專利名稱：促性腺素釋放素雙途徑生殖調控藥物及魚類繁殖方法
技術領域：
本發明與生殖調控藥物有關，特別與促性腺素釋放素雙途徑生殖調控藥物及魚類人工繁殖方法有關。
背景技術：
GnRH(促性腺素釋放素)正向作用是促進(+)動物生育(精、卵成熟，排卵、排精)，負反饋則抑制(-)生殖。
魚類人工繁殖已廣泛運用GnRH類似物于人工訓養親魚和養殖親魚人工催熟、催產，其目的是在人工養殖條件下產卵、受精、孵化，提高繁殖率，但在生產實踐中存在以下問題①魚類難產死亡在魚類人工繁殖中，GnRH類似物劑量域值，農民很難把握。藥量不足，無排卵效果；劑量過域值，產生負反饋，難產。難產魚往往因為卵在腹中過熟，吸水膨脹而死亡。
②環境因素影響藥物效果早春和秋季，氣溫、水溫不穩定，使得GnRH類似物劑量難確定，藥效不能保證；加上環境改變，使用藥后的應激反應加劇，往往造成人工繁殖效率低。
③珍稀魚類對現有藥物敏感性差GnRH類似物有種屬特異性，名優珍稀魚類對市售GnRH類似物及其組合敏感性差，生殖調控過程不能完成，造成人工繁殖難以實現。
④性腺未發育成熟，親魚用藥物無效對于卵發育到IV期的親魚，現有藥物能夠促使排卵。而性腺未發育成熟的親魚，由于相關受體未形成，藥物不能啟動促性腺素的產生，因此導致用藥無效。
⑤藥物調控性差，影響規模化繁殖。
現有生殖藥物是以性腺軸一級(多肽促性腺素釋放素)、二級(蛋白促性腺素)、三級(固醇雌/孕/雌激素)天然分泌物提取、類似結構合成而來。魚類人工繁殖臨床中，不可能先檢測內源性激素變化。藥物量效關系很難控制。因此 規模化繁殖效率難以提高。
多巴胺是神經系統的單胺類神經遞質之一，參與多種神經活動調節，其受體分為D1受體與D2受體兩個亞群。D1主要參與外周多巴胺調控，調控邊緣系統的活動，主要與認知功能有關。D2調節多巴胺濃度釋放，為腦腸軸的重要受體，對胃腸運動、胃液分泌、胃粘膜血流、氧供等起重要作用。
多巴胺受體有三條通道，主要分別與調控運動、成癮、腦激素分泌及視網膜有關。打開和關閉這些通道的藥物，稱為多巴胺受體調節(激動或拮抗)劑。
多巴胺拮抗劑(DA-against)有多潘立酮(DOM)、利血平、氟哌啶醇、螺哌隆(spiperone)、Lullan(perospirone)、鹽酸莫沙帕明、齊抗西酮(zipasidone)、奧氮平(oianzopine)、奎硫平(quetiapie)、派迷啶(pimozide)等。可使GnRH(促性腺素釋放素)受體敏感性提高，同時抑制性甾體激素(雌激素E.孕激素P.雄激素T)的負反饋。在魚類繁殖中用于增強GnRH的正向作用，促進生殖。如魚類人工繁殖時用GnRH-A與DOM可提高各種魚類催產效果。但是由于DOM只對上端負反饋產生阻斷作用，在性腺軸傳導不暢、下端閉鎖，促性腺素及性腺受體沒有產生(性腺發育不成熟)，導致魚類產卵受阻、應激反應及難產死亡等，使魚類人工繁殖失敗。
選擇性雌激素受體調節劑(SERMs)包括異黃酮類及類似物、雷洛昔芬類、它莫昔芬類(三苯氧胺)、克羅米酚類、染料木素、白黎蘆醇、蘆丁、苯并二氫吡喃類等。
雌激素受體(ER)由α、β亞基構成，相關受體ERRα(雌激素亞型受體α)、ERRβ、ERRγ與ER高度同源，且在乳腺、骨血管、中樞神經系統的表達呈組織選擇性。上述藥物在骨骼、心血管表現出雌激素樣作用，在乳腺、子宮又表現出雌激素拮抗效應。在臨床上用于治療乳腺癌、骨質疏松、血清脂蛋白清除、心臟細胞保護、婦女更年期綜合癥等。
人類生殖醫學中，利用SERMs對性腺軸性甾體激素(雌激素E.孕激素P.雄激素T)負反饋進行拮抗，促進體內GnRH受體繁感性增加，進而促進生育。生殖臨床用于治療不孕、卵泡發育不良等。但由于SERMs只對性腺軸下端作用，對雌激素受體以外的調節無效。因此，在魚類催產和畜促卵泡成熟中，出現卵泡發育不全，造成魚卵提早脫膜和畜早產。
發明內容
本發明的目的是為了克服以上不足，提供一種能提高動物人工繁殖效率，促進畜牧、水產業化發展的促性腺素釋放素雙途徑生殖調控藥物。本發明的另一個目的是為了提供促性腺素釋放雙途徑生殖調控藥物用于魚類人工繁殖的方法。
本發明的目的是這樣來實現的本發明的促性腺素釋放素雙途徑生殖調控藥物，它是由促性腺素釋放素及類似物、多巴胺拮抗劑、選擇性雌激素受體調節劑組成。
上述的促性腺素釋放素雙途徑生殖調控藥物，按重量份由如下組分組成促性腺素釋放素及類似物0.1～25μg多巴胺拮抗劑 0.1～40mg選擇性雌激素受體調節劑0.1～40mg。
本發明的促性腺素釋放素雙途徑生殖調控藥物用于魚類人工繁殖的方法，該方法是將促性腺素釋放素在常溫下溶于水，再將多巴胺拮抗劑、選擇性雌激素受體調節劑溶于水與之混合，肌肉注射，其用量是每公斤或每條母魚在排卵期各組分加入量是促性腺素釋放素及類似物1～20μg，多巴胺拮抗劑和選擇性雌激素受體調節劑分別為1～20mg；每公斤或每條母魚在催熟期各組分的加入量是促性腺素釋放素及類似物0.1～51μg，多巴胺拮抗劑和選擇性雌素受體調節劑分別為0.1～20mg，控制催熟催產水溫為14℃～32℃，用于每公斤或每條公魚的用量是每公斤或每條母魚用量的1/10～1/2，視其公魚的成熟度而定。
本發明雙途徑生殖調控藥物在性腺軸上利用多巴胺拮抗劑上端調控和選擇性雌激素受體調節劑下端調控，協同增強促性腺素釋放素的正向促生殖作用，同時利用了選擇性雌激素受體調節劑在心血管、血紅細胞等上的激動作用，減小應激反應，心血管保護，以降低親本排卵死亡和受精不良等。本發明調控藥物已成功用于魚類4目9屬18種名優珍稀淡水魚人工繁殖。在廣東、湖北、山東、海南等十多個省市進行了試驗示范。結果表明10種經濟型名優魚類規模化出苗時間提早10～20天，催多繁殖率提高20％，突破8種珍稀魚類人工催產，其中6種為首次人工繁殖成功，厚卵模型珍稀魚類孵化率提高40～60％，親魚死亡率下降5～20％。
本發明人工繁殖方法試驗實施8年來共獲人工繁殖魚苗46億尾，創造直接經濟效益多個億，開辟了本發明調控藥物在魚類繁殖領域的應用。
表1～表3是本發明調控藥物在推廣應用中的情況調查表。
具體實施例方式實施例1本實施例1是用于卵發育到IV期的草魚人工繁殖的促性腺素釋放素雙途徑生殖調控藥物。按每kg母魚由如下原料組成促性腺素釋放素 2μg多潘立酮 2mg異黃酮類及類似物 1mg。
將上述藥物用于魚類的人工繁殖方法是將促性腺素釋放素在常溫下溶于水，再將多潘立酮，異黃酮類及類似物溶于水與之混合，肌肉注射，其用量是每公斤母魚在排卵期各組分加入量是促性腺素釋放素1.5μg，多潘立酮、異黃酮類及類似物分別為1mg、0.5mg；每公斤母魚在催熟期各組分的加入量是促性腺素釋放素0.5μg，多潘立酮、異黃酮類及類似物分別為1mg、0.5mg，控制催熟產水溫為20℃～28℃，用于每公斤公魚的用量為每公斤母魚用量的1/5～1/3。
實施例2本實施例2是用于白鮑公魚人工繁殖的促性腺素釋放素雙途徑生殖調控藥物。按每kg母魚由如下組分組成促性腺素釋放素類似物(GnRH-A) 12.5μg利血平 4mg雷洛昔芬類 2mg。
將上述藥物用于魚類人工繁殖方法是將促性腺素釋放素在常溫下溶于水，再將利血平、雷洛昔芬類溶于水與之混合，肌肉注射，其用量是每公斤母魚在排卵期各組分加入量是促性腺素釋放素類似物10μg，利血平、雷洛昔芬類分別為3mg、0.5mg；每公斤母魚在催熟期各組分的加入量是促性腺素釋放素類似物2.5μg，利血平、雷洛昔芬類分別為1mg，控制催熟催產水溫為24℃～32℃，用于每公斤公魚的用量為每公斤母魚用量的1/5～1/2。
實施例3本實施例3是用于三花鱗魚。該魚28天為一個繁殖周期，在一年中人工繁殖的促性腺素釋放素雙途徑生殖調控藥物。按每kg母魚由如下組分組成促性腺素釋放素 25μg氟哌啶酮 220mg三苯氧胺 220mg。
將上述藥物用于魚類的人工繁殖方法是將促性腺素釋放素在常溫下溶于水，再將氟哌啶醇、三苯氧胺溶于水與之混合，肌肉注射，其用量是每公斤母魚在排卵期各組分加入年總量是促性腺素釋放素20μg，氟哌啶醇、三苯氧胺分別為200mg；每公斤母魚在催熟期各組分的加入年總量是促性腺素釋放素5μg，氟哌啶酮、三苯氧胺分別為20mg，控制催熟催產水溫為14℃～32℃，用于每公斤公魚的用量為每公斤母魚用量的1/5～1/2。
上述各實施例是對本發明的上述內容作進一步的說明，但不應將此理解為本發明上述主題的范圍僅限于上述實施例。凡基于上述內容所實現的技術均屬于本發明的范圍。
表1魚類
表2魚類
表3魚類
權利要求
1.促性腺素釋放素雙途徑生殖調控藥物，其特征在于它是由促性腺素釋放素及類似物、多巴胺拮抗劑、選擇性雌激素受體調節劑組成。
2.如權利要求1所述的促性腺素釋放素雙途徑生殖調控藥物，其特征在于按重量份由如下組分組成促性腺素釋放素及類似物0.1～25μg多巴胺拮抗劑 0.1～40mg選擇性雌激素受體調節劑0.1～40mg。
3.如權利要求2所述的促性腺素釋放素雙途徑生殖調控藥物用于魚類人工繁殖方法，其特征在于該方法是將促性腺素釋放素及類似物在常溫下溶于水，再將多巴胺拮抗劑、選擇性雌激素受體調節劑溶于水與之混合，肌肉注射，其用量是每公斤或每條母魚在排卵期各組分加入量是促性腺素釋放素及類似物1～20μg，多巴胺拮抗劑和選擇性雌激素受體調節劑分別為1～20mg；每公斤或每條母魚在催熟期各組分的加入量是促性腺素釋放素及類似物0.1～5μg，多巴胺拮抗劑和選擇性雌素受體調節劑分別為0.1～20mg，控制催熟催產水溫為14℃～32℃，每公斤或每條公魚的用量是每公斤或每條母魚用量的1/10～1/2。
全文摘要
本發明提供了一種促性腺素釋放素雙途徑生殖調控藥物。它是由促性腺素釋放素及類似物、多巴胺拮抗劑、選擇性雌激素受體調節劑組成。本發明還提供了這種調控藥物用于魚類人工繁殖的方法。能提高魚類人工繁殖效率，促進水產養殖業的發展。
文檔編號A61K45/00GK1679921SQ200510020310
公開日2005年10月12日 申請日期2005年2月3日 優先權日2005年2月3日
發明者宋艷 申請人:宋艷