專利名稱：治療萎縮性胃炎的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及治療萎縮性胃炎的藥物，具體涉及一種包含葉酸、維生素B12和維生素B6的組合物。
背景技術：
萎縮性胃炎是一種常見病，其中一部分最終可發展為胃癌，故它也稱之為胃癌的癌前狀態。目前，國內外尚無明確的以萎縮性胃炎為適應癥的藥物。(參見陳灝珠主編《實用內科學》，第11版，人民衛生出版社，2001年1737頁；Goldman L and Ausiello D.Cecil Textbook of Medicine，22版.Saunders，2004823；Gddman and Bennett.Cecil Textbook of Medicine.21版.Saunders，2000668。)上世紀后葉，隨著環境污染及老齡化趨勢的發展，腫瘤及心腦血管疾病等發生率及死亡率居高不下。各國相繼進行流行病學調查和致癌物的研究，并且篩選了上千種天然產物進行實驗及臨床研究，以下是目前國內外研究的理論與實踐的共識1.遺傳和環境因素影響癌癥的發生，其中包括營養因素；2.癌癥發生的多階段理論——起動、促進和進展，其中癌前階段可達10-30年；3.癌癥的化學預防理論。應用某些干預因子，阻斷及延緩癌前病變的進展是預防癌癥的一種有效途徑。其中藥物干預方面的研究已經取得一些成果其中維甲酸(維生素A的衍生物)的誘導分化作用已應用于臨床治療早幼粒白血病。雖然國外應用β-胡蘿卜素的長期臨床干預肺癌的試驗未能得到預期結果，但葉酸對腸癌的干預作用正在取得成果(參見Singh VN et al.Premalignantlesionsrole of antioxidant Vitamins and β-carotene in risk reductionand prevention of malignant transformation.Am J Clin Nutr，1991；53386頁-390頁；Bertram JS et al.Rationale and Strategies for Chemopreventionof Cancer in humans.Cancer Res，1987；473012頁-3031頁)。
根據上述理論和實踐，本發明的發明人已經研究了胃癌手術標本，分離癌區、癌旁區及正常粘膜區的細胞，證實胃癌及癌旁區細胞內多種維生素缺乏，明顯低于正常區，而癌區的細胞與癌旁區的癌前細胞之間差別不顯著——癌前階段細胞內已經發生某些維生素缺乏，因此如果設法干預糾正這種缺乏就有可能干預胃癌的生成(參見朱舜時等《胃癌患者細胞內維生素的變化》，中華消化雜志，1994；1428-30)。
另外，本發明的發明人還研究葉酸對胃癌細胞凋亡的影響(參見房靜遠等《葉酸對胃癌細胞凋亡的影響》，中華消化雜志，1997；1979-81)。研究發現，采用體外培養中的胃癌細胞株(MKN-45與MKN-28)，分別在低濃度與高濃度葉酸作用下觀察到細胞凋亡增加，而未受葉酸干預的細胞則凋亡指數低于5％，差異明顯(P＜0.05～0.01)。提示葉酸干預可影響凋亡。
而且，本發明的發明人發現大劑量葉酸可干預犬胃癌生成(參見蕭樹東等人的Interventional study of high dose folic acid in gastricarcinogenesis in beagles.Gut，2002；5061-64)。純種犬給予致癌劑(ENNG)8個月，半數犬同時每日給葉酸20mg，半數犬為對照組，定期作胃鏡及活檢，15個月后，對照組全部發生胃癌(8/8)，其過程類似人類胃癌，這些胃癌出現早，分化差。而葉酸組發生胃癌少(3/8)，出現晚，體積小，兩組間差異顯著(P＝0.028)。
還有，通過研究發現了萎縮性胃炎患者的血清葉酸水平、胃粘膜病理及與某些基因的關系(參見朱舜時等《葉酸治療萎縮性胃炎并干預胃癌生成的分子生物學機制》，胃腸病學，2002；786-89)。顯示血清葉酸水平與萎縮及異型增生呈顯著負相關(P＝0.001，P＝0.05)；葉酸水平增高，萎縮腸化呈減輕趨勢，P53基因下調；服用葉酸干預后，大幅度提高了組織葉酸水平，異型增生減輕(P＝0.066)，Fas和PCNA基因表達下調(P＝0.007，P＝0.083)。提示葉酸可影響基因表達，從而影響細胞的增殖與凋亡，改善萎縮性胃炎的癌前病理變化“低葉酸→DNA變化→基因表達變化→癌變過程”。
綜上所述，本領域尚缺乏有效治療萎縮性胃炎的藥物。因此目前仍然需要一種能有效治療萎縮性胃炎從而能預防胃癌的藥物。
發明內容
本發明的目的是提供一種治療萎縮性胃炎的藥物組合物，它能有效地治療萎縮性胃炎。更佳地，本發明的藥物組合物還可逆轉其癌前病變(萎縮、腸化和異型增生)，進而延遲和預防胃癌發生。
本發明一方面提供了一種治療萎縮性胃炎的藥物組合物，它包括治療有效量的葉酸，治療有效量的維生素B12，治療有效量的維生素B6，以及藥學上可按受的載體。
在本發明的一個優選實例中，所述葉酸的含量為16-60重量份，所述維生素B12的含量為0.002-0.5重量份，所述維生素B6的含量為2-250重量份。
在本發明的另一個優選實例中，所述葉酸的含量為30-50重量份，所述維生素B12的含量為0.1-0.4重量份，所述維生素B6的含量為10-200重量份。
在本發明的另一個優選實例中，所述葉酸的含量為40-45重量份，所述維生素B12的含量0.2-0.3重量份，所述維生素B6的含量為50-100重量份。
在本發明的另一個優選實例中，所述葉酸的含量為42重量份，所述維生素B12的含量0.25重量份，所述維生素B6的含量為70重量份。
在本發明的另一個優選實例中，所述藥學上可接受的載體的含量為10-1000重量份。
在本發明的另一個優選實例中，所述組合物的劑型是片劑、錠劑、膠囊、丸劑、粉末、顆粒、糊劑、混懸劑、乳劑或者溶液劑。
本發明還提供了一種混合物的用途，所述的混合物包含16-60重量份的葉酸，0.002-0.5重量份的維生素B12，2-250重量份的所述維生素B6，所述混合物用于制備治療萎縮性胃和/或預防胃癌的藥物。
本發明還提供了一種治療萎縮性胃炎的藥物組合物，它包括治療有效量的葉酸、治療有效量的維生素B12、以及藥學上可接受的載體。
本發明還提供了一種混合物的用途，所述的混合物含有葉酸的含量為16-60重量份，所述維生素B12的含量為0.002-0.5重量份，所述維生素B6的含量為2-250重量份，所述混合物用于制備治療高同型半胱氨酸血癥、心血管疾病、神經管缺陷、癡呆癥的藥物。
具體實施例方式
本發明的發明人經過10多年的廣泛而深入的研究，首次發現手術標本中胃癌及癌旁組織中葉酸水平明顯低于良性胃病手術標本的相應組織。其DNA甲基化水平也以胃癌明顯為低。提示組織葉酸缺乏，引起DNA甲基化水平低下，基因不穩定性增加，易于突變致癌。將葉酸與維生素B12和維生素B6聯用，對治療萎縮性胃炎具有明顯療效，能逆轉其癌前病變，從而能有效地預防胃癌的發生，且幾乎沒有副作用。
活性成分本發明提供了一種治療萎縮性胃炎的藥物組合物，它包括治療有效量的葉酸、治療有效量的維生素B12、治療有效量的維生素B6、以及藥學上可接受的載體，其中活性成分為葉酸、維生素B12和維生素B6。
在本發明中，所述葉酸的含量可以為16-60重量份。在本發明的一個優選實例中，所述葉酸的含量為30-50重量份，更優選為40-45重量份，最優選為42重量份。
在本發明中，所述維生素B12的含量可以為0.002-0.5重量份。在本發明的一個優選實例中，所述維生素B12的含量為0.1-0.4重量份，更優選為0.2-0.3重量份，最優選為0.25重量份。
在本發明中，所述維生素B6的含量可以為2-250重量份。在本發明一個優選實例中，所述維生素B6的含量為10-200重量份，更優選為50-100重量份，最優選為70重量份。
通常，在本發明的藥物組合物中，含有5-30重量％的葉酸，0.0001-0.2重量％的維生素B12以及1-60重量％的維生素B6，優選含有10-30重量％的葉酸，0.001-0.2重量％的維生素B12以及5-60重量％的維生素B6，按組合物的總重量計。
本發明還提供了一種治療萎縮性胃炎的藥物，它包括治療有效量的葉酸、治療有效量的維生素B12、以及藥學上可接受的載體。
在本發明中，所述葉酸的含量可以是16-60重量份。在本發明的一個優選實例中，所述葉酸的含量42重量份。
在本發明中，所述維生素B12的含量可以是2-500重量份。在本發明的一個優選實例中，所述維生素B12的含量250重量份。
通常，在本發明的藥物組合物中，含有8-20重量％的葉酸和0.001-0.1重量％的維生素B12，優選含有10-20重量％的葉酸和0.01-0.1重量％的維生素B12，按組合物的總重量計。
其他添加成分除了上述物質之外，本發明的藥物組合物中，還可任選地含有其他添加劑，例如抗氧化劑、香味劑、掩味劑、色素、填料、助流劑、抗粘結劑或稀釋劑等。這些添加劑都是本領域中熟知的。
例如，本發明藥物組合物中還可添加助流劑、抗粘結劑及稀釋劑。
所述助流劑選自由滑石粉、微粉硅膠中的一種或兩種的任意比例的組合。
所述抗粘結劑選自硬脂酸，硬脂酸鎂，十六醇，十八醇，淀粉及其衍生物，微晶纖維素中的一種或其中兩種及兩種以上任意比例的混合物。
所述稀釋劑選自葡萄糖，蔗糖，乳糖，淀粉及其衍生物，微晶纖維素，糊精，甘露醇，木糖醇，山梨醇中的一種或其中兩種及兩種以上任意比例的混合物。
這些額外添加劑的用量通常為10-1000重量份，更佳地為100-600重量份。按重量百分比計，通常這些額外的添加劑成分占組合物總重量的20-93％，優選占30％-70％。
藥物組合物本發明涉及的藥物組合物包含安全有效量的本發明涉及的活性成分和藥物上可接受的載體。“安全有效量”系指在普遍認同的醫學判定范疇內，活性成分的用量足以改善待治病情，且治療時并未出現副作用。某活性成分的安全有效量應根據具體的待治病情、接受治療的病人的年齡和生理狀況、病情嚴重程度、療程長短、藥用載體及給藥途徑等因素而確定。此時組合物中包含按重量計約0.1％至約99.9％的活性成分。
通常，當本發明活性成分用于上述用途時，它們可與一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑混合，如溶劑、稀釋劑等，而且可以用如下形式口服給藥片劑、膠囊、可分散的粉末、顆粒或懸浮液(含有如約0.05-5％懸浮劑)、糖漿(含有如約10-50％糖)、和酏劑(含有約20-50％乙醇)，或者以無菌可注射溶液或懸浮液形式(在等滲介質中含有約0.05-5％懸浮劑)進行非腸胃給藥。例如，這些藥物制劑可含有與載體混合的約2.5-90％，通常約為5％-60％(重量)的活性成分。
常見的藥物劑型包括散劑、片劑、膠囊、糖漿、栓劑、注射劑、乳劑、酊劑、懸浮液、溶液的形式口服或非口服給藥。
對于口服給藥，可使用片劑、膠囊、丸劑、粉末、顆粒、糊劑、混懸劑、乳劑或者溶液劑。
對于非胃腸道給藥，可使用注射劑和輸液劑。
對于關節內注射，可使用相應配置的混懸劑。
對于肌肉內注射，可使用水溶液和油溶液或者混懸劑以及相應的貯存庫制劑。
所用的活性成分的有效劑量可隨給藥的模式和待治療的疾病的嚴重程度而變化。然而，通常當本發明的活性成分總量每天以約0.1-100mg/kg動物體重的劑量給予時，能得到令人滿意的效果，較佳地每天以2-4次分開的劑量給予，或以緩釋形式給藥。對大部分大型哺乳動物而言，每天的總劑量約為1-100mg。適用于內服的劑量形式，包含與固態或液態藥學上可接受的載體混合的約0.1-100mg的活性成分總量。可調節此劑量方案以提供最佳治療應答。例如，由治療狀況的迫切要求，可每天給予若干次分開的劑量，或將劑量按比例地減少。通常，成年人的口服每日的合適臨床劑量的選擇范圍為1-1000mg，優選為10-200mg，成人非口服的每日劑量為0.1-100mg，優選1-100mg。
在優選例中，本發明的化合物可通過口服以及靜脈內、肌內或皮下途徑給藥。固態載體包括淀粉、乳糖、磷酸氫鈣、微晶纖維素、蔗糖和白陶土，而液態載體包括無菌水、聚乙二醇、非離子型表面活性劑和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油)，只要適合活性成分的特性和所需的特定給藥方式。在制備藥物組合物中通常使用的佐劑也可有利地被包括，例如調味劑、色素、防腐劑和抗氧化劑如維生素E、維生素C、BHT和BHA。
如本文所用，“非口服”包括皮下注射，靜脈注射，腹膜內注射和滴注輸液，使用合適的分散劑或潤滑劑及懸浮劑，由本領域常規方法可制得注射制劑如無菌注射的水性或油性懸浮劑，無菌注射的制劑為在稀釋劑中或溶液中的無毒、非口服施用的溶液或懸浮劑，例如水溶液，可用的載體或溶劑包括水、等滲鹽水、無毒非揮發性油也可用作溶劑或懸浮介質。為此，可以使用任何非揮發油或脂肪酸，包括天然、合成或半合成的脂肪油和脂肪酸以及天然、合成或半合成的單、雙或三甘油酯。
口服用藥的固體藥劑如上所述，包括散劑、片劑、丸劑、膠囊。這種劑型可用有效組分與至少一種添加劑混合而成，這些添加劑包括蔗糖、乳糖、纖維素糖、甘露醇、麥芽糖、葡聚糖、淀粉、瓊脂、藻酸鹽、殼質、殼聚糖、果膠、黃耆膠、阿拉伯膠、明膠、膠原、酪蛋白、白蛋白以及合成或半合成的聚合物和甘油酯，一般這些劑型可含有另外的添加劑，包括惰性稀釋劑，潤滑劑如硬脂酸鎂，防腐劑如對羥苯甲酸酯類，山梨酸，抗氧劑如維生素C、α-維生素E和半胱氨酸，分解劑，粘結劑，增稠劑，緩沖液，甜味劑，調味劑和香料。片劑和丸劑也可覆以腸衣。口服的液體劑型包括可藥用的乳劑、糖漿、酊劑、懸液和溶液，可以含有常用的惰性稀釋劑，如水。
從易于制備和給藥的立場看，優選的藥物組合物是固態組合物，尤其是片劑和固體填充或液體填充的膠囊。化合物的口服給藥是優選的。
同時，還發現本發明的藥物組合物也能用于治療高同型半胱氨酸血癥、預防心血管疾病、神經管缺陷、癡呆癥。
本發明的主要優點在于治療萎縮性胃炎的療效明確，安全性好，順應性好。可以被廣大患者接受。
下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用于說明本發明而不用于限制本發明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照制造廠商所建議的條件。
實施例實施例1將0.025克維生素B12(生產廠家河南新鄉華星藥廠和江西制藥有限公司，通用名稱維生素B12)溶于0.3升水中，然后加入20克淀粉使之成淀粉漿。接著將100克維生素B6(生產廠家南京制藥廠有限公司和羅氏(上海)維生素有限公司，通用名稱維生素B6)、100克葉酸(生成廠家常熟華港制藥有限公司或浙江海正藥業有限公司，通用名稱葉酸)、250克淀粉和250克乳糖裝入制粒機(北京航空工藝研究所制造)中，將維生素B6、葉酸和淀粉混合后在所述制粒機中加入上述淀粉漿，混合均勻后制成濕粒。后將所述濕粒放入FG-120型沸騰干燥機(上海遠東制藥機械設備廠)中干燥，干燥后加入輔料微粉硅膠(湖州展望化學藥業有限公司)0.5克，硬脂酸鎂(湖州展望化學藥業有限公司)0.5克，羧甲基淀粉鈉(湖州展望化學藥業有限公司)10克，最后壓片成5000粒。
表1
實施例2-6用與實施例1相同的方法制造本發明組合物制劑，不同的是各組分的含量如表1所示。
實施例7將實施例1制備的藥物組合物分別使用給31例病人，每日一粒。每一至兩年隨訪胃鏡及活檢觀察療效，酌情調整劑量并維持治療。隨訪并記錄下結果。
不同配方對萎縮性胃炎的逆轉率和癌變率效果的比較
①徐采樸等人，《慢性胃炎、腸化及不典型增生的隨訪觀察》，中華消化雜志，1984；410-12。
上述表格比較了自然狀態及本發明的二組分干預(葉酸+維生素B12)及三組分干預新藥(葉酸+維生素B12+維生素B6)對萎縮性胃炎的逆轉率和癌變率的效果。
根據1984年徐采樸等綜合國內不同地區15所醫院的慢性萎縮性胃炎431例的內鏡隨訪2-10年結果，這是國內大樣本的自然狀態下的自然逆轉率2-3年時，萎縮、腸化、異型增生分別為25.5％、34.6％、78.9％；7-10年時，萎縮、腸化、異型增生分別為5％、14.3％、41.5％。7-10年癌變率1.8％(9例)。
應用本發明的葉酸和維生素B12二組分干預后的逆轉率半年后，萎縮、腸化、異型增生分別為77.7％、77.7％、100％；七年后，萎縮、腸化、異型增生分別為82.1％、64.2％、92.8％，癌變率0％，與徐采樸報告的自然逆轉率及癌變率統計差異顯著。
2000年起，對另一組中重度萎縮性胃炎病人采用三組分干預(葉酸+維生素B12+維生素B6)，5年隨訪結果(見上表)其萎縮、腸化和異型增生逆轉率比二組分又有所提高。
在本發明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發明的上述講授內容之后，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權利要求書所限定的范圍。
權利要求
1.一種治療萎縮性胃炎的藥物組合物，其特征在于，它包括治療有效量的葉酸，治療有效量的維生素B12，治療有效量的維生素B6，以及藥學上可接受的載體。
2.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述葉酸的含量為16-60重量份，所述維生素B12的含量為0.002-0.5重量份，所述維生素B6的含量為2-250重量份。
3.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述葉酸的含量為30-50重量份，所述維生素B12的含量為0.1-0.4重量份，所述維生素B6的含量為10-200重量份。
4.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述葉酸的含量為40-45重量份，所述維生素B12的含量0.2-0.3重量份，所述維生素B6的含量為50-100重量份。
5.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述葉酸的含量為42重量份，所述維生素B12的含量0.25重量份，所述維生素B6的含量為70重量份。
6.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥學上可接受的載體的含量為10-1000重量份。
7.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物的劑型是片劑、錠劑、膠囊、丸劑、粉末、顆粒、糊劑、混懸劑、乳劑或者溶液劑。
8.一種混合物的用途，所述的混合物包含16-60重量份的葉酸，0.002-0.5重量份的維生素B12，2-250重量份的所述維生素B6，其特征在于，用于制備治療萎縮性胃和/或預防胃癌的藥物。
9.一種治療萎縮性胃炎的藥物組合物，它包括治療有效量的葉酸、治療有效量的維生素B12、以及藥學上可接受的載體。
10.一種混合物的用途，所述的混合物含有葉酸的含量為16-60重量份，所述維生素B12的含量為0.002-0.5重量份，所述維生素B6的含量為2-250重量份，其特征在于，用于制備治療高同型半胱氨酸血癥、心血管疾病、神經管缺陷、癡呆癥的藥物。
全文摘要
本發明提供了一種治療萎縮性胃炎的藥物組合物，它包括治療有效量的葉酸、治療有效量的維生素B
文檔編號A61K31/714GK1698646SQ20051002554
公開日2005年11月23日 申請日期2005年4月29日 優先權日2005年4月29日
發明者朱舜時, 金冠球, 肖樹東, 吳強 申請人:朱舜時, 金冠球, 肖樹東, 吳強