藥物組合的制作方法

藥物組合的制作方法
【專利摘要】一種包括以下的藥物組合：(a)磷脂酰肌醇?3?激酶抑制劑，選自5?(2,6?二?嗎啉?4?基?嘧啶?4?基)?4?三氟甲基?吡啶?2?基胺、(S)?吡咯烷?1,2?二羧酸2?酰胺1?({4?甲基?5?[2?(2,2,2?三氟?1,1?二甲基?乙基)?吡啶?4?基]?噻唑?2?基}?酰胺)或其任何藥學上可接受鹽，和(b)戈那瑞林激動劑，以及可任選的(c)抗雌激素試劑，特別是用于治療或預防癌癥；所述組合在制備治療或預防癌癥的藥物中的應用；所述治療劑組合的藥物組合物和在對象中治療癌癥的方法，包括向所述對象施用治療有效量的所述組合。
【專利說明】
藥物組合
技術領域
[0001] -種藥物組合，所述組合包括：（a)磷脂酰肌醇-3-激酶抑制劑，選自5-(2,6-二-嗎 啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺、（S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-( {4-甲 基-5-[2-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其任何藥學 上可接受鹽，和(b)戈那瑞林激動劑，以及可任選的（c)抗雌激素試劑，特定用于治療或預防 癌癥;所述組合在制備治療或預防癌癥的藥物中的應用;所述治療劑組合的藥物組合物和 在對象中治療癌癥的方法，包括向所述對象施用治療有效量的所述組合。
【背景技術】
[0002] 磷脂酰肌醇3-激酶(PI-3激酶或PI3K)包括脂質和絲氨酸/蘇氨酸激酶家族，催化 磷酸轉移至肌醇脂質D-3'位產生磷脂酰肌醇-3-磷酸（PIP)、磷脂酰肌醇-3，4_二磷酸 (PIP2)和磷脂酰肌醇-3，4,5-三磷酸(PIP3)，其進而通過使含有普列克底物蛋白同源物、 FYVE、Phox和其它磷脂結合域的蛋白對接入通常位于質膜上的多種信號復合體來在信號級 聯中擔當第二信使（Vanhaesebroeck 等，Annu .Rev.Biochem 70:535(2001) ;Katso等， Annu.Rev.Cell 06￥.81〇1.17:615(2001))。在兩種1類卩131(中，1厶類?131(是由催化口110亞基 (α,β,δ亞型）組成型連接調節亞基構成的異二聚體，調節亞基可以是ρ85α、ρ55α、ρ5〇α、ρ85β 或ρ55 γ。113類亞組有一個家族成員，即由催化pllO γ亞基連接調節亞基plOl或ρ84兩者之 一構成的異二聚體(Fruman等，Annu Rev.Biochem.67:481(1998) ;Suire等，Curr.Biol · 15: 566(2005))。？85/55/50亞基的模塊結構域包括Src同源(SH2)結構域，其結合已活化受體和 胞質酪氨酸激酶上特定序列背景中的磷酸酪氨酸殘基，引起1A類PI3K活化和定位。1B類 PI3K通過G蛋白偶聯受體直接活化，所述受體結合肽和非肽配體的多樣性庫（Stephens等， Cell 89:105(1997));Katso等，Annu.Rev.Cell Dev.Biol. 17:615-675(2001))。因此，所得 I類PI3K的磷脂產物連接上游受體與下游細胞活性，包括增殖、存活、趨化性、細胞運輸、移 動、代謝、炎癥和過敏反應、轉錄與翻譯（Cantley等，Cell 64:281(1991);Escobedo和 Williams，Nature 335:85(1988);Fantl等，Cell 69:413(1992))。
[0003] PI3K抑制劑是治療人類多種病癥的有用治療化合物。PI3K異常調節是人類癌癥中 最常見的事件之一且顯示在多個水平發生。腫瘤抑制基因 PTEN在肌醇環3'位使磷脂酰肌醇 脫磷酸且由此拮抗PI3K活性，其在多種腫瘤中功能性缺失。在其它腫瘤中，ρ? 10α同種型 PIK3CA和Akt的基因得到擴增，數種人類癌癥中顯示其基因產物的蛋白表達提高。此外，已 記載一些人類癌癥中用于上調p85_pl 10復合體的ρ85α的突變和易位。最后，在多樣化的人 類癌癥中，激活下游信號傳導通路的PIK3CA體細胞錯義突變以顯著頻率被描述(Kang等， Proc.Natl.Acad·Sci.USA 102:802(2005);Samuels等，Science 304:554(2004);Samuels 等，Cancer Cell 7:561-573(2005))。這些觀察顯示磷脂酰肌醇3-激酶和此信號通路的上 游及下游組分的失調是與人類癌癥和增殖性疾病相關的最常見失調之一（Parsons等， Nature 436:792(2005);Hennessey等，Nature Rev.Drug Dis.4:988-1004(2005))〇
[0004] 在過去的幾十年中，許多國家的乳腺癌發病率迅速上升(Minami 2004，Sim2006， Yoo 2006，Matsun〇 2007)。已開發了數種重要的激素療法，但對于許多乳腺癌類型，包括例 如絕經前轉移性乳腺癌，激素療法仍沒有取得重大改進。根據最新NCNN指南和ESM0指南，用 于絕經前轉移性乳腺癌的一線激素療法是它莫西芬和/或卵巢切除或抑制療法(NCNN指南 2013，Card 〇S〇 2012)。它莫西芬伴以卵巢切除仍是優選療法。
[0005] 因此，盡管癌癥患者有多種治療選擇，但仍亟需有效且安全的治療劑以治療癌癥 并需要其在聯合療法中的優選應用。化合物5_(2，6-二-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲 基-吡啶-2-基胺和(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-( {4-甲基-5-[2-(2，2，2-三氟-1，1-二 甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)是選擇性抑制磷脂酰肌醇-3-激酶活性的新化 合物。認為這些特定的PI3K抑制劑在與戈那瑞林激動劑聯用時具有極有益的相互作用（如 協同）和/或提高的抗增殖活性，尤其是與抗雌激素試劑進一步聯合時。因此，本發明的一個 目的是提供改善癌癥治療的藥物。

【發明內容】

[0006] 本發明涉及包括以下的藥物組合：（a)磷脂酰肌醇-3-激酶(P13K)抑制劑，選自5-(2，6_二-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺、（S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰 胺1-({4_甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺），或 其任何藥學上可接受鹽，和(b)戈那瑞林激動劑，以及可任選的(c)抗雌激素試劑，特定用于 分開、同時或依序應用以治療或預防癌癥。
[0007] 在一個優選實施方式中，本發明涉及包括以下的藥物組合：（a)PI3K抑制劑，選自 化合物A、化合物B或其任何藥學上可接受鹽，和(b)戈舍瑞林或其任何藥學上可接受鹽，特 定用于治療或預防激素受體陽性乳腺癌。
[0008] 在一個優選實施方式中，本發明涉及包括以下的藥物組合：（a)PI3K抑制劑，選自 化合物A、化合物B或其任何藥學上可接受鹽，和(b)戈舍瑞林或其任何藥學上可接受鹽，和 (c)它莫西芬或其任何藥學上可接受鹽，特定用于治療或預防激素受體陽性乳腺癌。
[0009] 在另一個實施方式中，本發明涉及在對象中治療或預防癌癥的方法，所述方法包 括向所述對象施用治療有效量的本發明組合。
[0010] 在另一個實施方式中，本發明涉及本發明組合在制備治療或預防癌癥的藥物組合 物或藥物中的應用。
[0011] 在另一個實施方式中，本發明涉及本發明組合在治療或預防癌癥中的應用。
[0012] 在另一個實施方式中，本發明涉及藥物組合物或聯合制劑，包括在治療上共同有 效抵御癌癥的一定量的本發明組合以及可任選的至少一種藥學上可接受載體。
[0013] 在另一個實施方式中，本發明涉及包括以下的聯合制劑：（a)-個或多個劑量單位 的選自化合物A、化合物B或其任何藥學上可接受鹽的PI3K抑制劑，和(b)-個或多個劑量單 位的戈那瑞林激動劑，和可任選的（c) 一個或多個劑量單位的抗雌激素試劑，用于治療或預 防癌癥。
[0014] 在另一個實施方式中，本發明提供商業包裝件，包括作為活性成分的本發明組合 以及針對向所需患者同時、分開或依序施用所述組合的說明書，用于治療或預防癌癥。 [0015]在另一個實施方式中，本發明提供商業包裝，包括作為活性成分的PI3K抑制劑，選 自5-(2,6-二-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺、（S)-吡咯烷-1，2-二羧酸 2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰 胺），或其任何藥學上可接受鹽，以及針對向所需患者同時、分開或依序施用所述活性成分 與戈那瑞林激動劑的說明書，用于治療或預防癌癥。
[0016]在另一個實施方式中，本發明提供商業包裝，包括作為活性成分的PI3K抑制劑，選 自5-(2,6-二-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺、（S)-吡咯烷-1，2-二羧酸 2_酰胺1-({4_甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰 胺），或其任何藥學上可接受鹽，以及針對向所需患者同時、分開或依序施用所述活性成分 與戈那瑞林激動劑和抗雌激素試劑的說明書，用于治療或預防癌癥。
【具體實施方式】
[0017]本發明涉及包括以下的藥物組合：（a)磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制劑，選自5-(2，6_二-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺、（S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰 胺1-({4_甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或 其任何藥學上可接受鹽，和(b)戈那瑞林激動劑，以及可任選的(c)抗雌激素試劑，特定用于 分開、同時或依序應用以治療或預防癌癥。
[0018] 本文所用的一般術語用下列含義定義，除非另有明確說明：
[0019] 術語"包含"和"包括"在本文中以開放式和無限制的意義使用，除非另有說明。
[0020] 在描述本發明的上下文中（特別是下列權利要求的上下文中），術語"一個"、"一 種"和"所述"及類似提及被解釋為涵蓋單數和復數，除非本文另有說明或與上下文明顯矛 盾。復數形式用于化合物、鹽等時，還用于指單個化合物、鹽等。
[0021] 本文所用的術語"組合"或"藥物組合"定義一個劑量單位形式的固定組合或者供 聯合施用的成套藥盒，其中治療劑可同時給予或在一定時間間隔內分開單獨施用，使治療 劑能顯示協作效應，如協同效應。
[0022] 本文所用的術語"聯合施用"定義成涵蓋向單個患者施用選定的多個治療劑，意在 包括這些治療劑不必定通過相同施用途徑或同時施用的治療方案。
[0023] 術語"固定組合"指這些治療劑以單一實體或劑型同時施用于患者。
[0024] 術語"聯合制劑"在本文中定義成特別指如下的"成套藥盒"：如上所定義的治療劑 (a)和(b)能單獨給藥或同時或在不同時間點使用具有不同含量治療劑(a)和(b)的不同固 定組合。那么，成套藥盒的多部分能同時或按時間交錯施用，即就成套藥盒的任何部分而言 在不同時間點并以相等或不等的時間間隔來給予。聯合制劑中待施用的治療劑(a)與治療 劑(b)總量之比可變，例如為了符合待治療患者亞群需求或單一患者需求。在包括抗雌激素 試劑的實施方式中，術語"聯合制劑"特別指如下"成套藥盒"：如上所定義的治療劑(a)、（b) 和(c)能單獨給藥或同時或在不同時間點使用具有不同含量治療劑(a)、（b)和(c)的不同固 定組合。
[0025]術語"藥學上可接受"在本文中定義成指在合理醫學判斷范圍內適于接觸對象(如 哺乳動物或人)組織的那些化合物、材料、生物試劑、組合物和/或劑型，而沒有過度毒性、刺 激、過敏反應和其它問題并發癥，并具有合理的效益/風險比。
[0026]術語"藥物組合物"在本文中定義成指含至少一種待施用于對象如哺乳動物或人 的治療劑的混合物或溶液，以預防或治療影響該哺乳動物的特定疾病或病癥。
[0027] 術語"磷脂酰肌醇-3-激酶抑制劑"或"PI3K抑制劑"在本文中定義成指靶向、減少 或抑制磷脂酰肌醇-3-激酶的化合物。
[0028] 本文所用的術語"戈那瑞林激動劑"包括但不限于阿巴瑞克、戈舍瑞林、布舍瑞林， 或其任何藥學上可接受鹽。戈舍瑞林在美國專利號4，100，274中公開并以ZOLADEX.?市 售。阿巴瑞克能如美國專利號5，843，901所公開進行配制。布舍瑞林以SUPREFACT?市 售。
[0029]本文所用的術語"抗雌激素試劑"涉及在雌激素受體水平拮抗雌激素作用的化合 物。所述術語包括但不限于它莫西芬、氟維司群、雷洛昔芬和鹽酸雷洛昔芬。例如，它莫西芬 能以其市售形式如商品名NOLVADEX?施用。鹽酸雷洛昔芬能以其市售形式如商品名 EVISTA?施用。氟維司群能如美國專利號4,659,516所公開進行配制或能以其市售形式 如商品名FASLODEX?施用。含抗雌激素試劑的本發明組合特定用于治療雌激素受體陽 性腫瘤如乳腺腫瘤。
[0030] 本文所用的術語"治療"或"處理"包括緩解、減少或改善對象中至少一種癥狀或實 現癌癥進展延遲的治療。例如，治療可以是減少癌的一種或多種癥狀或者完全消除癌。在本 發明意義范圍內，術語"治療"還指阻滯、延遲癌癥發生（即癌癥臨床表現之前的階段)和/或 降低癌癥發展或惡化的風險。本文所用的術語"預防"指預防、延遲或治療(或者適當時上述 全部)對象中癌癥的發展或繼續或加劇。
[0031] 術語"聯合治療效果"或"聯合治療有效"指組合中的治療劑可以分開(采用按時間 交錯方式，特別是順序特異性方式)施用，其時間間隔使得這些治療劑在待治療的溫血動物 尤其是人中優選仍顯示(優選協同性)相互作用（聯合治療效果）。情況是否如此能夠測定， 包括通過跟蹤血液水平，顯示兩種或所有治療劑在至少某些時間區段中存在于待治療人的 血液內。
[0032] 術語治療劑組合的"有效量"或"治療有效量"是對該組合所治療癌癥足以提供相 比基線臨床可觀察征象和癥狀有明顯改善的量。
[0033]本文所用的術語"協同效應"指兩種治療劑，例如(a)PI3K抑制劑和(b)戈那瑞林激 動劑的作用產生某一效果，例如減緩癌癥的癥狀進展或其癥狀，這一效果超過單獨施用各 藥物的效果的簡單疊加。協同效應能用合適方法如S i gmo i d-Emax等式(Holford，N.H.GjPI Scheiner，L·B·，Clin ·Pharmacokinet · 6:429-453( 1981))、Loewe相加等式（Loewe，S·和 Muischnek，H.，Arch.Exp.Pathol Pharmacol · 114:313-326(1926))和中效等式（Chou,T.C. 和Talalay，P.，Adv.Enzyme Regul · 22:27-55(1984))計算。上述各等式能應用于實驗數據 以產生相應的圖從而協助評價藥物組合的效果。與上述等式相關的對應圖分別是濃度-效 果曲線、等效線圖曲線和聯合指數曲線。協同性可根據普通技術人員已知的方法計算所述 組合的協同得分來進一步顯示。在實施方式包括抗雌激素試劑時，本文所用的術語"協同效 應"指三種治療劑例如(a)PI3K抑制劑、（b)戈那瑞林激動劑和(c)抗雌激素試劑的作用產生 某一效果，例如減緩癌癥的癥狀進展或其癥狀，這一效果超過單獨施用各藥物效果的簡單 疊加或超過任一雙重療法。
[0034]本文所用的術語"對象"或"患者"包括動物，其能患有癌癥或受癌癥影響。對象示 例包括哺乳動物，如人、狗、牛、馬、豬、綿羊、山羊、貓、小鼠、兔、大鼠和轉基因非人動物。在 優選的實施方式中，所述對象是人，如患有、有風險患有、或潛在能患有癌癥的人。
[0035] 術語"約"或"大致"應表示在給定值或范圍的10%以內，更優選5%以內。
[0036] 除非另有說明，本文所用的"藥學上可接受鹽"包括本發明化合物中可存在的酸性 和堿性基團的鹽。所述鹽能在化合物的最終分離和純化期間原位制備，或通過分別使堿或 酸官能團與合適的有機或無機酸或堿單獨反應來制備。化合物的合適鹽包括但不限于以 下：乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸 鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡萄糖酸鹽、環戊烷丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、葡庚 酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥 基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠 酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、 硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽和十一酸鹽。同樣，堿性含氮基團能用諸如以下的試劑季胺化：鹵 代烷如甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴以及碘;二烷基硫酸鹽例如二甲基、二乙基、二丁基和 二戊基硫酸鹽，長鏈鹵化物例如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯、溴以及碘，芳基烷 基鹵化物例如苯甲基和苯乙基漠，等等。
[0037] 本發明涉及包括以下的藥物組合：（a)磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制劑，選自5-(2，6_二-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺、（S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰 胺1-({4_甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺），或 其任何藥學上可接受鹽，和(b)戈那瑞林激動劑，以及可任選的(c)抗雌激素試劑，特定用于 分開、同時或依序應用以治療或預防癌癥。
[0038] 適合本發明的磷脂酰肌醇-3-激酶抑制劑(PI3K)抑制劑選自5-(2,6-二-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺、（S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1 - ({4-甲基-5-[2-(2,2,2_三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺），或其任何藥學上可 接受鹽。
[0039] W007/084786描述特定嘧啶衍生物，發現其抑制PI3K活性。化合物5-(2,6-二-嗎 啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺(下文的"化合物A"）具有式(I)的化學結構
[0041 ] 化合物5-( 2，6-二-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺、其鹽、其作 為PI3K抑制劑的效用和所述化合物的合成參見W0 2007/084786,所述專利在此通過引用全 文(例如實施例10)納入本文。化合物A可以游離堿或其任何藥學上可接受鹽的形式存在。化 合物A優選采用其鹽酸鹽形式。
[0042] W02010/029082描述特定的2-甲酰胺環氨基脲衍生物，其被發現對磷脂酰肌醇-3- 激酶的α亞型具有高選擇性。化合物(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(2， 2,2_三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺）（下文的"化合物B"）具有式 (II)的化學結構
[0044] 化合物(S)-吡咯烷-u-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1，1_二甲 基-乙基)_吡啶-4-基]-噻唑-2-基}_酰胺）、其鹽、其作為ΡΙ3Κα亞型選擇性抑制劑的效用和 所述化合物的合成參見W02010/029082，所述專利在此通過引用全文（例如實施例15)納入 本文。化合物Β可以游離堿或其任何藥學上可接受鹽的形式存在。化合物Β優選采用其單游 離堿形式。
[0045] 戈那瑞林激動劑為本領域已知。特別適合用于本發明的戈那瑞林激動劑包括但不 限于阿巴瑞克、戈舍瑞林、布舍瑞林，或其任何藥學上可接受鹽。
[0046]阿巴瑞克在美國專利號5,843,901中公開并具有以下化學結構：
[0048]阿巴瑞克能如美國專利號5,843,901所公開進行制備和配制。
[0049]戈舍瑞林在美國專利號4，100,274中公開并具有以下化學結構：
[0051 ]戈舍瑞林能如美國專利號4，100，274所公開進行制備和配制，或如市售的醋酸戈 舍瑞林形式，如采用商品名ZOL ADEX?。
[0052]布舍瑞林具有以下化學結構：
[0054] 布舍瑞林能以例如市售的、例如采用商品名為Supreftict?的醋酸布舍瑞林形式配 制。
[0055] 用于本發明的優選戈那瑞林激動劑是戈舍瑞林或其任何藥學上可接受鹽。戈那瑞 林激動劑更優選是醋酸戈舍瑞林。
[0056] 抗雌激素試劑為本領域已知。用于本發明的可任選的抗雌激素試劑包括在雌激素 受體水平拮抗雌激素作用的化合物。
[0057] 特定用于本發明的抗雌激素試劑包括但不限限于它莫西芬、氟維司群、雷洛昔芬、 鹽酸雷洛昔芬或其任何藥學上可接受鹽。
[0058]它莫西芬具有以下化學結構：
[0060]它莫西芬能例如以枸櫞酸它莫西芬的市售形式施用，如采用商品名 NOLVADEX 酸或 SOLT 綱 OX?,
[0061 ]氟維司群在美國專利號4,659,516中公開并具有以下化學結構：
[0063]氟維司群能如美國專利號4,659,516所公開進行制備和配制，或可施用，例如以其 市售形式，如采用商品名F ASLODEX?。
[0064]雷洛昔芬具有以下化學結構：
[0066] 雷洛昔芬能例如以鹽酸雷洛昔芬的市售形式施用，如采用商品名EVISTA?,
[0067] 用于本發明的優選抗雌激素試劑是它莫西芬或其任何藥學上可接受鹽。
[0068] 由編號、通用名或商品名確定的活性成分結構可獲自標準綱要《默克索引》（"The Merck Index")的現行版本或獲自數據庫，如國際專利(Patents International)(如IMS世 界出版物（MS World Publications))。其對應內容通過引用納入本文。
[0069]下文中將下述雙重藥物組合和/或三重組合稱為本發明組合，雙重藥物組合包括 (a)選自化合物A、化合物B或其任何藥學上可接受鹽的PI3K抑制劑，和(b)戈那瑞林激動劑， 三重組合包括(a)選自化合物A、化合物B或其任何藥學上可接受鹽的PI3K抑制劑，和(b)戈 那瑞林激動劑，以及(c)抗雌激素試劑的雙重藥物組合。
[0070] 在一個實施方式中，本發明組合包括(a)選自化合物A、化合物B或其任何藥學上可 接受鹽的PI3K抑制劑，和(b)選自阿巴瑞克、戈舍瑞林、布舍瑞林，或其任何藥學上可接受鹽 的戈那瑞林激動劑。
[0071] 在一個實施方式中，本發明組合包括(a)選自化合物A、化合物B或其任何藥學上可 接受鹽的PI3K抑制劑，和(b)選自阿巴瑞克、戈舍瑞林、布舍瑞林，或其任何藥學上可接受鹽 的戈那瑞林激動劑，以及(c)選自它莫西芬、氟維司群、雷洛昔芬、鹽酸雷洛昔芬或其任何藥 學上可接受鹽的抗雌激素試劑。
[0072]在一個優選實施方式中，本發明組合是雙重藥物組合或三重藥物組合，所述雙重 藥物組合包括(a)選自化合物A、化合物B或其任何藥學上可接受鹽的PI3K抑制劑，和(b)戈 舍瑞林或其任何藥學上可接受鹽，所述三重藥物組合包括(a)選自化合物A、化合物B或其任 何藥學上可接受鹽的PI3K抑制劑，和(b)戈舍瑞林或其任何藥學上可接受鹽，以及(c)它莫 西芬或其任何藥學上可接受鹽。
[0073] 除非另有規定，或由上下文明確指明，或不適用，否則提及用于本發明組合的治療 劑則包括化合物的游離堿形式以及該化合物的所有藥學上可接受鹽。
[0074] 除非另有規定，或由上下文明確指明，或不適用，否則提及用于本發明組合的治療 劑則進一步包括其中PI3K抑制劑特定是化合物A或其任何藥學上可接受鹽的額外實施方 式，和其中PI3K抑制劑特定是化合物B或其任何藥學上可接受鹽的實施方式。
[0075] 本發明特定涉及用于向所需對象分開、同時或依序施用的本發明組合，以治療或 預防癌癥。
[0076] 本發明特定涉及用于治療或預防有需要對象癌癥的本發明組合。在本發明的一個 實施方式中，本發明組合用于治療或預防癌癥，包括向對象施用組合療法，包括有效量的選 自化合物A、化合物B或其任何藥學上可接受鹽的PI3K抑制劑和有效量的戈那瑞林激動劑 (尤其是醋酸戈舍瑞林）。優選地，這些治療劑以在組合時提供有益效果的治療有效劑量施 用。施用可分開、同時或依序。
[0077] 在本發明的另一個實施方式中，本發明組合用于治療或預防癌癥，包括向對象施 用三重組合療法，包括有效量的選自化合物A、化合物B或其任何藥學上可接受鹽的PI3K抑 制劑和有效量的戈那瑞林激動劑(尤其是醋酸戈舍瑞林）以及有效量的抗雌激素試劑(尤其 是它莫西芬）。優選地，這些治療劑以組合時提供有益效果的治療有效劑量施用。施用可分 開、同時或依序。
[0078] 本發明組合特定用于在有需要的對象中治療或預防癌癥。
[0079] 本文所用的術語"癌癥"指廣泛范圍的良性和惡性腫瘤，包括所有實體瘤和血液惡 性腫瘤。這類腫瘤的示例包括但不限于良性或惡性的乳腺癌、肺癌(包括小細胞肺癌和非小 細胞肺癌）、支氣管癌、前列腺癌、胰腺癌、結腸癌、直腸癌、甲狀腺癌、肝癌和肝內膽管癌、肝 細胞癌、胃癌、胃腸癌、膠質瘤/成膠質細胞瘤、子宮內膜癌、黑素瘤、腎癌(如腎細胞癌)和腎 盂癌、腎上腺癌、膀胱癌、子宮癌、宮頸癌、卵巢癌、食管癌、腦癌、頭頸癌、小腸癌、多發性骨 髓瘤、白血病(如急性髓細胞白血病、慢性髓細胞性白血病、淋巴細胞性白血病、骨髓性白血 病）、非霍奇金淋巴瘤、結腸絨毛腺瘤、腫瘤、具有上皮特性的腫瘤和其組合。
[0080] 本發明組合抑制實體瘤生長，也抑制液體瘤。在本發明的另一個實施方式中，所述 癌癥是實體瘤。術語"實體瘤"特別指乳腺癌、卵巢癌、結腸癌、直腸癌、胃腸道癌、宮頸癌、肺 癌（如小細胞肺癌和非小細胞肺癌）、腎癌(如腎細胞癌）、黑素瘤、頭頸癌、膀胱癌和前列腺 癌。此外，根據腫瘤類型和所用的具體組合，能實現腫瘤體積減小。本文所公開的本發明組 合還適于預防腫瘤的轉移擴散以及微轉移生長或發展。在一個優選實施方式中，本文所公 開的本發明組合用于治療癌癥。
[0081] 本文所公開的本發明組合還適于治療不良預后患者，尤其是所述不良預后患者患 有的癌癥耐受使用抗雌激素試劑作為唯一治療劑的療法，例如所述癌癥患者最初響應抗雌 激素試劑治療但隨后復發。此癌癥可能在先前使用一種或多種抗雌激素試劑的治療中產生 獲得性耐藥性，所述抗雌激素試劑例如上面所列和通過引用納入本文的其中一種，如它莫 西芬。因此，在一個實施方式中，所述癌癥耐受使用抗雌激素試劑作為唯一治療劑的療法。
[0082] 在另一個實施方式中，所述癌癥是乳腺癌或前列腺癌。在一個優選實施方式中，所 述癌癥是激素受體陽性乳腺癌或雌激素受體陽性乳腺癌。
[0083]此外，本發明組合可特定用于治療或預防癌癥，所述癌癥具有上調p85_pll0復合 體的Ρ85α突變和易位或ΡΙ3Κα過表達或擴增、PIK3CA體細胞突變或者PTEN胚系突變或體細 胞突變。
[0084] 在一個實施方式中，本發明涉及本發明組合，用于治療或預防癌癥。
[0085] 在另一個實施方式中，本發明特定涉及用于治療或預防乳腺癌的本發明組合。
[0086] 在一個優選實施方式中，本發明涉及包括以下的藥物組合：（a)選自化合物A、化合 物B或其任何藥學上可接受鹽的PI3K抑制劑，和(b)戈舍瑞林或其任何藥學上可接受鹽，用 于治療或預防激素受體陽性乳腺癌。
[0087] 在一個優選實施方式中，本發明涉及包括以下的藥物組合：（a)選自化合物A、化合 物B或其任何藥學上可接受鹽的PI3K抑制劑，和(b)戈舍瑞林或其任何藥學上可接受鹽，以 及(c)它莫西芬或其任何藥學上可接受鹽，用于治療或預防激素受體陽性乳腺癌。
[0088] 在另一個實施方式中，本發明涉及本發明組合，用于在有需要的對象中預防腫瘤 轉移擴散或微轉移生長或發展。
[0089] 在一個實施方式中，本發明涉及在有需要的對象中治療或預防癌癥的方法，所述 方法包括向所述對象施用治療有效量的本發明組合。在各實施方式中，本發明組合優選以 在治療上共同有效治療所述癌癥的量施用于患有所述癌癥的患者。
[0090] 在另一個實施方式中，本發明涉及在有需要的對象中治療或預防乳腺癌的方法， 所述方法包括向所述對象施用聯合治療有效量的本發明組合。
[0091] 在一個優選實施方式中，本發明涉及在有需要的對象中治療或預防激素受體陽性 乳腺癌的方法，所述方法包括向所述對象施用聯合治療有效量的(a)選自化合物A、化合物B 或其任何藥學上可接受鹽的PI3K抑制劑，和(b)戈舍瑞林或其任何藥學上可接受鹽。
[0092] 在一個優選實施方式中，本發明涉及在有需要的對象中治療或預防激素受體陽性 乳腺癌的方法，所述方法包括向所述對象施用聯合治療有效量的(a)選自化合物A、化合物B 或其任何藥學上可接受鹽的PI3K抑制劑，和（b)戈舍瑞林或其任何藥學上可接受鹽，以及 (c)它莫西芬或其任何藥學上可接受鹽。
[0093]在另一個實施方式中，本發明涉及在有需要的對象中預防腫瘤轉移擴散或微轉移 生長或發展的方法，所述方法包括向所述對象同時、分開或依序施用聯合治療有效量的本 發明組合。
[0094] 在一個實施方式中，本發明涉及本發明組合在制備治療或預防癌癥的藥物組合物 或藥物中的應用。
[0095] 在另一個實施方式中，本發明涉及本發明組合在制備治療或預防乳腺癌的藥物組 合物或藥物中的應用。
[0096] 在一個優選實施方式中，本發明涉及藥物組合在制備治療或預防激素受體陽性乳 腺癌的藥物組合物或藥物中的應用，所述組合包括(a)選自化合物A、化合物B或其任何藥學 上可接受鹽的PI3K抑制劑，和(b)戈舍瑞林或其任何藥學上可接受鹽。
[0097] 在一個優選實施方式中，本發明涉及藥物組合在制備治療或預防激素受體陽性乳 腺癌的藥物組合物或藥物中的應用，所述組合包括(a)選自化合物A、化合物B或其任何藥學 上可接受鹽的PI3K抑制劑，和(b)戈舍瑞林或其任何藥學上可接受鹽，以及（c)它莫西芬或 其任何藥學上可接受鹽。
[0098] 在另一個實施方式中，本發明涉及本發明組合在制備預防腫瘤轉移擴散或微轉移 生長或發展的藥物組合物或藥物中的應用。
[0099] 在一個實施方式中，本發明涉及本發明組合在治療或預防癌癥中的應用。
[0100] 在另一個實施方式中，本發明涉及本發明組合在治療或預防乳腺癌中的應用。
[0101] 在一個優選實施方式中，本發明涉及藥物組合在治療或預防激素受體陽性乳腺癌 中的應用，所述組合包括(a)選自化合物A、化合物B或其任何藥學上可接受鹽的PI3K抑制 劑，和(b)戈舍瑞林或其任何藥學上可接受鹽。
[0102] 在一個優選實施方式中，本發明涉及藥物組合在治療或預防激素受體陽性乳腺癌 中的應用，所述組合包括(a)選自化合物A、化合物B或其任何藥學上可接受鹽的PI3K抑制 劑，和(b)戈舍瑞林或其任何藥學上可接受鹽，以及(c)它莫西芬或其任何藥學上可接受鹽。
[0103] 在另一個實施方式中，本發明涉及本發明組合在預防腫瘤轉移擴散或微轉移生長 或發展中的應用。
[0104] 任何癌的性質都是多因素的。某些情況下，可聯合作用機制不同的藥物。然而，僅 考慮作用模式不同的任何治療劑組合，不必定產生具有有利效果的組合。
[0105] 施用本發明的藥物組合可不僅產生有益效果，例如協同治療效果，如涉及抗增殖 活性，如涉及緩解、延遲癥狀發展或抑制癥狀，而且還產生令人驚訝的有益效果，例如與僅 施用一種本發明組合所用治療劑的單一療法相比，副作用更少、反應更持久、生活質量提高 或發病率降低。
[0106] 另一益處是可使用較低劑量的本發明組合的治療劑，例如劑量需求不僅通常更 小，而且施用頻率更低，或能用于減少單獨使用這些治療劑之一所觀察到的副作用的發生 率。這與待治療患者的愿望和需求一致。
[0107] 通過已建立的試驗模型可顯示，本發明組合產生本文之前描述的有益效果。本領 域技術人員完全能選擇相關試驗模型以證明所述有益效果。例如，本發明組合的藥理學活 性可在基本如下文所述的臨床研究或體內或體外試驗程序中得到證明。
[0108] 例如，合適的臨床研究特定是在癌癥患者中的開放標簽、隨機化安全性和功效研 究。這些研究特定證明本發明組合治療劑的協同作用。可直接通過這些本領域技術人員已 知研究的結果確定對一或多種癌癥的有益效果。這些研究可能尤其適于比較用任一治療劑 的單一療法和本發明組合的效果。在一個實施方式中，選自化合物A、化合物B或其藥學上可 接受鹽的的PI3K抑制劑的劑量遞增，直至達到最大耐受劑量，而戈那瑞林激動劑以固定劑 量施用。或者，選自化合物A、化合物B或其藥學上可接受鹽的PI3K抑制劑可以固定劑量施 用，而戈那瑞林激動劑的劑量遞增。此外，這些研究可能尤其適合將單一療法或雙重療法與 本發明三重藥物組合療法的效果相比較。在一個實施方式中，施用一定劑量的選自化合物 A、化合物B或其藥學上可接受鹽的磷脂酰肌醇-3-激酶抑制劑并改良該劑量(若需要解決副 作用），而戈那瑞林激動劑和抗雌激素試劑以固定劑量施用。對于這些研究，各患者能每天 或間歇性接受一定劑量的PI3K抑制劑。治療功效可在如下研究中測定:如在8、16、24、30、36 周后每8周評估腫瘤生長或進展或癥狀評分，或如在8、16、24周后每8周評估腫瘤生長或進 展或癥狀評分，直至第24周且隨后每12周評估直至治療結束。
[0109] 為確定一種或多種組分之間的協同相互作用，就所述效果而言的最優范圍和各組 分的絕對劑量范圍可通過向需要治療的患者施用不同w/w比例范圍和劑量的組分來明確測 量。對于人，進行患者的臨床研究的復雜性和花費可能使用此試驗形式作為主要的協同性 模型不切實際。然而，在一個物種中觀察到的協同性能預測其它物種中的效果，且存在為測 量協同效果的動物模型（如本文所述），且這類研究的結果也能用于通過應用藥代動力學/ 藥效學方法預測其它物種所需的有效劑量比例范圍和絕對劑量和血漿濃度。腫瘤模型與人 中所見效果之間的已確立相關性表明動物中的協同性可例如通過異種移植模型或合適細 胞系來證明。
[0110] 對于成年人，化合物A-般以每天約30mg-約300mg、或約60mg-約120mg、或約80mg-約1 OOmg、或約1 OOmg的劑量范圍口服施用。優選地，對于成年人，化合物A以每天約80mg-約 l〇〇mg的劑量口服施用。日劑量能以每天一次或每天兩次方案施用。
[0111] 對于成年人，化合物B-般以每天約30mg-約450mg、或約1 OOmg-約400mg、或約 300mg-約400mg、或約250mg-約350mg的劑量范圍口服施用。優選地，對于成年人，化合物B以 每天約250mg-約350mg的劑量口服施用。日劑量能以每天一次或每天兩次方案施用。
[0112] 戈舍瑞林用于本組合時，可以處方信息所示合適劑量施用。然而，劑量降低也是可 能的。本發明中，戈舍瑞林可以醋酸戈舍瑞林形式皮下注射施用于成年人，（相當于戈舍瑞 林游離堿的）劑量范圍是每28天約2mg-約4mg、或約3mg-約4mg，或優選3.6mg;或通過皮下注 射，（相當于于戈舍瑞林游離堿的）劑量范圍是每12周約9mg-約1 lmg、約10mg-約1 lmg，或優 選10.8mg。對于乳腺癌治療，優選戈舍瑞林以（相當于于戈舍瑞林游離堿的)每28天3.6mg的 劑量施用。
[0113] 它莫西芬用于本組合時，可以處方信息所示合適劑量施用。然而，劑量降低也是可 能的。本發明中，枸櫞酸它莫西芬可口服施用，（相當于它莫西芬游離堿的）劑量范圍是成年 人中每天約5mg-約25mg、或約1 Omg-約20mg，或優選20mg。
[0114] 應理解各治療劑可例如在一個單獨劑量單位中或分成多個劑量單位方便地施用。 還應理解各治療劑可采用每日一次或至多每日四次的劑量方便地施用。
[0115] 在一個實施方式中，本發明涉及藥物組合物或聯合制劑，包括一定量的本發明組 合和可任選的至少一種藥學上可接受載體，所述量在治療上共同有效抵御癌癥。在此藥物 組合物中，治療劑即PI3K抑制劑和/或戈那瑞林激動劑和/或抗雌激素試劑能以單一制劑或 單位劑型施用，同步但分開地施用，或通過任意合適的途徑依序施用。優選地，PI3K抑制劑、 戈那瑞林激動劑和抗雌激素試劑同步但分開地施用。
[0116] 戈那瑞林激動劑是戈舍瑞林或其任何藥學上可接受鹽(尤其是醋酸戈舍瑞林)時， 其通常經皮下注射分開施用。
[0117] 治療有效量的本發明組合的治療劑可同時或以任何順序依序施用，所述組分能分 開或作為固定組合施用。例如，本發明所述治療或預防癌癥的方法可包括同時或以任何順 序依序分開施用聯合治療有效量(優選協同有效量)的（i)游離或藥學上可接受鹽形式的第 一治療劑，和（ii)游離或藥學上可接受鹽形式的第二治療劑，以及可任選的（iii)游離或藥 學上可接受鹽形式的第三治療劑。本發明組合的個體治療劑可在治療進程中的不同時間分 開施用或者以分開或單個組合形式同步施用。因此，本發明應理解成涵蓋所有這些同時或 交替治療的方案且術語"施用"也進行相應解釋。PI3K抑制劑和戈那瑞林激動劑以及抗雌激 素試劑(若存在)優選分開施用。
[0118] 本發明組合所用各治療劑的有效劑量可根據所用特定化合物或藥物組合物、施用 模式、所治療病癥、所治療病癥的嚴重性而變化。因此，本發明組合的劑量方案根據多種因 素選擇，包括施用途徑和患者的腎及肝功能。掌握普通技術的臨床醫生或醫師能容易確定 并處方出緩解、抵消或阻滯病癥進展所需的各單一治療劑的有效量。
[0119] 本發明組合所用各治療劑的有效劑量可能需要一種治療劑相較該組合的其它治 療劑更頻繁地施用。因此，為了能夠恰當給藥，包裝的藥物產品可包括含治療劑組合的一種 或多種劑型以及含組合治療劑之一但無該組合其它治療劑的一種或多種劑型。
[0120] 當用于本發明組合的任何治療劑以單個藥物的市售形式使用時，除非本文他處另 有提及，其劑量和施用模式可與各市售藥物包裝說明書所提供的信息一致。
[0121] 產生功效而無毒性的本發明組合所用治療劑(a)與(b)的最優比例、單獨和組合劑 量、以及濃度基于治療劑對靶位點的可及性的動力學，并用本領域技術人員已知的方法測 定。
[0122] 用于治療或預防癌癥的各治療劑的最優劑量能用已知方法根據個體憑經驗確定， 且會取決于多種因素，包括但不限于疾病進展程度;個體年齡、體重、總體健康、性別和飲 食;施用時間和途徑；以及個體服用的其它藥物。最優劑量可用本領域熟知的常規測試和過 程確定。
[0123] 可與載體材料聯合生成單一劑型的本發明組合各治療劑的量會根據所治療個體 和特定施用模式而變化。在一些實施方式中，含本文所述藥劑組合的單位劑型會包含組合 中各治療劑在這些治療劑單獨施用時通常施用的量。
[0124] 劑量頻率可根據所用治療劑和待治療或預防的特定病癥而變化。患者一般用本領 域普通技術人員熟知的適合所治療或預防病癥的試驗來監控療效。
[0125] 本發明所述藥物組合物可以本身已知的方式制備，且適合腸部施用（如口頭或直 腸）和胃腸外施用于包括人在內的哺乳動物(溫血動物）。或者，分開施用這些藥劑時，一種 可以是腸內制劑而另一種可胃腸外施用。
[0126] 優選地，含PI3K抑制劑化合物A、化合物B或其任何藥學上可接受鹽的藥物組合物 適合腸部施用。
[0127] 所述新型藥物組合物包含例如約10 % -約100 %、優選約20 % -約60 %的活性成分。 用于聯合治療的腸部施用或胃腸外施用藥物制劑是例如采用單位劑型的那些，如糖衣片 劑、片劑、膠囊或栓劑、藥囊以及安瓿。除非另有說明，其以本身已知的方式制備，例如通過 常規混合、造粒、包糖衣、溶解或凍干工藝。應理解各劑型個體劑量所含治療劑之一的單位 內容物本身不需構成有效量，因為必需的有效量可通過施用多個劑量單位來達到。
[0128] 制備口服劑型的組合物時，可采用任何常見的藥學上可接受載體，例如水、乙二 醇、油、醇、增味劑、防腐劑、著色劑;或就口服固體制品（如粉末、膠囊和片劑)來說，載體為 例如淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等，相比液體制品優選 固體口服制品。由于施用便捷，片劑和膠囊代表最有利的口服劑量單位形式，其明顯采用固 體藥物載體。
[0129] 本領域普通技術人員可根據特定所需劑型性質通過常規實驗選擇一種或多種上 述載體，而沒有任何過度負擔。所用各載體的量能在本領域常規范圍內變化。下列通過引用 全文納入本文的參考文獻公開了用于配制口服劑型的技術和賦形劑。參見《藥用賦形劑手 冊》（The Handbook of Pharmaceutical Excipients),第4版，Rowe等編，美國藥學會 (American Pharmaceuticals Association) (2003);和《雷明頓：藥物科學與實踐》 (Remington:the Science and Practice of Pharmacy),第20版，Gennaro編，利平科特威 廉斯·威爾金斯出版公司（Lippincott Williams&Wilkins) (2003) 〇
[0130] 藥學上可接受崩解劑的示例包括但不限于淀粉;粘土;纖維素;藻酸鹽;樹膠;交聯 聚合物，例如交聯聚乙稀吡略燒酮或交聯聚維酮，如ISP( International Specialty Products)(新澤西州韋恩）的P0LYPLASD0NE XL;交聯羧甲基纖維素鈉或可斯卡麥勒斯鈉， 例如FMC的AC-D1-S0L;和交聯羧甲基纖維素鈣;大豆多糖;和瓜爾膠。所述崩解劑存在的量 可以是約〇%-約10%的組合物重量。在一個實施方式中，所述崩解劑存在的量是約0.1%-約5%的組合物重量。
[0131] 藥學上可接受粘合劑的示例包括但不限于淀粉;纖維素及其衍生物，例如微晶纖 維素如FMC(賓夕法尼亞州費城）的AVICEL PH，羥丙基纖維素、羥乙基纖維素和羥丙基甲基 纖維素，如陶氏化學公司（Dow Chemical Corp.)(密歇根州米德蘭）的METH0CEL;蔗糖;葡萄 糖;玉米糖漿;多糖；以及明膠。所述粘合劑存在的量可以是約0 % -約50 %的組合物重量，例 如2 %-20 %的組合物重量。
[0132] 藥學上可接受潤滑劑和藥學上可接受助流劑的示例包括但不限于膠態二氧化硅、 三硅酸鎂、淀粉、滑石、正磷酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、碳酸鎂、氧化鎂、聚乙二 醇、粉狀纖維素和微晶纖維素。所述潤滑劑存在的量可以是約〇%_約10%的組合物重量。在 一個實施方式中，所述潤滑劑存在的量可以是約〇.1%_約1.5%的組合物重量。所述助流劑 存在的量可以是約〇.1%_約10%重量。
[0133] 藥學上可接受填充劑和藥學上可接受稀釋劑的示例包括但不限于糖粉、可壓縮 糖、糖化物(dextrate )、糊精、葡萄糖、乳糖、甘露醇、微晶纖維素、粉狀纖維素、山梨醇、蔗糖 和滑石。例如，所述填充劑和/或稀釋劑存在的量可以是約〇%_約80%的組合物重量。
[0134] 在另一個實施方式中，本發明涉及聯合制劑，所述制劑包括(a)-個或多個劑量單 位的選自化合物A、化合物B或其任何藥學上可接受鹽的PI3K抑制劑和(b) -個或多個劑量 單位的戈那瑞林激動劑，用于治療或預防癌癥。
[0135] 在另一個實施方式中，本發明涉及聯合制劑，所述制劑包括(a)-個或多個劑量單 位的選自化合物A、化合物B或其任何藥學上可接受鹽的PI3K抑制劑和(b) -個或多個劑量 單位的戈那瑞林激動劑以及(c) 一個或多個劑量單位的抗雌激素試劑，用于治療或預防癌 癥。
[0136] 在一個實施方式中，本發明提供商業包裝，包括作為活性成分的本發明組合以及 針對向需要的患者同時、分開或依序施用所述組合的說明書，用于治療或預防癌癥。
[0137] 在一個實施方式中，本發明提供商業包裝，包括選自5_( 2，6-二-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺、（S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(2,2， 2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其任何藥學上可接受鹽的作 為活性成分的磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制劑，以及針對向所需患者同時、分開或依序施 用所述活性成分與戈那瑞林激動劑的說明書，用于治療或預防癌癥。
[0138] 在另一個實施方式中，本發明提供商業包裝，包括選自5_( 2，6-二-嗎啉-4-基-嘧 啶-4-基）-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺、（S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2_ (2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其任何藥學上可接受 鹽的作為活性成分的PI3K抑制劑，以及針對向所需患者同時、分開或依序施用所述活性成 分與戈那瑞林激動劑和抗雌激素試劑的說明書，用于治療或預防癌癥。
[0139] 下列實施例闡明上述發明；但不意在以任何方式限制發明范圍。本發明藥物組合 的有益效果還能由下述臨床研究或相關領域技術人員已知的其它試驗模型確定。
[0140] 實施例1
[0141] 臨床研究使用(a)磷脂酰肌醇-3-激酶抑制劑即化合物A鹽酸鹽或化合物B游離堿 聯合(b)醋酸戈舍瑞林和(c)它莫西芬，用于治療有激素受體陽性/HER2陰性局部晚期或轉 移性乳腺癌的絕經前患者。
[0142] 在有激素受體陽性/HER2陰性局部晚期或轉移性乳腺癌的絕經前患者中進行所述 組合的隨機、開放標簽、多中心II期臨床試驗，該組合包括(a)磷脂酰肌醇-3-激酶抑制劑即 化合物A鹽酸鹽或化合物B游離堿聯合(b)醋酸戈舍瑞林和(c)它莫西芬。在以下描述中，提 供的劑量針對化合物A游離堿，但可使用化合物A游離堿或其鹽酸鹽。
[0143] 此研究中，主要目標是評估和比較(a)化合物B聯合它莫西芬和醋酸戈舍瑞林(組 1)以及它莫西芬和醋酸戈舍瑞林(組3)，與(b)化合物A聯合它莫西芬和醋酸戈舍瑞林(組2) 以及它莫西芬和醋酸戈舍瑞林(組3)的初步效果。主要終點是9個月無進展生存(PFS)率(定 義為自隨機化日期起9個月前無進展或死亡的患者數）。根據實體瘤治療療效評價標準 (RECIST 1.1)，基于局部放射學評價評估9個月PFS率。當沒有處于基線的可測量疾病時，根 據出現一個或多個新病變以及現有不可測病變的進展，來評價患有不可測溶骨性（lytic) 或混合性(溶骨性和成骨性(blastic))骨病變的患者的疾病進展。
[0144] 次要目標包括：
[0145] ?依據無進展生存(PFS)，評估和比較化合物B/化合物A聯合它莫西芬和戈舍瑞林 相比它莫西芬和戈舍瑞林的功效。
[0146] ?依據總反應率(0RR)和臨床受益(CR+PR+SD)，評估和比較化合物B/化合物A聯合 它莫西芬和戈舍瑞林相比它莫西芬和戈舍瑞林的抗腫瘤活性。
[0147] ?評估和比較化合物B/化合物A聯合它莫西芬和戈舍瑞林相比它莫西芬和戈舍瑞 林對患者報告的健康狀況的影響和對工作的影響。
[0148] ?依據不良事件(AE)的發生率、類型、強度、嚴重度和嚴重性以及研究中的劑量中 斷、減少和劑量強度，評估和比較化合物B/化合物A聯合它莫西芬和戈舍瑞林相比它莫西芬 和戈舍瑞林在激素受體陽性局部晚期和轉移性乳腺癌的絕經前患者中的安全性和耐受性。
[0149] ?鑒定口服化合物B/化合物A聯合它莫西芬和戈舍瑞林的藥代動力學(PK)概況， 并鑒定它莫西芬本身以顯示它莫西芬暴露與對照組相當。
[0150] 次要目標基于以下評價:無進展生存（定義為從隨機化之日到首次記載任何原因 所導致的疾病進展或死亡之日間的時間），總反應率(定義為根據RECIST1.1基于當地研究 人員評估，有完全應答(CR)或部分應答(PR)的最佳總體療效的患者比例），和臨床受益率 (定義為根據當地研究人員評估有完全應答(CR)或部分應答(PR)的最佳總體療效或者持續 超過24周的穩定疾病(SD)的患者比例）。分析次要目標是基于所有隨機化患者的全分析集。 [0151]根據以下規則從總（病變）反應順序確定各患者的最佳總體療效：（a)完全應答 (CR)=在進展前間隔至少4周的至少2次測定CR，（b)部分應答(PR)=在進展前間隔至少4周 至少2次測定PR或更佳(且不夠格成為CR)，（c)穩定疾病(SD) =隨機化日期后>5周，至少1次 SD評估(或更佳）（且不夠格成為CR或PR)，（d)疾病進展(PD) =隨機化日期后15周(且不夠格 成為CR、PR或SD)，和(e)UNK =所有其它情況（即不夠格成為確定的CR或PR、超過6周后無 SD 或在前15周內早期進展）。
[0152] 安全性和耐受性通過以下分析評價：
[0153] ?按等級分的不良事件(AE)的發生率，根據通用術語標準(CTCAE)4.03版評估。
[0154] ?嚴重不良事件(SAE)的發生率，根據通用術語標準(CTCAE)4.03版評估。
[0155] ?符合AE的實驗結果(血液學，血液化學，血脂情況，病毒標記)相比基線的變化。
[0156] ?生命體征相比基線的變化。
[0157] ?根據患者健康問卷-9(PHQ-9)和一般焦慮癥-7(GAD-7)的潛在情緒改變的嚴重 性評價，在篩選時應用于所有患者并僅在隨機分入組2的患者中隨訪。
[0158] 患者的適格性在篩選期測定，其在治療開始前1-21天內發生。適格的患者在任何 篩選程序前必須提供簽署的研究知情同意書，且在同意參加研究當日是>18歲的成年女性。 使用以下篩選納入標準：
[0159] 1.患者有組織學和/或細胞學確診的乳腺癌。
[0160] 2.患者有放射學或客觀證據顯示的手術不能治愈的局部晚期或轉移性乳腺癌。
[0161] 3.患者有HER2-陰性乳腺癌(基于最新分析的腫瘤樣品），定義為通過當地實驗室 批準的測試，陰性免疫組織化學（IHC)熒光、非熒光發色或銀原位雜交(分別為FISH/CISH/ SISH)檢驗或IHC狀態為0、1+或2+(如果IHC 2+，則需要陰性SISH/FISH/CISH檢驗）。
[0162] 4.患者有通過當地實驗室檢測的雌激素受體(ER)陽性和/或孕激素受體(PgR)陽 性乳腺癌。
[0163] 5.患者處于絕經前期。絕經前狀態定義為：
[0164] a)患者在過去12個月內有末次月經期，
[0165] 或
[0166] b)如果在過去3個月內使用它莫西芬，血漿雌二醇彡10pg/mL和FSH彡40IU/1或根 據當地實驗室定義，在絕經前范圍內，
[0167] 或
[0168] c)在化療引發的閉經的情況下，血漿雌二醇彡10pg/mL和/或FSH彡40IU/1或根據 當地實驗室定義，在絕經前范圍內。
[0169] 6.患者同意使用有效避孕措施或沒有生育能力。
[0170] 7.在轉移性情況下患者之前沒有內分泌治療史。然而，
[0171] ?接受內分泌治療持續時間不足3周且中斷理由并非疑似或證據顯示疾病進展的 患者符合條件
[0172] ?允許使用它莫西芬輔助治療。此背景下，僅當疾病復發發生在接受最終劑量LH-RH激動劑/拮抗劑至少12個月后時，才允許之前使用LH-RH激動劑/拮抗劑。
[0173] ?已建立雙磷酸鹽治療的患者可繼續使用雙磷酸鹽。
[0174] 8.患者已經接受<1個既往化療線用于轉移性乳腺癌。
[0175] 9.對于接受既往全身治療的患者，需要放射學或客觀證據顯示最終全身治療時或 之后有復發或進展。
[0176] 10.患者必須有：
[0177] ?按照RECIST 1.1的可測量疾病（包括溶骨性或混合性（溶骨性+成骨性）骨病 變），和根據RECIST 1.1符合可測量標準的可鑒定軟組織組分，或
[0178] ?沒有可測量疾病時不可測的溶骨性或混合性(溶骨性+成骨性)骨病變。
[0179] 11.患者有適當的骨髓和器官功能，如以下實驗值所定義：
[0180] ?嗜中性細胞絕對計數(ANC)蘭1.0x109/L
[0181] ?血小板（PLT)會 100x109/L
[0182] ?血紅蛋白（Hgb)蘭9g/dl
[0183] ?國際標準化比率（INR)蘭1.5
[0184] ?規定的正常范圍(WNL)內的鉀、鈣(就血清白蛋白進行校正)和鎂
[0185] ?血清肌酐蘭1·5χ正常上限（ULN)
[0186] ?丙氨酸轉氨酶(AST)和天冬氨酸轉氨酶(ALT)彡ULN(或若存在肝轉移，〈3.0 X ULN)
[0187] ?總血清膽紅素彡ULN(或若存在肝轉移，〈1.5 X ULN;或有良好記載的吉爾伯特 綜合征患者中總膽紅素〈3.0 x ULN且直接膽紅素處于正常范圍內，該綜合征被定義為出現 數次高未結合膽紅素血癥發作，且CBC計數結果正常[包括正常網織紅細胞計數和血涂片]、 正常肝功能試驗結果，以及診斷時沒有其它致因疾病過程[參見附錄1])
[0188] ?空腹血糖<120mg/dL or 6.7mmol/L
[0189] * HbAlc<8%
[0190] 12.患者的東部腫瘤協作組(ECOG)表現狀態5 2,研究人員認為該狀態在篩選時穩 定。
[0191] 13.患者在研究開始前72小時內的血清驗孕檢查(β-hCG)為陰性。
[0192] 14.患者能咽下和保留口服藥物
[0193] 患者必須滿足所有篩選納入標準以符合資格。使用以下篩選排除標準：
[0194] 1.患者處于絕經期后。
[0195] 2.有生育能力的女性(定義為:所有在生理上能懷孕的女性），除非其在研究治療 給藥期間采用有效避孕方法。有效避孕方法包括：
[0196] ?完全節欲（當這與對象的優選的和通常的生活方式一致時），周期性節欲(如安 全期法、排卵期法、基礎體溫法、排卵后期法)和抽出法是不能接受的避孕方法
[0197] ?在采取研究治療前至少6周進行過輸卵管結扎
[0198] ?男性絕育(篩選前至少6周）。對于研究的女性對象，切除輸精管的男性伴侶應是 該對象的唯一伴侶
[0199] ?屏障避孕法:避孕套或子宮帽（隔膜或子宮頸/穹狀帽），加上殺精泡沫/凝膠/薄 膜/乳膏/陰道栓劑
[0200] ?放置子宮內避孕器(IUD)或宮內節育器(IUS)
[0201 ] 口服避孕藥(0C)，注射或植入激素法不能作為唯一的避孕方法。
[0202] 3.患者處于妊娠期或哺乳期，其中妊娠期定義為女性受精后并直至終止妊娠的狀 態，由陽性人絨毛膜促性腺激素(hCG)實驗室試驗確認。
[0203] 4.在轉移性情況下患者接受過先前的內分泌治療。
[0204] 5.患者先前接受過使用PI3K抑制劑、AKT抑制劑和/或mTOR抑制劑的治療。
[0205] 6.患者已經接受超過1種針對轉移性疾病的化療
[0206] ?晚期疾病的化療線是含有至少1種細胞毒性化療劑的抗癌方案并由于進展而中 斷。如果細胞毒性化療方案由于疾病進展以外的原因中斷，則此方案不視為"既往化療"
[0207] ?如果患者在輔助/新輔助療法治療中或治療完成后6個月（對于基于紫杉燒的療 法，是12個月）內有進展/復發，該療法被視為轉移性/復發疾病的既往化療
[0208] 7.患者已知對化合物A、化合物B、它莫西芬或醋酸戈舍瑞林的任意賦形劑具有超 敏性。
[0209] 8.患者有癥狀性CNS轉移。
[0210] ?具備無癥狀CNS轉移的患者可參與此試驗。患者必須在進入前3 28天完成任何 用于CNS的既往局部治療(包括放射療法和/或手術）
[0211] 9.患者在研究招募前3年內有并發惡性腫瘤或惡性腫瘤(經充分治療的基底或鱗 狀細胞癌、非黑素瘤皮膚癌或治愈性切除的宮頸癌除外）。
[0212] 10.患者在研究藥物開始前接受54周的大面積放射療法或5 2周的限定面積放射 療法，或未從這類療法的相關副作用中恢復到1級或更好(脫發除外）。
[0213] 11.患者未從任何先前抗腫瘤治療的相關副作用中恢復到1級或更好(脫發除外）。
[0214] 12.患者在研究藥物開始前14天內接受過大手術或未從主要副作用中恢復。
[0215] 13.患者目前接受用皮質類固醇或另一免疫抑制劑的增強或慢性治療(>5天），因 為慢性施用皮質類固醇(>5天)能誘導CYP3A4。
[0216] ?允許皮質類固醇的以下使用：單個劑量；局部施用（如皮疹），吸入噴霧（如阻塞 性氣道病），滴眼劑或局部注射(如關節內）
[0217] 14.患者目前正在接受華法令或其它香豆素衍生抗凝劑，用于治療、預防或其它。 允許用肝素、低分子量肝素(LMWH)或磺達肝素的治療。
[0218] 15.患者目前正在接受的治療采用已知為同工酶CYP3A的中等或強抑制劑或誘導 劑的藥物。患者必須在治療期開始前中斷強誘導劑至少1周且必須中斷強抑制劑。允許在進 入治療期前轉換不同藥物。CYP3A的強和中等抑制劑和誘導劑列表請參見附錄2的表14-1。 [0219] 16 ·患者的患者健康問卷-9(PHQ-9)得分蘭12。
[0220] 17.患者對PHQ-9調查問卷中涉及自殺想法和意念的第9題選擇"1、2或3"的回答 (獨立于PHQ-9的總分）。
[0221 ] 18.患者的一般焦慮障礙-7(GAD_7)情緒量表評分蘭15。
[0222] 19.患者患有活動性重郁發作、雙相障礙（I或II型）、強迫性精神障礙、精神分裂 癥、有自殺企圖或意念、或行兇意念(如對自己或他人造成傷害的風險）或具有有記載的病 史，或患者有活動性嚴重人格障礙(根據DSM-IV定義），都不適格。注:對于在基線進行精神 治療的患者，劑量和方案不應在研究藥物開始前6周內改變。
[0223] 20.患者有3通用術語標準(CTCAE)等級3的焦慮。
[0224] 21.患者有活動性心臟疾病或心臟功能障礙史，包括以下任何一項：
[0225] a.研究開始前6個月內的不穩定型心絞痛
[0226] b.癥狀性心包炎
[0227] c.研究開始前6個月內有記載的心肌梗塞
[0228] d.有記載的充血性心力衰竭史(紐約心臟學會心功能分級III-IV)
[0229] e.有記載的心肌癥
[0230] f.不受控制的高血壓。
[0231] 22.根據多門控采集(MUGA)掃描或超聲波心動圖(ECHO)測定的患者的左心室射血 分數(LVEFK50%。
[0232] 23.患者有任何以下心臟傳導異常
[0233] a.室性心律失常，良性室性早搏除外
[0234] b.需要起搏器或不受藥物控制的室上性和結性心律失常
[0235] c.需要起搏器的傳導異常
[0236] d.其它不受藥物控制的心律失常
[0237] e ·篩選ECG時，患者的QTcF>480毫秒（用QTcF式）
[0238] 24.患者目前正在接受治療所用藥物已知有延長QT間期或誘導尖端扭轉的風險， 且治療在隨機化前無法中斷或轉換成不同藥物。
[0239] 25.患者的GI功能受損或有GI病，可顯著改變化合物A或化合物B吸收(如潰瘍病、 不受控制的惡心、嘔吐、腹瀉、吸收不良綜合征或小腸切除）。
[0240] 26.患者有任何其它并發的嚴重和/或不受控制的醫學病癥，其根據研究人員判斷 禁忌患者參與臨床研究(如慢性胰腺炎、慢性活動性肝炎等）。
[0241] 27.患者有不依從治療方案史或不能簽署知情同意書。
[0242] 28.患者有已知的HIV感染史(測試非強制性）
[0243] 29.患者目前同時正在使用其它批準或試驗性抗腫瘤藥。
[0244] 30.患者在招募前30天內或所述試驗藥品5個半衰期內參加過在先的探索性研究， 以更長者為準。
[0245] 患者必須不滿足任何篩選排除標準才符合研究條件。
[0246] PHQ-9和GAD-7是經驗證的（Kroenke，J·Gen Intern ·Med· 16(9): 606-13(2001 年9 月），Spitzer等，Arch. Intern.Med. 166(10): 1092-7(2006年5月22日），和Spitzer等，JAMA 282(18): 1737-44(1999年11月10日））患者自測問卷，其被開發用于臨床實踐。兩種調查問 卷都必須在篩選期間完成。
[0247] 患者可自愿退出研究治療或由研究人員決定退出。出于死亡或懷孕原因，患者必 須退出研究治療。如果以下任何一項發生，患者可退出研究:不良事件、失訪、不依從研究治 療、醫生決定、進行性疾病、方案偏離、懷孕或發現無法隨機化。
[0248] 篩選后，患者隨機分入以下三(3)個治療組之一（1 )，比例為1:1: Ι-Hi:化合物B聯 合醋酸戈舍瑞林和它莫西芬，里士化合物A聯合醋酸戈舍瑞林和它莫西芬，和里^醋酸戈舍 瑞林和它莫西芬的組合。隨機化通過以下分層：（a)肝和/或肺病(有或沒有)和(b)先前用它 莫西芬治療(有或沒有）。為確保隨機化無偏且對患者和研究人員隱瞞，隨機化由交互式應 答技術(IRT)供應商使用將患者編號自動化隨機分配給隨機化編號的確認系統進行。這些 隨機化編號與不同治療組相連，進而關聯藥物編號。單獨的藥物隨機化列表由供應商生成 以將隨機藥物編號分配給含各研究藥物的藥包。各研究組招入約50-70個患者，優選每組約 64個患者。
[0249] 向患者施用指定到其分配治療組的研究藥物。化合物A采用連續給藥方案以100mg 劑量從第1天開始每天一次口服施用。化合物B采用連續給藥方案以350mg劑量從第1天開始 每天一次口服施用。它莫西芬采用連續給藥方案以20mg劑量每天一次口服施用。醋酸戈舍 瑞林以3.6mg劑量在周期1第1天以及每28天皮下施用。在研究中，一個治療周期是28天。
[0250] 僅化合物A和化合物B允許劑量改變。它莫西芬或醋酸戈舍瑞林不允許劑量改變。 對于每個患者，在患者中止化合物A或化合物B治療后，允許最多2次劑量改變。對于化合物 A，100毫克/天的起始劑量可減少到80毫克/天和之后的60毫克/天。對于化合物B，350毫克/ 天的起始劑量可減少到300毫克/天和之后的250毫克/天。如果化合物A或化合物B治療中止 超過28天，則患者必須永久終止。
[0251 ]化合物A和化合物B的劑量改變和劑量中斷指南參見下表(表1-1):






「02601
[0261] 所有劑量改變、中斷或中止是基于由NCI臨床毒性不良事件標準(NCI-CTCAE 4.03 版)分級的最差先前毒性。一旦劑量在治療周期中降低，則在任何后續周期中不允許再提 高。如果任何藥物施用出于毒性以外的原因中斷，治療可以同一劑量恢復。如果任何藥物施 用由于非表1-1所述的不可接受毒性而中斷，只要毒性轉變到彡CTCAE 1級，治療可以同一 劑量恢復，除非另有說明。在治療以較低劑量恢復后(除了高血糖癥），如果同一毒性以同一 嚴重性重現，則下一治療再開始必須以較低劑量恢復，無論持續期間如何。
[0262] 為確認藥物劑量的安全性和耐受性，對第一群組患者實施嚴格監控潛在DLT和完 全PK分析，所述患者在組1和組2中完成2個治療周期。如果初始的6患者群組中有2個或更多 患者經歷CLT，則后續患者的起始劑量是化合物A 80毫克/天和化合物B 300毫克/天。
[0263] 患者繼續研究治療，直至疾病進展、毒性不可接受或患者退出。在組1和組3之間以 及組2和組3之間進行對比功效和安全性評估。在組1和組2之間不進行直接比較。
[0264] 除非另有說明，為評價功效，根據RECIST指南(RECIST 1.1版)局部確定腫瘤評價。 進行以下放射性和臨床評價：
[0265] ?在篩選和各后續腫瘤評估時的胸、腹部和骨盆的計算機斷層掃描(CT)或磁共振 成象(MRI)。
[0266] ?優選的放射學技術是有靜脈(i .v.)造影的CT。如果患者已知對CT造影劑有禁忌 癥或在試驗期間發展出禁忌癥，應進行胸的非造影CT加腹部和骨盆的增強造影MRI(若可 能)。
[0267] ?在篩選骨病變時，根據機構指南進行全身骨掃描(如Tc-99骨掃描、全身骨MRI或 氟化鈉正電子發射斷層掃描(NaF PET))。
[0268] ?如果這種掃描在治療開始前4周內的患者定期檢查中已完成，此掃描能視作該 研究的篩選掃描，篩選后，掃描不需重復，除非有臨床指征。若指示，應使用與篩選相同的方 法學。
[0269] ?在篩選時和各后續腫瘤評價時必須對骨掃描篩選時鑒定的在胸、腹部和骨盆CT (或MRI)上不可見的所有骨骼病變進行局部CT、MRI或X光。
[0270] ?如果存在或疑似腦轉移，篩選時采用腦CT或MRI掃描，如果篩選時鑒定腦損傷， 腦CT或MRI在后續腫瘤評價中繼續。
[0271] ?如果篩選時存在皮膚損傷，采用彩色照片(帶有標尺）
[0272] ?就篩選時拍攝的任何損傷而言，皮膚彩色照片應在后續腫瘤評價中繼續。
[0273] ?在篩選和各后續腫瘤評價時未由任何上面所列圖像捕獲的任何其它疾病部位 (如頸)的CT或MRI。超聲不應該用于測量腫瘤病變。
[0274]腫瘤從隨機化開始每8周評估直至第24周，隨后每12周評估直至治療結束（±7 天)。
[0275]每次訪問時如下監控安全性:評價身體檢查、生命體征、體能狀態評估、ECG、心臟 成像、肺功能、血液學和生化的實驗室評價(包括葡萄糖監測和病人自測情緒量表評價）以 及的所有嚴重和非嚴重不良事件。
[0276]所有中斷研究治療的患者在最后一劑研究治療處理后接觸28天以供安全性評估 (即評價不良事件和/或嚴重不良事件、合并用藥），這些患者包括拒絕返回結束治療訪問的 那些。跟蹤由于不良事件(包括異常實驗值）導致治療中斷或永久終止的患者，直至事件解 決或穩定，以先到者為準。
[0277]應理解治療的功效、安全性和耐受性可在中間的時間點（如組1和組2招募的前6名 患者的頭2個治療周期完成)或研究完成后評價。
【主權項】
1. 一種藥物組合，所述組合包括：（a)磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制劑，選自5-(2,6-二-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺、（S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其任 何藥學上可接受鹽，（b)戈那瑞林激動劑，以及可任選的(c)抗雌激素試劑。2. 如權利要求1所述的藥物組合，其特征在于，所述戈那瑞林激動劑選自阿巴瑞克、戈 舍瑞林、布舍瑞林或其任何藥學上可接受鹽。3. 如權利要求2所述的藥物組合，其特征在于，所述戈那瑞林激動劑是醋酸戈舍瑞林。4. 如權利要求1所述的藥物組合，其特征在于，所述抗雌激素試劑選自它莫西芬、氟維 司群、雷洛昔芬、鹽酸雷洛昔芬或其任何藥學上可接受鹽。5. 如權利要求1所述的藥物組合，其特征在于，所述抗雌激素試劑是它莫西芬或其任何 藥學上可接受鹽。6. 如權利要求1所述的藥物組合，其特征在于，所述戈那瑞林激動劑是醋酸戈舍瑞林且 所述抗雌激素試劑是它莫西芬或其任何藥學上可接受鹽。7. 如權利要求1-6中任一項所述的藥物組合，其特征在于，所述組合用于同時、分開或 依序應用以治療或預防癌癥。8. 如權利要求7所述的藥物組合，其特征在于，所述癌選自良性或惡性乳腺癌、肺癌、支 氣管癌、前列腺癌、胰腺癌、結腸癌、直腸癌、甲狀腺癌、肝癌和肝內膽管癌、肝細胞癌、胃癌、 胃腸癌、膠質瘤/成膠質細胞瘤、子宮內膜癌、黑素瘤、腎癌和腎盂癌、腎上腺癌、膀胱癌、子 宮癌、宮頸癌、卵巢癌、食管癌、腦癌、頭頸癌、小腸癌、多發性骨髓瘤、白血病、非霍奇金淋巴 瘤、結腸絨毛腺瘤、腫瘤、具有上皮特性的腫瘤和其組合。9. 如權利要求8所述的藥物組合，其特征在于，所述癌是激素受體陽性乳腺癌。10. 如權利要求1-6中任一項所述的藥物組合在制備治療或預防癌癥的藥物組合物或 藥物中的應用。11. 如權利要求10所述的應用，其特征在于，所述癌是激素受體陽性乳腺癌。12. -種在需要的對象中治療或預防癌癥的方法，所述方法包括向所述對象施用治療 有效量的：（a)磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制劑，選自5-(2，6-二-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-4_三氟甲基-吡啶-2-基胺、（S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(2,2,2-三 氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其任何藥學上可接受鹽，（b)戈那 瑞林激動劑，以及可任選的(c)抗雌激素試劑。13. 如權利要求12所述的方法，其特征在于，所述藥物組合包括(a)磷脂酰肌醇-3-激酶 (PI3K)抑制劑，選自5-(2,6-二-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺、（S)-吡 咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-( {4-甲基-5-[2-(2，2，2-三氟-I，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]_ 噻唑-2-基}-酰胺)或其任何藥學上可接受鹽，（b)戈舍瑞林或其任何藥學上可接受鹽，以及 (c)它莫西芬或其任何藥學上可接受鹽。14. 如權利要求13所述的方法，其特征在于，所述癌是激素受體陽性乳腺癌。15. -種聯合制劑，所述制劑包括：（a)-個或多個劑量單位的磷脂酰肌醇-3-激酶抑制 劑，選自5-(2,6-二-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺、（S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-( {4-甲基-5-[2-(2，2，2-三氟-I，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}_酰胺)或其任何藥學上可接受鹽，和(b)-個或多個劑量單位的戈那瑞林激動劑，用于 治療或預防癌癥。16. 如權利要求15所述的聯合制劑，其特征在于，所述制劑還包括一個或多個劑量單位 的抗雌激素試劑。17. -種商業包裝，所述包裝包括作為活性成分的權利要求1所述的藥物組合以及針對 向所需患者同時、分開或依序施用所述藥物組合的說明書，用于治療或預防癌癥。18. -種商業包裝，所述包裝包括作為活性成分的權利要求1中所述的磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制劑，以及針對向所需患者同時、分開或依序施用所述活性成分與戈那瑞林 激動劑的說明書，用于治療或預防癌癥。
【文檔編號】A61K31/5377GK105916515SQ201580004798
【公開日】2016年8月31日
【申請日】2015年1月13日
【發明人】S·希拉瓦特, C·馬薩克斯
【申請人】諾華股份有限公司