專利名稱：甘氨雙唑酸的非金屬鹽及其制備方法
技術領域：
本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種放化療增敏劑-----甘氨雙唑酸的非金屬鹽化合物及其制備方法。
背景技術：
放射和化學治療是腫瘤病治療中的重要方法，放化療效果的好壞直接影響著患者的康復和生存期，影響放射和化學治療的療效的因素很多，其中一個重要原因是腫瘤組織中含有10～50％的乏氧細胞，這些乏氧細胞對射線和化療藥物的耐受性比腫瘤中的有氧細胞和正常細胞強大約3倍，對射線及化療藥物有明顯抗拒作用，因此，在常規放化療劑量治療時，乏氧細胞不能被有效殺死而成為腫瘤轉移和存活的″避護所″，這是腫瘤放化療效果不理想的主要原因，也是導致或加速導致腫瘤轉移和復發的根源。放化療增敏劑就是這樣一種化學物質，它能增強射線和化療藥物對腫瘤的乏氧細胞的殺滅作用，而對有氧的正常組織一般損傷較小。
中國發明專利號89102182.5公開了一種放化療增敏劑-----甲硝唑氨酸的制備方法，采用氨三乙酸與甲硝唑在一定條件和環境下進行雙酯化反應而生成甲硝唑氨酸(又稱作甘氨雙唑酸)；另外，中國發明專利申請號89102182.5也公開了甘氨雙唑酸的金屬鹽及其制法和用途，尤其是甘氨雙唑酸的鈉鹽即甘氨雙唑鈉，由于具有較好的水溶性及其安全、高效的放化療增敏作用，甘氨雙唑鈉已由國家食品藥品監督管理局批準上市，甘氨雙唑鈉的化學名為N，N-雙[(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)-乙氧羰甲基]甘氨酸鈉，其分子結構如下 已批準上市的注射用甘氨雙唑鈉是甘氨雙唑酸的金屬鈉鹽化合物，屬于離子鹽化合物，使用時用生理鹽水溶解后靜脈滴注，其在體內的代謝主產物為甲硝唑，但是應當注意，甲硝唑在鈉鹽攝入量過多的情況下會引起鈉潴留而引起體內電解質代謝紊亂，甘氨雙唑鈉本身即是鈉鹽結構，而且使用時又需要用生理鹽水溶解，這就有可能在使用甘氨雙唑鈉時產生某些潛在的、不可預見的副作用。
甘氨雙唑酸的水溶性差，在藥物制備和應用上十分不便，而甘氨雙唑酸的金屬離子鹽化合物又具有一定缺點，另外，甘氨雙唑酸本身屬雙酯型化合物，穩定性較差，甘氨雙唑鈉等離子鹽化合物在水溶液中呈電離溶液，易水解產生甲硝唑等雜質，使得在藥物應用中十分不便，鑒于此，本發明的目的是提供甘氨雙唑酸的非金屬鹽，使其不僅具有較好的水溶性和水溶液中的穩定性，而且避免了使用藥物時過多攝入鈉而產生的某些副作用。
發明內容
甘氨雙唑酸的分子結構中含有一個羧基(-COOH)，整分子結構對外顯酸性，本發明所涉及的是放化療增敏劑甘氨雙唑酸的非金屬鹽化合物，以及其制備方法。
本發明甘氨雙唑酸的非金屬鹽包括甘氨雙唑酸的銨鹽、甘氨雙唑酸的二乙胺復鹽、甘氨雙唑酸的乙二胺復鹽。
銨根(NH4+)是一種具有金屬陽離子特性的非金屬基團，甘氨雙唑酸的銨鹽化合物即為甘氨雙唑銨，其分子結構式如下
甘氨雙唑酸二乙胺鹽是甘氨雙唑酸與二乙胺(CH3CH2HNCH2CH3)的復鹽化合物，其分子結構式如下 甘氨雙唑酸乙二胺鹽是甘氨雙唑酸與乙二胺(HN2CH2CH2NH2)的復鹽化合物，由于乙二胺分子中含有兩個堿性基團-NH2，故甘氨雙唑酸與乙二胺以2∶1的分子數配比成鹽，其分子結構式如下 甘氨雙唑銨的制備方法將甘氨雙唑酸與一定量的氨水(NH3·H2O，NH4OH)溶液混合，使甘氨雙唑酸與氨水發生反應，再將水和多余的氨除去即得淡黃色的甘氨雙唑銨。
甘氨雙唑酸二乙胺鹽和甘氨雙唑酸乙二胺鹽是甘氨雙唑酸的復鹽化合物，其制備方法是將甘氨雙唑酸與二乙胺或乙二胺在合適的溶劑中充分混合，使甘氨雙唑酸與二乙胺或乙二胺在液體環境中接觸而成鹽，再將溶劑通過蒸發或過濾或冷凍干燥等方法而除去，即得固休形態的甘氨雙唑酸二乙胺鹽和甘氨雙唑酸乙二胺鹽。
另外，本發明領域內的技術人員可以理解到，本發明所述的三種甘氨雙唑酸的非金屬鹽在制備過程中，為保持特有的晶體結構，會含有結晶水，因此，本發明所述的三種甘氨雙唑酸的非金屬鹽還包括其結晶水合物。
本發明所述的三種甘氨雙唑酸的非金屬鹽對特定腫瘤乏氧細胞損傷修復的阻斷作用，可用于放射治療和化學治療中作增敏劑。
本發明所述的三種甘氨雙唑酸的非金屬鹽用于制備腫瘤放射治療和化學治療中作增敏劑的藥物，采用恰當的藥用輔料和制備工藝，可制成任何藥物上可以接受的藥物劑型，包括注射使用的注射用粉針劑、注射液；口服使用的片劑、膠囊、顆粒劑、丸劑、口服液體劑；外用的乳液、膏霜劑；經口腔或舌下給藥的口含劑等。在上述制劑中，還包括通過使用或不使用器械，或者通過其它載體制成強化或延遲藥藥物作用，達到即釋或緩釋的目的，還包括使藥物在人體特定部位吸收的制劑或使用方法，例如在十二脂腸、腸道、胃等部位的吸收。
本發明所述的三種甘氨雙唑酸的非金屬鹽是甘氨雙唑酸的鹽類衍生物，具有與甘氨雙唑酸一樣的藥理作用，而且不含金屬離子，尤其是Na+，其水溶性較好，易于制備各種藥物劑型和使用。
具體實施例方式
通過實施例來進一步說明本發明，但并不表示實施例對本發明的限制。
實施例一甘氨雙唑銨的制備取甘氨雙唑酸8g(約0.016mol)加入3ml濃度為10％的氨水中充分混合，使甘氨雙唑酸完全溶解呈澄明溶液后，加適量活性炭脫色后過濾除去活性炭，將濾液減壓蒸餾除去水并干燥，得淡黃色固體即為甘氨雙唑銨粗品，用無水乙醇回流溶解精制得甘氨雙唑銨精品。
上述精品經元素分析，C％＝42.11％(理論值42.02％)，N％＝21.68％(理論值21.79％)，0％＝31.20％(理論值31.13％)。
實施例二甘氨雙唑酸二乙胺復鹽的制備取甘氨雙唑酸8g(約0.016mol)加20ml無水乙醇調制成混懸液；另取4ml濃度為30％的二乙胺水溶液，將二乙胺水溶液緩緩滴加入甘氨雙唑酸的乙醇混懸液中，振搖使混合液完全呈澄明溶液后，加適量活性炭脫色后過濾除去活性炭，將濾液減壓蒸餾除去溶劑并干燥，得淡黃色固體即為甘氨雙唑酸二乙胺復鹽粗品，用無水乙醇回流溶解精制得甘氨雙唑酸二乙胺復鹽精品。
實施例三甘氨雙唑酸乙二胺復鹽的制備取甘氨雙唑酸8g(約0.016mol)加20ml無水乙醇調制成混懸液；另取4ml濃度為12.5％的乙二胺水溶液，將乙二胺水溶液緩緩滴加入甘氨雙唑酸的乙醇混懸液中，振搖使混合液完全呈澄明溶液后，加適量活性炭脫色后過濾除去活性炭，將濾液減壓蒸餾除去溶劑并干燥，得淡黃色固體即為甘氨雙唑酸乙二胺復鹽粗品，用無水乙醇回流溶解精制得甘氨雙唑酸乙二胺復鹽精品。
實施例四注射用甘氨雙唑銨凍干粉針劑處方甘氨雙唑銨250g甘露醇100g亞硫酸鈉 2.5gPH值調節劑適量注射用水1800ml取以上處方量的甘氨雙唑銨用適量注射用水溶解，再加入處方量的甘露醇和亞硫酸鈉，充分溶解后用pH值調節劑調節pH＝7～8，再加入針用活性炭吸附熱原，濾除針用活性炭后，精濾，檢測含量合格后，將濾液分裝入1000支西林瓶中，按凍干粉針劑制備工藝進行冷凍干燥，即可制備成1000瓶注射用甘氨雙唑銨凍干粉針劑，每瓶含甘氨雙唑銨250mg。
實施例五注射用甘氨雙唑酸二乙胺鹽的凍干粉針劑處方甘氨雙唑酸二乙胺300g甘露醇 100g亞硫酸鈉2.5gPH值調節劑 適量注射用水1800ml取以上處方量的甘氨雙唑酸二乙胺用適量注射用水溶解，再加入處方量的甘露醇和亞硫酸鈉，充分溶解后用pH值調節劑調節pH＝7～8，再加入針用活性炭吸附熱原，濾除針用活性炭后，精濾，檢測含量合格后，將濾液分裝入1000支西林瓶中，按凍干粉針劑制備工藝進行冷凍干燥，即可制備成1000瓶注射用甘氨雙唑酸二乙胺凍干粉針劑，每瓶含甘氨雙唑酸二乙胺300mg。
實施例五甘氨雙唑酸乙二胺鹽腸溶片處方甘氨雙唑酸乙二胺300g羧甲基纖維素35g
淀粉15g微晶纖維素 40g硬脂酸鎂2g將上述物料粉末除硬脂酸鎂外充分混勻，用無水乙醇潤濕后，濕法制粒，烘干整粒后加入硬脂酸鎂，混勻，壓制成1000片，再用包腸溶衣溶液包裹，即得甘氨雙唑酸乙二胺鹽腸溶片。其中，包腸溶衣溶液可選用如下處方的包衣溶液鄰苯二甲酸醋酸纖維素10g，十八醇4.0g，苯二甲酸二乙酯1.0ml，異丙醇40ml，丙酮45ml。
權利要求
1.甘氨雙唑酸的非金屬鹽化合物，其特征是包括甘氨雙唑酸的銨鹽、甘氨雙唑酸的二乙胺復鹽、甘氨雙唑酸的乙二胺復鹽。
2.根據權利要求1所述的甘氨雙唑酸的銨鹽，其特征是具有以下分子結構式
3.根據權利要求1所述的甘氨雙唑酸的二乙胺復鹽，其特征是具有以下分子結構式
4.根據權利要求1所述的甘氨雙唑酸的乙二胺復鹽，其特征是具有以下分子結構式
5.甘氨雙唑銨的制備方法，其特征是將甘氨雙唑酸與一定量的氨水溶液混合，使甘氨雙唑酸與氨水發生反應，再將水和多余的氨除去。
6.甘氨雙唑酸的二乙胺復鹽和甘氨雙唑酸的乙二胺復鹽的制備方法，其特征是將甘氨雙唑酸與二乙胺或乙二胺在合適的溶劑中充分混合，使甘氨雙唑酸與二乙胺或乙二胺在液體環境中接觸而成鹽，再將溶劑除去。
7.根據權利要求1至4中任何一項所述，甘氨雙唑酸的三種非金屬鹽還包括其結晶水合物。
8.根據權利要求1至4中任何一項所述，其特征是采用恰當的藥用輔料和制備方法，可制成任何藥物上可以接受的藥物劑型。
全文摘要
本發明涉及甘氨雙唑酸的非金屬鹽化合物，包括甘氨雙唑酸的銨鹽、甘氨雙唑酸的二乙胺復鹽、甘氨雙唑酸的乙二胺復鹽，及其制備方法，為甘氨雙唑酸在藥物上的應用提供了新的水溶性和穩定性較好的化合物形式，用于制備藥劑和使用更方便；再者，甘氨雙唑酸的非金屬鹽化合物屬于非鈉離子鹽，避免了由于過量鈉的攝入而引起鈉潴留等電解質代謝紊亂的不良反應的發生。
文檔編號A61P43/00GK1810790SQ20051000718
公開日2006年8月2日 申請日期2005年1月26日 優先權日2005年1月26日
發明者楊喜鴻 申請人:楊喜鴻