專利名稱：促性腺素釋放素雙途徑生殖調控藥物及魚禽畜類繁殖方法
技術領域：
本發明與生殖調控藥物有關，特別與促性腺素釋放素雙途徑生殖調控藥物及魚禽畜類人工繁殖方法有關。
背景技術：
GnRH(促性腺素釋放素)正向作用是促進(+)動物生育(精、卵成熟，排卵、排精)，負反饋則抑制(-)生殖。
畜牧水產業已廣泛運用GnRH類似物于胚胎移植、人工受精、人工催產上，其目的是促進動物繁殖，但在生產實踐中存在以下問題①魚類難產死亡在魚類人工繁殖中，GnRH類似物劑量域值，農民很難把握。藥量不足，無排卵效果；劑量過域值，產生負反饋，難產。難產魚往往因為卵在腹中過熟，吸水膨脹而死亡。
②環境因素影響藥物效果早春和秋季，氣溫、水溫不穩定，使得GnRH類似物劑量難確定，藥效不能保證；加上環境改變，使用藥后的應激反應加劇，往往造成人工繁殖效率低。
③珍稀動物對現有藥物敏感性差GnRH類似物有種屬特異性，動物對市售GnRH類似物及其組合敏感性差，生殖調控過程不能完成，造成人工繁殖難以實現。
④胚胎移植藥效難以控制GnRH促進促卵泡素(FSH)、促黃體素(LH)釋放，但兩者的比例無法人工調控。胚胎移植中，FSH在卵泡發育早期必須為主，但僅用GnRH類似物FSH與LH的比例不能控制，使得早期LH促使卵泡閉渙。這樣，優勢卵泡數量難保證，大大降低了胚胎移植成功率。使用FSH不僅成本昂貴，而且易產生抗藥性，造成母畜生殖系統遲鈍。
⑤藥物調控性差，影響規模化繁殖GnRH類似物在畜牧上可治療持久黃體、卵巢囊腫，也用于垂體興奮、早期保胎、產后恢復。但這些運用都是在動物體內處于特定生殖發育、生長時期。單用GnRH類似物，時期掌握不好，不僅影響繁殖效率，在規模化繁殖中，根本達不到目的。
多巴胺是神經系統的單胺類神經遞質之一，參與多種神經活動調節，其受體分為D1受體與D2受體兩個亞群。D1主要參與外周多巴胺調控，調控邊緣系統的活動，主要與認知功能有關。D2調節多巴胺濃度釋放，為腦腸軸的重要受體，對胃腸運動、胃液分泌、胃粘膜血流、氧供等起重要作用。
多巴胺受體有三條通道，主要分別與調控運動、成癮、腦激素分泌及視網膜有關。打開和關閉這些通道的藥物，稱為多巴胺受體調節(激動或拮抗)劑。
多巴胺拮抗劑有多潘立酮(DOM)、利血平、氟哌啶醇、螺哌隆(spiperone)、Lullan(perospirone)、鹽酸莫沙帕明、齊抗西酮(zipasidone)、奧氮平(oianzopine)、奎硫平(quetiapie)、派迷啶(pimozide)等。可使GnRH(促性腺素釋放素)受體敏感性提高，同時抑制性甾體激素(E.P.T)的負反饋。在魚類繁殖中用于增強GnRH的正向作用，促進生殖。如魚類人工繁殖時用GnRH-A與DOM可提高各種魚類催產效果。但是由于DOM只對上端負反饋產生阻斷作用，在性腺軸傳導不暢、下端閉鎖情況下，導致魚類產卵受阻、應激反應及難產死亡等，使魚類人工繁殖失敗。在家禽、家畜人工繁殖中未見應用。
選擇性雌激素受體調節劑(SERMs)包括異黃酮類及類似物、雷洛昔芬類、它莫昔芬類(三苯氧胺)、克羅米酚類、染料木素、白黎蘆醇、蘆丁、苯并二氫吡喃類等。
雌激素受體(ER)由α、β亞基構成，相關受體ERRα(雌激素亞型受體α)、ERRβ、ERRγ與ER高度同源，且在乳腺、骨血管、中樞神經系統的表達呈組織選擇性。上述藥物在骨骼、心血管表現出雌激素樣作用，在乳腺、子宮又表現出雌激素拮抗效應。在臨床上用于治療乳腺癌、骨質疏松、血清脂蛋白清除、心臟細胞保護、婦女更年期綜合癥等。
人類生殖醫學中，利用SERMs對性腺軸性甾體激素(雌激素E.孕激素P.雄激素T)負反饋進行拮抗，促進體內GnRH受體繁感性增加，進而促進生育。生殖臨床用于治療不孕、卵泡發育不良等。但由于SERMs只對性腺軸下端作用，對雌激素受體以外的調節無效。因此，在魚類催產和畜促卵泡成熟中，出現卵泡發育不全，造成魚卵提早脫膜和畜早產。
發明內容
本發明的目的是為了克服以上不足，提供一種能提高動物人工繁殖效率，促進畜牧、水產業化發展的促性腺素釋放素雙途徑生殖調控藥物。本發明的另一個目的是為了提供促性腺素釋放雙途徑生殖調控藥物用于魚禽畜類人工繁殖的方法。
本發明的目的是這樣來實現的本發明的促性腺素釋放素雙途徑生殖調控藥物，它是由促性腺素釋放素及類似物、多巴胺拮抗劑、選擇性雌激素受體調節劑組成。
上述的促性腺素釋放素雙途徑生殖調控藥物，按重量份由如下組分組成促性腺素釋放素及類似物 0.1～1000μg多巴胺拮抗劑 0.1～1500mg選擇性雌激素受體調節劑 0.1～1500mg。
上述的促性腺素釋放素雙途徑生殖調控藥物，按重量份由如下組分組成促性腺素釋放素及類似物 0.1～25μg多巴胺拮抗劑0.1～40mg選擇性雌激素受體調節劑 0.1～40mg。
上述的促性腺素釋放素雙途徑生殖調控藥物，按重量份由如下組分組成促性腺素釋放素及類似物 0.1～1000μg多巴胺拮抗劑0.1～1500mg選擇性雌激素受體調節劑 0.1～1500mg。
上述的促性腺素釋放素雙途徑生殖調控藥物，按重量份由如下組分組成促性腺素釋放素及類似物 1～500μg多巴胺拮抗劑0.6～600mg選擇性雌激素受體調節劑 0.6～600mg。
本發明的促性腺素釋放素雙途徑生殖調控藥物用于魚類人工繁殖的方法，該方法是將促性腺素釋放素及類似物在常溫下溶于水，再將多巴胺拮抗劑、選擇性雌激素受體調節劑溶于水與之混合，肌肉注射，其用量是每公斤或每條母魚在排卵期各組分加入量是促性腺素釋放素及類似物1～20μg，多巴胺拮抗劑和選擇性雌激素受體調節劑分別為1～20mg；每公斤或每條母魚在催熟期各組分的加入量是促性腺素釋放素及類似物0.1～5μg，多巴胺拮抗劑和選擇性雌素受體調節劑分別為0.1～20mg，控制催熟產水溫為14℃～32℃，用于每公斤或每條公魚的用量是每公斤或每條母魚用量的1/10～1/2，視其公魚的成熟度而定。
本發明的促性腺素釋放素雙途徑生殖調控藥物用于畜類人工繁殖的方法，該方法是按比例將各組分溶于水進行肌肉注射，在促卵發育期，用于每頭母畜的用量多巴胺拮抗劑和選擇性雌激素受體調節劑分別為0.1～1000mg，在促排卵期，用于每天母畜的用量促性腺素釋放素及類似物1～1000μg，多巴胺拮抗劑和選擇性雌激素受體調節劑分別為0.1～1000mg，用于每頭公畜的用量是每頭母畜用量的1/10～1/2，視其公畜的成熟度而定。
上述的促性腺素釋放素雙途徑生殖調控藥物用于畜類人工繁殖的方法，在促卵發育期，用于每頭母畜的用量多巴胺拮抗劑和選擇性雌激素受體調節劑分別為0.1～200mg在促排卵期，用于每頭母畜的用量促性腺素釋放素及類似物為1～500μg，多巴胺拮抗劑和選擇性雌激素受體調節劑分別為1～500mg，本方法適宜于豬上。
上述的用于畜類人工繁殖的方法在促卵發育期，用于每頭母畜的用量多巴胺拮抗劑和選擇性雌激素受體調節劑分別為1～1000mg；促排卵期，用于每頭母畜的用量促性腺素釋放素及類似物為1～1000μg，多巴胺拮抗劑和選擇性雌激素受體調節劑分別為1～500mg，本方法適宜牛上。
本發明促性腺素釋放素雙途徑生殖調控藥物用于禽類人工繁殖的方法，該方法是按比例將各組分溶于水采用飲用水途徑進入禽類體內，在促醒期，用于每只母禽的用量多巴胺拮抗劑和選擇性雌激素受體調節劑分別為0.5～100mg；促生蛋期，用于每只母禽的用量促性腺素釋放素及類似物1～500μg，多巴胺拮抗素和選擇性雌激素調節劑分別為0.5～500mg。
本發明雙途徑生殖調控藥物在性腺軸上利用多巴胺拮抗劑上端調控和選擇性雌激素受體調節劑下端調控，協同增強促性腺素釋放素的正向促生殖作用，同時利用了選擇性雌激素受體調節劑在心血管、血紅細胞等上的激動作用，減小應激反應，心血管保護，以降低親本排卵死亡和配件性受精不良等。本發明調控藥物已成功用于魚類4目9屬18種名優珍稀淡水魚以及家畜(豬、牛、羊)、家禽(雞、鴨)以及5種珍稀野生動物人工繁殖。在廣東、湖北、山東、海南等十多個省市進行了試驗示范。結果表明10種經濟型名優魚類規模化出苗時間提早10～20天，催多繁殖率提高20％，突破8種珍稀魚類人工催產，其中6種為首次人工繁殖成功，厚卵模型珍稀魚類孵化率提高40～60％，親魚死亡率下降5～20％。豬、牛、羊繁殖率提高10～20％(其中低產豬產仔增加＜20％，牛繁殖率提高13～18％)，珍稀動物發情率提高20～50％，禽類產蛋提高8～19、8％。
本發明人工繁殖方法試驗實施8年來共獲人工繁殖魚苗46億尾，新增幼畜100萬頭，推廣養殖面積3萬公頃，創造直接經濟效益5個億，開辟了本發明調控藥物在珍稀動物繁殖領域的應用。
表1～表3是本發明調控藥物在推廣應用中的情況調查表。
具體實施例方式實施例1本實施例1是用于卵發育到IV期的草魚人工繁殖的促性腺素釋放素雙途徑生殖調控藥物。按每kg母魚由如下原料組成促性腺素釋放素 2μg多潘立酮 2mg異黃酮類及類似物 1mg。
將上述藥物用于魚類的人工繁殖方法是將促性腺素釋放素在常溫下溶于水，再將多潘立酮，異黃酮類及類似物溶于水與之混合，肌肉注射，其用量是每公斤母魚在排卵期各組分加入量是促性腺素釋放素1.5μg，多潘立酮、異黃酮類及類似物分別為1mg、0.5mg；每公斤母魚在催熟期各組分的加入量是促性腺素釋放素0.5μg，多潘立酮、異黃酮類及類似物分別為1mg、0.5mg，控制催熟產水溫為20℃～28℃，用于每公斤公魚的用量為每公斤母魚用量的1/5～1/3。
實施例2本實施例2是用于白鮑公魚人工繁殖的促性腺素釋放素雙途徑生殖調控藥物。按每kg母魚由如下組分組成促性腺素釋放素類似物(GnRH-A)12.5μg利血平 4mg雷洛昔芬類 2mg。
將上述藥物用于魚類的人工繁殖方法是將促性腺素釋放素在常溫下溶于水，再將利血平、雷洛昔芬類溶于水與之混合，肌肉注射，其用量是每公斤母魚在排卵期各組分加入量是促性腺素釋放素類似物10μg，利血平、雷洛昔芬類分別為3mg、0.5mg；每公斤母魚在催熟期各組分的加入量是促性腺素釋放素類似物2.5μg，利血平、雷洛昔芬類分別為1mg，控制催熟產催水溫為24℃～32℃，用于每公斤公魚的用量為每公斤母魚用量的1/5～1/2。
實施例3本實施例3是用于三花鱗魚28天為一個繁殖周期，在一年中人工繁殖的促性腺素釋放素雙途徑生殖調控藥物。按每kg母魚由如下組分組成促性腺素釋放素25μg氟哌啶酮 220mg三苯氧胺 220mg。
將上述藥物用于魚類的人工繁殖方法是將促性腺素釋放素在常溫下溶于水，再將氟哌啶醇、三苯氧胺溶于水與之混合，肌肉注射，其用量是每公斤母魚在排卵期各組分加入量是促性腺素釋放素20μg，氟哌啶醇、三苯氧胺分別為200mg；每公斤母魚在催熟期各組分的加入量是促性腺素釋放素5μg，氟哌啶酮、三苯氧胺分別為20mg，控制催熟產水溫為14℃～32℃，用于每公斤公魚的用量為每公斤母魚用量的1/5～1/2。
實施例4本實施例4是用于豬人工繁殖的促性腺素釋放素雙途徑生殖調控藥物。按每頭母豬計由如下組分組成。
促性腺素釋放素 2μg螺哌隆 20mg克羅米酚類 20mg將上述調控藥物用于豬的人工繁殖的方法是按比例將各組分溶于水進行肌肉注射，在促卵發育期，用于每頭母豬的用量螺哌隆、克羅米酚類分別為10mg，在促排卵期，用于每頭母豬的用量促性腺素釋放素2μg，螺哌隆、克羅米酚類用量分別為10mg，用于每頭公豬的用量為每頭母豬用量的1/10～1/5。
實施例5本實施例5是用于豬人工繁殖的促性腺素釋放素雙途徑生殖調控藥物，按每頭母豬計由如下組分組成。
促性腺素釋放素 250μg鹽酸莫沙帕明 20mg染料木素 20mg將上述調控藥用于豬的人工繁殖的方法是按比例將各組分溶于水進行肌肉注射，在促卵發育期，用于每頭母豬的用量鹽酸莫沙帕明、染料木素分別為10mg，在促排卵期，用于每天母豬的用量促性腺素釋放素2μg，鹽酸莫沙帕明、染料木素用量分別為10mg，用于每頭公豬的用量為每頭母豬用量的1/5～1/2。
實施例6本實施例6是用于豬人工繁殖的促性腺素釋放素雙途徑生殖調控藥物，按每頭母豬計由如下組分組成。
促性腺素釋放素500μg齊抗西酮 700mg白黎蘆醇 700mg將上述調控藥物用于豬的人工繁殖的方法是按比例將各組分溶于水進行肌肉注射，在促卵發育期，用于每頭母豬的用量齊抗西酮、白黎蘆醇分別為200mg；在促排卵期，用于每頭母豬的用量促性腺素釋放素500μg，齊抗西酮、白黎蘆醇用量分別為500mg，用于每頭公豬的用量為每頭母豬用量的1/10～3/10。
實施例7本實施例7是用于牛人工繁殖的促性腺素釋放素雙途徑生殖調控藥物，按每頭母牛計由如下組分組成。
促性腺素釋放素 200μg奧氮平 350mg克多米酚類 350mg。
將上述調控藥物用于牛的人工繁殖的方法是按比例將各組分溶于水進行肌肉注射。在促卵發育期，用于每頭母牛的用量奧氮平、蘆丁分別為250mg，在促排卵期，用于每頭母牛的用量促性腺素釋放素200μg，奧氮平、蘆丁分別為100mg，用于每頭公牛的用量為每頭母牛用量的1/5～1/2。
實施例8本實施例8是用于牛人工繁殖的促性腺素釋放素雙途徑生殖調控藥物，按每頭母牛計由如下組分組成。
促性腺素釋放素 500μg螺哌隆 700mg克羅米酚類 700mg將上述調控藥用于牛的人工繁殖的方法是按比例將各組分溶于水進行肌肉注射，在促卵發育期，用于每頭母牛的用量螺哌隆、克羅米酚類分別為200mg；在促排卵期，用于每頭母牛的用量促性腺素釋放素500μg，螺哌隆、克羅米酚類用量分別為500mg，用于每頭公牛的用量為每頭母牛用量的3/10～1/2。
實施例9本實施例9是用于雞(鴨等)人工繁殖的促性腺素釋放素雙途徑生殖調控藥物，按每只雞計由如下組分組成。
促性腺素釋放素 250μg多潘立酮 300mg克羅米酚類 300mg將上述藥物用于雞的人工繁殖的方法是按比例將各組分溶于水采用飲用水途徑進入雞的體內，在促醒期，用于每只母雞的用量多潘立酮、克羅米酚類分別為50mg；促生蛋期，用于每只母雞的用量促性腺素釋放素250μg，多潘立酮、克羅米酚為250mg。
實施例10本實施例10是用于雞(鴨等)人工繁殖的促性腺素釋放素雙途徑生殖調控藥物，按每只雞計由如下組分組成。
促性腺素釋放素 500μg多潘立酮 600mg克羅米酚類 600mg
將上述藥物用于雞的人工繁殖的方法是按比例將各組分溶于水采用飲用水途徑進入雞的體內，在促醒期，用于每只母雞的用量多潘立酮、克羅米酚類激素受體調節劑分別為100mg；促生蛋期，用于每只母雞的用量促性腺素釋放素500μg，多潘立酮、克羅米酚分別為500mg。
上述各實施例是對本發明的上述內容作進一步的說明，但不應將此理解為本發明上述主題的范圍僅限于上述實施例。凡基于上述內容所實現的技術均屬于本發明的范圍。
表1魚類
圖1-5代表每種親水組分、親油組分和表面活性劑組分的相應濃度的三維圖。DMI的相應濃度從圖的右邊緣的0％增至如箭頭所指的較低的左邊角的100％。圖1-5中的表面活性劑縮寫為S的相應濃度從圖的基線增至箭頭所指的頂點處的100％。親油相的相應濃度從圖的左邊緣的0％增至箭頭所指的右邊較低角處的100％。圖內部的線代表10％的增量，從每一邊緣0％一直到各自相對頂點的100％。
因此僅包括50％親油相和50％DMI的假設組合物標在圖的基線的中點處。
對于本發明的優選組合物，主要的載體介質組分的相應比例，在圖1中為分別被線A和B劃定的區域a和b；在圖2中為分別被線C、D′和D″劃定的區域c、d′和d″；在圖3中為被線E劃定的區域e；在圖4中為被線F劃定的區域f；在圖5中為被線G劃定的區域g。
在圖1和2中，Miglyol 812縮寫為M。在圖3和4中玉米油甘油酯縮寫為CG。在圖5中，Labrafil 2125 CS縮寫為L。
通過光子相關光譜學比如使用Malvern儀器中的Malvern ZetasizerNo.3，在1ml水與60μl組合物并存的稀釋液中于20℃進行顆粒大小測量。
實施例3-9下面的環孢菌素A組合物是用Miglyol 812制成的。乙醇占實施例3和4的組合物重量的10％。
組合物3和4均為透明，沒有出現液相分離。當用水以1∶1和1∶10體積稀釋時，實施例3的組合物仍保持透明。當用水以1∶1和1∶10(1份組合物，10份體積的水)稀釋時實施例4的組合物呈乳色。圖1表示組合物3(a區)和4(b區)的三向標繪圖。<p>表3魚類
權利要求
1.促性腺素釋放素雙途徑生殖調控藥物，其特征在于它是由促性腺素釋放素及類似物、多巴胺拮抗劑、選擇性雌激素受體調節劑組成。
2.如權利要求1所述的促性腺素釋放素雙途徑生殖調控藥物，其特征在于按重量份由如下組分組成促性腺素釋放素及類似物0.1～1000μg多巴胺拮抗劑 0.1～1500mg選擇性雌激素受體調節劑0.1～1500mg。
3.如權利要求2所述的促性腺素釋放素雙途徑生殖調控藥物，其特征在于按重量份由如下組分組成促性腺素釋放素及類似物0.1～25μg多巴胺拮抗劑 0.1～40mg選擇性雌激素受體調節劑0.1～40mg。
4.如權利要求2所述的促性腺素釋放素雙途徑生殖調控藥物，其特征在于按重量份由如下組分組成促性腺素釋放素及類似物0.1～1000μg多巴胺拮抗劑 0.1～1500mg選擇性雌激素受體調節劑0.1～1500mg。
5.如權利要求2所述的促性腺素釋放素雙途徑生殖調控藥物，其特征在于按重量份由如下組分組成促性腺素釋放素及類似物1～500μg多巴胺拮抗劑 0.6～600mg選擇性雌激素受體調節劑0.6～600mg。
6.如權利要求3所述的促性腺素釋放素雙途徑生殖調控藥物用于魚類人工繁殖方法，其特征在于該方法是將促性腺素釋放素及類似物在常溫下溶于水，再將多巴胺拮抗劑、選擇性雌激素受體調節劑溶于水與之混合，肌肉注射，其用量是每公斤或每條母魚在排卵期各組分加入量是促性腺素釋放素及類似物1～20μg，多巴胺拮抗劑和選擇性雌激素受體調節劑分別為1～20mg；每公斤或每條母魚在催熟期各組分的加入量是促性腺素釋放素及類似物0.1～5μg，多巴胺拮抗劑和選擇性雌激素受體調節劑分別為0.1～20mg，控制催熟催產水溫為14℃～32℃，每公斤或每條公魚的用量是每公斤或每條母魚用量的1/10～1/2。
7.如權利要求4所述的促性腺素釋放素雙途徑生殖調控藥物用于畜類人工繁殖方法，其特征在于該方法是按比例將各組分溶于水進行肌肉注射，在促卵發育期，用于每頭母畜的用量多巴胺拮抗劑和選擇性雌激素受體調節劑分別為0.1～1000mg，在促排卵期，用于每天母畜的用量促性腺素釋放素及類似物1～1000μg，多巴胺拮抗劑和選擇性雌激素受體調節劑分別為0.1～1000mg，用于每頭公畜的用量是每條母畜用量的1/10～1/2。
8.如權利要求7所述的促性腺素釋放素雙途徑生殖調控藥物用于魚類人工繁殖方法，其特征在于在促卵發育期，用于每頭母畜的用量多巴胺拮抗劑和選擇性雌激素受體調節劑分別為0.1～200mg；在促排卵期，用于每頭母畜的用量促性腺素釋放素及類似物為1～500μg，多巴胺拮抗劑和選擇性雌激素受體調節劑分別為1～500mg。
9.如權利要求7所述的促性腺素釋放素雙途徑生殖調控藥物用于畜類人工繁殖方法，其特征在于在促卵發育期，用于每頭母畜的用量多巴胺拮抗劑和選擇性雌激素受體調節劑分別為1～1000mg；促排卵期，用于每頭母畜的用量促性腺素釋放素及類似物為1～1000μg，多巴胺拮抗劑和選擇性雌激素受體調節劑分別為1～500mg。
10.如權利要求5所述的促性腺素釋放素雙途徑生殖調控藥物用于禽類人工繁殖方法，其特征在于該方法是按比例將各組分溶于水采用飲用水途徑進入禽類體內，在促醒期，用于每只母禽的用量多巴胺拮抗劑和選擇性雌激素受體調節劑分別為0.5～100mg；促生蛋期，用于每只母禽的用量促性腺素釋放素及類似物1～500μg，多巴胺拮抗素和選擇性雌激素調節劑分別為0.5～500mg。
全文摘要
本發明提供了一種促性腺素釋放素雙途徑生殖調控藥物。它是由促性腺素釋放素及類似物、多巴胺拮抗劑、選擇性雌激素受體調節劑組成。本發明還提供了這種調控藥物用于魚畜禽類人工繁殖的方法。能提高動物人工繁殖效率，促進畜牧、水產業化發展。
文檔編號A61P15/08GK1679920SQ200510020309
公開日2005年10月12日 申請日期2005年2月3日 優先權日2005年2月3日
發明者宋艷 申請人:宋艷