專利名稱：一種治療風濕、類風濕性疾病的藥物組合物及制備工藝的制作方法
技術領域：
本發明屬于中藥領域，涉及一種治療風濕、類風濕性疾病的藥物組合物，同時還涉及該藥物組合物的制備工藝。
背景技術：
風濕、類風濕性關節炎是一種以關節慢性炎癥為主要表現的自身免疫性疾病，也是目前世界上較難治愈的病癥之一，發病機理尚不清楚。據調查顯示，初步確定此病患者約超過360萬。目前臨床上多以化學藥物鎮痛抗炎治療為主，西藥如“阿司匹林”、“保泰松”、“布洛芬”等只能緩解癥狀，減小疼痛，但其副作用較多，又給病人帶來其他的痛苦和負擔，而國內技術大部分還停留在膏藥和洗劑階段，不能從根本上解除病痛、治愈疾病。
發明內容
本發明的目的是提供一種治療風濕、類風濕性疾病的藥物組合物；本發明的另一目的是提供該藥物組合物的制備工藝。
(一)組方原理據藏醫經典醫著《四部醫典》記載五味甘露湯(即麻黃、刺柏、水柏枝、大籽蒿、烈香杜鵑)有祛痰化濕、清熱解毒、活血化淤、益腎壯腰之功效，是治療各類關節炎的最常用的基本藥方之一。藏醫理論認為“五味甘露湯”藥性為濕、熱性。熱作用刺激神經、血管，使毛孔擴張；濕作用使體內毒素經汗液，由毛孔排出體外，減少脂肪，軟化血管、韌帶、肌肉和關節等。方中刺柏清熱解毒，治療腎熱、炭疽；烈香杜鵑溫陽除寒，滋陰益壽，祛一切寒氣；大籽蒿止血，消腫、祛風，治四肢腫脹；麻黃清熱解表，發汗益瘡，特別能清陳舊熱；水柏枝清毒熱、血熱，治黃水病；丹參祛瘀止血，活血通經，主治熱痹疼痛；黃芪補氣固表，主治氣虛乏力，表虛自汗，可提高機體免疫力。七藥共奏清熱解毒、祛風除寒、消腫止痛、滋陰益壽的功效。
本發明將藏醫治療關節炎的五味甘露(麻黃、刺柏、水柏枝、大籽蒿、烈香杜鵑)及丹參、黃芪進行組合，使得各藥物功效產生協同作用，具有通絡化濕、清熱解毒、祛風除寒、消腫止痛、抗炎、改善機體免疫之功效，可用于痹癥，類風濕性關節炎引起的關節疼痛、腫脹、四肢屈伸不利、晨僵等癥。
(二)本發明的藥物組合物的配方(以重量百分比計)麻黃10％-20％刺柏10％-20％ 丹參5％-15％黃芪5％-15％水柏枝10％-20％ 大籽蒿10％-20％ 烈香杜鵑10％-20％經過大量的實驗，確定了本發明藥物組合物各原料的最佳重量配比為麻黃13％-17％ 刺柏13％-17％丹參8％-12％黃芪8％-12％水柏枝13％-17％大籽蒿13％-17％ 烈香杜鵑13％-17％本發明治療風濕、類風濕性疾病的藥物組合物，可以配以相應的輔料制備成藥劑學上的任何一種劑型。
(三)制備工藝制備工藝包括以下步驟①按所述比例取刺柏、烈香杜鵑、大籽蒿和水柏枝四味，加水，采用水蒸汽蒸餾法提取揮發油，并將揮發油在30-60℃水浴中用β-環糊精包合，干燥后粉碎；提取揮發油的藥渣及濾液留下備用；②取所述比例量的丹參，用60％-95％乙醇提取1-2小時，回收提取液中的乙醇，過濾、濃縮得稠膏；③取所述比例量的麻黃、黃芪，加8-12倍量水煎煮1-3次，每次1-2小時，合并煎液，靜置，除去沉淀，過濾，濃縮得稠膏；④將步驟②、步驟③所得稠膏混勻、干燥、粉碎；⑤將步驟④所得粉末與步驟①所得揮發油包合物粉末混勻，即得本發明藥物的活性組分。
為了充分利用藥材原料，在制備過程中將步驟①及步驟②所得藥渣加8-12倍量水煎煮1-2小時，除去沉淀，過濾，濃縮得稠膏，并將該稠膏與步驟②、步驟③所得稠膏混勻、干燥、粉碎后，再與步驟①所得揮發油包合物粉末混勻。
為了進一步利用藥材原料，在制備過程中將步驟①中提取揮發油的濾液除去沉淀，過濾，濃縮得稠膏，并將該稠膏與步驟②、步驟③所得稠膏混勻、干燥、粉碎后，再與步驟①所得揮發油包合物粉末混勻。
將制得的粉末裝入明膠硬膠囊或與常用的黏合劑及輔料，壓制成顆粒裝入明膠硬膠囊制成膠囊劑。
將制得的粉末與片劑常用輔料混合，壓制成片劑。
將制得的粉末與常用的黏合劑及輔料混合，壓制成顆粒劑。
(四)工藝研究1、丹參乙醇提取(1)方法稱取丹參20g，加10倍量乙醇，按正交試驗表設計方案，提取，濃縮，定容至50m1，用高效液相色譜法測丹參酮IIA的含量。
(2)結果見表1、表2、表3表1試驗因素水平表
表2正交試驗表
表3方差分析表
(3)結論從表2中可以看出丹參乙醇提取工藝為用95％乙醇回流提取2次，每次1.5小時的方案最好；用80％乙醇回流提取1次，提取時間為1小時次之。考慮到大生產的需要和節約能源，確定丹參醇提工藝為用95％和80％乙醇各提取一次，每次1.5小時。從方差分析表中也可以看出乙醇濃度和提取時間對丹參提取有顯著影響，而提取次數影響不明顯。
2、麻黃、黃芪的提取(1)方法以麻黃堿為指標，以三因素三水平正交試驗進行優選。稱取麻黃、黃芪分別為30g、20g，按正交試驗表設計方案，用水提取，濃縮，定容至50ml，用酸堿滴定法測定麻黃堿的含量。
(2)結果見表4、表5、表6表4試驗因素水平表
表5正交試驗表
表6方差分析表
(3)結論從表5的正交試驗結果中可以確定麻黃、黃芪水提工藝的最佳方案為加12倍量的水提取三次每次1小時。從方差分析表中可以得出提取次數對試驗影響較顯著，水量和提取時間的影響較小。
3、揮發油提取時間的確定(1)方法稱取刺柏、烈香杜鵑、大籽蒿、水柏枝各50g，加入2000ml，水蒸汽蒸餾，每隔2小時記錄揮發油蒸出量。
(2)結果表7揮發油提取時間確定表
(3)結論根據上表結果，提取8小時為最適宜時間。
4、揮發油的包合(1)方法稱取一定量的β-環糊精加入一定量水中，加熱使β-環糊精溶解，置與適當溫度中水浴，在攪拌下緩慢滴加揮發油于β-環糊精溶液中，攪拌1.5h，從水浴中取出，再攪拌0.5h，自然冷卻至室溫，靜置，冷藏存放過夜，抽濾，用蒸餾水洗滌得到的沉淀，抽干后干燥，即得β-環糊精包合物。按《中國藥典》2000年版一部附錄X D所載方法測定包合物中油的含量。
(2)包合條件的選擇a)包合溫度的選擇溫度不同，所得包合物量也不同，包合油的量也不同，所以選擇在不同溫度(30℃、40℃、50℃、60℃)，β-環糊精與水的比例為1∶10進行包合。根據試驗結果，40℃包合效果最好。
結果見下表。
表8包合溫度確定表
b)β-環糊精與油的比例選擇分別選擇β-環糊精與油的不同比例，用10倍量水溶解β-環糊精，于40℃水浴中包合。
結果見下表
表9β-環糊精與油的比例選擇表
c)β-環糊精與水的比例選擇以油β-環糊精為1∶8，選擇β-環糊精與水的不同比例，于40℃水浴中包合。結果見下表。
表10β-環糊精與水的比例選擇表
通過上述配比試驗比較，可以確定β-環糊精包合揮發油的條件為包合溫度為40℃，油∶β-環糊精∶水＝1∶8∶100。
5.成型性工藝研究為了使膠囊內容物制備工藝規范，易成型，同時要求顆粒不吸潮、流動性好，故對以上優選工藝制成的稠膏烘干、粉碎，進行顆粒成型工藝的考察研究。
(1)粘合劑的選擇a)方法將藥粉與糊精按照5∶1比例混合，用不同濃度的乙醇制粒，過14目篩制粒，于50℃干燥后用50目篩篩去細粉，觀察比較。
B)結果見表11表11成型比較表
c)結論根據以上試驗結果，選用80％乙醇制粒效果最好。
(2)輔料的選擇a)方法將藥粉與輔料按照5∶1比例混合，用80％乙醇制粒，過14目篩制粒，用50目篩篩去細粉，觀察比較。
b)結果見下表表12 不同輔料制粒結果
c)結論以上三種單一輔料制成的顆粒，相比較以糊精和乳糖制成的顆粒較好，由于糊精價格較低，故選用糊精。
(五)毒性研究1.急性毒性研究表13本發明膠囊制劑一日最大給藥量試驗結果表
2.長期毒性研究表14本發明膠囊制劑長期毒性試驗大鼠體重變化(g)(X±SD)(n=5)
表15本發明膠囊制劑長期毒性試驗大鼠每日進食量(g/只)(X±SD)(n＝20)
3、血液學檢查對實驗大鼠分別進行紅細胞計數(RBC)、白細胞計數(WBC)、血小板計數(PLT)測定(見表16、表17)表16本發明給藥13周后血液學檢查(X±SD)(n＝10)
表17停藥后血液學檢查結果(X±SD)(n＝10)
4、血液生化學檢查對實驗大鼠進行天冬酸氨基轉移酶(AST)IU/L、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)IU/L、AST/ALT(A/A)、總膽紅素(TBIL)umol/L、堿性磷酸酶(ALP)IU/L、尿素氮(BUN)mmol/L、肌酐(CREA)umol/L、尿素氮/肌酐(B/C)、總膽固醇(CHOL)mmol/L的測定。結果見表18、19表18給藥13周后血液生化學檢查(X±SD)(n＝10)
表19停藥3周后血液生化學檢查結果表(X±SD)(n＝10)
5、臟器指數分別測量各試驗大鼠心、肝、脾、肺、腎、睪丸(或子宮)的臟器指數，結果詳見表20、21。
表20給藥13周后大鼠臟器指數(g/100g體重)(X±SD)(n＝10)
表21停藥后大鼠臟器指數(g/100g體重)(X±SD)(n＝10)
6、病理檢查心、肝、脾、肺、腎、睪丸(或子宮)。
經光學顯微鏡觀察和對比觀察，未發現高劑量給藥組和高劑量停藥組各大鼠各臟器有病理學意義的組織學改變。也未發現給藥組和對照組、停藥組和對照組、以及給藥組和停藥組之間對應各臟器在組織學表現上有病理學意義的差異，并未發現高劑量通絡化濕膠囊的實驗大鼠的心、肝、脾、肺、腎、性腺(睪丸、卵巢)有光學顯微鏡可見的病理組織學改變。
本發明經臨床前動物急性毒性試驗研究證明，該藥一日最大給藥量為90g/kg(折合原生藥總量計)相當于臨床成人日規定用量0.3g/kg d(折合原生藥總量計)的300倍；經過長期毒性試驗研究證明，大鼠連續給藥13周及停藥3周后飲食、大小便、活動均正常，未出現不良反應的癥狀及死亡現象；經血液學檢查、血液生化學檢查、病理學檢查等結果表明，連續給藥13周后和停藥3周后，大、中、小劑量組的血液學、血液生化學檢查均在正常范圍內，病理學檢查指標未發現明顯的病理學改變，因此本品在規定的劑量和療程范圍內使用是安全可靠的。
(六)臨床研究五味甘露湯在《四部醫典》中記載主要用于治療“真布”，在藏醫學中“真布”與現代醫學中類風濕性病相似，屬于濕痹癥，在青藏高原高寒陰濕地區已使用多年，臨床療效非常顯著。青海省藏醫院用五味甘露湯治療了223例類風濕性關節炎(RA)，10天為1療程，參照全國中西醫結合風濕病學會“風濕四病”療效判定標準，制定了療效標準。治愈臨床癥狀(疼痛、腫脹沉降、功能受限等)和陽性體征消失，各關節活動功能恢復正常，生活自理，血沉降至正常，類風濕因子轉陰，隨訪一年以上未復發；顯效臨床癥狀減輕，體重增加，各關節活動功能部分恢復正常，X線攝片示軟組織腫脹消失，骨質疏松及骨質破壞穩定，經隨訪5個月以上無復發與加重；好轉疼痛腫脹減輕，各關節活動功能有所改善，血沉，類風濕因子明顯改變；無效經治療一療程后，各關節腫痛無好轉。治療1～3療后觀察，223例中，治愈65例，占29.14％；顯效89例，占39.91％；有效56例，占25.19％；無效13例，占5.85％。總有效率達94.15％。血沉下降106例，占45.3％；RF因子轉陰44例，占19.8％，下降102例，占45.7％。入院時部分患者關節腫脹、疼痛僵硬、活動受限等癥狀經治療后均有減輕或消失。青海醫學院還對50例類風濕性關節炎患者在用五味甘露湯治療前后進行了類風濕因子(RF)、免疫球蛋白(IgG、IgM、IgA)及補體C3的對比及變化觀測。結果經五味甘露湯治療后患者RF轉陰或下降達72％，IgG、IgM、IgA水平顯著降低。說明五味甘露湯可有效調節患者機體的免疫功能。
本發明是基于傳統經典的民族醫學和嚴謹的現代科學緊密結合，在“五味甘露湯”臨床研究的基礎上，將原處方化載進行加味，對該藥的藥效毒理進行詳盡的研究。初步臨床試驗表明，本發明的藥物具有通絡化濕的功能，對風濕、類風濕性疾病的療效非常顯著。目前本品已上報國家食藥監局申請臨床研究(受理號.CXZL0500303)。
(七)藥理研究1、方法按《中藥新藥研究指南》藥理學部分中的《治療痹癥中藥的藥效學研究》采用二甲苯、蛋清、甲醛、佐劑等致炎劑，產生的小鼠耳廓腫脹、大鼠實驗性關節炎造成的足跖腫脹及實驗性佐劑性關節炎的影響；對小鼠熱刺激和化學刺激所致疼痛的影響；對小鼠凝血時間的變化影響；對小鼠巨噬細胞吞噬免疫功能調節作用。
2、結果本發明的藥物可抑制蛋清、甲醛、佐劑所致大鼠實驗性關節炎造成的足跖腫脹；對二甲苯引起的小鼠耳廓腫脹有明顯抑制作用；可明顯降低小鼠的熱刺激甩尾次數和醋酸造成的扭體次數，且能顯著的延長小鼠的凝血時間。
3、結論本品有明顯的抗炎、鎮痛、活血、免疫調節作用。
(八)服用方法用法與用量口服，一次0.8～1.2g，一日3次。
圖1為本發明的工藝流程圖具體實施方式
實施例1本發明藥物顆粒劑的制備1、配方(以重量百分比計)麻黃10％ 刺柏15％丹參10％ 黃芪10％水柏枝15％ 大籽蒿20％ 烈香杜鵑20％2、工藝①取刺柏、烈香杜鵑、大籽蒿和水柏枝四味，加10倍量水，采用水蒸汽蒸餾法提取揮發油，并將揮發油在45℃水浴中用β-環糊精包合，干燥后粉碎；提取揮發油的藥渣及濾液留下備用；②將丹參用95％乙醇提取，回收提取液中的乙醇，過濾、濃縮得稠膏；③將麻黃、黃芪，加10倍量水煎煮3次，每次1小時，合并煎液，靜置，除去沉淀，過濾，濃縮得稠膏；④將步驟①所得藥渣、揮發油濾液及步驟②所得藥渣加10倍量水煎煮1小時，除去沉淀，過濾，濃縮得稠膏，⑤將步驟②、③、④所得稠膏混勻、干燥、粉碎；⑥將步驟⑤所得粉末與步驟①所得揮發油包合物粉末混勻，并以80％乙醇為黏合劑、糊精為輔料(將藥粉與糊精按照5∶1比例混合，用80％乙醇制粒，過14目篩制粒，于50℃干燥后用50目篩篩去細粉)制成顆粒劑。
實施例2本發明藥物片劑的制備1、配方(以重量百分比計)麻黃20％刺柏20％丹參15％黃芪5％水柏枝20％ 大籽蒿10％ 烈香杜鵑10％2、工藝①取刺柏、烈香杜鵑、大籽蒿和水柏枝四味，加10倍量水，采用水蒸汽蒸餾法提取揮發油，并將揮發油在45℃水浴中用β-環糊精包合，干燥后粉碎；提取揮發油的藥渣及濾液留下備用；②將丹參用95％乙醇提取，回收提取液中的乙醇，過濾、濃縮得稠膏；③將麻黃、黃芪，加10倍量水煎煮3次，每次1小時，合并煎液，靜置，除去沉淀，過濾，濃縮得稠膏；④將步驟①所得藥渣、揮發油濾液及步驟②所得藥渣加10倍量水煎煮1小時，除去沉淀，過濾，濃縮得稠膏，⑤將步驟②、③、④所得稠膏混勻、干燥、粉碎；⑥將步驟⑤所得粉末與步驟①所得揮發油包合物粉末混勻，以糊精為輔料壓制成片劑。
實施例3本發明藥物膠囊劑的制備1、配方(以重量百分比計)麻黃15％刺柏10％丹參5％黃芪15％水柏枝20％ 大籽蒿20％ 烈香杜鵑15％2、工藝
①取刺柏、烈香杜鵑、大籽蒿和水柏枝四味，加10倍量水，采用水蒸汽蒸餾法提取揮發油，并將揮發油在45℃水浴中用β-環糊精包合，干燥后粉碎；提取揮發油的藥渣及濾液留下備用；②將丹參用95％乙醇提取，回收提取液中的乙醇，過濾、濃縮得稠膏；③將麻黃、黃芪，加10倍量水煎煮3次，每次1小時，合并煎液，靜置，除去沉淀，過濾，濃縮得稠膏；④將步驟①所得藥渣、揮發油濾液及步驟②所得藥渣加10倍量水煎煮1小時，除去沉淀，過濾，濃縮得稠膏，⑤將步驟②、③、④所得稠膏混勻、干燥、粉碎；⑥將步驟⑤所得粉末與步驟①所得揮發油包合物粉末混勻，直接裝入明膠硬膠囊制成膠囊劑或并以乙醇為黏合劑、糊精為輔料制成顆粒裝入明膠硬膠囊制成膠囊劑。
實施例4本發明藥物膠囊劑的制備1、配方(以重量百分比計)麻黃20％刺柏20％丹參10％黃芪5％水柏枝10％ 大籽蒿15％ 烈香杜鵑20％2、工藝與實施例3同。
實施例5本發明藥物膠囊劑的制備1、配方(以重量百分比計)麻黃17％刺柏17％ 丹參8％ 黃芪12％水柏枝17％ 大籽蒿12％烈香杜鵑17％2、工藝與實施例3同。
實施例6本發明藥物膠囊劑的制備1、配方(以重量百分比計)麻黃13％刺柏13％丹參12％黃芪12％水柏枝17％ 大籽蒿17％ 烈香杜鵑13％2、工藝與實施例3同。
實施例7本發明藥物膠囊劑的制備1、配方(以重量百分比計)麻黃17％刺柏17％丹參11％黃芪8％水柏枝13％ 大籽蒿17％ 烈香杜鵑17％2、工藝與實施例3同。
權利要求
1.一種治療風濕、類風濕性疾病的藥物組合物，由下述重量百分比的原料制備而成麻黃10％-20％刺柏10％-20％丹參5％-15％黃芪5％-15％水柏枝10％-20％ 大籽蒿10％-20％烈香杜鵑10％-20％
2.如權利要求1所述的治療風濕、類風濕性疾病的藥物組合物，其特征在于所述各組分的重量百分比為麻黃13％-17％刺柏13％-17％丹參8％-12％黃芪8％-12％水柏枝13％-17％ 大籽蒿13％-17％烈香杜鵑13％-17％
3.一種制備權利要求1所述治療風濕、類風濕性疾病的藥物組合物的工藝，包括以下步驟①按所述比例取刺柏、烈香杜鵑、大籽蒿和水柏枝四味，加水，采用水蒸汽蒸餾法提取揮發油，并將揮發油在30-60℃水浴中用β-環糊精包合，干燥后粉碎；提取揮發油的藥渣及濾液留下備用；②取所述比例量的丹參，用60％-95％乙醇提取1-2小時，回收提取液中的乙醇，過濾、濃縮得稠膏；③取所述比例量的麻黃、黃芪，加8-12倍量水煎煮1-3次，每次1-2小時，合并煎液，靜置，除去沉淀，過濾，濃縮得稠膏；④將步驟②、步驟③所得稠膏混勻、干燥、粉碎；⑤將步驟④所得粉末與步驟①所得揮發油包合物粉末混勻，即得本發明藥物的活性組分。
4.如權利要求3所述制備治療風濕、類風濕性疾病的藥物組合物的工藝，其特征在于將步驟①及步驟②所得藥渣加8-12倍量水煎煮1-2小時，除去沉淀，過濾，濃縮得稠膏，并將該稠膏與步驟②、步驟③所得稠膏混勻、干燥、粉碎后，再與步驟①所得揮發油包合物粉末混勻。
5.如權利要求3所述制備治療風濕、類風濕性疾病的藥物組合物的工藝，其特征在于將步驟①中提取揮發油的濾液除去沉淀，過濾，濃縮得稠膏，并將該稠膏與步驟②、步驟③所得稠膏混勻、干燥、粉碎后，再與步驟①所得揮發油包合物粉末混勻。
6.如權利要求3、4或5所述的治療風濕、類風濕性疾病的藥物組合物，其特征在于將制得的粉末裝入明膠硬膠囊或與常用的黏合劑及輔料，壓制成顆粒裝入明膠硬膠囊制成膠囊劑。
7.如權利要求3、4或5所述的治療風濕、類風濕性疾病的藥物組合物，其特征在于將制得的粉末與片劑常用輔料混合，壓制成片劑。
8.如權利要求3、4或5所述的治療風濕、類風濕性疾病的藥物組合物，其特征在于將制得的粉末與常用的黏合劑及輔料混合，壓制成顆粒劑。
全文摘要
本發明提供了一種治療風濕、類風濕性疾病的藥物組合物，該藥物組合物是將“五味甘露即麻黃、刺柏、水柏枝、大籽蒿、烈香杜鵑”與丹參、黃芪進行組合，使得各藥物功效產生協同作用，具有通絡化濕、清熱解毒、祛風除寒、消腫止痛、抗炎、改善機體免疫之功效，可用于痹癥、類風濕性關節炎引起的關節疼痛、腫脹、四肢屈伸不利、晨僵等癥。
文檔編號A61K36/481GK1733025SQ20051004315
公開日2006年2月15日 申請日期2005年8月23日 優先權日2005年8月23日
發明者張喜民, 連珠, 田薇, 王建紅, 張訓凱, 鄧科雯, 任一杰, 劉靜, 何霞, 南建理, 竇霞 申請人:甘肅省藥物研究所