專利名稱：鹽酸坦舒洛新的口服長效性小藥丸組成物及其制造方法
技術領域：
本發明涉及胃溶解率均勻的鹽酸坦舒洛新口服長效性小藥丸組成物及其制造方法。
背景技術：
鹽酸坦舒洛新的化學名稱是(R)(-)-5-[2-[[2-(o-乙氧基苯氧)乙基]氨基]-2-甲氧基苯磺酰胺鹽酸，分子式為C20H28N2O5S。坦舒洛新具有腎上腺α1A受體切斷作用，特別是其鹽酸鹽(鹽酸坦舒洛新)具有尿道及前列腺部α1受體切斷作用，因此通過降低尿道內壓曲線的前列腺部壓力，可以改善前列腺肥大引起的排尿困難。
有關鹽酸坦舒洛新長效性制劑的現有技術，大韓民國專利公報特1993-0007245號中記述了向生理性活性物質和單位形成物的混合物中添加釋放調節劑并將生成的混合物顆粒化，得到一種由顆粒生成物組成的長效性個別單位或多個單位制劑的制造方法。該專利文獻中作為單位形成物質使用結晶性纖維素，以提高顆粒強度，使其在胃腸道內幾乎不分解。然而，該專利中記載的方法在顆粒化時較難調節所需離子大小，因此如同所述專利中記載所得到的顆粒具有0.1至1.5mm的較大范圍顆粒分布。這種不均勻的粒子分布因為胃溶解率不均勻甚至只利用一定大小的顆粒，所以降低了原料的利用率。
發明內容
本發明提供一種容易制造、制造時間短、同時可以制造所需大小的粒子，且所得到的粒子的粒度分布均勻，各顆粒差別較小的鹽酸坦舒洛新口服長效性小藥丸組成物及其制造方法。
而且，本發明提供一種通過第一次釋放調節層和第二釋放調節層進行雙重調節藥物釋放，可以根據所需形態進行多種形態釋放調節的鹽酸坦舒洛新口服長效性小藥丸組成物及其制造方法。
本發明的其他目的及優點，通過以下對根據本發明實施例的描述將會更加顯而易見。
本發明提供了一種由(a)核心300-1000重量部和；(b)包括(i)鹽酸坦舒洛新1重量部、(ii)優特奇L30D55、蘇麗絲、kollicoatSR3D中選擇的第一次釋放調節劑200-600重量部、(iii)包括藻朊酸、微結晶纖維、羧甲基纖維納中選擇的一種以上釋放補助劑0.5-3重量部的第一次釋放調節層和；(c)包括乙基纖維素、優特奇L100、優特奇S100中選擇的第二次釋放調節劑1-10重量部的第二次釋放調節層組成的鹽酸坦舒羅新口服長效性小藥丸組成物及其制造方法。
作為所述核心可以使用一般核心物質的食糖(sugar spheres)、白糖、Di-tab(Rhodia)、vivapur(JRS)等。本發明的核心并不限于上述公開的幾種，而是可以選自任何已公開的所有核心物質。盡管并不限于此，但作為核心優先使用食糖。
本發明的小藥丸組成物中第一次釋放調節層以混合藥物和第一次釋放調節劑的形態圍繞著核心，并且一次性調節藥物釋放。本組成物中第一次釋放調節劑可以使用非溶性高分子物質中的優特奇L30D55(Eudragit L30D55甲基丙烯酸-乙烷基丙烯酸鹽共聚物(1∶1)水分散30％，Rohm)、蘇麗絲(Surelease)(Surelease水分散乙基纖維、Colorcon)或kollicoat SR30D(BASF，醋酸聚乙烯水分散液)。優選地，本組成物的第一次釋放調節劑使用優特奇L30D55。
作為釋放補助劑可以在藻朊酸鹽、微結晶纖維、羧甲基纖維鈉中選擇一種以上使用，優選地，使用藻朊酸。
第二次釋放調節層圍繞著第一次釋放調節層，并且接著第一次釋放層第二次調節藥物釋放。包括在第二次釋放調節層的第二次釋放調節劑可以使用乙基纖維、優特奇L100、或優特奇S100，盡管并不限于此，但優先使用乙基纖維。
而且，所述小藥丸組成物的第一次釋放調節層和第二次釋放調節層可以進一步包括藥劑學上允許的可塑劑。可塑劑從共知的通常可塑劑中選擇具有適當物性的物質使用。特別地，雖然不限于此，但本發明中作為可塑劑可以使用檸檬酸三乙脂、聚乙醇6000等。
而且，本發明中提供在所述鹽酸舒洛新口服長效性小藥丸組成物上添加藥劑學上許可的通常賦形劑或補助劑，用通常的藥劑學方法制造的口服鹽酸坦舒洛新制劑。本發明的口服鹽酸坦舒洛新制劑特別是可以具有膠囊形態。
而且，本發明提供一種鹽酸坦舒洛新口服長效性小藥丸組成物制造方法，包括如下工序(a)將藻軟酸鹽、微結晶纖維、羧甲基纖維納中選擇的一種以上釋放補助劑0.5-3重量部溶解于精制水，(ii)在所述(i)溶解液中添加優特奇L30D55、素麗絲SR30D中選擇的第一次釋放調節劑200-600重量部，形成混合液，(iii)在精制水中溶解鹽酸談舒洛新1重量部，然后將其與所述(ii)的混合液攪拌，同時混合制造出內核膠囊液；(b)將核心300-1000重量部放入流動層組合器，向所述核心噴霧涂布在所述工序(a)中得到的內核膠囊液以制造內核；(c)在氯化甲醇/乙醇混合液中溶解優特奇S100、優特奇L100、乙基纖維中選擇的第二次釋放調節劑1-10重量部，然后將其向所述工序(b)中制造的內核進行第二次噴霧涂布。
所述第一次釋放調節層和第二次釋放調節層可以附加包括可塑劑，該可塑劑可以在工序(a)中與第一次釋放調節劑一起加入到在所述(i)中得到的溶解液中，在所述工序(c)中可以附加到第二次釋放調節劑中。
本發明的長效性小藥丸組成物得到的粒子的粒度分布均勻，因此各粒子胃溶解率偏差小。而且，本發明的長效性小藥丸組成物通過第一次釋放調節層和第二次釋放調節層可以雙重調節藥物釋放，因此可以根據個人所需調節各種釋放，特別是通過改變第一次和第二次釋放調節層的組成比，可以根據需要調節胃、腸道內胃溶解率。
圖1是胃溶解率試驗結果曲線圖。
具體實施例方式
為能使本領域的技術人員能夠實施本發明，下面參照實施例及試驗例詳細描述本發明。但是可以理解，本發明可表現為多種不同形式，而并不局限于在此所描述的實施例。
實施例1～3由下面表1的組成制造根據本發明的鹽酸坦疏落新長效性小藥丸內核。
表1
(1)首先，在精制水250ml中溶解藻朊酸鈉0.875g，(2)實施例1中作為釋放調節劑將優特奇L30D-55200g、實施例2中將蘇麗絲200g、實施例3中將kollicoat SR30D 200g分別與檸檬酸三乙醇6.05一起加入到所述(1)中制作混合液；(3)把鹽酸坦疏落新0.5g溶解于精制水200ml后，再把它與所述(2)混合液進行攪拌并混合制作內核膠囊液；(4)作為核心將食糖337.375g加入到流動層組合器(Glatt)后，向所述核心噴霧所述(3)中準備的內核膠囊液。
實施例4由下面表2的組成制造根據本發明的鹽酸坦疏落新長效性小藥丸內核。
表2
實施例4制造內核時除了作為可塑劑替代檸檬酸三乙醇使用聚乙醇60006.05g之外與所述實施例1相同方法制造。
實施例5～6由下面表3的組成制造根據本發明的鹽酸坦疏落新長效性小藥丸內核。
表3
實施例5用所述實施例1相同的方法制造內核之后在乙醇/氯化甲醇(1∶1)混合液400ml中溶解乙基纖維3.85g及聚乙醇60001.35g之后，將其向所述內核噴霧涂布制作本發明的長效性小藥丸組成物。
實施例6除了替代乙基纖維使用優特奇L100 3.85g之外與所述實施例5相同的方法制造長效性小藥丸組成物。
比較例1根據正在銷售的共知的鹽酸坦疏落新長效性小藥丸制造方法(大韓民國專利公報特1993-0007245)由下表4的組成制造長效性小藥丸。
表4
(1)充分混合5g鹽酸坦疏落新和470結晶性纖維之后(2)將混合83.3g(固體成分為25g)優特奇L30D55和500g水之后把它加入到所述(1)混合物中；(3)用高速混合器進行顆粒化。
實驗例1測定粒度及測定胃溶解率比較測定實施例5和比較例1中制造的鹽酸坦疏落新長效性小藥丸粒度和胃溶解率。粒度使用標準篩子按照各篩子的大小測定殘留物的質量，并且除以總量測定出分布度。試管外胃溶解率試驗取相當于鹽酸坦疏落新0.2mg的小藥丸填充到3號膠囊，按照大韓藥典一般試驗法中的洗提試驗第二法進行試驗。只是旋轉數設定為50rpm，試驗液使用溶解試驗法第一液500ml，開始洗提試驗2小時之后取出洗提液10mL，根據高速液體層析法進行試驗。
表5
若比較實施例5和比較例1的粒度，可以看出實施例5中粒度分布集中在0.51～0.70mm之間，而比較例1中均勻分布在0.10mm至0.90mm之間。實施例5中各粒子胃溶解率偏差為3％，而比較例1中胃溶解率最大偏差為61％，最小偏差為7％。
實驗例2測定試管外胃溶解率進行了實施例1-6中制造的鹽酸坦疏落新長效小藥丸試管外洗提試驗。試管外洗提試驗取出相當于鹽酸坦疏落新0.2mg的小藥丸填充在3號膠囊中，按照大韓藥典一般試驗法中的洗提試驗第二法進行試驗。只是，旋轉數設定為100rpm，試驗液使用在第一液500mL中正確加入用時調制的聚山梨醇酯80溶液(3→200)11mL。洗提試驗開始2小時之后取出洗提液10mL，并立即將試驗液換為37±0.5℃pH 7.2的磷酸鹽緩沖液500mL后繼續進行試驗。洗提試驗開始3小時之后正確取到洗提液10mL之后立即向洗提組添加37±0.5℃的pH 7.2的磷酸鹽緩沖液10mL然后繼續進行試驗。洗提試驗開始5小時之后取出洗提液10mL。利用所取到的溶液根據高速液體層析法進行分析。其結果如同下面表6，再將其在圖1中用曲線示出。
表6
實施例1-4只用第一次釋放調節來形成的內核，其胃溶解率從pH 1.2到pH 7.2急劇增加。這是因為含在組成物的釋放調節劑在堿性溶液中促進其釋放的原因。接著第一次釋放調節形成第二是放調節的實施例5-6，在pH1.2中其胃溶解率降到15％左右，在pH7.2中其胃溶解率降到30％左右。這顯示若減少第二次釋放調節劑量，則在pH1.2和pH7.2中得到均勻的長效性小藥丸，相反若增加其量，則可以得到在腸內增加其洗提的長效性小藥丸。
發明效果從所述實施例及實驗例中得知，本發明的鹽酸坦疏落新長效性小藥丸與已有的矩陣形長效性顆粒相比其制造過程簡單，而且所得到的粒子分布均勻，胃溶解率均勻。而且，本發明鹽酸坦疏落新長效性小藥丸其再現性高，所以容易制造，制造時間短，可以容易調節所需粒子大小。特別是可以通過第一及第二次調節藥物釋放，改變第一、第二次釋放調節層組成比，以便在胃、腸道內根據所需的多種形態調節其胃溶解率。
以上所述僅為本發明的優選實施例而已，并不用于限制本發明，對于本領域的技術人員來說，本發明可以有各種更改和變化。凡在本發明的精神和原則之內，所作的任何修改、等同替換、改進等，均應包括在本發明的保護范圍之內。
權利要求
1.一種鹽酸坦疏落新口服長效性小藥丸組成物，由(a)核心300-1000重量部和；(b)包括(i)鹽酸坦舒洛新1重量部、(ii)優特奇L30D55、蘇麗絲、kollicoat SR3D中選擇的第一次釋放調節劑200-600重量部、(iii)包括藻朊酸、微結晶纖維、羧甲基纖維納中選擇的一種以上釋放補助劑0.5-3重量部的第一次釋放調節層和；(c)包括乙基纖維素、優特奇L100、優特奇S100中選擇的第二次釋放調節劑1-10重量部的第二次釋放調節層組成。
2.根據權利要求1所述的組成物，其特征在于，所述第一次釋放調節層及第二次釋放調節層進一步包括藥劑學允許的可塑劑。
3.一種口服鹽酸坦疏落新制劑，在權利要求1或2所述的組成物中添加藥劑學允許的通常賦形劑或補助劑，用通常的藥劑學方法制造。
4.根據權利要求3所述的制劑，其特征在于，所述制劑為膠囊制劑。
5.一種鹽酸坦疏落新口服長效性小藥丸組成物的制造方法，包括如下工序(a)將藻軟酸鹽、微結晶纖維、羧甲基纖維納中選擇的一種以上釋放補助劑0.5-3重量部溶解于精制水，(ii)在所述(i)溶解液中添加優特奇L30D55、素麗絲SR30D中選擇的第一次釋放調節劑200-600重量部，形成混合液，(iii)在精制水中溶解鹽酸談舒洛新1重量部，然后將其與所述(ii)的混合液攪拌，同時混合制造出內核膠囊液；(b)將核心300-1000重量部放入流動層組合器，向所述核心噴霧涂布在所述工序(a)中得到的內核膠囊液以制造內核；(c)在氯化甲醇/乙醇混合液中溶解優特奇S100、優特奇L100、乙基纖維中選擇的第二次釋放調節劑1-10重量部，然后將其向所述工序(b)中制造的內核進行第二次噴霧涂布。
6.根據權利要求5所述的制造方法，其特征在于，所述工序(a)中向(i)溶解液與第一次釋放調節劑一起添加可塑劑5-20重量部，所述工序(c)中向第二次釋放調節劑添加可塑劑1-4重量部，將它們一起溶解于氯化甲醇/乙醇混合液中。
全文摘要
本發明提供了一種均勻的鹽酸坦舒羅新口服長效性小藥丸組成物及其制造方法。其中的組成物由(a)核心300－1000重量部和；(b)包括(i)鹽酸坦舒洛新1重量部、(ii)優特奇L30D55、蘇麗絲、kollicoat SR3D中選擇的第一次釋放調節劑200－600重量部、(iii)包括藻朊酸、微結晶纖維、羧甲基纖維納中選擇的一種以上釋放補助劑0.5－3重量部的第一次釋放調節層和；(c)包括乙基纖維素、優特奇L100、優特奇S100中選擇的第二次釋放調節劑1－10重量部的第二次釋放調節層組成。本發明的鹽酸坦疏落新長效性小藥丸與已有的矩陣形長效性顆粒相比，制造過程簡單、粒子分布均勻、胃溶解率均勻。特別是可改變第一、第二次釋放調節層組成比，從而可在胃、腸道內根據個人所需以多種形態調節胃溶解率。
文檔編號A61K9/20GK1895241SQ200510084080
公開日2007年1月17日 申請日期2005年7月12日 優先權日2005年7月12日
發明者方圭鎬, 黃祐信, 樸浩石, 崔圭相, 李一揆, 尹悳溢, 黃東爀 申請人:可隆制藥株式會社