專利名稱：哌甲酯溶液及其給藥和制備的相關方法
技術領域：
本發明涉及哌甲酯溶液(methylphenidate solution)，更具體地涉及顯示足夠化學穩定性以提供良好儲存期的可藥用哌甲酯溶液。
背景技術：
鹽酸哌甲酯，CAS No.298-59-9，最初被認為可以在兒童中治療注意力缺陷/多動癥。現在鹽酸哌甲酯作為基于固體的膠囊或片劑，通常以5mg或更高的劑量獲得。基于固體的制劑具有固有的限制，膠囊和片劑很難被細分。因此除了標準可得劑量的多倍以外，很難精確地給予任何劑量。而且，膠囊和片劑對于某些患者而言顯示出吞咽困難。因此希望得到鹽酸哌甲酯的液體制劑。
不幸的是，鹽酸哌甲酯在常規液態載體中是化學不穩定的。鹽酸哌甲酯在溶液中的基本降解途徑是水解，因而形成蘇型-α-苯基-2-哌啶醋酸(主要的)和2-哌啶醋酸、α-苯基-甲酯(少量的)化合物。除了穩定性，鹽酸哌甲酯溶液必須是可藥用的并且具有可接受味覺。
因此，希望提供化學穩定的、可藥用的和適口的鹽酸哌甲酯溶液。
發明內容
本發明的一個方面公開了哌甲酯溶液。在優選的實施方案中，該溶液包含治療量的鹽酸哌甲酯。哌甲酯的濃度通常由希望的劑量體積決定。優選的溶液進一步包含約0.5mg/ml～約5.0mg/ml的至少一種通過提供酸味而增加口感的有機酸。哌甲酯和有機酸被溶解在包含至少一種非水溶劑的溶劑系統中。這種哌甲酯溶液是化學穩定的。
本發明的另一個方面公開了將哌甲酯作為口服溶液給藥的方法。在優選的實施分案中，該方法包含制備含有治療量的鹽酸哌甲酯溶液并給予鹽酸哌甲酯溶液。
這里僅有本發明的兩個示例性方面，但是不應認為其全部包含了與本發明相關的許多方面。對于本領域普通技術人員而言，這些和其它的方面顯然是在下述公開的范圍中。
發明詳述鹽酸哌甲酯是在本發明中使用的優選主要組分。哌甲酯的鹽酸形式是目前最通常使用的形式，應當理解的是本發明適用于哌甲酯化合物的任何治療形式，包含但不限于哌甲酯堿和哌甲酯的可藥用鹽。
鹽酸哌甲酯的濃度是可變化的，并且可以根據所需劑量和體積確定。例如，1mg/mL鹽酸哌甲酯溶液將得到每茶匙口服劑量的5mg劑量，2mg/ml鹽酸哌甲酯溶液將得到每茶匙口服劑量的10mg劑量。這些濃度符合現有的兩個劑量，但是可以更高。然而，由于鹽酸哌甲酯是在溶液中遞送，因此可以容易地控制該劑量以得到非標準的劑量。鹽酸哌甲酯在溶液中的濃度優選為約0.1mg/ml～約10.0mg/ml。
完全的水溶劑系統由于在溶解性和穩定性的問題而不適合于鹽酸哌甲酯溶液。因此有必要提供可藥用溶劑系統，在該系統中鹽酸哌甲酯是足夠穩定的以提供合適的儲存期。在優選的實施方案中，溶劑系統為至少約50％的非水溶劑。這里給出的與溶劑系統相關的百分數，沒有特別的說明，是指溶劑系統的重量/重量百分數。
對于形成溶劑系統的另一個考慮是味覺。溶液的總體味覺特征在兒科藥物領域中是特別重要的。
已經發現二醇化合物能大大地提高鹽酸哌甲酯溶液的穩定性。二醇可以是丙二醇、聚乙二醇或任何其它的可藥用聚亞烷基二醇產品(polyalkyleneglycol product)，例如在本領域中所熟知的“PEG”類或其混合物。PEG化合物被定義為，其化學結構是在其化學結構的亞烷基部分具有2或3個碳原子，并且平均分子量是200～4000。
100％二醇溶液將提供化學穩定的鹽酸哌甲酯溶液，但是，得到的溶液將顯示出其它問題。在這一水平，某些二醇將不再是可藥用的。例如，丙二醇將超出可接受的安全水平。而且，味覺將是不期望的。當丙二醇提高了鹽酸哌甲酯的穩定性時，其在高濃度時也帶來了差的味覺。因此優選將聚乙二醇(此后稱為PEG)用于味覺和安全的目的。在本發明的優選實施方案中，溶劑系統采取約10％～約70％二醇，優選約10％～約30％，更優選約10％～約20％，最優值約15％。
多元醇化合物提供了其它可藥用非水溶劑。可接受多元醇產品包含但不限于在其化學結構中具有多于兩個羥基的那些，例如甘油、山梨糖醇或單糖如葡萄糖和果糖和其混合物。這些多元醇具有附加的特征，其可以向全部溶液中加入甜味，并可以作為防腐劑。在優選的實施方案中，多元醇是甘油。本發明的溶劑系統包含優選約30％～約70％，更優選約40％～約60％，特別優選約45％～約55％，以及最優值約50％。
雖然溶劑系統可以完全是非水的，但水的添加提高了溶液的味覺。在優選實施方案中，溶劑系統包含約50％的水，優選約10％～約45％，更優選約30％～約40％，最優值約35％。
本發明的在化學穩定的鹽酸哌甲酯溶液中包含的有機酸優選是任何可藥用有機酸。合適的有機酸包含但不限于乙酸、抗壞血酸、檸檬酸、富馬酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸及其混合物。提高溶液味覺的有機酸是特別有用的。例如，檸檬酸添加了酸度，是味覺增強劑，并且可以在溶液的總體穩定性上起到作用。在有機系統中有機酸的濃度優選在約0.5mg/ml～約5.0mg/ml，更優選約0.5mg/ml～約3.0mg/ml，最優選約0.5mg/ml～約1.5mg/ml以及最優值約1.0mg/ml。
正如本領域中所熟知的，其它的可藥用添加劑可以被添加到鹽酸哌甲酯溶液中。這些添加劑包含但不限于矯味劑、著色劑、緩沖劑和防腐劑。本發明的哌甲酯溶液可以在任何非反應容器中保存。現優選玻璃和/或塑料容器。
鹽酸哌甲酯溶液的基本降解產物是蘇式乙酸，以及少量的2-哌啶醋酸、α-苯基-甲酯成分。其它少量的反應產物也被注意到了，但是是統計學不顯著的。
得到的鹽酸哌甲酯溶液將通常被口服給藥。但是，鹽酸哌甲酯溶液可以被靜脈注射或者可以如適當地噴霧而被吸入。而且，可以將本發明的鹽酸哌甲酯溶液改造為適于在凝膠帽(gel cap)中使用。
在液體溶液中治療有效量的鹽酸哌甲酯可以向具有可以由哌甲酯治療的病癥的患者給予。這樣的病癥包含但不限于行為失常、注意力缺陷疾病、注意力缺陷多動癥、抑郁、特殊誦讀困難、腦功能障礙、AIDS中的認知減退以及與AIDS相關的病癥、老人的警覺(alertness in geriatric)以及阿耳茨海默氏病患者。而且，可以給予在液體溶液中治療有效量的鹽酸哌甲酯以在中風患者中的復原中應用。在給予哌甲酯溶液之前，可以將鹽酸哌甲酯溶液保存在非反應性容器中預定的時間。
正如下述實施例所示，本發明的鹽酸哌甲酯溶液在25℃以及在加速的保存條件下是穩定的。雖然現優選的溶液發生了部分水解，但是由推知的水解率可以預測在25℃具有至少2年的儲存期。
實施例1準備1.0mg/ml的鹽酸哌甲酯。將USP甘油630.09g和350.03g去離子水置于燒杯中，并攪拌直至形成均質的溶液。加入181.45g聚乙二醇1450并攪拌直至溶解。加入USP檸檬酸2.50g并攪拌直至溶解。加入USP鹽酸哌甲酯1.01g并攪拌直至溶解。加入葡萄矯味劑并攪拌使之摻合。將30ml量的得到的形成物轉移至HDPE容器中，并且使用誘導密封劑(inductionsealer)密封容器。樣品保存在25℃/60％RH(T1)和40℃/75％RH(T2)。在2、3、6和9個月的時間間隔，用HPLC分析樣品中的蘇式乙酸(TA)、2-哌啶醋酸、α-苯基-甲酯(E1)和哌甲酯。還測定了樣品的pH、顏色和氣味。實施例1的數據示于下表1表1
T1＝25℃/T2＝40℃/1＝葡萄2＝淡葡萄3＝酸葡萄實施例2制備2.0mg/ml的鹽酸哌甲酯。將USP甘油630.03g和349.99g去離子水置于燒杯中，并攪拌直至形成均質溶液。加入181.50g聚乙二醇1450并攪拌直至溶解。加入USP檸檬酸2.50g并攪拌直至溶解。加入USP鹽酸哌甲酯2.02g并攪拌溶解。加入葡萄矯味劑并攪拌使之摻合。將該溶液如實施例1所示進行處理和分析。
實施例2的數據示于下表2表2
T1＝25℃/T2＝40℃/1＝葡萄2＝淡葡萄
3＝酸葡萄實施例3按照實施例2，制備三份2.0mg/ml鹽酸哌甲酯溶液，得到下述組合物組分濃度(mg/ml)鹽酸哌甲酯，USP 2.0甘油，USP 630PEG 1450，NF181.5去離子水350檸檬酸，USP 0.5、2.5和5.0葡萄矯味劑 0.5在25℃、30℃、40℃和50℃保存后的一和兩個月的時間間隔，按照實施例1和2分析該溶液。這些數據示于下表3表3
<p>如前所述地制備大約1×105個C2C12成肌細胞。將細胞與大約1ml細胞生長培養基一起放置在容器內。用經過校準的熒光探針連續測量細胞培養劑內的氧分壓。然后由實驗開始后第12分鐘和第16分鐘的pO2的差值計算pO2的變化速率。
接著，將圓柱形蓋子放置在細胞培養基表面上以阻止周圍空氣中的氧氣流入。同時還可以將暴露于細胞的培養基的體積減小到大約130μl。再次地，測量并記錄從實驗開始后第12分鐘和第16分鐘的pO2數值。
然后，將圓柱形蓋子降低到容器內(停止在隔板上)，從而將暴露于細胞的培養基的體積減小到大約57μl。再次地，測量并記錄從實驗開始后第12分鐘和第16分鐘的pO2數值。
三種條件下細胞培養基中測得的pO2的變化速率如表7和
圖12所示。
表7在形成和沒有形成封閉樣品室的情況下，4分鐘間隔下氧的消耗速率(n＝3)
實驗證明，形成與周圍空氣隔離并含有高密度細胞的封閉樣品室，可產生足以提供具有高信噪比的快速測量結果的通量速率。
顯然，在不背離本發明精神和范圍的前提下可以對上文提出的本發明進行許多的修改和變化，上面的實例并不對本發明具有任何限制，而僅僅是舉例。因此前面的各個實施例都應當僅視為例證，而不是對下文說明的本發明具有限制。
權利要求
1.哌甲酯溶液，其包含哌甲酯；和至少一種可藥用有機酸，其中哌甲酯和至少一種有機酸溶解在溶劑系統中，并且該溶劑系統包含至少一種非水溶劑。
2.根據權利要求1的哌甲酯溶液，其中至少一種有機酸在哌甲酯溶液中以約0.5mg/ml～約5.0mg/ml存在。
3.根據權利要求1的哌甲酯溶液，其中溶劑系統還包含水。
4.根據權利要求3的哌甲酯溶液，其中水最多為溶劑系統的50％。
5.根據權利要求1的哌甲酯溶液，其中至少一種非水溶劑是溶劑系統的約50％～約100％。
6.根據權利要求1的哌甲酯溶液，其中至少一種有機酸選自乙酸、抗壞血酸、檸檬酸、富馬酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸及其混合物。
7.根據權利要求1的哌甲酯溶液，其中至少一種非水溶劑選自多元醇、二醇及其混合物。
8.根據權利要求1的哌甲酯溶液，其進一步包含選自矯味劑、著色劑、緩沖劑、防腐劑及其混合物中至少一種的藥物添加劑。
9.鹽酸哌甲酯溶液，其包含約0.1mg/ml～約10.0mg/ml的鹽酸哌甲酯；和約0.5mg/ml～約5.0mg/ml的至少一種有機酸，該鹽酸哌甲酯和至少一種有機酸被溶解在溶劑系統中，該溶劑系統包含最多約50％的水；約30％～約70％的至少一種多元醇溶劑；和約10％～約70％的至少一種二醇溶劑。
10.根據權利要求9的鹽酸哌甲酯溶液，其中至少一種有機酸選自乙酸、抗壞血酸、檸檬酸、富馬酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸及其混合物。
11.根據權利要求9的鹽酸哌甲酯溶液，其中至少一種多元醇溶劑選自甘油、山梨糖醇、蔗糖、果糖及其混合物。
12.根據權利要求9的鹽酸哌甲酯溶液，其中至少一種二醇溶劑選自丙二醇、聚亞烷基二醇產品及其混合物。
13.根據權利要求9的鹽酸哌甲酯溶液，其進一步包含至少一種藥物添加劑，該藥物添加劑選自矯味劑、著色劑、緩沖劑、防腐劑及其混合物。
14.鹽酸哌甲酯溶液，其包含約0.1mg/ml～約10.0mg/ml的鹽酸哌甲酯；和約0.5mg/ml～約3.0mg/ml的至少一種有機酸，該鹽酸哌甲酯和至少一種有機酸被溶解在溶劑系統中，該溶劑系統包含約10％～約45％的水；約40％～約60％的至少一種多元醇溶劑；和約10％～約30％的至少一種二醇溶劑。
15.根據權利要求14的鹽酸哌甲酯溶液，其中至少一種有機酸選自乙酸、抗壞血酸、檸檬酸、富馬酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸及其混合物。
16.根據權利要求14的鹽酸哌甲酯溶液，其中至少一種多元醇溶劑選自甘油、山梨糖醇、蔗糖、果糖及其混合物。
17.根據權利要求14的鹽酸哌甲酯溶液，其中至少一種二醇溶劑選自丙二醇、聚亞烷基二醇及其混合物。
18.根據權利要求14的鹽酸哌甲酯溶液，其進一步包含至少一種藥物添加劑，該藥物添加劑選自矯味劑、著色劑、緩沖劑、防腐劑及其混合物。
19.鹽酸哌甲酯溶液，其包含約0.1mg/ml～約10.0mg/ml的鹽酸哌甲酯；和約0.5mg/ml～約1.5mg/ml的至少一種有機酸，該鹽酸哌甲酯和至少一種有機酸被溶解在溶劑系統中，該溶劑系統包含約30％～約40％的水；約45％～約55％的至少一種多元醇溶劑；和約10％～約20％的至少一種二醇溶劑。
20.根據權利要求19的鹽酸哌甲酯溶液，其中至少一種有機酸包含檸檬酸。
21.根據權利要求19的鹽酸哌甲酯溶液，其中至少一種多元醇溶劑包含甘油。
22.根據權利要求19的鹽酸哌甲酯溶液，其中至少一種二醇溶劑包含聚乙二醇。
23.根據權利要求19的鹽酸哌甲酯溶液，其進一步包含至少一種藥物添加劑，該藥物添加劑選自矯味劑、著色劑、緩沖劑、防腐劑及其混合物。
24.對于患有可以由哌甲酯治療的病癥的患者的治療方法，其包含給予治療有效量的在液體溶液中的哌甲酯。
25.根據權利要求24的對于患有可以由哌甲酯治療的病癥的患者的治療方法，該哌甲酯溶液包含在溶劑系統中的哌甲酯和至少一種有機酸，其中該溶劑系統包含至少一種非水溶劑。
26.根據權利要求24的對于患有可以由哌甲酯治療的病癥的患者的治療方法，其中在液體溶液中的哌甲酯的給藥途徑選自口服給藥、靜脈給藥和吸入給藥。
27.根據權利要求24的對于患有可以由哌甲酯治療的病癥的患者的治療方法，其進一步包含在給予哌甲酯溶液之前將哌甲酯溶液保存在非反應性容器中預定的時間。
28.根據權利要求25的對于患有可以由哌甲酯治療的病癥的患者的治療方法，其中至少一種有機酸在哌甲酯溶液中以約0.5mg/ml～約5.0mg/ml存在。
29.根據權利要求25的對于患有可以由哌甲酯治療的病癥的患者的治療方法，其中溶劑系統進一步包含水。
30.根據權利要求25的對于患有可以由哌甲酯治療的病癥的患者的治療方法，其中水最多為溶劑溶液的50％。
31.根據權利要求25的對于患有可以由哌甲酯治療的病癥的患者的治療方法，其中至少一種非水溶劑是溶劑溶液的約50％～約100％。
32.根據權利要求25的對于患有可以由哌甲酯治療的病癥的患者的治療方法，其中至少一種有機酸選自乙酸、抗壞血酸、檸檬酸、富馬酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸及其混合物。
33.根據權利要求25的對于患有可以由哌甲酯治療的病癥的患者的治療方法，其中至少一種非水溶劑選自多元醇、二醇及其混合物。
34.根據權利要求25的對于患有可以由哌甲酯治療的病癥的患者的治療方法，其進一步包含將至少一種選自矯味劑、著色劑、緩沖劑、防腐劑及其混合物的藥物添加劑溶解在哌甲酯溶液中。
35.制備化學穩定的哌甲酯溶液的方法，其包含測定哌甲酯的劑量；在溶劑系統中溶解哌甲酯和約0.5mg/ml～約5.0mg/ml的至少一種有機酸，該溶劑系統包含最多約50％的水；約30％～約70％的至少一種多元醇溶劑；和約10％～約70％的至少一種二醇溶劑。
36.根據權利要求35的制備哌甲酯溶液的方法，其中至少一種有機酸選自乙酸、抗壞血酸、檸檬酸、富馬酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸及其混合物。
37.根據權利要求35的制備哌甲酯溶液的方法，其中至少一種多元醇選自甘油、山梨糖醇、蔗糖、果糖及其混合物。
38.根據權利要求35的制備哌甲酯溶液的方法，其中至少一種二醇溶劑選自丙二醇、聚亞烷基二醇產品及其混合物。
39.根據權利要求35的制備哌甲酯溶液的方法，其進一步包含將至少一種選自矯味劑、著色劑、緩沖劑、防腐劑及其混合物的藥物添加劑溶解在哌甲酯溶液中。
40.制備鹽酸哌甲酯溶液的方法，其包含測定鹽酸哌甲酯的劑量；在溶劑系統中溶解鹽酸哌甲酯和約0.5mg/ml～約5.0mg/ml的至少一種有機酸，該溶劑系統包含約10％～約45％的水；約40％～約60％的至少一種多元醇溶劑；和約10％～約30％的至少一種二醇溶劑。
41.根據權利要求40的制備鹽酸哌甲酯溶液的方法，其中至少一種有機酸選自乙酸、抗壞血酸、檸檬酸、富馬酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸及其混合物。
42.根據權利要求40的制備鹽酸哌甲酯溶液的方法，其中至少一種多元醇選自甘油、山梨糖醇、蔗糖、果糖及其混合物。
43.根據權利要求40的制備鹽酸哌甲酯溶液的方法，其中至少一種二醇溶劑選自丙二醇、聚亞烷基二醇產品及其混合物。
44.根據權利要求40的制備鹽酸哌甲酯溶液的方法，其進一步包含將至少一種選自矯味劑、著色劑、緩沖劑、防腐劑及其混合物的藥物添加劑溶解在哌甲酯溶液中。
45.制備鹽酸哌甲酯溶液的方法，其包含測定約0.1mg/ml～約10mg/ml的鹽酸哌甲酯的劑量；在溶劑系統中溶解鹽酸哌甲酯和約0.5mg/ml～約1.5mg/ml的至少一種有機酸，該溶劑系統包含約30％～約40％的水；約45％～約55％的至少一種多元醇溶劑；和約10％～約20％的至少一種二醇溶劑。
46.根據權利要求45的制備鹽酸哌甲酯溶液的方法，其中至少一種有機酸選自乙酸、抗壞血酸、檸檬酸、富馬酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸及其混合物。
47.根據權利要求45的制備鹽酸哌甲酯溶液的方法，其中至少一種多元醇選自甘油、山梨糖醇、蔗糖、果糖及其混合物。
48.根據權利要求45的制備鹽酸哌甲酯溶液的方法，其中至少一種二醇溶劑選自丙二醇、聚亞烷基二醇產品及其混合物。
49.根據權利要求45的制備鹽酸哌甲酯溶液的方法，其進一步包含將至少一種選自矯味劑、著色劑、緩沖劑、防腐劑及其混合物的藥物添加劑溶解在哌甲酯溶液中。
全文摘要
哌甲酯溶液及其給藥和制備的相關方法，其包含溶解在溶劑系統的哌甲酯和至少一種有機酸，其中溶劑系統包含至少一種非水溶劑。該溶劑系統可以包含水。該非水溶劑可以包含但不限于多元醇、二醇及其混合物。可以任選向哌甲酯溶液中加入藥物添加劑例如矯味劑、著色劑、緩沖劑、防腐劑及其混合物。
文檔編號A61K9/08GK1867359SQ200480029732
公開日2006年11月22日 申請日期2004年10月7日 優先權日2003年10月8日
發明者克利福德·J·赫曼 申請人:馬林克羅特公司