專利名稱：非那雄胺高濃度溶液及用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種含有非那雄胺的用來制備藥物的高濃度溶液，及其在藥物制劑上的應用。
背景技術：
非那雄胺為一種4-氮雜甾體化合物，它是睪酮代謝成為更強的二氫睪丸酮過程中的細胞內酶-II型5a-還原酶的特異性抑制劑。5α-還原酶在前列腺促使睪丸酮轉化為二氫睪丸酮(DHT)，造成前列腺肥大。非那雄胺通過抑制此酶減少循環及前列腺內的DHT，使前列腺體積降低，尿流量增高。臨床上用于治療良性前列腺肥大(BPH)。另一方面，DHT是導致男性脫發(雄激素性脫發)的主要原因，非那雄胺通過阻斷睪丸酮向DHT轉化，成功地用于治療男性脫發。
口服是使用非那雄胺的優選途徑，但非那雄胺為難溶性藥物，其上市的片劑和膠囊劑等口服固體制劑，是通過添加表面活性劑如多庫酯鈉、十二烷基硫酸鈉和吐溫80等，來增加藥物的溶出，或采用特殊工藝，如固體分散法、微粉化等，促進溶出。但是上述制劑的制備方法非常復雜。
軟膠囊或內容物為液體的封口硬膠囊內容物應具有穩定性高，易于生產，所占容積應盡可能小，而且填充藥物必須達到所需治療量。通常情況下，不是所有的液體都適合作為賦形劑或載體填裝軟膠囊或封口硬膠囊，藥液中含水分超過20％或含低分子量與水互相混溶的揮發性溶劑如乙醇、丙酮、胺、酸及酯類等，均能使軟膠囊殼軟化或溶解，因此不宜制成軟膠囊劑；在填充液體藥物時，pH應控制在2.5～7.5之間，否則膠囊殼在貯存期間可因明膠的酸水解而泄漏，強堿性可使明膠變性而影響軟膠囊的溶解性。以液體的狀態填充軟膠囊主要采用下面兩種途徑的一種——要么是以液體為載體的混懸液，要么是溶于合適溶劑的藥物溶液。每一種途徑都有相應的問題出現。例如，做成混懸液時，固體的粒徑不得大于80目，粗糙的物料妨礙了軟膠囊填充設備安全地運行，也影響了整批產品的含量均勻度。而且其溶出度無法達到治療要求。已知乳液可提高難溶性藥物的吸收，但是常用乳劑體積較大，不穩定而導致儲存期限短。相比之下，均一透明的溶液是提供最佳含量均勻度的最好的液體形式，與混懸液相比，溶液被比較快和比較均衡地吸收。由于這些明顯的工藝上的優勢，更易被使用者和生產商所接受。
然而，一個技術上的問題是如何使非那雄胺溶解在如此小容積的溶劑里來制成軟膠囊，既經濟又能被病人接受。而且所用溶劑不會水解、溶解或軟化軟膠囊。
世界專利WO99/62464中公開了一種用于治療脫發的含有非那雄胺的外用溶液，其溶劑為10-80wt.％乙醇。顯然該溶劑系統是不適于填充軟膠囊或封口硬膠囊的。
發明內容
本發明的目的在于提供一種用來制備藥物的非那雄胺高濃度溶液，該溶液制備的藥物具有容易吸收、含量準確、濃度高、生物利用度高的特點。
本發明的另一目的在于提供一種藥物制劑，該制劑具有密封性好，容易吸收，含量準確，外形美觀，易于吞咽，生物利用度高，易于工業化生產等特點。
本發明是通過以下措施來實現的本發明涉及一種用于制備藥物的非那雄胺高濃度溶液，該溶液含有活性成分非那雄胺和藥學上可接受的羧酸或/和羧酸酯的一種或一種以上。羧酸或/和羧酸酯作為溶劑能增大非那雄胺的溶解度，產生均一透明的高濃度溶液，使之適合于填充軟膠囊或封口硬膠囊。
本發明的非那雄胺高濃度溶液，所述的溶液中還含有藥學上可接受的一種或多種表面活性劑，所述的表面活性劑為HLB值為10到19的親水性表面活性劑。
本發明的非那雄胺高濃度溶液，所述的溶液中還含有藥學上可接受的一種或多種助表面活性劑，所述的助表面活性劑為C2-4的短鏈醇或分子量為200～600的聚乙二醇。
本發明的非那雄胺高濃度溶液中，pH范圍在2.5～7.5之間。
非那雄胺與藥學上可接受的羧酸或/和羧酸酯的一種或一種以上的混合物的重量比為1∶0.5～500。最佳的重量比為1∶2～100。
所述的藥學上可接受的羧酸是指通常在藥學上可接受的有機酸，選自乙酸、乳酸、草酸、甲磺酸、順丁烯二酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、門冬氨酸、C6-28的直鏈狀或分枝狀的飽和或不飽和脂肪酸，如油酸、亞油酸、共軛亞油酸、亞麻酸、棕櫚酸、肉豆蔻酸等。
所述的藥學上可接受的羧酸酯，可以是脂肪酸酯。如單硬脂酸甘油酯、油酸山梨醇酯、油酸甘油脂、辛癸酸甘油脂、亞油酸甘油脂、聚乙二醇月桂酸甘油酯等。優選C8～22中、長鏈脂肪酸甘油酯。
所述的藥學上可接受的表面活性劑是指HLB值為10到19的親水性表面活性劑。如聚氧乙烯蓖麻油類、吐溫類、麥澤類。所述的藥學上可接受的表面活性劑可以增加脂溶性藥物的溶解度，促進組合物中親水和親油部分達到平衡，另外，使藥物在親水性環境下(如與胃酸接觸)可自發地形成乳劑，促進藥物的吸收。非那雄胺與所述的表面活性劑的重量比為1∶1～100。
所述的藥學上可接受的助表面活性劑是指C2-4的短鏈醇或分子量為200～600的聚乙二醇。C2-4的短鏈醇主要包括乙醇、丙二醇、甘油等。上述助表面活性劑可以使藥物在貯存過程中保持穩定。非那雄胺與所述的助表面活性劑的重量比為1∶1～100。
本發明的高濃度溶液中還可進一步包括可以用于制備軟膠囊內容物的常規或已知的物質，包括油相、穩定劑、防腐劑、著色劑、增溶劑等常規藥學上可接受的輔劑中的一種或一種以上的物質。油相選自植物油、芳香油、甘油酯類。植物油優選紅花油、葵花子油、大豆油、玉米油、芝麻油、花生油、茶油、菜籽油、月見草油、紫蘇子油、亞麻油等。
將上述本發明的高濃度溶液，采用現有的常規技術，填充于軟膠囊或封口硬膠囊中。上述軟膠囊或封口硬膠囊常溫下放置1年后，囊殼沒有出現水解、溶解或軟化等現象。
本發明的在藥物上應用的非那雄胺高濃度溶液，具有濃度高、容易吸收、含量準確、生物利用度高的優點。
本發明非那雄胺高濃度溶液，使之填充于軟膠囊或封口硬膠囊，具有密封性好，容易吸收，含量準確，外形美觀，易于吞咽等特點，且工藝簡便，質量穩定，易于工業化生產。
具體實施例方式
下面將通過實施例對本發明作進一步的描述，這些描述并不是對本發明內容作進一步的限定。本領域的技術人員應理解，對本發明內容所作的等同替換，或相應的改進，仍屬于本發明的保護范圍之內。
實施例1非那雄胺 5mg乙酸 10mg聚乙二醇400 220mg
丙二醇 20mg將非那雄胺溶于乙酸中，與剩余輔料混合，即得高濃度的澄清溶液。
將上述溶液采用現有的常規技術，填充于軟膠囊或封口硬膠囊中。上述軟膠囊或封口硬膠囊常溫下放置1年后，囊殼沒有出現水解、溶解或軟化等現象。
實施例2非那雄胺5mg乙酸10mg辛癸酸甘油酯185mg聚乙二醇40單硬脂酸酯120mg制備方法同實施例1。
實施例3非那雄胺 5mg乳酸 40mg辛癸酸甘油酯 155mg聚氧乙烯蓖麻油(RH 40)120mg將非那雄胺溶于乳酸中，與剩余輔料混合，即得高濃度的澄清溶液。其它同實施例1。
實施例4非那雄胺 5mg單硬脂酸甘油酯 380mg吐溫80 215mg丙二醇 65mg將單油酸甘油酯、吐溫80、丙二醇混溶，加入非那雄胺，80℃攪拌使溶解，成均一透明溶液。其它同實施例1。
實施例5非那雄胺 5mg檸檬酸 25mg丙二醇 50mg聚乙二醇400420mg將非那雄胺、檸檬酸溶于丙二醇中，與聚乙二醇400混合，即得高濃度的澄清溶液。其它同實施例1。
實施例6
非那雄胺 1mg共軛亞油酸500mg將非那雄胺溶于共軛亞油酸中，即得高濃度的澄清溶液。其它同實施例1。
實施例7非那雄胺5mg亞油酸 120mg聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)240mg丙二醇 40mg將非那雄胺溶于亞油酸中，與剩余輔料混合，即得高濃度的澄清溶液。其它同實施例1。
實施例8非那雄胺5mg辛癸酸甘油酯260mg聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)500mg甘油85mg將辛癸酸甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油和甘油混溶，加入非那雄胺，80℃攪拌使溶解，成均一透明溶液。其它同實施例1。
實施例9非那雄胺 5mg亞油酸150mg大豆油225mg將非那雄胺溶于亞油酸中，與剩余輔料混合，即得高濃度的澄清溶液。其它同實施例1。
實施例10非那雄胺5mg亞麻酸 300mg玉米油 150mg制備方法同實施例9。
實施例11為了考察本發明制劑的生物利用度，將以實施例7處方制成的軟膠囊與市售含量為5mg的非那雄胺片(保列治片)進行生物等效性研究。在簽訂知情同意書后，將18名成年健康男子隨機分成甲乙兩組。第一次試驗甲組服軟膠囊1粒(相當于非那雄胺5mg)，乙組服參比片劑1片(相當于非那雄胺5mg)；第二次試驗甲組服參比片劑1片，乙組服軟膠囊1粒；每次服藥均用240ml溫開水送下。兩次試驗間隔為1星期。
于口服各藥前(0h)和服藥后0.5，1.0，1.5，2.0，3.0，4.0，6.0，8.0，10.0，13.0，24.0h由前臂靜脈取血4ml并立即移入經肝素處理的離心試管中，離心(3500r.p.m.)10min，分離血漿，于-20℃冰箱中保存。
采用液—質聯用法(LC/MS/MS)對血漿中的非那雄胺水平進行分析。
血漿樣品的處理取血漿0.5ml，分別加入流動相50μl和內標溶液(400ng/ml鹽酸苯海拉明溶液，用流動相配制)100μl，混勻；加提取溶劑乙醚-二氯甲烷(3∶2，v/v)3.0ml，渦流混合1min，往復振蕩10min，離心5min(3500rpm)，分取上層有機相于另一試管中，40℃空氣流下吹干，殘留物加入100μl流動相溶解，渦流混合，取20μl進行LC/MS/MS分析。
色譜條件流動相為乙腈-水-甲酸(70∶30∶1，v/v/v)，流速為0.6ml/min，柱溫為20℃。
質譜條件離子源APCI源；檢測方式正離子檢測；掃描方式選擇反應監測(SRM)方式，定量分析時的碎片離子分別為m/z 414→373(非那雄胺)和m/z 256→167(內標苯海拉明)，掃描時間為0.3s(相應的二級全掃描質譜圖如
圖1-1所示)；加熱毛細管溫度250℃；電暈放電電流4.0μA；汽化室溫度450℃；碰撞誘導解離(CID)電壓為20eV；鞘氣(N2)流速80p.s.i.；輔助氣(N2)流量10a.u.；碰撞氣(Ar)壓力1.9Pa。
將各受試者服藥后各時間點血漿中非那雄胺的濃度數據輸入計算機，采用梯形法計算AUC0-t值，非那雄胺軟膠囊和市售片劑的AUC0-t分別為612.8±104.6和516.2±94.4ng.h/ml，以AUC0-t計算，非那雄胺軟膠囊相對市售片劑的生物利用度平均為118.7％。
權利要求
1.一種用于制備藥物的非那雄胺高濃度溶液，其特征在于該溶液含有活性成分非那雄胺和藥學上可接受的羧酸或/和羧酸酯的一種或一種以上。
2.根據權利要求1所述的非那雄胺高濃度溶液，其特征在于所述的溶液中含有藥學上可接受的一種或多種表面活性劑，所述的表面活性劑為HLB值為10到19的親水性表面活性劑。
3.根據權利要求2所述的非那雄胺高濃度溶液，其特征在于所述的助表面活性劑為C2-4的短鏈醇或分子量為200～600的聚乙二醇。
4.根據權利要求1、2或3所述的非那雄胺高濃度溶液，其特征在于pH范圍在2.5～7.5之間。
5.根據權利要求1、2或3所述的非那雄胺高濃度溶液，其特征在于非那雄胺與藥學上可接受的羧酸或/和羧酸酯的一種或一種以上的混合物的重量比為1∶0.5～500。
6.根據權利要求5所述的非那雄胺高濃度溶液，其特征在于所述的重量比為1∶2～100。
7.根據權利要求1、2或3所述的非那雄胺高濃度溶液，其特征在于所述的羧酸為有機酸；所述的羧酸酯為脂肪酸酯。
8.根據權利要求7所述的非那雄胺高濃度溶液，其特征在于所述的羧酸酯為C8～22脂肪酸甘油酯。
9.一種權利要求1所述的非那雄胺高濃度溶液的用途，其特征在于制成藥學上可用的軟膠囊或封口硬膠囊。
全文摘要
本發明涉及一種含有非那雄胺的用來制備藥物的高濃度溶液，及其在藥物制劑上的應用。本發明的非那雄胺高濃度溶液，其溶劑含有藥學上可接受的羧酸或/和羧酸酯的一種或一種以上。該溶劑能增大非那雄胺的溶解度，產生均一透明的高濃度溶液，使之適合于填充軟膠囊或封口硬膠囊。本發明的非那雄胺高濃度溶液，使之填充于軟膠囊或封口硬膠囊，具有密封性好，容易吸收，含量準確，外形美觀，易于吞咽，生物利用度高等特點，且工藝簡便，質量穩定，易于工業化生產。
文檔編號A61K31/58GK1698621SQ20051004348
公開日2005年11月23日 申請日期2005年5月16日 優先權日2005年5月16日
發明者孟凡清, 劉理南 申請人:濟南百諾醫藥科技開發有限公司