘌呤-9-基}-5-(羥甲基)草脲胺-3，4-二醇、(4S，2R，3R，5R)-2-{6-氨基-2-[1-(環己基甲基)吡唑-4-基]嘌呤-9-基}-5-(羥甲基)草脲胺-3，4-二醇、(4S，2R，3R，5R)-2-{6-氨基-2-[1-(2-苯乙基)吡唑-4-基]嘌呤-9-基}-5-(羥甲基)草脲胺-3，4-二醇、(4S，2R，3R，5R)-2-{6-氨基-2-[1-(3-環己基丙基)吡唑-4-基]嘌呤-9-基}-5-(羥甲基)草脲胺-3，4-二醇、(4S，2R，3R，5R)-2-{6-氨基-2-[1-(2-環己基乙基)吡唑-4-基]嘌呤-9-基}-5-(羥甲基)草脲胺-3，4-二醇、以及其組合。
對于A2a腺苷受體非常有用且有效和選擇性的激動劑是CVT-3146或(1-{9-[(4S，2R，3R，5R)-3，4-二羥基-5-(羥甲基)草脲胺-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N-甲基羧酰胺，其具有如下化學式
可用作具有短期作用的選擇性A2a-腺苷受體激動劑的另一優選化合物是如下化學式的化合物 CVT-3033在心肌顯像中尤其用作輔藥。
上述確定的第一和第二類化合物在美國專利第6,403,567和6,214,807號中進行了更詳細地描述，將其每個說明書通過引證結合于此作為參考。
下面的定義適用于本文所使用的術語。
“鹵代”或“鹵素”單獨或以組合方式表示所有的鹵素，即，氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)、碘(I)。
“羥基”指的是基團-OH。
“硫羥基”或“巰基”指的是基團-SH。
“烷基”單獨或以組合方式表示含有1-20個，優選1-15個碳原子(除非特別定義)的烷烴衍生的基團。其為直鏈烷基、支鏈烷基或環烷基。優選地，直鏈或支鏈烷基基團含有1-15，更優選1-8，甚至更優選1-6，進一步更優選1-4，且最優選1-2個碳原子，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基等等。本文所用的術語“低級烷基”用來描述上面剛剛描述的直鏈烷基基團。優選地，環烷基基團是每個環為3-8，更優選3-6元環的單環、二環或三環體系，如環丙基、環戊基、環己基、金剛烷基等等。烷基還包括含有環烷基部分或被環烷基部分中斷的直鏈或支鏈烷基基團。直鏈或支鏈烷基基團在任何可用的點進行連接，以形成穩定的化合物。其實例包括但不限于4-(異丙基)-環己基乙基或2-甲基-環丙基戊基。取代的烷基是前面定義的直鏈烷基、支鏈烷基或環烷基基團，其由選自如下組的1-3個基團或取代基獨立地取代，包括鹵代、羥基、烷氧基、烷硫基(alkylthio)、烷基亞硫酰基、烷基磺酰基、酰氧基、芳氧基、雜芳氧基、由烷基、芳基或雜芳基基團任選單-或二-取代的氨基、脒基、由烷基、芳基、雜芳基或雜環基基團任選取代的脲、由烷基、芳基或雜芳基基團任選N-單或N，N-二取代的氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、雜芳基磺酰基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、雜芳基羰基氨基等等。
“烯基”單獨或以組合方式表示直鏈、支鏈或環烴，其含有2-20，優選2-17，更優選2-10，甚至更優選2-8，最優選2-4個碳原子和至少1個，優選1-3，更優選1-2，最優選1個碳-碳雙鍵。對于環烷基基團的情形，多于1個碳-碳雙鍵的共軛并不對環賦予芳香性。多個碳-碳雙鍵可以包含在環烷基部分中(除了環丙基之外)，或者包含在直鏈或支鏈部分中。烯基基團的實例包括乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、環己烯基、環己烯基烷基等等。取代的烯基是前面所定義的直鏈烯基、支鏈烯基或環烯基，其由選自如下組的1-3個基團或取代基獨立取代，包括鹵代、羥基、烷氧基、烷硫基、烷基亞硫酰基、烷基磺酰基、酰氧基、芳氧基、雜芳氧基、由烷基、芳基或雜芳基基團任選單-或二-取代的氨基、脒基、由烷基、芳基、雜芳基或雜環基基團任選取代的脲、由烷基、芳基或雜芳基基團任選N-單-或N，N-二取代的氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、雜芳基磺酰基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、雜芳基羰基氨基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、雜芳氧基羰基等，其在任何可用的點處進行連接以形成穩定的化合物。
“炔基”單獨或以組合方式表示直鏈或支鏈烴，其含有2-20，優選2-17，更優選2-10，甚至更優選2-8，最優選2-4個碳原子，這些碳原子含有至少1個，優選1個碳-碳叁鍵。炔基基團的實例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基等等。取代的炔基指的是前面定義的直鏈炔基或支鏈炔基，其由選自如下組的1-3個基團或取代基獨立取代，包括鹵代、羥基、烷氧基、烷硫基、烷基亞硫酰基、烷基磺酰基、酰氧基、芳氧基、雜芳氧基、由烷基、芳基或雜芳基基團任選單或二-取代的氨基、脒基、由烷基、芳基、雜芳基或雜環基基團任選取代的脲、由烷基、芳基或雜芳基基團任選N-單-或N，N-二取代的氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、雜芳基磺酰基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、雜芳基羰基氨基等，其在任何可用的點處進行連接以形成穩定的化合物。
“烷基烯基”指的是基團-R-CR’＝CRR””，其中R是低級烷基或取代的低級烷基，R’、R、R””可獨立地是氫、鹵素、低級烷基、取代的低級烷基、酰基、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基(如下面所定義的)。
“烷基炔基”指的是基團-RC≡CR’，其中R是低級烷基或取代的低級烷基，R’是氫、低級烷基、取代的低級烷基、酰基、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基(如下面所定義的)。
“烷氧基”是指基團-OR，其中R是低級烷基、取代的低級烷基、酰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、雜烷基、雜芳烷基、環烷基、取代的環烷基、環雜烷基或取代的環雜烷基(如定義的)。
“烷硫基”是指基團-SR、-S(O)n＝1-2-R，其中R是低級烷基、取代的低級烷基、芳基、取代芳基、芳烷基或取代的芳烷基(如在本文中所定義的)。
“酰基”是指基團-C(O)R，其中R是氫、低級烷基、取代的低級烷基、芳基、取代的芳基等等(如在本文中所定義的)。
“芳氧基”是指基團-OAr，其中Ar是芳基、取代的芳基、雜芳基、或取代的雜芳基基團(如在本文中所定義的)。
“氨基”是指基團NRR’，其中R和R’可獨立地是氫、低級烷基、取代的低級烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、或取代的雜芳基(如在本文中定義的)或酰基。
“酰胺基”是指基團-C(O)NRR’，其中R和R’可獨立地是氫、低級烷基、取代的低級烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基(如在本文中定義的)。
“羧基”是指基團-C(O)OR，其中R是氫、低級烷基、取代的低級烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、和取代的雜芳基(如在本文中所定義的)。
“芳基”單獨或以組合方式表示任選地與優選5-7，更優選5-6元環的環烷基進行碳環稠合和/或由選自如下組的1-3個基團或取代基任選取代的苯基或萘基，包括鹵代、羥基、烷氧基、烷硫基、烷基亞硫酰基、烷基磺酰基、酰氧基、芳氧基、雜芳氧基、由烷基、芳基或雜芳基基團任選單-或二-取代的氨基、脒基、由烷基、芳基、雜芳基或雜環基基團任選取代的脲、由烷基、芳基或雜芳基基團任選N-單-或N，N-二取代的氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、雜芳基磺酰基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、雜芳基羰基氨基等等。
“取代的芳基”指的是由一個或多個官能團，例如鹵素、低級烷基、低級烷氧基、烷硫基、聯(二)亞甲基(acetylene)、氨基、酰胺基、羧基、羥基、芳基、芳氧基、雜環、雜芳基、取代雜芳基、硝基、氰基、硫羥基、磺氨基(sulfamido)等任選取代的芳基。
“雜環基”指的是飽和的、不飽和的、或芳族碳環基團，其具有單環(例如，嗎啉基、吡啶基或呋喃基)或多個稠環(例如，萘吡啶基、喹喔啉基、喹啉基、吲嗪基(中氮茚基)或苯并[b]噻吩基)并且環中具有至少1個雜原子，如N、O或S，其可任選未被取代或由例如鹵素、低級烷基、低級烷氧基、烷硫基、聯(二)亞甲基、氨基、酰胺基、羧基、羥基、芳基、芳氧基、雜環基、雜芳基、取代的雜芳基、硝基、氰基、硫羥基、磺氨基等取代。
“雜芳基”單獨或以組合方式表示含有5或6個環原子的單環芳環結構，或具有8-10個原子的雙環芳族基團，其含有1個或多個，優選1-4，更優選1-3，甚至更優選1-2個獨立選自O、S和N的雜原子，并且由1-3個選自如下組的基團或取代基任選取代包括鹵代、羥基、烷氧基、烷硫基、烷基亞硫酰基、烷基磺酰基、酰氧基、芳氧基、雜芳氧基、由烷基、芳基或雜芳基基團任選單-或二-取代的氨基、脒基、由烷基、芳基、雜芳基或雜環基基團任選取代的脲、由烷基、芳基或雜芳基基團任選N-單-或N，N-二取代的氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、雜芳基磺酰基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、雜芳基羰基氨基等等。雜芳基還用于包括氧化的S或N，如亞硫酰基、磺酰基和叔環氮的N-氧化物。碳或氮原子是雜芳基環結構的連接點，以便保留穩定的芳環。雜芳基基團的實例是吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、噻吩基、異噁唑基、噁噻二唑基、異噻唑基、四唑基、咪唑基、三嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基等等。取代的雜芳基含有在可用的碳或氮處連接的取代基，以形成穩定的化合物。
“雜環基”單獨或以組合方式表示非芳族環烷基基團，其具有5-10個原子，其中環上的1-3個碳原子用O、S或N的雜原子代替，并且任選地是苯并稠合或稠合的5-6元環的雜芳基和/或如在環烷基情形下被任選取代。雜環基還用于包括氧化的S或N，如亞硫酰基、磺酰基和叔環氮的N-氧化物。連接點是在碳或氮原子處。雜環基基團的實例是四氫呋喃基、二氫吡啶基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、二氫苯并呋喃基、二氫吲哚基等等。取代的雜環基包括在可用的碳或氮處連接的取代基氮，以形成穩定化合物。
“取代的雜芳基”指的是由一個或多個官能團例如，鹵素、低級烷基、低級烷氧基、烷硫基、聯(二)亞甲基、氨基、酰胺基、羧基、羥基、芳基、芳氧基、雜環基、取代的雜環基、雜芳基、取代的雜芳基、硝基、氰基、硫羥基、磺氨基等任選單取代或多取代的雜環基。
“芳烷基”指的是基團-R-Ar，其中Ar是芳基基團而R是低級烷基或取代的低級烷基基團。芳基基團可任選未被取代或由例如，鹵素、低級烷基、烷氧基、烷硫基、聯(二)亞甲基、氨基、酰胺基、羧基、羥基、芳基、芳氧基、雜環基、取代的雜環基、雜芳基、取代的雜芳基、硝基、氰基、硫羥基、磺氨基等取代。
“雜烷基”指的是基團-R-Het，其中，Het是雜環基而R是低級烷基基團。雜烷基基團可任選未被取代或由例如，鹵素、低級烷基、低級烷氧基、烷硫基、聯(二)亞甲基、氨基、酰胺基、羧基、芳基、芳氧基、雜環基、取代的雜環、雜芳基、取代的雜芳基、硝基、氰基、硫羥基、磺氨基等取代。
“雜芳基烷基”指的是基團-R-HetAr，其中HetAr是雜芳基基團而R是低級烷基或取代的低級烷基。雜芳基烷基基團可任選未被取代或由例如，鹵素、低級烷基、取代的低級烷基、烷氧基、烷硫基、聯(二)亞甲基、芳基、芳氧基、雜環基、取代的雜環、雜芳基、取代的雜芳基、硝基、氰基、硫羥基、磺氨基等取代。
“環烷基”指的是二價基環或多環烷基基團，其含有3-15個碳原子。
“取代的環烷基”指的是包括一個或多個取代基的環烷基基團，所述取代基為例如，鹵素、低級烷基、取代的低級烷基、烷氧基、烷硫基、聯(二)亞甲基、芳基、芳氧基、雜環基、取代的雜環基、雜芳基、取代的雜芳基、硝基、氰基、硫羥基、磺氨基等等。
“環雜烷基”指的是環烷基基團，其中一個或多個環碳原子由雜原子(例如，N、O、S或P)所替代。
“取代的環雜烷基”指的是如在本文中所定義的環雜烷基基團，其包含一個或多個取代基，如鹵素、低級烷基、低級烷氧基、烷硫基、聯(二)亞甲基、氨基、酰胺基、羧基、羥基、芳基、芳氧基、雜環基、取代的雜環基、雜芳基、取代的雜芳基、硝基、氰基、硫羥基、磺氨基等等。
“烷基環烷基”是指基團-R-環烷基，其中環烷基是環烷基基團而R是低級烷基或取代的低級烷基。環烷基基團可任選未被取代或由例如，鹵素、低級烷基、低級烷氧基、烷硫基、聯(二)亞甲基、氨基、酰胺基、羧基、羥基、芳基、芳氧基、雜環基、取代雜環、雜芳基、取代雜芳基、硝基、氰基、硫羥基、磺氨基等取代。
“烷基環雜烷基”是指基團-R-環雜烷基，其中R是低級烷基或取代的低級烷基。環雜烷基基團可任選未被取代或由例如，鹵素、低級烷基、低級烷氧基、烷硫基、氨基、酰胺基、羧基、聯(二)亞甲基、羥基、芳基、芳氧基、雜環基、取代的雜環基、雜芳基、取代的雜芳基、硝基、氰基、硫羥基、磺氨基等取代。
上面確定的第一類化合物可如方案1-4中所概述的那樣進行制備。
具有通式IV的化合物可如方案1所示進行制備。
方案1 化合物I可在80℃下、AcOH和MeOH的混合物中，通過將化合物1和適當取代的1，3-二羰基進行反應而制得(Holzer et al.，J.Heterocycle.Chem.(1993)30，865)。可在酸存在下，通過將化合物I與2，2-二甲氧基丙烷進行反應而獲得的化合物II，基于結構類似化合物并利用高錳酸鉀或氯鉻酸吡啶鎓鹽(科里試劑，pyridiniumchlorochromate)可被氧化而得到羧酸III(M.Hudlicky，(1990)Oxidations in Organic Chemistry，ACS Monographs，AmericanChemical Society，Washington D.C.)。利用DCC(M.Fujino et al.，Chem.Pharm.Bull.(1974)，22，1857)、PyBOP(J.Martinez et al.，J.Med.Chem.(1988)28，1874)或PyBrop(J.Caste et al.Tetrahedron，(1991)，32，1967)偶聯條件，具有化學式HNR6R7的伯胺或仲胺與化合物III進行反應可提供化合物IV。
方案2 化合物V可如方案2所示進行制備。三TBDMS衍生物4可在DMF中通過用TBDMSCl和咪唑處理化合物2，接著利用NaOH進行乙基酯的水解而獲得。利用DCC(M.Fujino et al.，Chem.Pharm.Bull.(1974)，22，1857)、PyBOP(J.Martinez et al.，J.Med.Chem.(1988)28，1874)或PyBrop(J.Caste et al.Tetrahedron，(1991)，32，1967)偶聯條件，具有化學式HNR6R7的伯胺或仲胺與化合物4進行反應可提供化合物V。
方案3 化合物11的具體合成描述在方案3中。將工業上可獲得的鳥苷5如前所述轉化成三乙酸酯6(M.J.Robins and B.Uznanski，Can.J.Chem.(1981)，59，2601-2607)。根據Cerster等的文獻步驟而制得化合物7(J.F.Cerster，A.F.Lewis，and R.K.Robins，Org.Synthesis，242-243)，如前所述用兩步反應將化合物7轉化成化合物9(V.Nairet al.，J.Org.Chem.，(1988)，53，3051-3057)。化合物1是通過在80℃的乙醇中將水合肼與化合物9進行反應而獲得。在80℃下、在AcOH和MeOH混合物中，化合物1與乙氧基羰基丙二醛進行縮合而生成化合物10。在過量甲胺中加熱化合物10可提供化合物11。
方案4 方案4描述了1，3-二醛VII的合成。在NaH存在下，將3，3-二乙氧基丙酸酯或3，3-二乙氧基丙腈或1，1-二乙氧基-2-硝基乙烷VI(R3＝CO2R，CN或NO2)與甲酸乙酯或甲酸甲酯進行反應可提供二醛VII(Y.Yamamoto et al.，J.Org.Chem.(1989)54，4734)。
上述第二類化合物可通過如方案1-5概述的方案進行制備。
方案1
具有通式II的化合物是在有或沒有銅鹽存在的情況下，通過化合物1與用化學式VIII(方案4)表示的鹵代吡唑進行鈀催化的偶聯反應(K.Kato et.al.J.Org.Chem.1997，62，6833-6841；PalladiumReagents and Catalysts-Innovations in Organic Synthesis，Tsuji，JohnWiley and Sons，1995)，接著通過用TBAF或者NH4F去保護(Markiewicz et.al.，Tetrahedron Lett.(1988)，29，1561)而制得。化合物1的制備在以前已經描述過(K.Kato et.al.J.Org.Chem.1997，62，6833-6841)，并概述在方案5中。
具有通式VI的化合物可如方案2所示進行制備。
方案2 在酸存在下，可通過II與2，2-二甲氧基丙烷進行反應而獲得的化合物III，基于結構類似化合物并利用高錳酸鉀或氯鉻酸吡啶鎓鹽等，可被氧化成羧酸IV(Jones et al.，J.Am.Chem.Soc.(1949)，71，3994；Hudlicky，Oxidation in organic chemistry，American ChemicalSociety，Washington D.C.，1990)。利用DCC(Fujino et al.，Chem.Pharm.Bull.(1974)，22，1857)、PyBOP(J.Martinez et al.，J.Med.Chem.(1988)28，1967)或PyBrop(J.Caste et al.Tetrahedron，(1991)，32，1967)偶聯條件，具有化學式HNR6R7的伯胺或仲胺與化合物IV進行反應可提供化合物V。化合物V的去保護可通過用80％的含水乙酸溶液(T.W.Green and P.G.M.Wuts，(1991)，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，A.Wiley-Interscience Publication)或用無水HCl(4N)加熱來進行，以獲得通式VI的化合物。
可替換地，具有通式II的化合物還可通過如方案3所示的Suzuki型偶聯反應進行制備。
方案3
2-碘腺苷6可根據文獻步驟由鳥(嘌呤核)苷2用四步反應而制得(M.J.Robins et al.，Can.J.Chem.(1981)，59，2601-2607；J.F.Cerster et al.Org.Synthesis，242-243；V.Nair et al.，J.Org.Chem.，(1988)，53，3051-3057)。在堿存在下，6與適當取代的吡唑-硼酸XVII進行鈀催化Suzuki偶聯反應可提供具有通式II的最終化合物(A.Suzuki，Acc.Chem.Res，(1982)，15，178)。如有必要，6上的2’、3’、5’羥基可在Suzuki偶聯反應之前形成TBDMS醚而加以保護。
具有通式VIII的化合物可以商購獲得或者按照方案4所示的步驟進行制備。
方案4 在適當溶劑中，化學式IX的1，3-二酮化合物與肼進行縮合反應可得到具有通式X的吡唑(R.H.Wiley et al.Org.Synthesis，Coll.Vol IV(1963)，351)。這些吡唑可用各種烷基鹵加以N-烷基化，以得到化學式XI的化合物，該化合物在碘化作用后產生具有通式VIII的4-碘衍生物(R.Huttel et al.Justus Liebigs Ann.Chem.(1955)，593，200)。
具有通式XV的5-碘吡唑可根據方案5所概述的步驟加以制備。
方案5 在適當溶劑中，化學式XII的1，3-二酮化合物與肼進行縮合反應可得到具有通式XIII的吡唑。這些吡唑可用各種烷基鹵加以N-烷基化，以得到化學式XIV的化合物。用強堿除去(abstraction)5-H，接著用碘進行驟冷可提供具有通式XV的5-碘衍生物(F.Effenberger et.al.J.Org.Chem.(1984)，49，4687)。
如方案6所示，4-或5-碘吡唑可轉化成相應的硼酸。
方案6
用正丁基鋰進行金屬轉移作用，接著用硼酸三甲酯進行處理可得到具有通式XVI的化合物，這些化合物在水解后可提供具有通式XVII的硼酸(F.C.Fischer et al.RECUEIL(1965)，84，439)。
2-甲錫烷基腺苷1是根據文獻步驟由商購獲得的6-氯嘌呤核苷用三步反應而制得(K.Kato et al.，J.Org.Chem.(1997)，62，6833-6841)。在DMF中，通過用TBDMSCl和咪唑對8進行處理而獲得三TBDMS衍生物。用LTMP進行鋰化反應(lithiation)，接著用氯化三正丁基錫進行驟冷而只得到2-甲錫烷基衍生物10。在2-丙醇中的氨解作用得到2-甲錫烷基腺苷1。在Pd(PPh3)4和CuI存在下，1與1-芐基-4-碘吡唑進行Stille偶聯反應，從而產生11(K.Katoet al.，J.Org.Chem.(1997)，62，6833-6841)。在甲醇中，用0.5M的氟化銨對2’、3’和5’羥基上的甲硅烷基基團進行去保護反應以得到良好產率的12(方案7)。
方案7
用于制備本發明化合物的方法不限于上述的那些方法，其他方法可在后面的資料中找到并通過引用并入本文(J.March，AdvancedOrganic Chemistry；Reaction Mechanisms and Studies(1992)，A WileyInterscience Pubilications；and J.Tsuji，Palladium reagents andcatalysts-Innovations in organic synthesis，John Wiley and Sons，1995)。
如果本發明的最終化合物含有堿性基團，則可制備酸加成鹽。在合適的溶劑中，化合物的酸加成鹽由母體化合物與過量的酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、馬來酸、琥珀酸、或甲磺酸用標準方法進行制備。鹽酸鹽形式尤其有用。如果最終化合物含有酸性基團，則可制成陽離子鹽。通常將母體化合物用過量的含有適當陽離子的堿性試劑，如氫氧化物、碳酸鹽或醇鹽進行處理。諸如Na+、K+、Ca2+和NH4+的陽離子是存在于藥用鹽中的陽離子的實例。某些化合物形成也可以接受的內鹽或兩性離子。
實施例在下面的實施例中使用了三種不同的藥物CVT-3146制劑的水溶液。
實施例1-7使用了下面的藥物組合物水溶液(a)和(b)。將藥物組合物(a)和(b)無菌地裝入10mL的I型玻璃瓶中。
(a)藥物組合物水溶液，由在用碳酸氫鈉緩沖到pH值為9.3的0.5(w∶v)的甲基硼酸中的200微克/mL的CVT-3146構成。
(b)藥物組合物水溶液，包括200微克/mL的CVT-3146、0.1％(w∶v)的甲基硼酸、50mM的碳酸氫鈉緩沖液，該緩沖液通過加入0.55％(w∶v)的NaCl將pH值調節為9.3以制成等滲藥物組合物。
實施例8使用的藥物組合物由在15％(w∶v)的丙二醇中的100微克/mL的CVT-3146和具有0.1％的EDTA的pH值為7的100mM磷酸鹽緩沖液的組合物水溶液構成。將該制劑以每瓶5mL儲存在I型玻璃瓶中。
實施例1背景資料具有3分鐘的最初半衰期和作用的快速起始(onset)和補償(offset)的CVT-3146(CVT)在增加清醒的狗的冠脈血流速度(CBFv)方面比腺苷(Ado)更有效100倍以上。這種開放標記研究的目的是為了確定CVT-3146(10-500μg)對人體內CBFv作用的大小和持續時間。
方法經歷臨床指示的冠脈導管插入術(coronarycatheterization)的病人(其在任何冠脈中都具有不高于70％的狹窄和研究導管不高于50％的狹窄)是通過多普勒流量線(Doppler flowwire)來確定CBFv的。在冠脈內(IC)注射18μg的Ado后，并在檢測基線和峰值CBFv之后對研究患者進行選擇。確定了23名病人為滿足響應于腺苷、具有峰值CBFv對基線CBFv比率≥2.5的研究標準，接受CVT-3146的快速(≤10秒)外周靜脈推注；在17名病人體內，多普勒信號在整名CBFv增加的時間過程中是穩定的并可進行解釋。
結果在推注開始后30到40秒，CVT-3146引起CBFv快速增加，其接近峰值。劑量為100μg(n＝3)、300μg(n＝4)和500μg(n＝2)的CVT-3146誘發峰值對基線的比率為3.2±0.6(平均值±SD)，類似于通過IC Ado所獲得的比率(3.2±0.5)。CBFv增加(≥CBFv的2倍增加)的持續時間是劑量依賴性的；在300μg，持續時間為4.0±4.9分鐘，而在500μg為6.9±7.6分鐘。在500μg(n＝3)，心率(HR)的最大增加為18.7±4.0并且心臟收縮血壓(BP)的最大降低為8.7±7.6。不良事件(AE)是不常見的且包括惡心、潮紅、和頭痛；這些事件是輕微的和病程自限的(self-limited)。在接受500μg劑量的3名病人中沒有明顯的AE。
結論在人體內，在CVT-3146(靜脈推注)以后的峰值CBFv比得上在IC Ado以后的CBFv，并且在HR或BP中沒有大的變化。該藥劑作用的大小和持續時間、不良事件概評和推注給藥使得CVT-3146成為用于心肌灌注顯像的有用的藥理學應激劑(pharmacological stress agent)。
實施例2進行這個實施例的研究用來確定劑量范圍，在該范圍內，可給予選擇性的A2a受體激動劑-CVT-3146，并且用作冠脈血管擴張藥是有效的。
研究包括經歷臨床指示的冠脈導管插入術的病人(在任何冠脈中都具有不高于70％的狹窄和研究導管不高于50％的狹窄)是通過多普勒流量線來確定CBFv的。在冠脈內(IC)注射18μg的Ado后，并在檢測基線和峰值CBFv之后，對研究患者進行選擇。確定了36名患者為滿足響應于腺苷、具有峰值CBFv對基線CBFv比率≥2.5的研究標準。
通過靜脈推注在短于10秒內將CVT-3146以在10μg到500μg范圍內的量給予研究患者。
兩種化合物的有效性是通過監測冠脈血流速度加以測量的。監測的其他冠脈參數包括心率和血壓。測量這些參數是為了評估(評價)對峰值劑量響應的時間、劑量響應的大小以及劑量響應的持續時間。還監測不良事件。在左前降支冠狀動脈(LAD)或左旋支冠狀動脈(LCx)處測量冠脈血流速度。通過根據標準的心臟導管插入技術并將0.014英寸的帶嘴多普勒(Doppler-tipped)流量線插入LAD或LCx動脈中然后監測血流速度來進行速度測量。另外，連續記錄血液動力學和心電圖檢測結果。
全部地，對36名人類受試者(n＝36)進行了評估。在36名受試者中，18名是女性而18名是男性。他們的平均年齡為53.4歲，并且他們處于24-72歲的年齡范圍內。在評估的36名受試者中，監測了31名受試者的LAD動脈(vessel)并監測了5名受試者的LCx動脈。將以下劑量(μg)的CVT-3146以單次靜脈推注方式給予受試者10(n＝4)；30(n＝6)；100(n＝4)；300(n＝7)；400(n＝9)；500(n＝6)。
研究結果記錄在圖1-6中。圖1的曲線圖示出了CVT-3146在低至10μg的量可增加峰值血流速度并在給予低于約100μg的CVT-3146以后達到平穩的峰值速度。其他試驗結果和結論包括●對于所有劑量，約30秒以內達到峰值流量；●在高于約100μg的劑量，峰值效應相當于IC給予的18μg腺苷；●CVT-3146通常對在圖7的附表中所報告的不良事件有良好的耐受；●在400μg○≥2.5倍基線以上的冠脈血流速度保持2.8分鐘；○心率的最大增加(18±8bpm)在給藥后約1分鐘發生；○心臟收縮BP的最大降低(20±8mmHg)在給藥后約1分鐘發生；○心臟舒張BP的最大降低(10±5mmHg)在給藥后約1分鐘發生。
實施例3進行這個實施例研究用來評估(1)CVT-3146的最大耐受劑量以及(2)在單次靜脈推注給藥后，健康志愿者體內CVT-3146的藥物代謝動力學曲線。
方法利用36名年齡在18至59歲之間并且處于15％的理想體重范圍內的健康、不吸煙男性受試者進行研究。
研究設計以第1期、單中心、雙盲、隨機、安慰劑對照、交叉、漸增劑量研究的方式進行研究。對于仰臥和站立位都隨機給予CVT-3146或安慰劑。
將CVT-3146以靜脈推注(20秒)方式以0.1、0.3、1.3、10、20以及30μg/kg的漸增劑量給藥。
受試者在第1天仰臥接受CVT-3146或者安慰劑，然后在第2天仰臥進行交叉治療。在第3天，患者站立接受CVT-3146或安慰劑，然后在第4天站立進行交叉治療。
評估通過ECG、實驗室評估以及生命體征和不良事件的采集來監測患者安全性。
藥物代謝動力學(藥物動力學)
在仰臥階段(第1和第2天)給藥后的0、1、2、3、4、5、7、10、15、20、30、45分鐘和給藥后的1、1.5、2、4、6、8、12以及24小時提取血漿樣品。對于CVT-3146排泄采集24小時的尿。
藥效學●該研究評價了心率變化與站立和仰臥位劑量以及仰臥位血漿濃度的關系。部分研究結果記錄在圖8-14中。
結果安全性總體上，不良事件反映了CVT-3146的藥理作用并且與血管舒張或心率(HR)增加有關。總的來說，不良事件是短期的并且在嚴重性方面為輕微至中度。沒有嚴重的不良事件。三種事件評定為強度嚴重的。(表1)表1 標記為強度嚴重的不良事件

三隔間開放模型利用觀察到的Tmax(1-4分鐘)作為零級輸注的持續時間進行數據擬合。對1-30μg/kg的劑量獲得可靠的參數估算。將參數概括在下面(表2)
表2 利用三隔間模型估算的平均(SD)CVT-3146藥物代謝動力學參數

CL＝清除率Vc＝分布的中心體積Vss＝穩定態分布的體積K21＝用于從第一外周轉移到中間隔間的速率常數K31＝用于從第二外周轉移到中間隔間的速率常數結果●CVT-3146被良好耐受，其中AE主要表示其作為腺苷A2a受體激動劑的藥理作用。
●對于CVT-3146的平均可耐受劑量為站立位10μg/kg和仰臥位20μg/kg。
●CVT-3146不需要根據體重調節給藥劑量。
●在血漿濃度變化和心率變化之間沒有時滯。
●HR增加與劑量或濃度之間的關系用求和(sigmoidal)Emax模型加以充分描述。
實施例4CVT-3146是一種新的選擇性A2a腺苷受體激動劑，其被開發用作藥理學應激物，用于放射性核素心肌灌注顯像。前面已證明CVT-3146引起清醒的狗的冠脈血管舒張但不顯著影響或者整個外周抗性或者腎臟血流量。這個研究的目標是確定CVT-3146對各種血管床中血流速度的差異作用。
研究了CVT-3146對經麻醉狗的可比直徑的左旋支冠狀動脈(LCX)、腦動脈血管系統(BA)、前肢動脈(FA)和肺動脈(PA)中的血流速度的作用。將CVT-3146(1.0μg/kg)以靜脈推注方式給予，瞬間在特定部位提高血流量。利用血管內多普勒換能器灌注導管(Doppler transducer tipped catheter)將CVT-3146的作用量化為平均峰值血流速度(APV)。還對心率(HR)和系統性動脈血壓(BP)進行監測。
APV在LCX、BA、FA和PA中分別增加3.1±0.2、1.4±0.1、1.2±0.1和1.1±0.01倍，其證實了LCX＞＞BA＞FA＞PA的部位有效性等級次序(圖16)。CVT-3146對血流速度的作用持續時間較短；在短于30秒內達到峰值，并在短于10分鐘內消失。增加的血流速度伴隨較小瞬間心率(HR)的增加(16bpm)和BP的降低(12mmHg)。總之，這個研究證實了CVT-3146是有效的、短持續性的血管舒張藥，其對于冠脈血管系統是高度選擇性的。
實施例5進行本研究用來確定CVT-3146(一種選擇性A2a腺苷受體激動劑)是否引起交感神經興奮(交感神經刺激，sympathoexcitation)。
將CVT(0.31μg/kg-50μg/kg)以快速靜脈推注方式給予清醒的大鼠并監測心率(HR)和血壓(BP)。CVT-3146在較低劑量引起BP和收縮壓(SP)增加而在較高劑量則存在BP和SP的降低。CVT-3146引起HR的劑量依賴性增加(圖17)。在較低劑量的CVT下，HR的增加明顯，同時沒有明顯的BP降低。ZM241385(一種A2a腺苷受體拮抗劑)(30μg/kg，N＝5)減弱由CVT-3146引起的BP降低(CVT-314614±3％，ZM1±1％)和HR增加(CVT27±3％，ZM18±3％)。用美托洛爾(一種β阻滯劑)(MET，1mg/kg，n＝5)預處理減弱由CVT-3146引起的HR增加(CVT27±3％，MET15±2％)，但對由CVT-3146引起的低血壓沒有作用。在六甲銨(HEX，一種神經節阻斷劑)(HEX，10mg/kg，n＝5)存在下，可預防心動過速(CVT27±3％，HEX-1±2％)，但進一步降低BP(CVT-11±2％，HEX-49±5％)。CVT-3146(10μg/kg，n＝6)還顯著(p＜0.05)增加血漿去甲腎上腺素(對照146±11，CVT3146269±22ng/ml)和腎上腺素(對照25±5，CVT100±20ng/ml)水平。由劑量、時間和藥理干預對HR和BP的分別影響提供了由CVT-3146引起的心動過速不依賴于BP下降的證據，表明通過A2a受體的激活CVT-3146可引起交感神經系統的直接刺激。
實施例6用腺苷(A)的藥理應激SPECT心肌灌注顯像(MPI)是一種較好接受的技術，具有優異的診斷和病情預斷價值并且經證明是安全的。但是，通常有副作用并且對房室結性阻斷(AV nodal block)和嚴重潮紅耐受性較差。諸如CVT-3146的藥劑選擇性地作用于A2a腺苷受體，并避免刺激其他的受體亞型，其可防止這樣的不良反應。
為了確定CVT-3146產生冠脈充血和準確探測CAD的能力，對35名受試者(26名男性，9名女性；67±10歲)進行了A和CVT-3146應激/休息MPI，研究期為10.0±9.1天。在12名病人中發現有陳舊性心肌梗死(prior MI)，并且許多病人已經進行了預先血管成形術[CABG(n＝19)，PCI(n＝22)]。CVT-3146[400mcg(n＝18)，500mcg(n＝17)]通過靜脈推注給予，接著馬上用鹽水沖洗，然后給予Tc-99m放射性藥物[塞斯米比(sestamibi)(n＝34)，特妥福明(tetrofosmin)(n＝1)]。對SPECT圖像統一處理，與對照研究(正常的和只有固定缺損的(fixed-only defect))進行混合，并由三名觀察人員以盲方式并利用17段模型進行解釋。還利用4D MSPECT進行量化分析。除了三個分開的讀數外，進行一致的解釋(consensusinterpretation)，然后進行A和CVT-3146圖像的直接、同一屏幕對比以確定相對差異，其中每次研究使用5個區。
在應激以后加合的分數是相似的，都利用目測(visual)(A＝13.9±1.5，CVT-3146＝13.2±1.3；p＝n.s.)和量化的分析方法(A＝13.7±1.5，CVT-3146＝13.6±1.6；p＝n.s.)。同樣地，加合的余數(summed rest)和加合的差異分數之間的對比也是同樣的。直接對比還顯示在局部缺血檢測中沒有差異，具有區域一致性，分別為86.3％的局部缺血程度和83.4％的嚴重性。CVT-3146對局部缺血檢測沒有發現劑量依賴性效應。研究的結論是通過符合邏輯的簡單推注給予的CVT-3146，借助SPECT MPI(如針對A輸注所記錄的)可提供相似的探測和量化心肌局部缺血的能力。
實施例7CVT-3146是選擇性A2a腺苷受體激動劑，其產生冠脈充血和可能較少的不良效應，這是因為其有限刺激與冠脈血管舒張無關的受體亞型。此研究評價了CVT-3146作為藥理學應激劑的有效性。
對36名受試者(27名男性，9名女性；67±10歲)進行了研究，作為藥理學應激心肌灌注顯像方案的部分，其中通過靜脈推注方式給予兩種劑量的CVT-3146[400mcg(n＝18)，500mcg(n＝18)]。
在26名患者(72％)中出現了不良效應(AE)，包括胸部不適(33％)、頭痛(25％)和腹痛(11％)，對兩種劑量具有相似的發生率。潮紅、呼吸困難和頭暈的發生率在500mcg組中(分別為44％、44％和28％)比在400mcg的組中(分別為17％、17％和11％)更頻繁。大多數的AE為輕微至中度(96％)，并且無需治療即在15min內消退(91％)。出現了一個嚴重的AE，其偏頭痛加劇，需要住院治療。CVT-3146分別在7名和5名患者中形成ST和T波異常。沒有發現第2或第3級的AV阻滯，并且沒有嚴重的心律失常。峰值血流動力學效應在表3中示出，并且記錄了所述效應在第4分鐘對于心臟收縮期血壓(BP)、在第8分鐘的心臟舒張期BP以及在2分鐘內對于心率(HR)的影響。對于兩種劑量中的任何一種，對BP的影響最小，并且心臟收縮期BP沒有降到90mmHg以下。HR響應的平均變化對于500mcg劑量(44.2％)比對于400mcg劑量(34.8％；p＝n.s.)更高。給予CVT-3146 30分鐘后，BP變化偏離基線＜2％，但HR保持在高于基線8.6％。
此研究的結果表明，CVT-3146被良好耐受，并具有可接受的血流動力學效應。記錄了在400mcg和500mcg劑量之間的BP和HR響應的最小差異，但AE在更高劑量時更頻繁。將CVT-3146用于推注介導的(mediated)藥理學應激灌注顯像看來是安全和良好耐受的。
血流動力學變化(平均值±S.D.)表3

實施例8在這個研究中，在清醒的狗的不同血管床中對CVT-3146的血管擴張作用與ADO的血管擴張作用進行比較。將狗慢慢地裝上用于測量冠脈血管床中的血流量(CBF)、腸系膜血管床中的血流量(MBF)、后肢血管床中的血流量(LBF)和腎臟(RBF)血管床中的血流量、以及血流動力學的儀器。對CVT-3146(0.1到2.5μg/kg)和ADO(10到250μg/kg)的推注(靜脈內)引起CBF(35±6到205±23％和58±13到163±16％)和MBF(18±4到88±14％和36±8到84±5％)的顯著增加。
研究結果證實，與ADO相比，CVT-3146是更有效和更長持續時間的冠脈血管擴張藥(對于CBF持續時間高于基線的2倍；CVT-3146(2.5μg/kg)130±19s；ADO(250μg/kg)16±3s，p＜0.5)。如圖18所示(平均值±SE，n＝6)，CVT-3146比ADO引起LBF的更小增加。ADO引起劑量依賴性的腎臟血管收縮(RBF-46±7到-85±4％)，而CVT-3146對RBF沒有或很小影響(-5±2到-11±4％，與ADO相比，p＜0.05)。總之，CVT-3146是比ADO更有選擇性且更有效的冠脈血管擴張藥。CVT-3146對清醒的狗的腎臟血流量沒有顯著影響。CVT-3146的這些特性使其成為用于放射性核素心肌灌注顯像的理想候選藥。
現在對本發明已進行了全面的描述，顯然對于本領域普通技術人員來說，在不脫離本發明的精神或范圍的情況下，可進行多種變化和修改。
權利要求
1.一種藥物組合物，包括至少一種A2a受體激動劑、至少一種液體載體、以及至少一種共溶劑。
2.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中，所述A2a受體激動劑選自由CVT-3033、CVT-3146、及其組合構成的組。
3.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中，所述液體載體包括水、蒸餾水、去離子水、鹽水、緩沖液、或其組合。
4.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中，所述共溶劑包括甲基硼酸、硼酸鹽緩沖液、丙二醇、或聚乙二醇。
5.根據權利要求4所述的藥物組合物，其中，所述共溶劑是甲基硼酸。
6.根據權利要求5所述的藥物組合物，其中，所述A2a受體激動劑是CVT-3146。
7.根據權利要求6所述的藥物組合物，其中，所述CVT-3146以在約50微克/ml到約250微克/ml范圍內的量存在，并且所述甲基硼酸以在約0.4％到約0.6％(w∶v)范圍內的量存在。
8.根據權利要求7所述的藥物組合物，其中，所述液體載體是至少一種緩沖液。
9.根據權利要求8所述的藥物組合物，其中，所述組合物的pH值為從約8.5到約10。
10.根據權利要求9所述的藥物組合物，其中，所述pH值為從約9.1到約9.4。
11.根據權利要求3所述的藥物組合物，其中，所述共溶劑為硼酸鹽緩沖液。
12.根據權利要求6所述的藥物組合物，其中，所述共溶劑為約0.5％(w∶v)的甲基硼酸。
13.根據權利要求12所述的藥物組合物，其中，所述組合物還包括使所述組合物pH值達到約9.3的緩沖液。
14.根據權利要求13所述的藥物組合物，其中，在所述組合物中的所述CVT-3146以從約50到約150微克/ml的量存在。
15.根據權利要求14所述的藥物組合物，其中，所述組合物還包括約0.55％(w∶v)的氯化鈉和約50mM的碳酸氫鈉。
16.根據權利要求4所述的藥物組合物，其中，所述共溶劑是丙二醇，并且所述丙二醇以從約5％到約25％(w∶v)的量存在。
17.根據權利要求16所述的藥物組合物，其中，所述丙二醇以從約8％到約20％(w∶v)的量存在。
18.根據權利要求17所述的藥物組合物，其中，所述液體載體包括使所述組合物pH值從約6達到約8的緩沖液。
19.根據權利要求18所述的藥物組合物，其中，所述組合物進一步包括EDTA。
20.根據權利要求16所述的藥物組合物，其中，所述A2a受體激動劑是CVT-3146，并且所述CVT-3146以從約50到約150微克的量存在。
21.一種產生冠脈血管舒張而沒有外周血管舒張的方法，包括將權利要求1或5或16所述的藥物組合物給予人體，其中，所述組合物含有約10到約600微克的至少一種A2a受體激動劑。
22.根據權利要求21所述的方法，其中，所述A2a受體激動劑是CVT-3146。
23.根據權利要求22所述的方法，其中，所述藥物組合物通過靜脈推注方式給予。
24.根據權利要求23所述的方法，其中，所述藥物組合物在約10到20秒內給予。
25.一種人體心肌灌注顯像的方法，包括或者同時或者先后將放射性核素和權利要求1或5或16所述的藥物組合物給予人體，其中，在給予所述放射性核素和所述組合物以后對所述心肌血流量不足的區域進行檢查。
26.根據權利要求25所述的方法，其中，所述心肌檢查在給予所述放射性核素和所述組合物之后約1分鐘內開始。
27.根據權利要求26所述的方法，其中，所述組合物中的所述A2a受體激動劑引起冠脈血流量至少2.5倍的增加，達到這樣的血流量的增加持續少于約5分鐘。
28.根據權利要求25所述的方法，其中，所述組合物中的所述A2a受體激動劑是CVT-3146，以單次靜脈推注方式給予的所述CVT-3146的量為約10到約600微克。
29.根據權利要求28所述的方法，其中，所述CVT-3146的量為從約100到約500微克。
30.根據權利要求28所述的方法，其中，所述CVT-3146的量為約400微克。
31.根據權利要求28所述的方法，其中，所述組合物在約10到約30秒或更短的時間內給予。
全文摘要
本發明涉及一種心肌顯像方法，其通過將一種或多種腺苷A
文檔編號A61K31/00GK1905887SQ200480041013
公開日2007年1月31日 申請日期2004年1月27日 優先權日2004年1月27日
發明者路易斯·貝拉爾迪內利, 米切爾·羅斯納 申請人:Cv醫藥有限公司