專利名稱：甘氨雙唑酸葡甲胺鹽及其制備方法和作為放化療增敏劑的用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種化合物，具體涉及一種藥用甘氨雙唑酸葡甲胺鹽，本發明進一步涉及甘氨雙唑酸葡甲胺鹽的制備方法及其作為放化療增敏劑的用途。
背景技術：
放射和化學是腫瘤治療中的重要方法，放化療效果的好壞直接影響著患者的康復和生存期，影響發射和化學療效的因素很多，其中一個重要的原因是腫瘤組織中含有10～50％的乏氧細胞，這些乏氧細胞對射線和化療藥物的耐受性比腫瘤組織中的有氧細胞正常細胞強大三倍，對射線及放化療藥物有明顯的抗拒作用，因此，在常規放化療劑量治療時，乏氧細胞不能被有效殺死，而成為腫瘤轉移和存活的“庇護所”，這是腫瘤放化療效果不理想的主要原因，也是導致或加速導致腫瘤轉移和復發的根源，而放化療增敏劑是一種化學物質，它能增強射線和放化療藥物對腫瘤的乏氧細胞的殺滅作用，而對有氧的正常組織一般損傷較小。
中國專利申請號89102182.5公開了一種放化療增敏劑—甲硝唑胺酸的制備方法，采用氨三乙酸與甲硝唑在一定條件和環境下進行雙酯化反應而生成，由于甲硝唑氨酸(又稱甘按雙唑酸)的水溶性差，在藥物制備和應用上十分不便，為提高其水溶性，臨床上采用甲硝唑氨酸的鈉鹽應用于臨床治療，甲硝唑氨酸鈉(CMNa)又稱甘氨雙唑鈉，其注射劑已有國家食品藥品監督管理局批準上市，甘氨雙唑鈉的化學名稱為N，N-雙[(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)-乙氧羰甲基]甘氨酸鈉，其分子結構式如下
，注射用甘氨酸鈉是創新的硝基咪唑類放、化療增敏劑類藥物，對乏氧細胞有確切的放射增敏效果，甘氨雙唑酸的親電子基團能捕獲腫瘤細胞受損靶分子(核酸和蛋白質)上的電子，使其形成陽離子自由基，固定損傷，加速腫瘤細胞死亡，另外，還能抑制DNA修復酶，特別是聚合酶β，抑制腫瘤細胞潛在致死性損傷修復(PLDR)和壓致死性損傷修復(PLDR)和亞致死損傷修復(SLDR)，徹底殺滅照射后的腫瘤細胞，減少腫瘤的復發和轉移，已批準上市的注射用甘氨雙唑鈉使用時用生理鹽水溶解后靜脈滴注，但是應當注意，甘按雙唑鈉是甘氨雙唑酸的金屬鈉鹽結構，其在水溶液中的穩定性較差，容易水解產生雜質，影響了藥物的質量穩定，同時也影響藥效的正常發揮。
發明內容
本發明目的是提供一種甘氨雙唑酸葡甲胺鹽，其能增加腫瘤乏氧細胞對放、化療的敏感度，增加放、化療對其殺滅作用，甘氨雙唑酸葡甲胺鹽不僅具有較好的水溶性，而且屬于甘氨雙唑酸的非金屬的復鹽結構，其在水溶液中的穩定性好。
本發明進一步提供了甘氨雙唑酸葡甲胺鹽的制備方法，該制備方法簡單易行。
本發明進一步提供了甘氨雙唑酸葡甲胺鹽在射治療和化學治療中作為增敏劑的用途。
本發明進一步提供了甘氨雙唑酸葡甲胺鹽作為藥用制劑的種類。
有關葡甲胺的情況說明，葡甲胺化學名稱為1-脫氧-1-(甲氨基)-D-山梨醇，分子式C7H17NO5，葡甲胺分子存在有堿基基團，是一種安全無毒的游離堿類化合物，在醫藥工業中常用作助溶劑，其水溶液呈堿性，在多種藥物處方中均作為輔助藥物添加，而且，葡甲胺還具有良好的解毒功能的藥理作用，在藥物中，葡甲胺常和膽影酸、泛影酸、異泛影酸、釓噴酸等化合物結合成加成鹽形式，制成造影劑膽影葡胺、泛影葡胺、碘他拉葡胺、釓噴酸雙葡胺等，用于對X射線和磁共振成像時加強顯影主藥物對電磁波的敏感。
甘胺雙唑酸分子結構中存在有酸性中心，本發明創造性地將甘氨雙唑酸與具有堿性基團的葡甲胺結合而制成甘氨雙唑酸葡甲胺鹽，甘酸雙唑酸葡甲胺鹽的結構式如下 分子式為[C18H23N7O10].a[C7H17NO5]，其中a是與甘氨雙唑酸成鹽的葡甲胺的分子數，亦即甘氨雙唑酸葡甲胺鹽中兩個活性中心葡甲胺與甘氨雙唑酸的摩爾數之比，a的取值范圍為0.01～50，在制備甘氨雙唑酸的葡甲胺鹽時，控制甘氨雙唑酸和葡甲胺的投料量，可控制a的值不同，制得不同成鹽比例的甘氨雙唑酸的葡甲胺鹽。
特別地，由于甘氨雙唑酸分子中只有一個-COOH的酸性基團，葡甲胺分子中也只有一個-NH-的堿性基團，因此，甘氨雙唑酸與葡甲胺更容易以1∶1的分子數配比成鹽，即a＝1時的成鹽形式，此時的分子結構式如下 由于基團間會發生電荷轉移，如上的分子結構式也可表示為 本發明的甘氨雙唑酸的葡甲胺鹽屬于復合鹽結構，其制備方法是將甘氨雙唑酸與葡甲胺在合適的溶劑中充分混合，使甘氨雙唑酸與葡甲胺在液體環境中接觸反應形成鹽，再將溶劑通過過濾或蒸發或冷凍干燥的方法除去，即得到固體形態的甘氨雙唑酸鹽，在制備時，調控甘氨雙唑酸和葡甲胺的投料反應量及操作方法，可制得不同成鹽比例的甘氨雙唑酸葡甲胺鹽，具體制備方法如下一種甘氨雙唑酸葡甲胺鹽的制備方法，包括下列順序步驟(1)配制將甘氨雙唑酸、葡甲胺在溶劑為水或乙醇或甲醇或它們的混合溶液中于0～50℃反應，使混合液呈淡黃色的澄明溶液；其中甘氨雙唑酸、葡甲胺與溶劑的重量比為1∶1～300，甘氨雙唑酸與葡甲胺的摩爾比為1∶0.01～50。
(2)析出固化方法一在混合澄明溶液中加入乙醇或乙醚直至出現混濁液，靜置混濁液使其充分沉淀，去除上清液，即得到析出物，將析出物用乙醇或甲醇或它們的混合溶液洗滌后，除去乙醇或甲醇或它們的混合溶液，采用干燥或冷凍干燥的方法得到淺黃色的固體即得；方法二將混合澄明溶液減壓蒸餾除溶劑，使其產生沉淀，得到析出物，將析出物用乙醇或甲醇或它們的混合溶液洗滌后，除去乙醇或甲醇或它們的混合溶液，采用干燥或冷凍干燥的方法得到淺黃色的固體即得；方法三將混合澄明溶液直接采用冷凍干燥的方法得到淺黃色的固體即得。
優選所述步驟(1)配制中的比例為所述甘氨雙唑酸、葡甲胺與溶劑的重量比為1∶5～20，甘氨雙唑酸與葡甲胺的摩爾比為1∶0.5～2。
上述制備方法的配制步驟(1)中，可以將甘氨雙唑酸、葡甲胺先分別與溶劑混合后再進行反應，也可將甘氨雙唑酸、葡甲胺固體直接加入溶劑中進行反應，均可得到甘氨雙唑酸葡甲胺鹽。溶劑的混合溶液為水或乙醇或甲醇其中的任兩種或三種混合。
上述反應過程中，只要反應溶液成為澄明溶液即為反應完畢，因此反應時間可根據不同溶劑的比例以及甘氨雙唑酸、葡甲胺的摩爾比進行不同時間控制。
另外，本發明的甘氨雙唑酸葡甲胺鹽在結晶過程中，為保持特有的晶體結構，會含有結晶水，因此，本發明的甘氨雙唑酸葡甲胺鹽還包括其結晶水合物。
本發明甘氨雙唑酸葡甲胺鹽對特定的腫瘤乏氧細胞損傷修阻有擋阻斷作用，因此可用于放射治療和化學治療中作為增敏劑。
本發明中，甘氨雙唑酸鹽用于制備腫瘤放射治療和化學治療中作為增敏劑的藥物，采用適當的藥用輔料和制備方法，可制成任何藥物上可接受的藥物劑型，包括注射使用的注射液、注射用粉針劑、膏霜劑、經口腔或舌下給藥的口含片劑等，在上述制劑中，還包括使用或不使用器械，或者通過其他載體制成強化或延遲藥物作用，達到即釋或緩釋的目的，還包括使藥物在人體特定部位吸收的制劑或使用方法，如在十二指腸、腸、胃等部位的吸收。
本發明甘氨雙唑酸在藥物的應用上提供了一種新的化合物形式，開拓了甘氨雙唑酸在作為增敏劑的新用途，而且甘氨雙唑酸葡甲胺鹽的水溶性好，作為腫瘤放化療增敏劑使用更為方便；再者，而且屬于甘氨雙唑酸的非金屬的復鹽結構，其在水溶液中的穩定性好，對于保證藥物在使用過程中的質量穩定和藥效的正常發揮具有重要意義。
為說明本發明在水溶液中的穩定性效果，特提供以下實驗資料。
取甘氨雙唑酸葡甲胺鹽(成鹽比例為1∶1，以下簡寫為MCM)淺黃色固體粉末，測定其常溫常壓下在水中的溶解度大于30％，可完全滿足其在制備藥劑上的應用。現通過實驗來考察其在水溶液中的穩定性，并以甘氨雙唑鈉(以下簡寫為CMNa)作對照品來比較。
實驗方法精密稱取MCM和CMNa，用蒸餾水分別制成濃度約為5％的溶液，并調節溶液PH＝7.5±0.2，每隔5小時分別測定兩種溶液的濃度，分別觀察其中MCM和CMNa的含量變化。
含量測定方法照高效液相色譜法測定。系統適用性條件用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，乙睛-0.05mol/L醋酸銨(15∶85)為流動相，檢測波長為316nm，理論塔板數按甘氨雙唑酸峰計應不小于1200，記錄色譜圖，按外標法以甘氨雙唑酸峰面積計算，即得含量，換算得數據如下，表1甘氨雙唑酸葡甲胺鹽與甘氨雙唑鈉在水溶液中穩定性比較 由表1數據可看出，在20hr時CMNa的含量下降值為24.063％，而MCM的含量下降值僅為1.914％，表明甘氨雙唑酸葡甲胺鹽的穩定性好，且遠高于甘氨雙唑鈉在水溶液中的穩定程度，這對于甘氨雙唑酸葡甲胺鹽具有兩方面的重要意義，一是在制備藥物制劑和使用保存方面能更加保證藥品的質量穩定；二是藥物進入人體后也能夠保持相對好的穩定性，能更多地以原型藥物聚集在腫瘤實體內，達到更好的放、化療增敏效果。
為說明本發明的治療效果，特提供以下動物實驗資料。
(一)試驗目的觀察甘氨雙唑酸葡甲胺鹽合并放射(12Gy)對小鼠Lewis肺癌的放射增敏效應。
(二)受試藥物1、受試藥物名稱甘氨雙唑酸葡甲胺鹽(成鹽比例為1∶1，以下簡寫為MCM)，根據陽性對照藥甘氨雙唑鈉(CMNa)小鼠治療劑量200mg/Kg換算，甘氨雙唑酸葡甲胺鹽(MCM)小鼠治療劑量為267mg/Kg。
2、藥物來源自主提供，樣品呈淡黃色粉末。
3、陽性對照藥甘氨雙唑鈉(CMNa)250mg/支，廣州萊泰醫藥有限公司生產，國藥準字H20020706。根據Drud And Statistics Ver1.0軟件動物等效量程序換算，得到甘氨雙唑鈉(CMNa)注射液小鼠治療劑量為200mg/Kg。
5、無菌生理鹽水批號1K75c，由中國大冢制藥有限公司生產。
(三)實驗動物近交系小鼠，體重20±2克，四周齡，雌性；二級清潔動物，由中國醫學科學院實驗動物中心繁育場提供，合格證SCXK京2004-0001。實驗動物使用許可證號syxk(京)2002-0016。
(四)實驗主要步驟1.瘤株及實體腫瘤移植方法Lewis肺癌由中國醫學科學院腫瘤研究所中心實驗室常規保存。腫瘤細胞從液氮內取出，37℃迅速解凍復蘇后，接種于小鼠的右側腋窩皮下，3周后移植腫瘤生長達1.5cm直徑左右，處死小鼠，在無菌條件下，剝離腫瘤按常規方法傳代。
2.腫瘤接種與分組處死荷瘤小鼠在無菌條件下剝離腫瘤，生理鹽水清洗數次，剔除壞死的組織，選擇生長良好的腫瘤組織，用手術刀片將腫瘤組織切割成3-4mm3大小的組織塊，玻璃勻漿器研磨制備細胞懸液，接種腫瘤細胞于小鼠右后肢肌肉。隨機分為4組，每組10只。即生理鹽水組、放射12Gy組、放射12Gy+甘氨雙唑鈉(CMNa)組、放射12Gy+甘氨雙唑酸葡甲胺(MCM)組。當腫瘤直徑生長7.5-8mm左右時(接種后第4天)在清醒狀態下對荷瘤小鼠進行腫瘤局部放射治療。放射前1小時分別腹腔注射甘氨雙唑鈉(CMNa)和甘氨雙唑酸葡甲胺鹽(MCM)。正常組織完全鉛屏蔽，腫瘤表面覆蓋1.5cm厚蠟板。8Mev X線，SSD＝100，劑量率250cGy/min。隔天測量腫瘤大小，接種腫瘤后28天處死動物，DAS.ver1.0藥學軟件做統計學處理。
2、藥物判定標準(1)腫瘤抑制率＝[1-(給藥組平均瘤體積/生理鹽水組平均瘤體積)]×100％(2)腫瘤生長曲線用游標卡尺定期測定各組腫瘤直徑，腫瘤體積計算公式V＝(A×B2)/2，A為長徑，B為短徑。
3、觀察時間30天。
(五)實驗結果(1)生理鹽水組與放射12Gy組比較腫瘤抑制率為51.586％(P＜0.001)(2)生理鹽水組與放射+CMNa比較腫瘤抑制率為57.74％(P＜0.001)。
(3)放射12Gy與放射+CMNa比較腫瘤抑制率為12.7％(P＞0.01)(4)生理鹽水組與放射+MCM比較腫瘤抑制率為61.59％(P＜0.001)(5)放射12Gy與放射+MCM比較腫瘤抑制率為20.66％(P＜0.05)(6)放射+CMNa與放射+MCM比較(P＞0.01)表2甘氨雙唑酸葡甲胺鹽合并放射12Gy治療小鼠Lewis肺癌的放射增敏效應與甘氨雙唑鈉的比較
*與生理鹽水組比較 **與單純放射組比較實驗結論1、實驗結果從以上甘氨雙唑酸葡甲胺鹽合并放射12Gy治療小鼠Lewis肺癌的放射增敏效應與甘氨雙唑鈉的比較表2及圖1、圖2可見，生理鹽水組與放射12Gy組比較腫瘤抑制率為51.586％(P＜0.001)；生理鹽水組與放射+CMNa比較腫瘤抑制率為57.74％(P＜0.001)。放射12Gy與放射+CMNa比較腫瘤抑制率為12.7％(P＞0.01)。生理鹽水組與放射+MCM比較；腫瘤抑制率為61.59％(P＜0.001)。放射12Gy與放射+MCM比較；腫瘤抑制率為20.66％(P＜0.05)；放射+CMNa與放射+MCM比較(P＞0.01)。
2、放射治療腫瘤后一周，放射12Gy組及放射+增敏劑組腫瘤生長明顯減緩，放射+CMNa組和放射+MCM組比單純放射12Gy組療效好(生長曲線右移)；放射+MCM組的療效優于放射+CMNa組。甘氨雙唑酸葡甲胺鹽合并單次放射12Gy有一定放射增敏作用。本次實驗為單次放射，分次放射的增敏效應應優于單次放射。
為進一步說明本發明的治療效果，特提供以下臨床資料。
1.黎x，男性，62歲，病人因干咳一月余，左上肺B超引導下穿刺活檢，病理示高分化腺癌。胸片和胸部CT示左上肺癌，8×9cm2大小，伴左肺門和縱隔淋巴結腫大。進行放療加甘氨雙唑酸葡甲胺鹽治療。
放療用直線加速器，每周5次，每次Dt2Gy，周劑量Dt10Gy，增敏劑甘氨雙唑酸葡甲胺鹽，每周3次(周1，3，5)，每次1500mg，靜脈滴注，結束后30分鐘內放療。治療中病情穩定，咳嗽癥狀減輕，復查時病變明顯縮小，放療結束示腫瘤幾乎全部消失，殘留索條狀影，療效評價為完全緩解(CR)。病人出院后半年復查，X線示放療區纖維條索狀改變為主。
2.何xx，女性，51歲，診斷鼻咽癌。放療前查體鼻咽左頂側壁新生物，左后鼻孔被覆。放療前CT左鼻咽頂后壁、側壁軟組織團塊，侵犯左咽旁間隙神經血管區及左口咽部，伴左翼板骨增生硬化。
采用放療+靜滴放療甘氨雙唑酸葡甲胺鹽，放療總劑量DT6988cGy/35FX/47d。用藥甘氨雙唑酸葡甲胺鹽1200mg+NS100g，放療前1小時靜脈滴注，每周3次，共使用7周。治療三周時，達到部份緩解(PR)水平，放療5周時，鼻咽病灶明顯退縮，僅左側壁輕度較對側增厚。當照射6000cGy左右時達到全全緩解(CR)水平劑量。
3.李xx，女，60歲，食管鋇餐和食管鏡檢查均診斷為食管中段癌，長11厘米，病理為中分化鱗狀細胞癌。放療前吞鋇食管于主動脈弓以上段見約長3cm充盈缺損，粘膜破壞，管腔縮窄。
采用放療+靜滴放療甘氨雙唑酸葡甲胺鹽，放療總劑量DT6970cGy/35FX/49d。用藥甘氨雙唑酸葡甲胺鹽1300mg+NS100g，放療前1小時靜脈滴注，每周3次，共使用7周。治療劑量DT4000cGy左右時，達到部份緩解(PR)水平，治療劑量DT6000cGy時達到全全緩解(CR)水平劑量。
4.于××，男，65歲，診斷左肺非小細胞癌。雙鎖骨上淋巴結轉移，治療前胸悶、氣短、咳嗽、咳痰、體力差。治療方法化療(卡鉑+足葉己甙)與增敏劑甘氨雙唑酸葡甲胺鹽合用，每次用化療藥物前1小時靜脈注射甘氨雙唑酸葡甲胺鹽900mg，治療2周期(42天)后復查，病人胸悶、氣短等癥緩解，雙鎖骨上淋巴結消失，復查肺CT，原發病灶縮小90％以上。
5.尹××，女，51歲，診斷中晚期乳腺癌，原發灶均經乳腺癌改良根治術，并經病理證實，有淋巴區轉移，治療方法化療順鉑與增敏劑甘氨雙唑酸葡甲胺鹽合用，每次用化療藥物前1小時靜脈注射甘氨雙唑酸葡甲胺鹽900mg，治療1周期(21天)后復查，達到完全緩解(CR)水平。
圖1為MCM合并12GyX-線的放射增敏效應與CMNa的比較。
圖2為MCM合并放射12Gy與CMNa放射效應的比較。
具體實施例方式
具體實施方式
1一種甘氨雙唑酸的葡甲胺鹽，葡甲胺與甘氨雙唑酸以1∶1的分子數配比成鹽，甘氨雙唑酸葡甲胺鹽具有以下分子結構式具體實施方式
2一種甘氨雙唑酸的葡甲胺鹽，甘氨雙唑酸與葡甲胺以1∶0.2的分子數配比成鹽，甘氨雙唑酸葡甲胺鹽具有以下分子結構式具體實施方式
3一種甘氨雙唑酸的葡甲胺鹽，甘氨雙唑酸與葡甲胺以1∶0.5的分子數配比成鹽，甘氨雙唑酸葡甲胺鹽具有以下分子結構式
具體實施方式
4一種甘氨雙唑酸的葡甲胺鹽，甘氨雙唑酸與葡甲胺以1∶5的分子數配比成鹽，甘氨雙唑酸葡甲胺鹽具有以下分子結構式具體實施方式
5一種甘氨雙唑酸的葡甲胺鹽，甘氨雙唑酸與葡甲胺以1∶30的分子數配比成鹽，甘氨雙唑酸葡甲胺鹽具有以下分子結構式具體實施方式
6一種甘氨雙唑酸葡甲胺鹽水和結晶物，具有以下分子結構式
其中a是與甘氨雙唑酸成鹽的葡甲胺的分子數，a的取值范圍為0.5～2，水的分子數b的取值范圍為0.2～10。
具體實施方式
7一種甘氨雙唑酸葡甲胺鹽的制備方法，包括下列順序步驟(1)配制將0.7g甘氨雙唑酸、0.55g葡甲胺(甘氨雙唑酸與葡甲胺的摩爾比為1∶2)在2.5g水和0.5g乙醇的混合溶液中于0～10℃反應，使混合液呈淡黃色的澄明溶液；(2)析出固化方法一在混合澄明溶液中加入乙醇或乙醚直至出現混濁液，靜置混濁液使其充分沉淀，去除上清液，即得到析出物；方法二.將混合澄明溶液減壓蒸餾除溶劑，使其產生沉淀，得到析出物，將析出物用乙醇或甲醇或它們的混合溶液洗滌后，除去乙醇或甲醇或它們的混合溶液，采用低溫干燥或冷凍干燥的方法得到淺黃色的固體即得。
方法三將混合澄明溶液直接采用冷凍干燥的方法得到淺黃色的固體即得。
具體實施方式
8甘氨雙唑酸葡甲胺鹽(1∶1)及其制備。
將甘氨雙唑酸40g(約0.08mol)、葡甲胺15.6g(約0.08mol)及水100g在1℃下攪拌反應20min使反應液澄清，過濾，濾液迅速凍干得淺黃色或類白色固體即得成鹽比例為1∶1的甘氨雙唑酸葡甲胺鹽，分子式C18H23N7O10.C7H17NO5。
實驗測定其理化學性質熔點64～67℃，
質譜分析1H-NMR(D2O)2.30-2.41(s，6H)，2.52(m，3H)，2.64-2.73(m，2H)，3.21-3.35(s，2H)，3.43-3.53(s，4H)，3.58-3.62(m，4H)，3.67(m，2H)，3.72-4.03(m，4H)，4.45-4.71(m，4H)，7.82(s，2H)。證明其為雙酯復合鹽結構。
具體實施方式
9甘氨雙唑酸葡甲胺鹽(1∶1)及其制備。
取甘氨雙唑酸0.8克(約0.0016mol)加3g無水乙醇調制成混懸液，另取葡甲胺0.31克(約0.00159mol)加1g水溶解后，室溫下將葡甲胺溶液緩緩滴加至甘氨雙唑酸的混懸液中，完全加入后繼續振蕩搖勻使混合液呈淡黃色澄明液后再加入4g無水乙醇振蕩搖勻，用砂芯漏斗濾除少量不溶物，取濾液再向其中加人無水乙醇約5g時即出現白色乳濁液，將該乳濁液置冰箱冷凍6hr以上后除去上層清液即得半固態的甘氨雙唑酸葡甲胺鹽，用無水乙醇洗滌2～3次后減壓除去乙醇并繼續減壓干燥，即得呈淺黃色的甘氨雙唑酸葡甲胺鹽結晶固體，含2分子結晶水，經元素分析，分子式為C18H23N7O10.C7H17NO5.2H2O。
具體實施方式
10一種甘氨雙唑酸葡甲胺鹽的制備方法，包括下列順序步驟(1)配制將2.55g甘氨雙唑酸、10g葡甲胺(甘氨雙唑酸與葡甲胺的摩爾比為1∶10)加入25g水、5g乙醇和200g甲醇的混合溶液中于10～18℃反應，使混合液呈淡黃色的澄明溶液；(2)析出固化方法一將混合澄明溶液減壓蒸餾除溶劑，使其產生沉淀，得到析出物，將析出物用乙醇或甲醇或它們的混合溶液洗滌后，除去乙醇或甲醇或它們的混合溶液，采用低溫干燥或冷凍干燥的方法得到淺黃色的固體即得。
方法二將混合澄明溶液直接采用冷凍干燥的方法得到淺黃色的固體即得。
具體實施方式
11
一種甘氨雙唑酸葡甲胺鹽的制備方法，包括下列順序步驟(1)配制取甘氨雙唑酸0.8克(約0.0016mol)加30g甲醇調制成混懸液，另取葡甲胺3.1克(約0.016mol)加100g水溶解后，室溫下將葡甲胺溶液緩緩滴加至甘氨雙唑酸的混懸液中，完全加入后繼續振蕩搖勻使混合液呈淡黃色澄明液；(2)析出固化向淡黃色澄明液中加入4g無水乙醇振蕩搖勻，用砂芯漏斗濾除少量不溶物，取濾液再向其中加入乙醚約5g時即出現白色乳濁液，將該乳濁液置冰箱冷凍6hr以上后除去上層清液即得半固態的甘氨雙唑酸葡甲胺鹽，用無水乙醇洗滌2～3次后減壓除去乙醇并繼續減壓干燥，即得呈淺黃色的甘氨雙唑酸葡甲胺鹽結晶固體。
具體實施方式
12一種甘氨雙唑酸葡甲胺鹽的制備方法，包括下列順序步驟(1)配制將1.7g甘氨雙唑酸、20g葡甲胺(甘氨雙唑酸與葡甲胺的摩爾比為1∶30)加入25g水、150g乙醇的混合溶液中，于1～8℃反應至混合液呈淡黃色的澄明溶液；(2)析出固化方法一將混合澄明溶液減壓蒸餾除溶劑，使其產生沉淀，得到析出物，將析出物用乙醇或甲醇或它們的混合溶液洗滌后，除去乙醇或甲醇或它們的混合溶液，采用低溫干燥或冷凍干燥的方法得到淺黃色的固體即得。
方法二.將混合澄明溶液直接采用冷凍干燥的方法得到淺黃色的固體即得。
具體實施方式
13甘氨雙唑酸葡甲胺鹽(1∶1)凍干粉針劑及其制備取實施方式10或具體實施方式
11所制備的甘氨雙唑酸葡甲胺鹽(1∶1)，將其制備為凍干粉針劑，制備方法如下取注射用水1500毫升，加入甘露醇(用作凍干賦形劑用)100克完全溶解后再加入主藥物甘氨雙唑酸葡甲胺鹽(1∶1)300克，室溫攪拌至完全溶解，用磷酸二氫鹽(作PH值調節緩沖劑用)調節PH值在6～8，加入10克針用活性炭混勻后靜置30分鐘，濾除活性炭后加注射用水至2200毫升，精調PH為7.5后微孔濾膜精慮，分裝至1000支西林瓶內，按冷凍干燥工藝進行凍干，即得甘氨雙唑酸葡甲胺鹽(1∶1)凍干粉針劑，每瓶含甘氨雙唑酸葡甲胺鹽300毫克。
具體實施方式
1具體實施方式
1至13的甘氨雙唑酸葡甲胺鹽在放射治療和化學治療中作為增敏劑應用。
具體實施方式
1具體實施方式
1至12的甘氨雙唑酸葡甲胺鹽制成注射使用的注射液、注射用粉針劑、口服使用的腸溶或胃溶制劑、膏霜劑、經口腔或舌下給藥的口含片劑。
權利要求
1.一種甘氨雙唑酸的葡甲胺鹽，其特征是，所述甘氨雙唑酸葡甲胺鹽具有以下分子結構式 其中a是與甘氨雙唑酸成鹽的葡甲胺的分子數，a的取值范圍為0.01～50。
2.根據權利要求1所述的甘氨雙唑酸葡甲胺鹽，其特征是，甘氨雙唑酸與葡甲胺以1∶1的分子數配比成鹽，其分子結構式如下
3.根據權利要求1所述的甘氨雙唑酸葡甲胺鹽，其特征是，所述甘氨雙唑酸的葡甲胺鹽還包括甘氨雙唑酸葡甲胺鹽的結晶水合物。
4.一種權利要求1、3所述的甘氨雙唑酸葡甲胺鹽的制備方法，包括下列順序步驟(1)配制將甘氨雙唑酸、葡甲胺在溶劑為水或乙醇或甲醇或它們的混合溶液中于0～50℃反應，至混合液呈淡黃色的澄明溶液；其中甘氨雙唑酸、葡甲胺與溶劑的重量比為1∶1～300，甘氨雙唑酸與葡甲胺的摩爾比為1∶0.01～50。(2)析出固化方法一在混合澄明溶液中加入乙醇或乙醚直至出現混濁液，靜置混濁液使其充分沉淀，去除上清液，即得到析出物，將析出物用乙醇或甲醇或它們的混合溶液洗滌后，除去乙醇或甲醇或它們的混合溶液，采用干燥或冷凍干燥的方法得到淺黃色的固體即得；方法二將混合澄明溶液減壓蒸餾除溶劑，使其產生沉淀，得到析出物，將析出物用乙醇或甲醇或它們的混合溶液洗滌后，除去乙醇或甲醇或它們的混合溶液，采用干燥或冷凍干燥的方法得到淺黃色的固體即得；方法三將混合澄明溶液直接采用冷凍干燥的方法得到淺黃色的固體即得。
5.根據權利要求4所述的甘氨雙唑酸葡甲胺鹽的制備方法，其特征是，所述步驟(1)配制中的比例為所述甘氨雙唑酸、葡甲胺與溶劑的重量比為1∶5～20，甘氨雙唑酸與葡甲胺的摩爾比為1∶0.5～2。
6.一種權利要求1、2或3所述的甘氨雙唑酸葡甲胺鹽在放射治療和化學治療中作為增敏劑的用途。
7.一種權利要求1、2或3所述的甘氨雙唑酸葡甲胺鹽，其特征是，所述甘氨雙唑酸葡甲胺鹽制成注射使用的注射液、注射用粉針劑、口服使用的腸溶或胃溶制劑、膏霜劑、經口腔或舌下給藥的口含片劑。
全文摘要
本發明涉及一種放化療增敏劑——甘氨雙唑酸的葡甲胺鹽及其制法和用途。甘氨雙唑酸葡甲胺鹽屬于甘氨雙唑酸的非金屬鹽化合物，其制備方法是使甘氨雙唑酸與葡甲胺在液體環境中充分混合接觸而成鹽。本發明甘氨雙唑酸葡甲胺鹽具有較好的水溶性，為甘氨雙唑酸在藥物上的應用提供了新的化合物形式，開拓了甘氨雙唑酸的應用范圍，促進了甘氨雙唑酸的藥用效果。
文檔編號A61K9/20GK1769273SQ20051007244
公開日2006年5月10日 申請日期2005年5月12日 優先權日2005年5月12日
發明者楊喜鴻 申請人:濟南時代醫藥科技有限公司