坦洛新或其鹽的腸緩釋微粒及其制造方法

專利名稱：坦洛新或其鹽的腸緩釋微粒及其制造方法
技術領域：
本發明涉及可包含于口腔崩解片劑中的坦洛新(tamsulosin)或其鹽的腸緩釋微粒及其制造方法。更詳細說，本發明設計涉及用于口腔崩解片劑的腸緩釋微粒，其包含(1)坦洛新或其鹽和至少(2)一種腸溶性物質，必要時還包含(3)一種不溶于水的物質，其具有下述特征1)粒徑大約為5至250μm2)通過日本藥典中引用的溶出度實驗方法，對含有上述顆粒的口腔崩解片劑進行溶出度實驗時，a)當pH值為1.2，在實驗開始后兩小時時，坦洛新或其鹽的溶出率為25％或更小b)當pH值為6.8，50％坦洛新或其鹽溶出所需時間為0.5至5小時和其制造方法。
發明技術坦洛新和其鹽具有突出的α1受體-阻斷活性，是治療前列腺肥大伴隨性排尿困難及相似病癥的有效藥物。據報道，當這些藥物的釋放不受控制時，它們會產生因其血漿濃度突然升高而造成的直立性低血壓的副作用。現在已經上市的包含坦洛新鹽酸鹽的藥物制劑是作為包含坦洛新鹽酸鹽腸緩釋顆粒的腸溶膠囊藥物制劑開發的。基于這些了解，通過這種途徑給藥后，藥物給藥后的早期釋放被充分控制，避免了藥物迅速釋放。藥物在給藥后的5至6小時逐漸釋放。此外，該包含于膠囊制劑中的腸溶顆粒的平均粒徑為350至1000μm，發明人依照日本藥典中引用的方法進行了該膠囊制劑的溶出度實驗，結果如下在用日本藥典溶出度實驗方法中第一流體(pH 1.2)情況下，槳式法轉50轉時，2小時值大約為5％，在用日本藥典中第二流體(pH 6.8)情況下，槳式法轉100轉時，1.5小時值大約為44％。
另一方面，現在倡導改善病人依從度的重要性。各種口腔內迅速崩解的片劑正在開發中，以使吞咽力衰弱的病人，包括老人，兒童及類似病人可以不通過水輕松送服藥物，其提供的緩釋能力也滿足了適合藥物數目增加導致的需求。
下面提供了一些具有緩釋能力的口腔崩解片劑技術的報道美國專利No.6,413,549描述了口腔崩解片劑。這些片劑包含藥物顆粒，由凍干方法生產。該文本揭示了顆粒越小，藥物釋放速度越快；當平均粒徑為500μm左右時，例如當粒徑為75至400μm時，均勻地包衣是可能的，但100μm或更小顆粒的均勻包衣卻是困難的。
國際出版手冊WO00/24379描述了可用于制造口腔崩解片劑的轉盤造粒方法，通過能夠提供緩釋能力的合適包衣制造平均粒徑為600至200μm的球狀微粒的方法及類似方法，各種提供的參考文獻都揭示過用常規包衣基質包衣的方法。而且，日本公開專利No.11-35451和國際出版手冊WO95/20380的主要目的是獲得合適緩釋化處理的顆粒可包含于口腔崩解片劑中。
然而，沒有提及可用于口腔崩解片劑的腸緩釋微粒揭示打算使用坦洛新或其鹽的特定方法，沒有任何在文獻中討論或揭示用坦洛新制備這些微粒。
因此，并不知曉具有適于坦洛新或其鹽溶出特性的腸緩釋微粒，所述微粒的平均粒徑大約為5至250μm并可用于口腔崩解片劑。
發明公開在這些情況下，發明人集中研究可用于口腔崩解片劑的包含坦洛新或其鹽的腸緩釋微粒。當口腔崩解片劑包含平均粒徑為大約5μm至250μm微粒崩解時，減少口腔中沙粒感是可能的。然而，控制藥物溶出度非常困難，因為微粒具有非常大的表面積。就是說，當溶出度實驗的早期溶出被抑制時，在溶出度實驗的后期藥物最終溶出也被抑制，但是如果想要增加溶出度實驗最終階段的溶出度，溶出度實驗早期的充分溶出抑制便無法實現。因此，使用坦洛新或其鹽制造平均粒徑為大約5μm至250μm的腸緩釋微粒口腔崩解片劑的目的第一次變得清晰了，目的就在于控制比平均粒徑為350至1000μm的普通粒劑更小的微粒的溶出度，尤其，是為了獲得適合坦洛新或其鹽的溶出特性。考慮到商業膠囊制劑的溶出特性，需要避免藥物突然溶出以控制直立性高血壓的副作用，根據這一情況，本發明的目標制定為在用pH 6.8的測試流體時實現兩小時50％的溶出度，或避免進一步溶出。具體說，目標是實現pH 1.2時開始實驗兩小時后溶出度為25％或更低，并實現pH 6.8時0.5至5小時溶出度為50％。
作為進行完成這些目的的認真研究的結果，發明人通過選擇控制藥物溶出度的合適機制成功抑制了包含坦洛新或其鹽的平均粒徑約5μm至250μm的微粒在溶出度實驗早期的溶出，卻避免了溶出度實驗最終階段溶出的過度抑制。
本發明的完成確證了當這些腸緩釋微粒包含于口腔崩解片劑時，良好的口腔崩解、片劑硬度和溶出度及類似特性是可以實現的。
就是說，本發明涉及1.適用于口腔崩解片劑的腸緩釋微粒，其包含(1)坦洛新或其鹽和至少(2)一種腸溶性物質，必要時還包含(3)一種不溶于水的物質，其具有下述特征1)粒徑大約為5至250μm2)通過日本藥典中引用的溶出度實驗方法，對含有上述顆粒的口腔崩解片劑進行溶出度實驗時，a)當pH值為1.2，在實驗開始后兩小時時，坦洛新或其鹽的溶出率為25％或更小b)當pH值為6.8，50％坦洛新或其鹽溶出所需時間為0.5至5小時；2.根據上述1的適用于口腔崩解片劑的腸緩釋微粒，其中腸溶性物質是腸溶性聚合物和/或高級脂肪酸；3.根據上述2的適用于口腔崩解片劑的腸緩釋微粒，其中不溶于水的物質是水不溶性聚合物和/或蠟；4.根據上述3的適用于口腔崩解片劑的腸緩釋微粒，其特征在于坦洛新或其鹽的溶出被控制薄膜和/或基質所控制；5.根據上述4的腸緩釋微粒，其中包含腸溶基的層或基質是接觸溶出液的層或最外層，和在顆粒中包含不溶于水的物質層至少更在腸溶基層內部；和6.一種生產適用于口腔崩解片劑的腸緩釋微粒的方法，其包括(1)坦洛新或其鹽和至少(2)一種腸溶性物質，必要時還包含(3)一種不溶于水的物質，其具有下述特征1)粒徑大約為5至250μm2)通過日本藥典中引用的溶出度實驗方法，對含有上述顆粒的口腔崩解片劑進行溶出度實驗時，a)當pH值為1.2，在實驗開始后兩小時時，坦洛新或其鹽的溶出率為25％或更小b)當pH值為6.8，50％坦洛新或其鹽溶出所需時間為0.5至5小時。
本發明中“腸溶性物質”是指腸溶性聚合物或其他腸溶基，其在pH值為，如5.0至9.0時，優選pH值為5.5至7.5時至少部分會溶出。腸溶性聚合物特別是指腸溶性纖維素衍生物，例如羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥甲基乙基纖維素鄰苯二甲酸酯和羧甲基乙基纖維素，或腸溶性丙烯酸共聚物，例如異丁烯酸-甲基異丁烯酸共聚物(如由Rhm GmbH生產的商品名為Eudragit L100和Eudragit S的產品)，和異丁烯酸-乙基丙烯酸共聚物(如由Rhm GmbH生產的商品名為Eudragit L100-55和Eudragit L30-D55的產品)，其他腸溶基包括高級脂肪酸如月桂酸、肉豆蔻酸、軟脂酸和硬脂酸。這些物質中，優選異丁烯酸-乙基丙烯酸共聚物和硬脂酸。可以使用這些腸溶物質的兩種或多種組合。另外，不僅可能實現緩釋能力，而且更容易通過按需加入非pH依賴的不溶于水的物質實現其腸溶性，例如加入下述物質本發明對“不溶于水的物質”沒有特殊限定，只要它是一種適合包衣微粒的不溶于水的聚合物或蠟。具體的不溶于水的聚合物是不溶于水的纖維素醚，例如乙基纖維素和Aquacoat(商品名，Asahi Kasei公司)，不溶于水的丙烯酸共聚物，例如乙基丙烯酸-甲基異丁烯酸-氯代三甲基銨基乙基異丁烯酸共聚物(如由Rhm GmbH生產的商品名為Eudragit RS的產品)和甲基異丁烯酸-乙基丙烯酸共聚物(如由Rhm GmbH生產的商品名為Eudragit NE30D的產品)，和類似物。特別優選不溶于水的纖維素醚，如乙基纖維素和Aquacoat。
本發明中蠟的實例為固體脂肪和油，如氫化蓖麻油、氫化椰子油和牛脂，和高級醇，如十六烷醇和硬脂醇。
一種、或兩種或更多這些聚合物和蠟的組合也可用于控制溶出的目的。
另外，水溶性聚合物、糖、鹽及類似物可與上述不溶于水的聚合物或蠟及類似物混合以利于控制藥物由這些物質包衣的微粒中溶出。羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇及類似物指定作為這些水溶性聚合物，麥芽糖、麥芽糖醇及類似物指定作為這些糖，氯化鈉及類似物指定作為這些鹽。這里使用的聚合物和糖及類似物的量可按需調整以藥物溶出速度。而且，也可使用一種、或兩種或更多這些聚合物和糖及類似物的組合。
可以加入增塑劑以改善形成薄膜的能力。三醋精、三乙基檸檬酸鹽、二丁基癸二酸酯、乙酰化單酸甘油酯和Eudragit NE30D(Rhm GmbH的商品名)為增塑劑的實例，優選三醋精和Eudragit NE30D。
本發明的“腸緩釋微粒”是指包含坦洛新或其鹽和一種腸溶性物質的腸溶性緩釋微粒，它們還可按需包括不溶于水的物質。而且，對于包含坦洛新或其鹽的平均粒徑為大約5μm至大約250μm的微粒抑制了溶出度實驗早期的溶出，且避免了溶出度實驗最終階段溶出的過度抑制，本發明通過所用控制藥物從腸緩釋微粒中溶出的機制描述見下下述三個實施例將被認為是本發明控制藥物從腸緩釋微粒中溶出的機制
a.薄膜控制型b.基質型c.薄膜控制型和基質型的組合型“薄膜控制型”是指藥物溶出由“控制薄膜所控制的”且藥物被一層聚合物和類似物的溶出控制薄膜所覆蓋的藥物制劑類型。一個實例是通過聚合物和類似物覆蓋在包含藥物的層之上，藥物溶出即由聚合物和類似物薄膜控制的藥物溶出控制機制。
“基質型”是指藥物溶出由“基質所控制的”且藥物被分散在如聚合物或蠟的基質中的藥物制劑類型。一個實例是通過將藥物保持在聚合物和類似物的網絡結構里來控制藥物溶出的藥物溶出控制機制。
“組合型”是指藥物溶出由“控制薄膜和基質所控制的”且使用薄膜控制型和基質型的藥物制劑類型。一個實例是通過基質型和薄膜控制型一起控制藥物溶出的藥物溶出控制機制。
薄膜控制型的腸緩釋微粒可由制備具有薄膜控制型緩釋能力的微粒、再使這些微粒腸溶化獲得。例如，緩釋微粒是通過將藥物包衣在商業化的微晶纖維素顆粒(微晶纖維素，Asahi Kasei公司，商品名Celphere 102，和類似物)上作為核心獲得的，并使用流化床包衣、轉鼓流化包衣和類似的常規包衣裝置進一步用不溶于水的聚合物或蠟包衣以形成一層控制溶出的薄膜。而且，也可能通過高切力成粒、轉鼓流化成粒或噴霧干燥制備一個包含藥物的核心，再用不溶于水的聚合物或蠟包衣以形成一層控制溶出的薄膜獲得緩釋微粒。另外，薄膜控制型腸緩釋微粒可通過將腸溶性物質包衣至用上述包衣設備所得的緩釋微粒獲得。獲得薄膜控制型腸緩釋微粒并不限制于這些方法，但優選的薄膜控制型確實具有一包含不溶于水的物質的內層和一包含腸溶性物質的外層。
例如，日本公告專利No.7-72129揭示了基質型腸緩釋顆粒可通過，如向藥物和微晶纖維素中加入腸溶性物質，并進行高切力成粒或轉鼓流化成粒獲得。而且，這些顆粒通過噴霧干燥、噴霧冷卻和類似方法處理藥物和腸溶物質的溶液、懸液或熔化物，可用合適設備，如噴霧干燥機來獲得。這些顆粒也可用流化床包衣、轉鼓包衣和類似的常規包衣設備通過將藥物和腸溶性物質的溶液、懸液或熔化物在一核心周圍包衣獲得。不溶于水的物質也可按需添加。
組合型腸緩釋微粒可由，如高切力成粒、轉鼓流化成粒、噴霧干燥或噴霧冷卻制備包含藥物和不溶于水的物質和類似物的緩釋微粒后，再用腸溶性物質包衣以形成控制溶出的薄膜而獲得。而且，也可能先用藥物和不溶于水的物質的溶液或懸液包衣一核心以形成緩釋微粒，再用腸溶性物質將其包衣。
考慮到緩釋微粒的大小(平均粒徑大約為250μm或更小)，除商品化的微晶纖維素顆粒外，如一種大約5μm至150μm的常規晶體填料，具體是晶體乳糖、砂糖、氯化鈉、谷物淀粉和類似物可用于上述方法使用的核心。在此情況下，也可使用由水溶性聚合物、不溶于水的聚合物和類似物預包衣的核心以使用于核心的填料邊緣圓滑。用于制備這些緩釋微粒的溶劑是，如水或一種有機溶劑。有機溶劑的實例為醇，具體是甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇及類似物，鹵化烷烴，具體是二氯甲烷、氯仿、氯乙烷、三氯乙烷、四氯化碳及類似物，酮，具體是丙酮、甲基乙基酮及類似物，腈，具體是乙腈及類似物，和烴類，具體是正己烷、環己烷及類似物。可使用這些有機溶劑中的一種，或兩種或多種適合比例的混合物，也可使用其以適合比例與水混合的混合物。
本發明的“口腔崩解片劑”是指一種藥片或類似藥片的藥物制劑，它在口腔內于特定時間內發生崩解，具體說，少于2分鐘，優選少于1分鐘。具體實例揭示于國際出版手冊WO98/02185，國際出版手冊WO95/20380，日本公開專利No.10-182436，日本公告專利No.5-500956，日本公告專利No.62-50445和日本專利No.287346。
下面開始詳述本發明的坦洛新或其鹽的腸緩釋微粒及其制造方法本發明中使用的藥物是坦洛新或其鹽，藥學上可接受的游離形式和鹽均可使用。具體說，坦洛新的藥學上可接受的鹽是無機酸鹽，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸和磷酸，和有機酸鹽，如蟻酸、乙酸、琥珀酸、乙二酸、延胡索酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、谷氨酸和天冬氨酸。特別優選鹽酸。
加入的藥物量根據治療有效量確定，優選0.1毫克至0.8毫克。
另外，其他藥物也可在不干擾本發明結果的范圍內加入。
該藥物被適當地緩釋化處理，包含于腸緩釋微粒，以致使它們成為控制藥物釋放的微粒。對這些腸緩釋微粒的粒徑并沒有特殊限定，只要在能夠減輕口腔內沙粒感的范圍內即可。例如，平均粒徑優選為大約250μm或更小，平均粒徑更優選為大約5μm至大約250μm，平均粒徑最優選為大約50μm至大約250μm。當平均粒徑小于5μm時，很難提供緩釋能力，而如果平均粒徑大于250μm，在口腔中就會產生難受的感覺，如沙粒感。
另外，當用日本藥典引用的溶出度實驗方法對含有本發明的腸緩釋微粒的口腔崩解片劑進行溶出度實驗時，pH值為1.2時，溶出度實驗中2小時后溶出率為0至大約25％，優選0％至大約15％。這是據說是因為在胃中停留時間為2小時，因此，可通過將在胃內估算的pH值保持溶出度至大約25％或更低來減少副作用。
按需調整本發明中使用的不溶于水的聚合物、蠟、水溶性聚合物及類似物的混合比例以使pH值為6.8時溶出度實驗中50％溶出所需時間在30分鐘至5小時，優選30分鐘至4小時。這與上述pH為1.2時控制溶出度相似，是因為通過調整50％溶出至這些時間可減少坦洛新的副作用。
另外，按需調整本發明中使用的腸溶性聚合物、增塑劑及類似物的混合比例以使溶出度實驗中，pH值為1.2時，兩小時后溶出率為25％或更小。
上述實施例中的a)薄膜控制型，b)基質型，和c)薄膜控制型和基質型的組合型為優選型以充分實現坦洛新或其鹽的藥效，而下述對于溶出率的最優化也是可行的。
·包含腸溶基的層或基質是接觸溶出液體的層或在最外層·當顆粒含有不溶于水的物質時，含有不溶于水的物質的層至少比含有腸溶基的層更靠內層。
“至少”是指可有許多層，只要該含有不溶于水的物質的層比含有腸溶基的層更靠內層即可，這兩層中間可以有其他層。
獲得的腸緩釋微粒可以與所需的合適填料和粘合劑一起制成口腔崩解片劑。口腔崩解片劑可通過常規方法制備，通常可分為模鑄型，濕法型或普通片劑型，可使用任一這些類型。模鑄的口腔崩解片劑通過在模具中填入并干燥填料中的溶液或懸液及類似物，如日本公告專利No.62-50455和專利No.2807346所揭示的內容。包含腸緩釋微粒的模鑄型口腔崩解藥片可由，例如將本發明腸緩釋微粒的溶液或懸液，填料，如糖，和粘合劑，如明膠或瓊脂填充至一個PTP口袋，然后通過凍干、減壓干燥或低溫干燥等方法去處水分制成。濕法型口腔崩解片劑是通過潤濕填料，如糖，低壓制片，然后干燥制造，如日本公開專利No.09-309821和日本公開專利No.09-309822所揭示的內容。包含腸緩釋微粒的濕法型口腔崩解片劑可由，例如用小量水或水和乙醇的混合物將腸緩釋微粒與如糖的填料潤濕，將此潤濕的混合物低壓成型，然后干燥。普通藥片通過常規制片方法制備，如國際專利手冊WO95/20380和美國專利申請10/142,081所揭示的內容。為了制備包含腸緩釋微粒的普通口腔崩解片劑，例如，用高模壓性能糖的水溶液或水溶性聚合物與糖、本發明的腸緩釋微粒、填料如低模壓性能糖，和/或熔化糖一起粒化，制片，然后濕化和干燥處理或加熱處理。通過這種處理可能改進口腔崩解片劑的強度。另外，根據日本公開專利No.10-182436和日本公告專利No.5-500956所揭示的內容，口腔崩解片劑可通過將腸緩釋微粒、如糖的填料和崩解劑或發泡組分混合，再將該混合物制片制成。
片劑中腸緩釋微粒的混合物比例優選每片重量的1至50w/w％，更優選5-20w/w％。如果腸緩釋微粒的含量低于1％便不能保證內容一致性的問題引起關注。另外如果腸緩釋微粒的含量高于50％則不能獲得口腔崩解片劑的特性也引起了關注。
對本發明中使用的“填料”沒有特殊限定，只要它是藥學上可接受的糖或糖醇。例如，國際出版手冊WO95/20380中的低模壓性能糖，具體優選木糖醇、赤蘚糖醇、葡萄糖、甘露醇、蔗糖和乳糖，更優選甘露醇、乳糖和赤蘚糖醇。另外，可使用一個糖，也可使用兩個或多個糖的組合。
國際出版手冊WO95/20380中揭示的具有良好模壓性能的糖或水溶性聚合物質被選作本發明中使用的“粘合劑”。具有良好模壓性能的糖的實例為麥芽糖(優選ame[麥芽糖漿]粉末(麥芽糖含量為83％或更高))、海藻糖、山梨糖醇和麥芽糖醇，優選麥芽糖和海藻糖。另外，水溶性聚合物質的實例為羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、阿拉伯膠粉末、明膠和支鏈淀粉。可使用這些“粘合劑”中的一個，或兩個或多個的組合。
本發明中使用的填料量依照加入腸緩釋微粒的量和/或藥片大小按需調整。通常，此量優選每片20至1,000毫克，更優選50至500毫克，再更優選100-400毫克。另外，根據藥片重量，優選30至99.5w/w％，更優選50至95w/w％。如果加入填料的量少于20毫克或少于藥片重量的30w/w％，就可能無法獲得良好特性，而產生各種問題，包括當制成口腔崩解片劑時延遲崩解。不能實現充分口腔崩解的問題引起關注。另外，如果填料量大于1,000毫克，按照口腔內唾液量填料量也可能過多，藥片會在口腔中留下不適感。
另外，本發明中使用的“粘合劑”量通常優選每份本發明中使用的腸緩釋微粒和/或“填料”重量的0.5至25w/w％，更優選2至20w/w％，再更優選5至10量％。或全部藥物制劑的1至20w/w％。如果其含量少于每份“填料”重量的0.5w/w％，或少于全部藥物制劑的1w/w％，它作為粘合劑的功能將不能充分實現的問題引起關注。另外，如果其含量高于每份“填料”重量的25w/w％，或高于全部藥物制劑的20w/w％，就可能無法獲得其良好特性，而產生各種問題，包括當制成口腔崩解片劑時延遲崩解。本發明中使用的“粘合劑”和“填料”的混合比例優選99.5∶0.5至75∶25，更優選98∶2至80∶20。
除本發明中使用的“填料”外，還可加入各種藥學上可接受的和用于添加劑的各種各樣添加劑。這些添加劑也可在粒化腸緩釋微粒時與填料一起添加，或當制片時將它們混入本發明的組合物。稀釋劑(補充劑)、崩解劑、粘合劑、酸調味劑、發泡劑、人造甜味劑、香料、潤滑劑、著色劑和穩定劑均為上述添加劑的實例。可使用一個添加劑，或兩個或多個的組合。另外，對加入量沒有特殊限定，只要在藥學專家通常使用的范圍內即可，其加入量并不會損害本發明的結果。
晶體纖維素及類似物可被用于稀釋劑。
淀粉，如谷物淀粉及類似物、羧甲纖維素鈣、部分預凝膠淀粉、交聚維酮(crospovidone)和低取代的羥丙基纖維素均為崩解劑的實例。檸檬酸、酒石酸和蘋果酸是酸調味劑的實例，碳酸氫鈉是發泡劑的實例。糖精鈉、甘草酸二鉀、阿斯巴甜、甜菊糖(stevia)和索馬汀(somatin)是人造甜味劑的實例。檸檬、檸檬系列(lemon-line)、橙、薄荷醇是調味劑的實例。硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、蔗糖脂肪酸脂、聚乙二醇、滑石和硬脂酸是潤滑劑的實例。食物色素，例如黃色食物色素5號、紅色食物色素2號、藍色食物色素2號及類似物；食物深紅色素；和氧化鐵紅是著色劑的實例。每一藥物的穩定劑是在進行多種實驗后選擇的。可按需加入合適量的一個穩定劑，或兩個或多個的組合。
關于溶出度，當本發明的腸緩釋微粒包含于口腔崩解片劑中時，當根據日本藥典的溶出度實驗方法進行溶出度實驗時，在pH為1.2的溶出度實驗中，兩小時后溶出率為25％或更少，優選15％或更少；在pH為6.8的溶出度實驗中，50％溶出所需時間為30分鐘至5小時，優選30分鐘至4小時。此溶出度為根據坦洛新或其鹽的副作用和藥效適合坦洛新或其鹽的溶出度。腸緩釋微粒的溶出度和包含腸緩釋微粒的口腔崩解片劑的溶出度幾乎相等，兩種溶出度均可測定，以確證本發明的腸緩釋微粒的結果。
現在開始詳述本發明中制造腸緩釋微粒的方法，和本發明中生產包含腸緩釋微粒的口腔崩解片劑的方法，尤其是制造條件及類似條件。
本發明中制造包含腸緩釋微粒的口腔崩解片劑的方法根據(a)制造包含坦洛新或其鹽，且坦洛新或其鹽的溶出速度受到控制的腸緩釋微粒的方法；(b)將“腸緩釋微粒”和“填料”，必要時還包括“粘合劑”制成口腔崩解片劑的方法描述。
方法(a)制造腸緩釋微粒的方法腸緩釋微粒通過常規設備制造。對此方法沒有特殊限定，可按需選擇，只要溶出度能夠按預計控制即可。
薄膜控制型腸緩釋微粒是，例如，通過將商業化的晶體纖維素顆粒核心或平均粒徑為大約5μm至大約150μm的常規晶體填料來制造的，具體是晶體乳糖、砂糖、氯化鈉、谷物淀粉及類似物與藥物使用粘合劑，如羥丙基纖維素的藥物包衣，再用聚合物質，如不溶于水的聚合物質或蠟樣物質包衣該產物，以產生緩釋微粒。也可先通過高切力成粒法、轉鼓成粒法或噴霧干燥法制備由藥物、晶體纖維素及類似物組成的核心，再用不溶于水的聚合物或蠟包衣來制備緩釋微粒。對于不溶于水的聚合物或蠟的用量沒有特殊限定，只要能夠實現目標溶出速度即可，例如每一含藥核心有5至50％，優選10至25％。薄膜控制型腸緩釋微粒可通過將用腸溶性物質獲得的緩釋微粒包衣獲得。對于腸溶性物質的用量沒有特殊限定，只要能夠實現目標溶出速度即可，例如每一含藥核心有5至100％，優選20至80％，更優選25至50％。
基質型腸緩釋微粒是，例如，通過將商業化的晶體纖維素顆粒核心或常規晶體填料來獲得的，具體是晶體乳糖、砂糖、氯化鈉、谷物淀粉及類似物與藥物和腸溶性物質包衣，以制成腸緩釋微粒。也可在向藥物和微晶纖維素加入腸溶性物質后通過高切力成粒法、轉鼓攪動法制備腸緩釋微粒。腸緩釋微粒也可通過用合適設備，如噴霧干燥器將含有藥物和腸溶性物質的溶液、懸液或熔化物噴霧干燥或噴霧冷卻制備。對于此時形成基質的物質沒有特殊限定，只要可以實現目標溶出速度即可，例如每一份藥物10至200份，優選50至100份。
組合型腸緩釋微粒是通過將商業化的晶體纖維素顆粒核心或常規晶體填料來獲得的，具體是晶體乳糖、砂糖、氯化鈉、谷物淀粉及類似物與藥物和聚合物質，如不溶于水的聚合物質或蠟樣物質包衣，以制成腸緩釋微粒。也可在向藥物和微晶纖維素加入不溶于水的物質后通過高切力成粒法或轉鼓流化成粒法制備緩釋微粒。緩釋微粒也可通過用合適設備，如噴霧干燥器將含有藥物和不溶于水的物質的溶液、懸液或熔化物噴霧干燥制備。進一步將腸溶性物質包衣于這些緩釋微粒以制成組合型腸緩釋微粒。
例如，流化床制粒機被選作制作包衣。設定溫度，設定噴射液體體積，干燥空氣體積及類似參數，以使當用水進行包衣時，溫度為大約40℃至大約60℃，當用有機溶劑進行包衣時，溫度大約為30℃至大約60℃。被包衣的藥物濃度，聚合物的量及百分含量及相似屬性可根據目標溶出速度按需調整。
方法(b)制作口腔崩解片劑的方法通過常規方法將“腸緩釋微粒”和“填料”，必要時還包括“粘合劑”制成口腔崩解片劑。
口腔崩解藥片的模鑄法，可由將腸緩釋微粒的溶液或懸液，填料，如糖，和粘合劑，如明膠或瓊脂填充至一個PTP口袋，然后通過凍干、減壓干燥或低溫通風干燥等方法去處水分而制成，如日本公告專利No.62-50455和日本專利No.2807346所揭示的內容。濕法制成的口腔崩解藥片型可通過將腸緩釋微粒，如糖的填料與小量水或水和乙醇的混合物潤濕，將此潤濕的混合物低壓制片，然后干燥來實現，如日本公開專利No.09-309821和日本公開專利No.09-309822所揭示的內容。口腔崩解藥片的常規片型法可由腸緩釋微粒和填料如低模壓性能糖，和/或熔化糖，與高模壓性能糖的水溶液或水溶性聚合物粒化制片，然后通過濕化和干燥處理或加熱處理增加片劑強度制成，如國際專利手冊WO95/20380和美國專利申請10/142,081所揭示的內容。另外，根據日本公開專利No.10-182436和日本公告專利No.5-500956所揭示的內容，口腔崩解片劑的常規片型也可由將腸緩釋微粒、如糖的填料和崩解劑或發泡組分混合，再制片制成。
因此，制造多種類型的口腔崩解片劑是可能的，只要使用本發明的腸緩釋微粒即可。
“干燥”法可選自本領域通常使用的任一方法，包括凍干、減壓干燥以及低溫通風干燥，只要可能去處水分即可。
流化床成粒，高切力成粒和轉鼓成粒是可被選作“成粒”方法的實例。這些實例中，從產率上來說優選流化床成粒。在這種情況下，如果加入的糖的平均粒徑大于腸緩釋微粒的平均粒徑，則最好用合適粉化設備，如錘式粉碎機、樣品粉碎機或針式粉碎機粉化糖。
“制片”是通過常規方法進行的。“制片”可在向上述“粒化產物”中加入所需添加劑，包括潤滑劑，如硬脂酸鈣后用，例如普通制片機，如單制片機或旋轉制片機進行。另外，上述“粒化產物”也可使用一種外部-潤滑制片機制成片劑。通常，優選的制片壓力為大約25至大約800千克/沖，更優選大約50至大約500千克/沖，最優選大約50至大約300千克/沖。
附圖簡要說明

圖1為使用日本藥典中崩解實驗第1流體的實施例1中片劑和緩釋微粒的溶出度實驗結果。
圖2為使用日本藥典中崩解實驗第2流體的實施例1中片劑和緩釋微粒的溶出度實驗結果。
優選實施例現在開始通過實施例進一步詳釋本發明，但本發明并不限于這些實施例。
評價口腔崩解片劑的方法[硬度實驗]用Schleuniger片劑硬度計(Schleuniger有限公司)進行測定，進行5片藥的實驗，列出的是其平均值。用折斷藥片所需力量(單位kp)表現片劑硬度。數值越大說明片劑越硬。用脆性檢測器(PTFR-A型，Pharma Test公司)進行測定。使用6或6.5克片劑確定脆性。用在轉速為25rpm情況下轉100轉后藥片重量損失百分率表現片劑脆性。數值越小說明片劑表面越堅固。健康成年男性將本發明的藥片放入口腔中，口腔中沒有水，測定直到藥片完全崩解并只被唾液溶解所需的時間。根據日本藥典第12次修訂版的溶出度實驗方法2進行測定。
實施例1將80克坦洛新鹽酸鹽和80克羥丙基甲基纖維素(TC5E，Shin-Etsuhu化學品有限公司)溶解于304克純水和2,736克甲醇混合物中。將4千克Celphere102Y(商品名，Asahi Kasei公司)引入流化床制粒機(Freund工業品公司，FL0-5)并通過側面噴霧法(噴霧液體體積100克/分鐘，噴霧氣壓4千克/平方厘米，產物溫度40℃，入口溫度80℃)用該溶液包衣，以獲得坦洛新鹽酸鹽顆粒。另外，將533克乙基纖維素(Nisshin化學品公司)和187克[羥丙基甲基纖維素]TC5E(商品名，Shin-Etsuhu化學品有限公司)溶解于698克純水和22,582克甲醇的混合物中，將4千克坦洛新鹽酸鹽顆粒引入流化床制粒機(Freund工業品公司，FLO-5)并通過側面噴霧法(噴霧液體體積40克/分鐘，噴霧氣壓4千克/平方厘米，產物溫度50℃，入口溫度60℃)用該溶液包衣，以獲得緩釋微粒。再將4千克這種緩釋微粒引入流化床制粒機(Freund工業品公司，FL0-5)并通過側面噴霧法(噴霧液體體積40克/分鐘，噴霧氣壓4千克/平方厘米，產物溫度40℃，入口溫度60℃)用2,000克Aquacoat(商品名，Asahi Kasei公司)、4,000克Eudragit L30D55(商品名，R6hm GmbH公司)、667克Eudragit NE30D(商品名，Rhm GmbH公司)和6,667克純水的混合溶液包衣，以獲得腸緩釋微粒。本發明的腸緩釋微粒的粒徑為180μm。
然后，將368克上述腸緩釋微粒，2,560克甘露醇(Towa Kasei有限公司)和640克乳糖(Domomilk)在流化床制粒機(Freund工業品公司，FL0-5)中用包含400克麥芽糖(Hayashibara有限公司，商品名Sunmalt S)的40w/w％的水溶液粒化(噴霧液體體積200克/分鐘，噴霧氣壓1.5千克/平方厘米，產物溫度29℃，入口溫度80℃，噴霧循環為10秒噴霧-30秒干燥)以獲得粒化產物。
進一步將獲得的粒化產物與32克硬脂酸鈣混合后，在制片壓力為100千克/沖，起始硬度為1.0kp情況下用旋轉制片機制出每片包含0.2毫克坦洛新鹽酸鹽的片劑200毫克。然后，將這些片劑置于加熱增濕至25℃/75％相對濕度的恒定濕度的恒溫箱(Tabaiespec有限公司，PR-35C)中保持18小時。然后在30℃和40％相對濕度條件下干燥3小時。此時獲得的片劑硬度達到5.9kp，脆性0.8％，口腔內崩解時間為20秒。
實驗1(溶出度實驗)溶出度實驗是在實施例1中獲得的腸緩釋微粒和片劑上進行的。實驗條件是槳式法100rpm，日本藥典中溶出度實驗方法的第1流體(pH 1.2)和第2流體(pH6.8)各500毫升作為本實驗流體。
作為實驗結果，實驗流體pH為1.2的溶出度實驗開始后2小時腸緩釋微粒和片劑的溶出率分別為10％和9％。另外，實驗流體pH為6.8的溶出度實驗開始后15分鐘腸緩釋微粒和片劑的溶出率分別為27％和25％，開始實驗后1小時的溶出率分別為58％和64％，開始實驗后4小時的溶出率分別為89％和93％(圖1和圖2)。
實施例2將80克坦洛新鹽酸鹽和80克羥丙基甲基纖維素(TC5E，Shin-Etsuhu化學品有限公司)溶解于304克純水和2,736克甲醇混合物中。將4千克Celphere102Y(商品名，Asahi Kasei公司，平均粒徑大約127μm，粒徑為大約50至大約150μm)引入流化床制粒機(Freund工業品公司，FLO-5)并通過側面噴霧法(噴霧液體體積100克/分鐘，噴霧氣壓4千克/平方厘米，產物溫度40℃，入口溫度80℃)用該溶液包衣，以獲得坦洛新鹽酸鹽顆粒。
另外，將43.7克乙基纖維素(Nisshin化學品公司)和12.3克羥丙基甲基纖維素(TC5E，商品名，Shin-Etsuhu化學品有限公司)溶解于43.9克純水和833.4克甲醇的混合物中，將400克坦洛新鹽酸鹽顆粒引入流化床制粒機(Freund工業品公司，uni-glatt)并通過側面噴霧法(噴霧液體體積6克/分鐘，噴霧氣壓4千克/平方厘米，產物溫度40℃，入口溫度63℃)用該溶液包衣，以獲得緩釋微粒。
再將300克這種緩釋微粒引入流化床制粒機(Freund工業品公司，uni-glatt)并通過側面噴霧法(噴霧液體體積6克/分鐘，噴霧氣壓3千克/平方厘米，產物溫度40℃，入口溫度75.5℃)用90克Aquacoat(商品名，Asahi Kasei公司)、180克Eudragit L30D55(商品名，Rhm GmbH公司)、30克EudragitL30D(商品名，Rhm GmbH公司)和300克純水的混合溶液包衣，以獲得腸緩釋微粒。
本發明的腸緩釋微粒的平均粒徑為157μm。當藥物在pH為1.2(日本藥典第1流體)進行溶出度評價時，開始實驗后2小時的溶出度為4.2％。當藥物在pH為6.8(日本藥典第2流體)進行溶出度評價時，開始實驗后1小時的溶出度為30.0％，開始實驗后2小時的溶出度為50.0％，開始實驗后6小時的溶出度為79.4％。然后，將92.5克上述腸緩釋微粒、用針式粉碎機(Hosokawa Micron)粉化的582克甘露醇(Towa Kasei有限公司)、142.1克乳糖(Domomilk)和72克赤蘚糖醇(Nikken化學品有限公司)在流化床制粒機(Freund工業品公司，uni-glatt)中用含有18克交聚維酮(BASF，商品名Kollidon VA64)的5w/w％的水溶液粒化(噴霧液體體積15克/分鐘，噴霧氣壓0.5千克/平方厘米，產物溫度40℃，入口溫度70℃，噴霧循環為15秒噴霧-30秒干燥)以獲得粒化產物。
進一步將獲得的粒化產物與7.2克硬脂酸鈣混合后，在起始硬度為0.6kp情況下用旋轉制片機制出每片包含0.4毫克坦洛新鹽酸鹽的片劑300毫克。然后，用程控爐(MOV112P型，Sanyo)將這些片劑加熱至120℃并持續13分鐘，再取出放置于室溫冷卻30分鐘以獲得口腔崩解片劑。此時獲得的片劑硬度達到6.8kp(n＝5)，脆性0.28％(100轉)，口腔內崩解時間為27秒(n＝1)。
當藥物在pH為1.2(日本藥典第1流體)進行溶出度評價時，開始實驗后2小時的溶出度為4.9％。當藥物在pH為6.8(日本藥典第2流體)進行溶出度評價時，開始實驗后1小時的溶出度為31.1％，開始實驗后2小時的溶出度為52.8％，開始實驗后6小時的溶出度為88.8％。
實施例3
制備5.25克坦洛新鹽酸鹽、1,102.5克Aquacoat(商品名，Asahi Kasei公司)、122.5克Eudragit L30D(商品名，Rhm GmbH公司)和525克純水的混合物。然后將350克Celphere 102(商品名，Asahi Kasei公司，平均粒徑大約127μm，粒徑為大約50至大約150μm)引入流化床制粒機(Freund工業品公司，uni-glatt)并通過側面噴霧法(噴霧液體體積7克/分鐘，噴霧氣壓3.0千克/平方厘米，產物溫度45℃，入口溫度80℃)用該溶液包衣，以獲得包含坦洛新鹽酸鹽的腸緩釋微粒。
然后將350克這種緩釋微粒引入流化床制粒機(Freund工業品公司，uni-glatt)并通過側面噴霧法(噴霧液體體積6克/分鐘，噴霧氣壓3.5千克/平方厘米，產物溫度43℃，入口溫度75℃)用117克Aquacoat(商品名，Asahi Kasei公司)、408克Eudragit L30D55(商品名，Rhm GmbH公司)、58克Eudragit L30D(商品名，Rhm GmbH公司)和583克純水的混合溶液包衣，以獲得腸緩釋微粒。
本發明的腸緩釋微粒的平均粒徑為202μm。另外，當藥物在pH為1.2(日本藥典第1流體)進行溶出度評價時，開始實驗后2小時的溶出度為13％。當藥物在pH為6.8(日本藥典第2流體)進行溶出度評價時，開始實驗后1小時的溶出度為39％，開始實驗后3小時的溶出度為55％，開始實驗后6小時的溶出度為64％。
然后，將38克上述腸緩釋微粒、159.6克甘露醇(Towa Kasei有限公司)、159.6克乳糖(Domomilk)在流化床制粒機(Freund工業品公司，uni-glatt)中用含有19克麥芽糖(Hayashibara有限公司，商品名Sunmalt S)的30w/w％的水溶液粒化(噴霧液體體積15克/分鐘，噴霧氣壓1.5千克/平方厘米，產物溫度35℃，入口溫度90℃，噴霧循環為60秒噴霧-60秒干燥)以獲得粒化產物。
進一步將獲得的粒化產物與3.8克硬脂酸鈣混合后，在起始硬度為1.3kp情況下用旋轉制片機制出每片包含0.2毫克坦洛新鹽酸鹽的片劑380毫克。然后，將這些片劑置于加熱增濕至25℃/70％相對濕度的恒定濕度的恒溫箱(Tabaiespec有限公司，嵌入式恒溫箱TBL-2N1AGP)中保持18小時。然后在30℃和40％相對濕度條件下干燥4小時以獲得本發明的片劑。此時獲得的片劑硬度達到4.3kp，脆性0.7％，口腔內崩解時間為25秒。
當藥物在pH為1.2(日本藥典第1流體)進行溶出度評價時，開始實驗后2小時的溶出度為15％。當藥物在pH為6.8(日本藥典第2流體)進行溶出度評價時，開始實驗后1小時的溶出度為37％，開始實驗后3小時的溶出度為53％，開始實驗后6小時的溶出度為63％。
實施例4用99份熔態硬脂酸分散1份坦洛新鹽酸鹽后，用噴霧干燥器(OhkawaraKakohki有限公司，DL-8)進行噴霧凝結(液體速度47克/分鐘，霧化盤轉速2,500rpm)以獲得腸緩釋微粒。本發明的腸緩釋微粒的平均粒徑為198μm。另外，當藥物在pH為1.2(日本藥典第1流體)進行溶出度評價時，開始實驗后2小時的溶出度為10％，當藥物在pH為6.8(日本藥典第2流體)進行溶出度評價時，開始實驗后1小時的溶出度為14.9％，開始實驗后4小時的溶出度為46％，開始實驗后6小時的溶出度為61％。
通過在模具中干燥(25℃，-760mmHg)147毫克由10份上述腸緩釋微粒、0.5份瓊脂、90份乳糖、95.5份甘露醇、4份檸檬酸和60份純水組成的懸液獲得一種固體藥物制劑。該獲得的片劑硬度為2.5kp，口腔崩解時間為6秒。
另外，當上述片劑在pH為1.2(日本藥典第1流體)進行溶出度評價時，開始實驗后2小時的溶出度為13.1％。此外，當藥物在pH為6.8(日本藥典第2流體)進行溶出度評價時，開始實驗后1小時的溶出度為18％，開始實驗后4小時的溶出度為47％，開始實驗后6小時的溶出度為62％。
工業實用性本發明提出了坦洛新鹽酸鹽或其鹽的口腔崩解片劑，用該劑型通過將坦洛新鹽酸鹽或其鹽制成為腸緩釋微粒，有可能防止由血漿濃度迅速升高引起的直立性高血壓副作用。而且，初看起來，其提供的坦洛新鹽酸鹽或其鹽的口腔崩解片劑被賦予相反的屬性，即雖然其作為口腔崩解片劑的特性沒有受到損害，并能夠迅速崩解和在口腔中溶解，但它具有制成為腸緩釋微粒的緩釋能力，而其大小并不致在口腔中產生沙粒感。
權利要求
1.用于口腔崩解片劑的腸緩釋微粒，其包含(1)坦洛新或其鹽和至少(2)一種腸溶性物質，必要時還包含(3)一種不溶于水的物質，其特征在于1)粒徑大約為5至250μm2)用日本藥典中的溶出度測試方法對含有上述顆粒的口腔崩解片劑進行溶出度測試時，a)當pH值為1.2，在實驗開始后兩小時，坦洛新或其鹽的溶出率為25％或更小b)當pH值為6.8時，50％坦洛新或其鹽溶出所需時間為0.5至5小時。
2.如權利要求1所述的用于口腔崩解片劑的腸緩釋微粒，其特征在于，所述腸溶性物質是一種腸溶性聚合物和/或高級脂肪酸。
3.如權利要求2所述的用于口腔崩解片劑的腸緩釋微粒，其特征在于，所述不溶于水的物質是不溶于水的聚合物和/或蠟。
4.如權利要求3所述的用于口腔崩解片劑的腸緩釋微粒，其特征在于，所述坦洛新或其鹽的溶出度由控制薄膜和/或基質控制。
5.如權利要求4所述的腸緩釋微粒，其特征在于，所述包含腸溶基的層或基質是接觸溶出液的層或最外層，在顆粒中包含不溶于水的物質層至少在腸溶基層內部。
6.一種制造用于口腔崩解片劑的腸緩釋微粒的方法，其包含(1)坦洛新或其鹽和至少(2)一種腸溶性物質，必要時還包含(3)一種不溶于水的物質，其特征在于1)粒徑大約為5至250μm2)用日本藥典中的溶出度測試方法對含有上述顆粒的口腔崩解片劑進行溶出度測試時，a)當pH值為1.2，在實驗開始后兩小時，坦洛新或其鹽的溶出率為25％或更小b)當pH值為6.8時，50％坦洛新或其鹽溶出所需時間為0.5至5小時。
全文摘要
本發明涉及可包含于口腔崩解片劑中的坦洛新或其鹽的腸緩釋微粒及其制造方法。更詳細說，本發明涉及用于口腔崩解片劑的腸緩釋微粒，其包含(1)坦洛新或其鹽和至少(2)一種腸溶性物質，必要時還包含(3)一種不溶于水的物質，其具有下述特征1)粒徑大約為5至250μm；2)通過日本藥典中引用的溶出度實驗方法，對含有上述顆粒的口腔崩解片劑進行溶出度實驗時，a)當pH值為1.2，在實驗開始后兩小時時，坦洛新或其鹽的溶出率為25％或更小；b)當pH值為6.8，50％坦洛新或其鹽溶出所需時間為0.5至5小時和其制造方法。
文檔編號A61P13/00GK1758903SQ200480006760
公開日2006年4月12日 申請日期2004年1月26日 優先權日2003年1月27日
發明者谷尻洋二, 伊藤彰, 菅尾浩也, 田村哲哉, 西浦希, 山崎繁, 水本隆雄 申請人:安斯泰來制藥有限公司