一種主治月經病和產后病的藥物組合物及其制劑和用途的制作方法

專利名稱：一種主治月經病和產后病的藥物組合物及其制劑和用途的制作方法
技術領域：
本發明屬于中藥研制領域，涉及一種主治月經病和產后病的藥物組合物及其制劑和用途，具體涉及一種具有活血調經、祛瘀生新、行氣止痛、補血養血等功效的藥物組合物，該組合物由益母草、當歸、川芎、白芍、熟地和黃芪六味中藥材的提取物所組成，本發明還涉及了該藥物組合物的制備工藝和適宜的制劑，以及在治療月經不調、痛經閉經、崩中漏下等月經病，產后瘀阻疼痛、產后虛弱、產后血暈、產后惡露不絕等產后病，以及婦女大產、小產、人流術后、放節育環后的陰道異常出血，出血淋漓不盡等并發癥中的應用。
背景技術：
祖國傳統醫學認為，人體以臟腑、經絡為本，以氣血為用。女性的生理特點同時也決定了女性病變的特異性經、帶、胎、產皆可為病。婦女以血為主，以血為用，氣為血之帥，氣行則血行，氣滯則血瘀，因此只有氣血充盈，血脈流通，胞宮血海才能正常發揮主月經、主孕育等生理功能。特別在婦女月經期、孕期、產后，任何原因引起的氣血運行不暢，血脈瘀阻胞宮，皆可引起婦女諸多病癥。
月經病是婦科常見疾病，其病因有外感和內傷兩個方面，外感以寒、熱、濕為主，內傷以憂、思、悲、涼者居多，這些因素往往引起氣血失調，沖、任二脈受損，產生月經疾病。月經病主要包括月經不調、痛經、閉經、崩漏等病癥。月經不調是指月經的周期、經期、經量異常的一類疾病。包括月經先期、月經后期、月經先后無定期、經期延長、月經過多、月經過少、色澤紫黑或淡紅，經血濃稠或稀薄等。婦女在月經前后或行經期，小腹或腰部疼痛，甚至劇痛難忍，并隨著月經周期持續而發作即為痛經，又稱經行腹痛。祖國傳統醫學認為痛經產生的機理為經脈不利，氣血運行不暢所致。正常人氣血充足、氣順血和，不會發生痛經；相反如氣虛血少，氣滯血瘀，導致經行滯澀，不通則痛。閉經是指婦女應有月經但超過一定時限仍未來潮者。青春前期、妊娠期、哺乳期以及絕經期后無月經者除外。中醫學中最早記載于《內經·素問·陰陽別論》中，稱之為“女子不月”、“月事不來”、“血枯”等，病因可分為虛實兩端，虛者，肝腎不足，氣血虛弱，血海空虛，陰虛血燥，無血可下；實者，氣滯血瘀，寒濕阻滯而致水道不通，經血不得下行。婦女行經期大量出血，或持續下血，淋漓不斷稱為“崩漏”。出血量多，來勢較急者稱為“崩”；出血量少而持續時間長，來勢較緩者稱為“漏”。崩和漏可以互相轉化，其原因主要是脾腎氣虛、血中有熱、瘀血阻滯等導致沖任受損，血海不固而發病。如功能性子宮出血(功血)、女性生殖器炎癥、腫瘤等出現的不規則陰道出血，均屬于崩漏范疇。
產后病多虛多瘀。分娩的過程需要氣的推動，多數婦女經過長達十余小時的分娩之后，耗氣亡血傷津，出現自汗、惡寒等虛象，故產后多虛，亦當補虛為主，正盛則邪去；又由于分娩之后又需氣的攝血止血、生血復舊，通過產婦適當的休息和飲食調補，耗傷之氣漸復。但是如果分娩時間過長或滯產、或素體氣虛、或產后勞力傷氣則虛者更虛，氣虛血失固攝則出血不止、淋漓不斷。特別是一些多次妊娠、體弱及年齡大于30歲以上者產后病的發病率明顯高于首次妊娠、體壯及青年婦女，多產多育耗氣傷血，素體氣虛或年齡過大，氣血生化不足均可引起產后氣虛，血失統攝而出血不止，出血又致氣隨血泄，形成氣虛-出血-氣血雙虛的惡性循環，最終血虛氣脫而致產后出血、產后血暈等，臨床多表現為陰道出血量多，頭暈目眩，面色蒼白，心悸，憒悶不適，漸至昏不知人，四肢厥冷，冷汗手撒等虛癥。正常情況下，產后胞宮自身不斷排出余血濁液，使得瘀血去，出血止而子宮復舊，舊除而生新。但若產婦素體氣虛，或因產時亡血傷津，百脈空虛、則更易感外邪，導致惡血當下不下，敗血殘留、瘀血內阻，即氣虛致瘀，臨床上多表現為產后惡露不絕，西醫也稱為子宮復舊不全。中醫認為惡露乃為舊血，多余之血，屬離經之血。唐容川《血證論》“凡離經之血與榮養周身之血，已暌絕而不合，此血在身，不能加于好血，而反阻新血之化機，不去，則血不止，舊血不去，新血不生。”瘀血不去，新血妄行，妄行脈外之血，又停而成瘀，即出血成瘀，故瘀血-出血-瘀血又成為產后病的第二個惡性循環。虛則經脈失養而氣血運行不暢；瘀則氣血阻滯而不暢，氣血不通而產生疼痛，導致產后病常見的產后腹痛等產后疼痛病癥。另外，婦女在大產、小產、人流術后、放節育環后的陰道異常出血，也多是由于“瘀血不去，新血不得歸經”，離經之血妄行或復感染，瘀阻胞中，血海不寧所致。如上所述，氣血運行不暢，血脈瘀阻胞宮是婦女月經病、產后病以及人流術、放節育環后陰道不規則出血等病癥的主要因素，活血祛瘀、行氣止痛、生血養血是治療上述病癥的主要原則。
我們對大量治療婦科疾病的古代名方、經驗方進行了深入的研究和探討，深刻的理解了中醫藥治療婦科疾病的精髓，全面把握了治療此類疾病的組方原則和辨證施治原則，同時借鑒中藥材的現代藥理研究成果，按照中藥現代化發展的要求重新組方。我們對近三四十味中藥材進行了研究，將它們按照中醫理論相互配伍組方，并且通過大量的現代藥理學實驗進行藥效學驗證，以求以最好的藥效實驗結果作為我們確定處方的依據。為此，我們的處方在中醫治療理論和大量的動物藥理、藥效學實驗結果的指導下不斷調整、優化。通過多年不懈的研究，最終我們發現選用中藥材益母草、當歸、川芎、白芍、熟地和黃芪配伍組方，用于婦科月經病、產后病的治療具有意想不到的治療效果。該組方既可活血調經、祛瘀生新，又可行氣止痛、補血養血，可以廣泛的用于婦女月經不調、痛經閉經、崩中漏下等月經病，產后血瘀腹痛、產后出血、產后血暈、產后惡露不絕等產后病以及并發癥的治療。

發明內容
本發明的目的在于提供一種對婦女月經病、產后病具有確切治療效果的中藥復方，該復方由益母草、當歸、川芎、白芍、熟地和黃芪六味中藥材配伍組成，具有活血調經、祛瘀生新、行氣止痛、補血養血等功效。
本發明的進一步目的在于提供上述藥物組合物的制備方法和適宜的藥用劑型。
本發明的又一個目的在于提供該藥物組合物在制備治療月經不調、痛經閉經、崩漏等月經病，產后血瘀腹痛、產后出血、惡露不絕等產后病，以及流產、人流術后、放節育環后引發的陰道不規則出血等疾病的藥物中的應用。
本發明提供的主治婦女月經病、產后病的藥物的活性組分是從中藥材益母草、當歸、川芎、白芍、熟地和黃芪中提取藥用成份組合而成，其中包括藥材的醇提物和水提物在內的多種藥用成份。這六味藥物的提取物可以來源于原藥材或中藥材飲片。
本發明的主治婦女疾病的藥物即是由上述提取物及生理學上可以接受的合適的藥用賦形劑組成。本發明的劑型主要是藥劑學上的口服制劑，包括片劑如普通片、緩釋片、控釋片、分散片、口腔崩解片等，以及硬膠囊劑、軟膠囊劑、顆粒劑、丸劑、滴丸劑、口服液等。
下面的詳細描述將有助于進一步理解本發明。
益母草或其原藥材，是唇形科植物益母草(Leonurus japonicus Houtt.)和細葉益母草(Leonurus sibiricus L.)的全草，始載于《本經》，列為上品。其味辛、微苦，無毒，主要功效是活血調經、祛瘀生新、利尿消腫，為中醫婦科臨床常用藥，正如《中藥大辭典》記載“治月經不調、胎漏難產、胞衣不下、產后血暈、瘀血腹痛、崩中漏下。”素有“血家圣藥”、“經產良藥”之稱。
當歸或其原藥材，是傘形科植物當歸[Angelica sinensis(Oliv.)Diels]的根或者制作的中藥材飲片，入藥首載于《本經》，味甘、辛、苦，性溫。歷來被視為治療血分病之要品，尤為婦科良藥，主要有活血補血、調經止痛、潤燥滑腸之功效。本品在婦科疾病的治療中應用非常廣泛，凡婦女月經不調、經閉、腹痛、崩漏、帶下及胎前產后諸癥，皆可用之。由于其應用廣泛，故有“十方九歸”、“藥王”之譽。正如《本草正》中記載“當歸，其味甘而重，故專能補血，其氣輕而辛，故又能行血。補中有動，行中有補，誠血中之氣藥，亦血中之圣藥也。”川芎或其原藥材，是指傘形科植物川芎(Ligusticum chuanxiong Hort.[L.wallichiiauct.non Franch.]的根莖或者其制作的中藥材飲片，入藥首載于《本經》，列為上品，具有活血祛瘀、行氣開郁、祛風止痛之功效；除此之外，亦有補氣生血之效，并可隨藥物配伍上升、下降、內透、外達，無所不至。川芎以活血化瘀為主要功效，但其氣辛香，又善能行氣。川芎的行氣與活血之功是相輔相成的，活血之中兼有行氣，行氣兼夾于活血之中，正如李時珍稱其為“血中氣藥”。《本草匯言》“下調經水，中開郁結。”故善治血瘀氣滯病癥，尤為婦科常用藥物，廣泛的用于婦女月經不調、經閉痛經、產后瘀滯腹痛等病癥，取其活血行氣、通暢氣血之功。
白芍或其原藥材，是指芍藥科植物芍藥(Paeonia lactiflora Pall.)及毛果芍藥[P.lactiflora Pall.Var.trichocarpa(Bunge)Stern]的根或者其制作的中藥材飲片，始載于《神農本草經》，列為中品。《本草正》“味微苦、微甘、略酸，性頗寒。”白芍養血和營，緩急止痛，斂陰柔肝。白芍“專行血海，婦人調經胎產，……悉宜用之調和氣血”，因此婦女月經不調，不論寒熱，均可配用自芍，臨床可用于血虛證、陰虛血熱證，以及血虛或陰虛血熱所致的婦女月經不調，經行腹痛，崩中漏下、產后腹痛等病癥。
熟地或其原藥材，是指玄參科植物地黃[Rehmannia glutinosa(Gaertn.)Libosch exFisch.et Mey.]的塊根，經加工蒸曬而成。味甘性溫，歸肝、腎經，具有補血滋陰、調益榮衛之功效，治沖任虛損，月水不調，臍腹疞痛，崩中漏下，血瘕塊硬，發歇疼痛，妊娠宿冷，血下不止及產后乘虛，惡露不下，少腹堅痛等婦女血虛氣弱諸癥。
黃芪或其原藥材，是指豆科植物蒙古黃芪(Astragalus membranaceus BungeVar.mongholicus[Bunge]P.K.Hsiao)或膜莢黃芪(Astragalus membranaceus[Fisch.]Bunge.)的根或者制作的中藥材飲片。黃芪，原名黃耆，始載于《神農本草經》，列為上品。黃芪味甘，性溫，其益氣攝血、生血養營，能使氣充血固，陽生陰長，受到歷代醫家的重視，臨床應用極為廣泛。如《日華子》中記載“黃芪助氣壯筋骨，長肉補血，破癥癖，治瘰疬……血崩、帶下、赤白痢、產前后一切病、月候不勻、……赤目等。”黃芪甘溫補氣，氣足則血旺，故本品常與補血要藥當歸同用，以補氣生血，常用于氣血兩虧所致病癥的治療。
本發明的處方由益母草、當歸、川芎、白芍、熟地、黃芪六味中藥材配伍組成，其中君藥益母草性善走散，行瘀而不傷新，益血而不留滯，有活血通經、祛瘀生新之功。當歸甘補辛散、苦瀉溫通、質潤而膩，養血中有活血之力，且善止血虛血瘀之痛；川芎辛溫而燥、善于行走，具有活血行氣、祛風止痛之功，二者共為臣藥，其中當歸偏于養血和血，川芎偏于行氣散血，二者相伍，活血、養血、行血三者并舉，且潤燥相濟，當歸之潤可制川芎辛燥，川芎辛燥又可防當歸之膩，使祛瘀而不耗傷氣血，養血而免致血壅氣滯，共奏活血祛瘀、養血和血之功，更顯活血行氣、祛瘀止痛之效。白芍養血和營、緩急止痛、斂陰柔肝，偏于收斂；熟地補血滋陰、調益榮衛；黃芪性味甘微溫，善于補氣，又長于升陽，三藥共為佐藥。全方配伍具有活血調經、祛瘀生新、行氣止痛、補血養血的功效，可以用于治療月經不調、痛經閉經、崩中漏下等月經病，產后血瘀腹痛、產后出血、產后血暈、產后惡露不絕等產后病以及婦女流產、人流術后、放節育環后引發的陰道異常出血、出血淋漓不盡等并發癥。
本發明的組合物由來源于特定“比例范圍”內的益母草、當歸、川芎、白芍、熟地和黃芪六味中藥材的提取物組成，六味藥材的用量配比范圍是益母草10-40g、當歸5-30g、川芎5-30g、白芍5-20g、熟地5-20g、黃芪5-20g；優選配比為益母草15g、當歸10g、川芎10g、熟地8g、白芍8g、黃芪10g。本發明的藥物組合物主要是由上述六味藥材的提取物包括醇提物和水提物在內的藥用成份組成，其制備方法如下所述(1)將原藥材益母草、當歸、川芎、白芍、熟地和黃芪進行精選、清洗、烘干粉碎；(2)將步驟(1)得到的粉料加入4-10倍量60-95％的乙醇浸泡1-2天，優選90％的乙醇，過濾后將藥渣再浸泡兩次，每次浸泡時間1-2天，過濾，藥渣備用，把三次浸泡后的濾液合并，濃縮回收乙醇，濃縮物在真空下干燥研磨即得所要的醇提物；(3)在步驟(2)所得的藥渣中加入4-12倍的水，在60-90℃的水溫下進行煎煮，優選70℃的水溫，煎煮2-3小時，過濾后，藥渣再煎煮2次，時間1-1.5小時，過濾，棄去藥渣，將三次水提液合并；(4)將步驟(3)所得的水提液減壓濃縮干燥，研磨即得所要的水提物；(5)將步驟(2)所得的醇提物和步驟(4)所得的水提物合并，充分混勻，即得本發明所用的復方提取物。
本發明還提出由上述提取物和生理學上可以接受的藥用賦形劑組成的藥用組合物。在制作劑型的過程中除加入藥用賦形劑外，還可以加入其他的有效成分、有效部位、化學合成品或者半合成品作為藥物。該藥物的劑型主要是口服制劑，包括片劑如普通片、緩釋片、控釋片、分散片、口腔崩解片等，以及硬膠囊劑、軟膠囊劑、丸劑、顆粒劑、滴丸劑、口服液等。
和現有技術相比，總體來說本品具有以下新穎性和先進性首先，從藥物配伍方面來說，本品是在中醫治療理論和現代藥理學研究結果的指導下，對幾十味中藥材進行篩選、優化組合，最終確定由六味中藥進行配伍。方中君藥益母草性善走散，具有活血通經、祛瘀生新之功；當歸善能活血補血，和血養血、又善止痛，調理沖、任、帶三脈，增強活血祛瘀之功效，另加川芎辛散溫通，取其活血行氣，通暢氣血之功，且增當歸祛瘀生新之效，二者共為臣藥；白芍養血和營、緩急止痛、斂陰柔肝；熟地補血滋陰、調益榮衛；再入黃芪益氣、升陽、補虛、固表，三藥共為佐藥。六藥全方配伍共奏活血調經、祛瘀生新、行氣止痛、補血養血等多種功效。本品所用藥物皆為歷代治療婦科疾病的常用藥物，六藥配伍，既避免了大復方入藥味數繁多的不足，充分體現了現代中藥科學合理的配伍，同時也符合中醫治療疾病所選藥物作用相輔相成，發揮綜合調理功效的特點；其次，本品采用現代中藥的提取工藝將六味中藥材中的藥用成分進行提取，除去無用的雜質，同時一改中藥傳統制劑粗、大、黑等缺點，采用了藥物現代劑型中的膠囊劑、片劑等口服制劑，服用劑量小，攜帶方便，容易被患者所接受，順應了中藥現代化發展的要求；再次，從療效方面來看，本品所選用的藥物均是從傳統中藥中篩選、優選出來的功效顯著的藥物，是歷代醫家治療月經不調、閉經痛經、產后腹痛等疾病的良藥；在本發明的研發過程中我們制造了大量的動物實驗模型，進行了藥理、藥效學的研究，動物實驗結果證實了本品在治療月經病、產后病及其并發癥等多種疾病中的確具有令人驚訝的治療效果，它不僅僅在加強子宮收縮，減少陰道出血量，減少出血時間，幫助子宮內膜修復以便子宮復舊等方面有良好的治療效果，而且還具有明顯的鎮痛抗炎功效。
本品具有活血調經、祛瘀生新、行氣止痛、補血養血等多種功效，主要用于治療月經不調、痛經閉經、崩中漏下等月經病，產后血瘀腹痛、產后出血、產后血暈、產后惡露不絕等產后病以及婦女流產、人流術后、放節育環后引發的陰道異常出血、出血淋漓不盡等并發癥。本品基本無毒副作用，而且療效顯著，是新一代治療婦科、產科疾病的純天然藥物。


圖1是實施例1.1的工藝流程圖；圖2是實施例1.2的工藝流程圖；圖3是實施例2的工藝流程圖；圖4是實施例3的工藝流程圖；圖5是對對小鼠實驗性痛經的影響的實驗結果；圖6是對對大鼠實驗性痛經模型的影響的實驗結果；圖7是對大鼠離體子宮的影響的實驗結果；圖8是對催產素所致離體子宮收縮的影響的實驗結果；圖9是對小鼠出血時間的影響的實驗結果；圖10是對小鼠凝血時間的影響的實驗結果；圖11是對大鼠陰道出血時間的影響的實驗結果；圖12是對血液流變學的影響的實驗結果；圖13是對二甲苯所致小鼠耳腫脹的影響的實驗結果；圖14是對大鼠棉球肉芽腫的影響的實驗結果；圖15是對醋酸所致小鼠疼痛反應的影響的實驗結果；圖16是對熱板法鎮痛作用的影響的實驗結果。
以下通過實施例對本發明作進一步說明，但并不僅限于此。
具體實施例實施例1復方提取物的制備方法1.醇提物的制備方法取精選后的原藥材益母草15g、當歸10g、川芎10g、熟地8g、白芍8g、黃芪10g清洗、烘干粉碎；將得到的粉料加入8倍量90％的乙醇浸泡3次，每次浸泡時間為1天，過濾，藥渣備用，把三次浸泡后的濾液合并，濃縮回收乙醇，濃縮物在真空下干燥研磨即得所要的醇提物。其工藝流程詳見說明書附圖1。
2.水提物的制備方法在所得的藥渣中加入6倍量的水，在70℃的水溫，煎煮2小時，過濾后，藥渣再煎煮2次，時間1為小時，過濾，棄去藥渣，將三次水提液合并；所得的合并液減壓濃縮干燥，研磨即得所要的水提物。
其工藝流程詳見說明書附圖2。
將上述方法提取的醇提物和水提物合并，充分混勻，即得本發明所用的復方提取物。
實施例2膠囊劑取適量復方提取物，干燥、粉碎、過80目篩，與微晶纖維素過80目篩混合均勻，以95％的乙醇制顆粒，鼓風干燥，以20目篩整粒，灌裝膠囊，打光包裝即可。
處方組成(1000)粒 復方提取物 200g微晶纖維素 75g其工藝流程見說明書附圖3。
實施例3片劑取適量復方提取物，干燥、粉碎、過80目篩，與微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉過80目篩混合均勻，以5％PVP制顆粒，鼓風干燥，以20目篩整粒，加入硬脂酸鎂，壓片。
處方組成(1000片) 復方提取物 200g羧甲基淀粉鈉 5g微晶纖維素 68g硬脂酸鎂 2g其工藝流程見說明書附圖4。
下面用藥理實驗結果闡明其藥效作用一、對實驗性痛經動物模型的治療作用1、對小鼠實驗性痛經的影響實驗方法選取體重18～22g健康雌性小鼠40只，隨機均分為4組，即正常對照組、給藥I組(低劑量組)、給藥II組(中劑量組)、給藥III組(高劑量組)。各組小鼠皮下注射己烯雌酚0.2mg/只，每天1次，連續3天，使動物處于發情期。第三天口服給藥，給藥40min后，腹腔注射PGE212ug/10g，記錄給藥后30min內小鼠痛經扭體反應次數，扭體潛伏期和各組動物發生率。數據以統計學t檢驗方法處理。
實驗結果本品三個劑量組能明顯減少PGE2所致小鼠痛經扭體次數，大劑量組還能延長扭體反應潛伏期，扭體發生率分別為100％，80％，80％。表明本品能拮抗PGE2所致小鼠痛經。數據詳見說明書附圖5(注與對照組比較*P＜0.05、**P＜0.01)。
2、對大鼠實驗性痛經模型的影響實驗方法取Wistar大鼠50只，雌性未孕，體重150±10g，隨機均分為5組，即正常對照組、阿司匹林組、給藥I組(低劑量組)、給藥II組(中劑量組)、給藥III組(高劑量組)。各組大鼠皮下注射己烯雌酚0.4mg/只，(第1天和第10天加倍)，每天1次，連續10天，使動物處于發情期。給藥組于第9天開始灌胃給藥，連續3天。末次給藥40min后，腹腔注射縮宮素2u/只，記錄30min內扭體反應次數和各組動物發生率。以扭體反應以大鼠腹部收縮內凹，軀干與后肢伸展，臀部與一側肢體內旋為觀察指標。
實驗結果本品中劑量組和大劑量組能明顯拮抗縮宮素所致大鼠子宮的劇烈收縮，減少扭體反應發生次數，延長扭體潛伏期，另外三個劑量對扭體發生率無影響。數據詳見附圖6(注與對照組比較*P＜0.05、**P＜0.01)。
二、對離體子宮的影響1、對大鼠離體子宮的影響實驗方法取體重140～240g的健康未孕雌鼠100只，實驗前2天，每天皮下注射SC己烯雌酚0.1mg/kg，以提高子宮的敏感性，用頸椎脫臼法處死大鼠，剖腹取出子宮立即置于盛有洛氏液的玻璃平皿中，輕柔剝離附著于子宮壁上的脂肪組織和結締組織，將一側子宮角的兩端分別用線結扎，一端和張力傳感器連接，另一端固定，工作溫度保持在30℃左右，在營養管中不斷通入氧氣和二氧化碳的混合氣體(19∶1)，每秒1～2的氣泡。同時，為了保證子宮比較穩定的活動狀態，對子宮加1g重的負荷，穩定15min后將藥物配成三個不同濃度的藥液加入營養管中，然后觀察給藥后10min內子宮平滑肌的收縮次數、幅度、頻率和活力的變化。受試藥液的濃度分別為10％，5％，2.5％，數據以統計學t檢驗處理。
實驗結果提示本品能使正常大鼠離體子宮的收縮幅度降低，表明對正常子宮平滑肌自發運動有抑制作用，但對子宮收縮頻率影響不明顯。數據詳見說明書附圖7。(與對照組比較*P＜0.05、**P＜0.01)2、對催產素所致離體子宮收縮的影響實驗方法離體子宮的制備和工作條件同上，記錄一段正常運動曲線后，加入催產素10mu/ml，10min后催產素作用明顯時加入不同藥物(藥物的PH值均調為7)，觀察給藥后10min藥物對催產素所致離體子宮收縮的影響。
實驗結果催產素(10mu/ml)使正常子宮平滑肌收縮幅度加大，平滑肌收縮頻率和張力以及子宮活動力明顯增加，而本品作用10min內均可不同程度地對抗催產素所致的子宮平滑肌收縮，隨著劑量的增加其作用加強。表明本品對催產素所致正常子宮平滑肌的收縮具有明顯的拮抗和阻斷作用。數據詳見說明書附圖8(與空白對照組比較#P＜0.05；與模型對照組比較*P＜0.05)。
三、止血實驗1、對小鼠出血時間的影響實驗方法選取18g～22g昆明小鼠50只，雌雄各半，隨機分5組正常對照組、受試藥I組、II組和III組、益母草片組。灌胃給藥20ml/kg，每天一次，連續3d。于末次給藥后1h，固定小鼠，以毫米尺測定鼠尾的長度并標記之，然后分別以剪刀將小鼠尾尖3mm處橫斷，待血液自行溢出開始計時，每隔15s用濾紙吸去血滴1次，直至血液自然停止(濾紙吸時無血)為止，計算出血時間。
實驗結果本品三個劑量組都能縮短小鼠斷尾出血時間，提示本品具有止血作用。詳細結果見說明書附圖9。
2、對小鼠凝血時間的影響實驗方法選取18g～22g昆明小鼠50只，雌雄各半，隨機分5組正常對照組、受試藥I組、II組和III組、益母草片組。灌胃給藥20ml/kg，每天一次，連續3d。于末次給藥1h，用內徑為1mm的毛細管插入小鼠內眥球后靜脈叢取血至毛細管內血柱達5cm，每隔30s折斷毛細管一小段，檢查有無凝血絲，計算從毛細管采血到出現凝血絲時間，即為凝血時間。數據做統計學t檢驗處理，結果以x±sd表示。
實驗結果本品中劑量和大劑量組可顯著縮短小鼠凝血時間，具有促凝血作用。詳細結果見說明書附圖10。
3、對大鼠陰道出血時間的影響實驗方法取雌性大鼠40只，雄性大鼠20只，以2∶1合籠，每天早上檢查陰栓，以查到陰栓為妊娠第1d。將妊娠大鼠隨機分成4組，正常對照組、受試藥I組、II組和III組。均于妊娠第5d灌胃，連續6d。于妊娠第7d每日給予抗早孕藥物Mif10mg/kg灌胃，連用3d，妊娠第8d每日給予抗早孕藥物Mis120ug/kg灌胃，連用3d。停藥后，將小棉球塞入大鼠陰道，每12h觀察1次陰道出血情況。
實驗結果本品三個劑量組都能縮短陰道出血時間，與對照組比較有顯著性差異。詳細結果見說明書附圖11。
四、血液流變學的影響實驗方法取50只Wister雌性大鼠，隨機分成5組，每組10只。包括正常對照組、血瘀模型組、受試藥I組、II組和III組。各組均灌胃給藥(水)1ml/100g，1次/d×7d。末次給藥1h后，除空白對照組外，各組大鼠皮下注射0.1％腎上腺素0.8mg/kg兩次，間隔4h。中間進行1次寒冷刺激，即將大鼠在4℃冰水中浸泡5min取出，禁食過夜。次日各組大鼠20％烏拉坦0.3ml/100g腹腔注射麻醉。麻醉后，頸總動脈取血于肝素抗凝管中用血流變檢測儀，測定全血高切粘度、低切粘度、血漿粘度(ηp)、紅細胞壓積等流變學指標。
實驗結果本品中劑量組和高劑量組均可降低全血粘度的高切變率和低切變率，降低血漿粘度。與模型對照組比較，有顯著性差異(P＜0.05)。表明本品具有活血化瘀的作用。詳細結果見說明書附圖12(注#P＜0.05，###P＜0.001與正常組比較；*P＜0.05與模型組比較)。
五、抗炎實驗1、對二甲苯所致小鼠耳腫脹的影響實驗方法選取18g～22g昆明小鼠50只，雌雄各半，隨機分5組正常對照組、受試藥I組、II組和III組、阿司匹林組。灌胃給藥20ml/kg，每天一次，連續3d。于末次給藥1h將二甲苯50ul涂于各組小鼠左耳致炎，40min后處死小鼠，用6mm的打孔器沿左右耳廓相同部位打孔，稱重，以兩耳片重量差值作為腫脹度，比較給藥組與正常對照組的腫脹度差異，并求出抑制率。
實驗結果本品三個劑量組均能抑制二甲苯致小鼠耳廓腫脹，腫脹抑制率分別為23.5％，41.7％，41.8％。數據見說明書附圖13。
2、對大鼠棉球肉芽腫的影響實驗方法選取體重在120～155g的大鼠50只，隨機平均分為5組，每組10只，即正常對照組(0.5％CMC-Na)，阿司匹林組(0.2g/kg)，益婦康I組(0.2g/kg)、益婦康II組(0.1g/kg)、益婦康III組(0.05g/kg)。在大鼠腹股溝皮下各埋植一30±1mg的消毒棉球。術后當日給藥，連續7天，第八天處死動物，剝離并取出棉球肉芽組織，置60℃烤箱干燥12h后稱重，減去原棉球重量，即為肉芽腫凈重。求出各鼠的肉芽腫干重(mg/100g體重)，并計算出腫脹抑制率，實驗數據以統計學t檢驗處理，結果以x±sd表示。
實驗結果本品大劑量組能抑制大鼠棉球肉芽腫的形成，與模型組比較差異顯著，腫脹抑制率為23.4％。收據詳見說明書附圖14。
六、鎮痛實驗1、對醋酸所致小鼠疼痛反應的影響實驗方法選取18g～22g昆明小鼠50只，雌雄各半，隨機分5組正常對照組、受試藥I組、II組和III組、阿司匹林組。灌胃給藥20ml/kg，每天一次，連續3d。每次給藥后1h，ip1％醋酸生理鹽水液0.2ml/只，觀察記錄各小鼠30min內扭體次數，發生扭體的潛伏期(min)。比較各組間差異，并計算扭體抑制率。
實驗結果本品中劑量和大劑量組對小鼠醋酸扭體反應有明顯的抑制作用，與對照組比較，能減少小鼠的扭體次數，大劑量組還能延長扭體潛伏期，扭體抑制率分別27.3％，48.0％。表明本品具有一定的鎮痛作用。數據見說明書附圖15(注*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001，與空白對照組比較)。
2、對熱板法鎮痛作用的影響實驗方法預先以55℃熱板對雌性小鼠進行篩選，在10～30s內出現添足反應的為合格小鼠。取合格小鼠隨機分為5組正常對照組、受試藥I組、II組和III組、阿司匹林組。灌胃給藥20ml/kg，每天一次，連續3d。每次給藥后15min、30min、60min將各組小鼠置于熱板內，記錄小鼠的添足時間，即痛閾值。若60s內未出現添足反應，痛閾值記為60s。
實驗結果本品三個劑量組從給藥后30min開始拮抗熱板對小鼠的刺激，并持續至60min仍有明顯的作用，能夠延遲小鼠出現添足反應時間，提高痛閾值。表明本品具有明顯而持久的鎮痛作用。數據見說明書附圖16(注*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001，與空白對照組比較)。
權利要求
1.一種主治月經病、產后病的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物主要由益母草、當歸、川芎、白芍、熟地和黃芪六味中藥材的提取物所組成。
2.根據權利要求1的藥物組合物，其特征在于上述六味中藥材的提取物包括藥材的醇提物和水提物在內。
3.根據權利要求2的藥物組合物，其特征在于用于提取藥用成份的六味中藥材的用量范圍是益母草10-40g、當歸5-30g、川芎5-30g、白芍5-20g、熟地5-20g、黃芪5-20g。
4.根據權利要求3的藥物組合物，其特征在于用于提取藥用成份的六味中藥材的優選用量為益母草15g、當歸10g、川芎10g、熟地8g、白芍8g、黃芪10g。
5.根據權利要求1的藥物組合物，其特征在于在該藥物組合物中加入適宜的藥用賦形劑，制備成適宜的藥用制劑。
6.根據權利要求5的藥物組合物的制劑，其特征在于所說的制劑主要以口服制劑為主，包括片劑如普通片、緩釋片、控釋片、分散片、口腔崩解片等以及硬膠囊劑、軟膠囊劑、丸劑、顆粒劑、口服液等。
7.根據權利要求1的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物在制備治療月經不調、痛經、閉經、崩漏等月經病、產后腹痛、產后出血、產后血暈、產后惡露不絕等產后病，流產后、人流術后、放節育環后陰道不規則出血、淋漓不盡等并發癥的藥物中的應用。
全文摘要
本發明提供了一種主治月經病、產后病的藥用組合物及其制劑和用途。本發明是以中藥材益母草、當歸、川芎、白芍、熟地和黃芪配伍組方，具有活血調經、祛淤生新、行氣止痛、補血養血等功效。我們采用現代化的中藥提取工藝將藥材加工、提取，以提取物作為藥物的主要成份并制成適宜的藥用制劑，用于月經不調、痛經、閉經、崩漏等月經病，產后腹痛、產后出血、產后血暈、產后惡露不絕等產后病，以及婦女流產、人流術后、放節育環后出現的陰道不規則出血、淋漓不盡等并發癥的治療，是新一代治療婦女疾病的純天然藥物。
文檔編號A61K9/22GK1803167SQ200510037659
公開日2006年7月19日 申請日期2005年1月11日 優先權日2005年1月11日
發明者史美耿, 阮錦滿, 姚小燕, 郝靜梅, 彭青 申請人:南京宇道科技開發有限公司