專利名稱：復方對乙酰氨基酚口腔崩解片的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種治療感冒的復方藥物片劑，尤其涉及一種復方對乙酰氨基酚口腔崩解片。
背景技術：
感冒，俗稱“傷風”，是由多種病毒引起的一種呼吸道常見病。由于感冒病毒變異的多樣性和快速性，讓人們對感冒防不勝防。感冒治療既要對因治療，同時，全面緩解癥狀也是感冒治療的關鍵之一。因此，同時治療發燒、咳嗽、鼻塞、流涕等感冒癥狀的復方藥物是目前感冒藥市場的主流產品。在常用復方感冒藥物處方中，對乙酰氨基酚屬于苯胺類解熱鎮痛藥，是中樞前列腺素合成酶抑制劑，其解熱作用類似阿司匹林，副作用小；鹽酸偽麻黃堿是腎上腺素受體激動劑，可使支氣管粘膜血管收縮，減輕水腫，且作用溫和持久，可緩解哮喘和鼻塞；氫溴酸右美沙芬是中樞性鎮咳藥，強度與可待因相當，而無成癮性；馬來酸氯苯那敏是組胺H1受體拮抗劑，有抗過敏性鼻炎和鎮靜作用。上述藥物的合適配比組成復方，可有效緩解各種感冒癥狀。
目前，市售的感冒藥多為片劑、膠囊、顆粒劑等，需用水才能服用，尤其是對嬰幼兒、老年人及吞咽困難的感冒病人來說，非常不便，而且這些藥物的崩解速度相對較慢，因此其溶出速度和起效也很慢。雖有研究文獻報道感冒類藥物的口腔崩解片，如申請號為200410007552.1的專利申請公開了一種對乙酰氨基酚口腔崩解片，該口腔崩解片具有崩解迅速、起效快，服用方便、口感好等優點。但是該口腔崩解片是單藥物成份制劑，不能全面有效緩解各種感冒癥狀。申請號為200310121987.4的專利申請公開了一種雙撲偽麻口腔崩解片及其制備方法，為復方感冒藥物的口腔崩解片。但其主藥由對乙酰氨基酚、鹽酸偽麻黃堿、馬來酸氯苯那敏組成，顯然，該藥物處方對感冒咳嗽癥狀沒有緩解作用，在全面緩解感冒癥狀方面存在很大的缺陷。
然而，要制備更全面緩解感冒癥狀的復方感冒口腔崩解片，尤其是當處方中含有氫溴酸右美沙芬這個苦味嚴重的藥物成份時，這將會使藥物制備中的掩味難度嚴重加大。因為這對要求直接在口腔中崩解的崩解片來講，苦味難以讓患者接受，從而使得藥物制備過程中的掩味難度加大。雖然采用粉末包衣技術對各種藥物成份進行處理能較好掩蓋苦味，但該工藝復雜，從而增加制造成本，這又會使得復方感冒藥物的口腔崩解片的性價比難以讓患者接受。
因此，在全面緩解感冒癥狀的同時，起效更為迅速、服用更為方便、口感更為良好的復方感冒藥物一直是科研人員努力希望解決的技術難題。
發明內容
本發明的目的是為了解決上述現有技術中的缺陷，提供一種復方對乙酰氨基酚口腔崩解片。本發明的復方對乙酰氨基酚口腔崩解片不僅可以全面緩解各種感冒癥狀；而且本發明的口腔崩解片在口腔中崩解時，苦味輕或感覺不出苦味，從而患者也易接受。
本發明的復方對乙酰氨基酚口腔崩解片含有處方量的主藥和輔藥。其中，本發明的復方對乙酰氨基酚口腔崩解片中的對乙酰氨基酚、鹽酸偽麻黃堿、氫溴酸右美沙芬、馬來酸氯苯那敏、填充劑、崩解劑和潤滑劑均可以參照現有技術，其還含有1～20重量％的掩味劑、5～20重量％的甜味劑、0.5～3重量％的食用香精。它們可以將藥物中的對乙酰氨基酚、鹽酸偽麻黃堿、氫溴酸右美沙芬和馬來酸氯苯那敏的苦味掩蓋住，使該口腔崩解片不苦或苦味較輕。
在本發明的復方對乙酰氨基酚口腔崩解片中，對乙酰氨基酚優選10～40重量％，更優選10～30重量％，最優選19.8重量％；鹽酸偽麻黃堿優選0.5～5重量％，更優選1.9重量％；氫溴酸右美沙芬優選0.25～2重量％，更優選0.25～1重量％，最優選0.6重量％；馬來酸氯苯那敏優選0.1～1重量％，更優選0.2重量％；填充劑優選5～65重量％，更優選10～60重量％，最優選39.6重量％；崩解劑優選10～30重量％，更優選10～20重量％，最優選12.5重量％；掩味劑優選14.8重量％；甜味劑優選7.4重量％；食用香精優選2重量％；潤滑劑優選0.5～5重量％，更優選1.2重量％，以上均指占復方對乙酰氨基酚口腔崩解片總重量的百分比。
在本發明中，所述的填充劑優選水溶性填充劑和/或非水溶性填充劑，該水溶性填充劑為甘露醇、山梨醇和/或木糖醇，該非水溶性填充劑為微晶纖維素、乳糖、淀粉和/或預膠化淀粉。
該崩解劑能使片劑在口腔中迅速崩解，優選交聯羧甲基纖維素鈉(CMCNa)、交聯聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)和/或交聯羧甲基淀粉鈉(CMSNa)。
該掩味劑可為檸檬酸三鈉和/或水果味掩味劑，該水果味掩味劑應根據患者的口味不同可選擇各種水果味掩味劑，如橙味、哈密瓜味、草莓味、香蕉味或菠蘿味掩味劑。其可以掩蓋藥物苦味改善口味和口感的作用。
該甜味劑可以是現有技術中的各種甜味劑，較佳地是甜蜜素、阿斯巴甜和/或甜菊甙，考慮到合成甜味劑潛在的毒性，使用時如能達到甜味要求，盡量減少其用量。
該食用香精可為薄荷香精和/或水果香精，水果香精應根據相應的水果味掩味劑進行選擇，即水果香精與水果味掩味劑口味一致，相應地為橙味、哈密瓜味、草莓味、香蕉味或菠蘿味香精，目的在于使片劑具有宜人的水果氣味，較佳的是同時加入薄荷香精，使片劑入口產生清涼的感覺，改善口感，有利于掩味。
該潤滑劑可為硬脂酸鎂和/或滑石粉。
本發明的復方對乙酰氨基酚口腔崩解片若是采用濕法制粒工藝時，還含有粘合劑，該粘合劑較佳的是處方量的2～5重量％的聚乙烯吡咯烷酮。
本發明的積極進步效果在于本發明復方對乙酰氨基酚口腔崩解片與復方對乙酰氨基酚普通片相比具備以下優點
1、崩解迅速，藥物溶出加快，從而加速藥物起效；2、服用方便，無需用水，在口腔中依靠唾液即可使藥物崩解，因此特別適合嬰幼兒、老年人及吞咽困難的感冒病人服用；3、由于藥物在進入胃腸道前即已崩解，從而擴大藥物在胃腸道中的分布面積，這樣既有利于藥物充分吸收、提高生物利用度，又避免了藥物劑量的局部堆積對黏膜的刺激；4、本發明藥物較好地掩蓋了幾種藥物的苦味，口感清涼，利于提高治療的順應性。
基于上述優點，本發明解決了復方對乙酰氨基酚口腔崩解片處方和制備工藝上的技術難題，達到了藥物崩解迅速、溶出快的目的，從而可提高藥物起效速度、加快緩解感冒癥狀；另外通過采用本發明處方使藥物具備了良好的口感，同時避免粉末包衣技術的使用，降低了制造成本、提高了本發明藥物的性價比。
具體實施例方式
實施例1表1序號 組分 1000片用量(g) 所占比例(％)對乙酰氨基酚 80 19.8鹽酸偽麻黃堿 7.51.9① 氫溴酸右美沙芬2.50.6馬來酸氯苯那敏1.00.2微晶纖維素80 19.8甘露醇80 19.8阿斯巴甜 30 7.4檸檬酸三鈉30 7.4
② 交聯聚乙烯吡咯烷酮 50 12.4橙味苦味掩味劑 30 7.4橙味粉末香精4.0 1.0薄荷香精4.0 1.0硬脂酸鎂5.0 1.2工藝采用等量遞加法將①類物料混合均勻，再與②類物料一起混勻后直接壓片。所得片劑硬度為2.2±0.1kg(采用天津大學無線電廠生產的YD-20型智能片劑硬度儀測定)。
實施例2表2序號 組分 1000片用量(g) 所占比例(％)對乙酰氨基酚 10010.0鹽酸偽麻黃堿 5.00.5①氫溴酸右美沙芬2.50.25馬來酸氯苯那敏1.00.1淀粉 35035.0甘露醇30030.0②交聯聚乙烯吡咯烷酮(內 50加) 5.0阿斯巴甜 50 5.0檸檬酸三鈉5.00.5③聚乙烯吡咯烷酮21.5 2.15交聯聚乙烯吡咯烷酮(外 50加) 5.0④橙味苦味掩味劑5.00.5
橙味粉末香精 15 1.5薄荷香精 15 1.5硬脂酸鎂 30 3.0工藝采用等量遞加法將①類物料混合均勻，再與②類物料一起混勻，然后加10％聚乙烯吡咯烷酮水溶液215mL制備軟材，過40目篩制備濕顆粒，在45℃下烘干，干顆粒和④類外加物料混合均勻后壓片，所得片劑硬度為2.5±0.1kg(采用天津大學無線電廠生產的YD-20型智能片劑硬度儀測定)。
實施例3表3序號 組分1000片用量(g) 所占比例(％)對乙酰氨基酚40040.0鹽酸偽麻黃堿50 5.0①氫溴酸右美沙芬 20 2.0馬來酸氯苯那敏 10 1.0乳糖20 2.0山梨醇 30 3.0交聯聚乙烯吡咯烷酮 80 8.0②交聯羧甲基淀粉鈉20 2.0甜蜜素 15015.0檸檬酸三鈉 10010.0香蕉味苦味掩味劑10010.0香蕉味粉末香精 5.00.5硬脂酸鎂15 1.5
工藝采用等量遞加法將①類物料混合均勻，再與②類物料一起混勻后直接壓片。所得片劑硬度為2.3±0.1kg(采用天津大學無線電廠生產的YD-20型智能片劑硬度儀測定)。
實施例4表4序號 組分 1000片用量(g) 所占比例(％)對乙酰氨基酚 22322.3鹽酸偽麻黃堿 24 2.4①氫溴酸右美沙芬 10 1.0馬來酸氯苯那敏 5 0.5微晶纖維素 96 9.6木糖醇 11111.1②交聯羧甲基纖維素鈉(內160加) 16.0甜菊甙 88 8.8檸檬酸三鈉 48 4.8③聚乙烯吡咯烷酮 20 2.0交聯羧甲基纖維素鈉(外80加) 8.0低取代羥丙基纖維素 60 6.0④蘋果味苦味掩味劑 48 4.8蘋果味粉末香精 16 1.6薄荷香精 6 0.6
滑石粉3 0.3硬脂酸鎂 2 0.2工藝采用等量遞加法將①類物料混合均勻，再與②類物料一起混勻，然后加20％聚乙烯吡咯烷酮水溶液100mL制備軟材，過40目篩制備濕顆粒，在45℃下烘干，干顆粒和④類外加物料混合均勻后壓片，所得片劑硬度為2.2±0.1kg(采用天津大學無線電廠生產的YD-20型智能片劑硬度儀測定)。
實施例5表5序號 組分 1000片用量(g) 所占比例(％)對乙酰氨基酚 18718.7鹽酸偽麻黃堿 19 1.9①氫溴酸右美沙芬 6.00.6馬來酸氯苯那敏 2.00.2預膠化淀粉 18718.7甘露醇 11011.0交聯聚乙烯吡咯烷酮 11711.7阿斯巴甜 20020.0②檸檬酸三鈉 70 7.0草莓味苦味掩味劑 70 7.0草莓味粉末香精 20 2.0薄荷香精 5.00.5硬脂酸鎂 7.00.7工藝
采用等量遞加法將①類物料混合均勻，再與②類物料一起混勻后直接壓片。所得片劑硬度為2.5±0.1kg(采用天津大學無線電廠生產的YD-20型智能片劑硬度儀測定)。
實施例6表6序號 組分 1000片用量(g) 所占比例(％)對乙酰氨基酚 20020.0鹽酸偽麻黃堿 27 2.7①氫溴酸右美沙芬8.00.8馬來酸氯苯那敏3.00.3微晶纖維素11511.5山梨醇67 6.7交聯聚乙烯吡咯烷酮16616.6阿斯巴甜 20 20.0②檸檬酸三鈉67 6.7哈密瓜苦味掩味劑 67 6.7哈密瓜粉末香精18 1.8薄荷香精 12 1.2滑石粉17 1.7硬脂酸鎂 33 3.3工藝采用等量遞加法將①類物料混合均勻，再與②類物料一起混勻后直接壓片。所得片劑硬度為2.3±0.1kg(采用天津大學無線電廠生產的YD-20型智能片劑硬度儀測定)。
實施例7表7序號 組分1000片用量(g) 所占比例(％)對乙酰氨基酚25925.9鹽酸偽麻黃堿21 2.1①氫溴酸右美沙芬 6.00.6馬來酸氯苯那敏 3.00.3微晶纖維素 15615.6甘露醇 15615.6交聯聚乙烯吡咯烷酮 13013.0阿斯巴甜10410.4②檸檬酸三鈉 61 6.1菠蘿苦味掩味劑 52 5.2菠蘿粉末香精16 1.6薄荷香精10 1.0硬脂酸鎂26 2.6工藝采用等量遞加法將①類物料混合均勻，再與②類物料一起混勻后直接壓片。所得片劑硬度為2.2±0.1kg(采用天津大學無線電廠生產的YD-20型智能片劑硬度儀測定)。
效果實施例1 體外崩解取一片實施例1～7制備的復方對乙酰氨基酚口腔崩解片置于培養皿中，緩緩滴加37℃水2mL，計時1分鐘。觀察本品是否完全崩解，是否存在硬芯，結果見表8。
表8
結論本發明實施例1～7的復方對乙酰氨基酚口腔崩解片在體外1分鐘內可以完全崩解，不存在硬芯。
效果實施例2 體內崩解由志愿者自愿嘗試，取一片實施例1～7制備的復方對乙酰氨基酚口腔崩解片含于口腔中，不咀嚼，觀察完全崩解的時間，結果見表9。
表9
結論本發明實施例1～7的復方對乙酰氨基酚口腔崩解片在體內55秒鐘之內完全崩解。
效果實施例3 溶出度將實施例1～7中制備的口腔崩解片按照《中華人民共和國藥典2005版》收載的溶出度測定法第二法測定對乙酰氨基酚的溶出度，測定時間為30分鐘，并以市售國產酚麻美敏普通片(上海九福制藥廠生產“新帕爾克”)為對照，結果見表10。
表10
效果實施例4 復方對乙酰氨基酚口腔崩解片與“雙撲偽麻口腔崩解片”在口感方面的比較采用雙盲志愿者品嘗方法，將56名志愿者隨機分成A、B、C、D、E、F、G組，每組8人。首先，各組志愿者分別服用實施例1～7的口腔崩解片；之后，再讓A、B、C、D、E、F、G組志愿者都服用“雙撲偽麻口腔崩解片”(專利申請號200310121987.4)所述崩解片，以比較兩者之間的苦味。以“好(5分)，較好(4分)，一般(3分)，較差(2分)，差(1分)”五個等級對個樣品的口味分別作出評價。志愿者在品嘗不同樣品的間歇期間用清水漱口3次，品嘗后結果見表11。
表11
結果顯示志愿者對“雙撲偽麻口崩片”的口味較難接受，而對本發明的復方對乙酰氨基酚口崩片口味比較滿意。
效果實施例5 復方對乙酰氨基酚口腔崩解片的解熱作用試驗取體溫39.0±0.2℃的健康家兔16只，隨機分成2組，每組8只。每只家兔均由耳緣靜脈注射傷寒、副傷寒甲、乙三聯菌苗0.5ml/kg，待家兔體溫超過正常體溫1.0℃以上后開始給藥。試驗組喂飼按實施例1制備的口腔崩解片，對乙酰氨基酚的劑量為20mg/kg，對照組喂飼市售國產酚麻美敏普通片(上海九福制藥廠生產的“新帕爾克”)，對乙酰氨基酚劑量和試驗組相同。給藥后每15分鐘測量家兔體溫，結果見表12。
表12
結論本發明的復方乙酰氨基酚口腔崩解片對家兔降溫的效果明顯快于市售國產酚麻美敏普通片。
上述實施例中所有的原料均為市售。
權利要求
1.一種復方對乙酰氨基酚口腔崩解片，其特征在于其包括10～40重量％的對乙酰氨基酚、0.5～5重量％的鹽酸偽麻黃堿、0.25～2重量％的氫溴酸右美沙芬、0.1～1重量％的馬來酸氯苯那敏、5～65重量％的填充劑、10～30重量％的崩解劑、1～20重量％的掩味劑、5～20重量％的甜味劑、0.5～3重量％的食用香精和0.5～5重量％的潤滑劑。
2.根據權利要求1所述的復方對乙酰氨基酚口腔崩解片，其特征在于對乙酰氨基酚占10～30重量％、氫溴酸右美沙芬占0.25～1重量％、填充劑占10～60重量％和崩解劑占10～20重量％。
3.根據權利要求2所述的復方對乙酰氨基酚口腔崩解片，其特征在于對乙酰氨基酚占19.8重量％、鹽酸偽麻黃堿占1.9重量％、氫溴酸右美沙芬占0.6重量％、馬來酸氯苯那敏占0.2重量％、填充劑占39.6重量％、崩解劑占12.5重量％、掩味劑占14.8重量％、甜味劑占7.4重量％、食用香精占2重量％和潤滑劑占1.2重量％。
4.根據權利要求1～3任一項所述的復方對乙酰氨基酚口腔崩解片，其特征在于該填充劑為水溶性填充劑和/或非水溶性填充劑，該水溶性填充劑為甘露醇、山梨醇和/或木糖醇，該非水溶性填充劑為微晶纖維素、乳糖、淀粉和/或預膠化淀粉。
5.根據權利要求1～3任一項所述的復方對乙酰氨基酚口腔崩解片，其特征在于該崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素和/或交聯羧甲基淀粉鈉。
6.根據權利要求1～3任一項所述的復方對乙酰氨基酚口腔崩解片，其特征在于該掩味劑為檸檬酸三鈉和/或水果味掩味劑，該水果味掩味劑為橙味、哈密瓜味、草莓味、香蕉味或菠蘿味掩味劑。
7.根據權利要求1～3任一項所述的復方對乙酰氨基酚口腔崩解片，其特征在于該甜味劑是甜蜜素、阿斯巴甜和/或甜菊甙。
8.根據權利要求1～3任一項所述的復方對乙酰氨基酚口腔崩解片，其特征在于該食用香精為薄荷香精和/或水果香精。
9.根據權利要求1～3任一項所述的復方對乙酰氨基酚口腔崩解片，其特征在于該潤滑劑為硬脂酸鎂和/或滑石粉。
全文摘要
本發明公開了一種復方對乙酰氨基酚口腔崩解片，其包括10～40重量％的對乙酰氨基酚、0.5～5重量％的鹽酸偽麻黃堿、0.25～2重量％的氫溴酸右美沙芬、0.1～1重量％的馬來酸氯苯那敏、5～65重量％的填充劑、10～30重量％的崩解劑、1～20重量％的掩味劑、5～20重量％的甜味劑、0.5～3重量％的食用香精和0.5～5重量％的潤滑劑。本發明的復方對乙酰氨基酚口腔崩解片具有崩解迅速，藥物溶出快，服用方便，生物利用度高，無苦味或苦味低的優點。
文檔編號A61K31/167GK1732938SQ200510029230
公開日2006年2月15日 申請日期2005年8月31日 優先權日2005年8月31日
發明者高科攀, 甘勇, 胡素招, 沈蓉, 趙亞紅 申請人:上海醫藥(集團)有限公司