專利名稱：生脈注射制劑及其制備方法
技術領域：
本發明是一種生脈注射制劑及其制備方法，特別是以傳統中藥紅參、麥冬、五味子為原料制成的生脈注射制劑或益氣復脈注射制劑及其它們的制備方法，屬于中藥技術地領域。
背景技術：
生脈注射液或益氣復脈注射制劑均以傳統中藥紅參、麥冬、五味子為原料制成，具有益氣養陰、復脈固脫的功效，是一種用于氣陰兩虧，脈虛欲脫的心悸、氣虛、四肢厥冷及心肌梗塞、心源性休克、感染性休克的注射劑，目前臨床上還用于治療冠心病心絞痛、脾胃虛弱證、急性病毒性心肌炎、惡性腫瘤、小兒重癥肺炎、病毒性肺炎、病毒性肝炎、視神經萎縮、糖尿病、頸椎病、銀屑病、突發性耳聾等疾病。許多發明人及藥品企業做了大量的研究工作，如專利申請號為“93110807.1”，名稱為“生脈注射液及其制備工藝”的申請、專利申請號為“96117457.9”，名稱為“一種生脈注射液及其制備方法”的申請，雖然這兩份申請的產品具有一定的臨床應用效果，但是制備方法中有提取五味子揮發油的過程；而本申請人進行過深入的研究，發現五味子揮發油含量低、藥理作用不明顯、具有刺激性，而且為了使揮發油溶解，通常要加入大量助溶劑，包括吐溫-80，安全性令人擔憂，更重要的是該申請中無五味子揮發油相關質量控制方法，工藝不合理；而專利申請號為“99114091.5”，名稱為“治療心血管的藥物”的申請，采用大孔吸附樹脂富集有效成分的工藝，方法雖好，但大生產的應用非常有限，大大增加了工藝成本，市場競爭力差；而有研究者提取了三味藥材的總多糖，且紅參、麥冬合提，采用水為提取溶劑，申請人進行過深入的研究，發現紅參多糖、五味子多糖治療該癥療效無明顯優勢，不僅增加了生產成本，且大量粘性多糖對制劑成型造成不良影響；例如，在制備注射劑時使得產品根本無法凍干；另外如果富集的是分子量為6000-100000的多糖，經我們研究發現，以截流分子量的方法得到的麥冬精多糖制成的制劑，療效并不比以本發明工藝制備的粗多糖療效更為理想，同時工藝的復雜性導致了生產成本的提高。本發明的結果確定，從藥效學和生產成本的角度來講，無需對粗多糖進行精制；并且紅參皂苷水提收率低，與五味子用水合提不恰當；再者，為了達到《中藥新藥研究的技術要求》的相關規定“以凈藥材為組份配制的注射劑應研究測定有效成分、指標成分或總類成分(如總多糖等)，選擇重現性好的方法，并作方法學考察試驗。所測定成分的總含量應不低于總固體量的20％(靜脈用不少于25％)。調節滲透壓等的附加劑，按實際加入量扣除，不應計算在內。”注總固體量是指注射劑中總固形物的量。
多數研究人員采用了大孔吸附樹脂來精制藥物，但是其有機物殘留會帶來許多毒性、安全性問題；鑒于這種情況，急需一種質量更加穩定，工藝合理可行的產品。
發明內容
本發明的目的在于提供一種質量更加穩定，工藝合理可行的生脈注射制劑及其制備方法，以解決現有技術存在的問題。
本發明是這樣構成的，它是由紅參90-110重量份、麥冬270-330重量份和五味子135-165重量份及適當的輔料制備成的，注射劑中可測成分占總固體量大于25％；以重量百分比計算所述注射制劑含有多種糖類成分、皂苷類成分，其中糖類成分的含量占制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量的5％-90％，制劑中不單獨提取五味子揮發油類成分。
制劑中的糖類成分包含有單糖和多糖，以重量百分比計算其中的多糖含量占制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量的5％-80％。
制劑中的多糖類成分以麥冬多糖為主，按重量百分比計算其含量占制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量的5％-60％。
制劑中的麥冬多糖含量占制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量的15％-50％，皂苷類成分的含量占制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量的2％-30％。
制劑中的麥冬多糖含量，皂苷類成分的含量二者之和占制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量為25％--80％。
所述的生脈注射制劑的制備方法取紅參提取物、五味子提取物、麥冬提取物，混勻，濾過，以常規的方法制成注射液、葡萄糖靜脈輸液、氯化鈉靜脈輸液、注射用濃溶液、粉針、凍干粉針。
所述的生脈注射制劑的制備方法紅參提取物的制備方法采用常規的乙醇回流法提取，五味子提取物的制備方法是，取五味子藥材加6倍量的水提取3次，每次40min，濾過，合并濾液，濃縮至相對密度1.10～1.15，加入95％乙醇進行兩次醇沉，第一次使含醇量達80％，第二次使含醇量達85％，濾過，合并濾液，減壓回收乙醇至相對密度1.10～1.15，加水攪勻，4℃靜置，濾過，濾液加入重量體積比為0.4％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過，該工藝味提取五味子藥材中的揮發油類成分。
麥冬提取物的制備方法是取麥冬藥材，水煮醇沉后濾過，濾液回收乙醇后加水攪勻，靜置，濾過，得濾液A，將醇沉的沉淀加水溶解，靜置，濾過，得濾液B，將濾液A和B合并，加入活性炭處理，濾過，該工藝提取了麥冬藥材中的多糖類成分。
優選方法為取麥冬藥材，加5～10倍量的水提取1～4次，每次20～90min，濾過，濾液濃縮至相對對密度為1.05～1.10，加入95％乙醇進行兩次醇沉，第一次使含醇量達80％，第二次使含醇量達85％，濾過，濾液減壓回收乙醇至相對密度為1.10～1.15，加水，攪勻，2～8℃靜置6～20小時，濾過，得濾液A，將兩次醇沉的沉淀合并，加入1～4倍量注射用水溶解，2～8℃靜置6～20小時，濾過，得濾液B，將濾液A和B合并，加入重量體積比為0.1-3％的活性炭處理，濾過，即得麥冬提取物。
準確的說麥冬藥材加8倍量的水提取3次，每次40min，濾過，濾液濃縮至1.05～1.10，加入95％乙醇進行兩次醇沉，第一次使含醇量達80％，第二次使含醇量達85％，濾過，濾液減壓回收乙醇至相對密度為1.10～1.15，加水，攪勻，4℃靜置12小時，濾過，得濾液A，將兩次醇沉的沉淀合并，加入2倍量注射用水溶解，攪拌均勻，4℃靜置過夜，濾過，得濾液B，將濾液A和B合并，加入重量體積比為1％的活性炭處理，濾過，即得麥冬提取物。
所述的生脈注射制劑的具體制備方法是將紅參切片，用8倍量85％的乙醇回流4次，每次2小時，合并回流液，濾過，濾液減壓回收乙醇至相對密度60℃時1.10～1.15，加水至200ml，攪勻，4℃冷藏，濾過。濾液按體積加入0.4％的活性炭，煮沸，保持微沸30分鐘，稍冷濾過，得紅參提取物；麥冬加8倍量的水提取3次，每次40分鐘，濾過，濾液濃縮至60℃時1.0～1.15，加入95％乙醇進行兩次醇沉，第一次使含醇量達80％，第二次使含醇量達85％，濾過，濾液減壓回收乙醇至相對密度1.10～1.15，加水，攪勻，4℃冷藏濾過，得濾液A，將兩次醇沉的沉淀合并，加入2倍量注射用水溶解，4℃冷藏，濾過，得濾液B，將濾液A和B合并，按體積加入1％的活性炭，煮沸，保持微沸30分鐘，稍冷濾過，得麥冬提取物；取五味子藥材加6倍量的水提取3次，每次40min，濾過，合并濾液，濃縮至相對密度1.10～1.15，加入95％乙醇進行兩次醇沉，第一次使含醇量達80％，第二次使含醇量達85％，濾過，合并濾液，減壓回收乙醇至相對密度1.10～1.15，加水攪勻，4℃靜置，濾過，濾液加入重量體積比為0.4％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過，即得五味子提取物；取紅參提取物、五味子提取物、麥冬提取物，混勻，濾過，以常規的方法制成注射液、葡萄糖靜脈輸液、氯化鈉靜脈輸液、注射用濃溶液、粉針或凍干粉針。
本發明中，皂苷類成分包括了人參總皂苷、麥冬皂苷等。
本方中，人參大補元氣、生津止渴，為君藥；麥冬養陰生津、清熱止渴，五味子收斂陰津、益氣止汗，共為臣藥，三者配伍，具有益氣養陰、復脈固脫的功效。
與現有技術相比，本發明工藝更加合理可行、制劑可靠有效，產品生產成本低廉。本申請人經過大量實驗研究發現，現有技術中有制備五味子揮發油的工序，但是它不僅含量低、藥理作用不明顯、還具有刺激性、且沒有相關控制含量的方法，工藝不合理，浪費人力物力，增加成本，所得產品療效并未提高；所以最終本發明去掉了部頒中藥15冊收載的“生脈注射液”標準中所示五味子提取工藝路線中用水蒸氣蒸餾法收集餾出液這一步驟，僅采用水煮醇沉法對五味子藥材進行提取純化，未專門針對其揮發油類成份設計相應的工藝路線；簡化了制備工藝；另外，經過考察，麥冬藥材中的多糖成分對本發明產品的最終藥效有很大的貢獻，而且鑒于研究結果表明分子量6000-100000的多糖并不具有最佳的療效，我們制備了麥冬粗多糖(包含單糖、低聚糖、多糖)，而紅參、五味子藥材中的同類成分無明顯的效果，且大量的粘性多糖不利于最終產品的成型性和穩定性，因此，將本發明產品針對多糖的提取分離工藝確定為將麥冬、紅參、五味子分別提取，麥冬藥材在水煮醇沉之后，以水返溶的方式提取了麥冬中的多糖類成分；經實驗證明，產品療效好，工藝合理可行，節省了制備資金，更加科學合理，完全能達可測成分占到總固體量(除去輔料)25％的要求；本發明還提供了多種制劑的詳細制作工藝，可以直接用于指導實際生產。
為了證實本發明提供的制劑的有效性，本申請人作了一系列實驗
實驗例
(1)揮發油提取
實驗1組生脈注射液(含五味子揮發油)
實驗2組本發明工藝制備的注射液(紅參、麥冬、五味子單獨提取，制備的注射液，提取了五味子藥材中的揮發油)
實驗3組本發明工藝制備的注射液(紅參、麥冬、五味子單獨提取，制備的注射液，未提取五味子藥材中的揮發油)
(1)試驗物品和試劑本發明粉針劑試驗前加少許蒸餾水后稍加熱(40℃左右)待其溶化后再用1％羧甲基纖維素鈉稀釋成混懸液備用；大腸桿菌內毒素標準品；動物昆明種小白鼠，體重22～24g，♂♀各半，試驗前飼養觀察一周。
①對小白鼠常壓耐缺氧存活時間的影響小鼠60只隨機分4組。對照組腹腔注射等容量生理鹽水，給藥組按臨床用量1/20劑量腹腔注射，15分鐘后將動物放于125ml廣口磨口瓶內(瓶內置25g鈉石灰，并以濾紙覆蓋)，每瓶一只，立即以凡士林封閉，計時，記錄自小白鼠投入后至死亡的時間，結果見表。
對小白鼠常壓耐缺氧存活時間的影響(x±s)
②對小白鼠游泳疲勞時間的影響 小鼠60只隨機分4組。實驗前同法預先給藥3天，實驗當日再給藥一次后30分鐘，于小白鼠尾根部負2g的重物，將小白鼠放入80×60×40cm水池內，水深25cm，水溫20±1℃，每次各組放一只，觀察小白鼠頭部沉入水中10秒鐘不能浮出水面者的游泳時間，結果見表。
對小白鼠游泳時間的影響(x±s)
③對小鼠耐寒冷的影響 小鼠60，按體重隨機分為4組；給藥組分別用三種生脈液臨床用量的1/20量腹腔注射給藥，對照組腹腔注射等容器生理鹽水。30分鐘后將各組小鼠混裝于鐵籠中，置于11～12℃的室外寒冷環境中，直至對照組小鼠死亡半數時，記錄各組的死亡數。
(2)急性毒性實驗
小鼠安全性試驗體重20～21g的小鼠，隨機分為6組，每組6只分別用三種生脈液臨床給藥劑量(g/kg)的50倍和100倍劑量腹腔注射給藥，觀察三日各組均未見任何毒副反應，均無小鼠發生死亡。
(3)局部刺激性實驗研究
取體重2kg以上健康的家兔，每組4只，分別在其左右兩股四頭肌內以無菌操作法各注入供試品或生理鹽水對照1ml，注射后48小時處死動物，解剖取出股四頭肌，縱向切開，觀察注射局部刺激反應。
從以上實驗看出，含有五味子揮發油的市售樣品和自制樣品與不含五味子揮發油的自制樣品比較，藥理活性有降低的趨勢、刺激性明顯增強。
(4)成型工藝
取含生藥2.84g/ml的藥液，分別與支架劑甘露醇、葡萄糖和乳糖進行混合，0.22μm濾膜過濾后冷凍干燥，每支西林瓶裝溶液2ml。凍干機Edwards SNL-3200冷凍干燥機(美國熱電Thermo)。凍干條件-40℃，預凍8h后，開始抽真空，并升溫至-34℃，保持10h；升溫至-25℃，保持8h；升溫至-15℃，保持6h；升溫至0℃，保持4h；升溫至10℃，保持2h；升溫至20℃，保持2h；升溫至30℃，保持2h。
實驗2組
實驗3組
結果表明，五味子揮發油對制劑的成型性有很大影響。
綜上所述，為確保制劑的質量和安全有效，本發明未保留五味子揮發油類成分。
(2)多糖提取
實驗1組注射液1(提取紅參多糖)
實驗2組注射液2(提取五味子多糖)
實驗3組注射液3(提取麥冬、紅參、五味子多糖)
實驗4組本發明工藝制備的注射液(提取麥冬多糖)
實驗5組注射液4(未提取多糖)
(1)試驗物品和試劑 本發明粉針劑試驗前加少許蒸餾水后稍加熱(40℃左右)待其溶化后再用1％羧甲基纖維素鈉稀釋成混懸液備用；大腸桿菌內毒素標準品；動物昆明種小白鼠，體重22～24g，♂♀各半，試驗前飼養觀察一周。
①對小白鼠常壓耐缺氧存活時間的影響 小鼠120只隨機分6組。對照組腹腔注射等容量生理鹽水，給藥組按臨床用量1/20劑量腹腔注射，15分鐘后將動物放于125ml廣口磨口瓶內(瓶內置25g鈉石灰，并以濾紙覆蓋)，每瓶一只，立即以凡士林封閉，計時，記錄自小白鼠投入后至死亡的時間，結果見表。
對小白鼠常壓耐缺氧存活時間的影響(x±s)
②對小白鼠游泳疲勞時間的影響 小鼠120只隨機分6組。實驗前同法預先給藥3天，實驗當日再給藥一次后30分鐘，于小白鼠尾根部負2g的重物，將小白鼠放入80×60×40cm水池內，水深25cm，水溫20±1℃，每次各組放一只，觀察小白鼠頭部沉入水中10秒鐘不能浮出水面者的游泳時間，結果見表。
對小自鼠游泳時間的影響(x±s)
③對小鼠耐寒冷的影響 小鼠120，按體重隨機分為6組；給藥組分別用三種生脈液臨床用量的1/20量腹腔注射給藥，對照組腹腔注射等容器生理鹽水，30分鐘后將各組小鼠混裝于鐵籠中，置于11～12℃的室外寒冷環境中，直至對照組小鼠死亡半數時，記錄各組的死亡數。
結果表明，紅參、五味子多糖藥理作用不明顯，含有麥冬多糖的產品具有明顯的藥理活性，麥冬多糖是主要的起效成分。
附樣品制備方法
紅參多糖制備將3120g紅參切片，用8倍量85％的乙醇回流4次，每次2小時，藥渣加8倍量的水提取3次，每次40min，濾過，濾液濃縮至1.05～1.10，加入95％乙醇進行兩次醇沉，第一次使含醇量達80％，第二次使含醇量達85％，濾過，將兩次醇沉的沉淀合并，加入350ml注射用水溶解，4℃冷藏，濾過即得紅參多糖提取液。
五味子多糖制備五味子3120g加6倍量的水提取3次，每次40min，濾過，合并濾液，濃縮至相對密度1.10～1.15，加入95％乙醇進行兩次醇沉，第一次使含醇量達80％，第二次使含醇量達85％，濾過，將兩次醇沉的沉淀合并，加入350ml注射用水溶解，4℃冷藏，濾過即得五味子多糖提取液。
麥冬多糖制備麥冬3120g加8倍量的水提取3次，每次40min，濾過，濾液濃縮至1.05～1.10，加入95％乙醇進行兩次醇沉，第一次使含醇量達80％，第二次使含醇量達85％，濾過將兩次醇沉的沉淀合并，加入350ml注射用水溶解，4℃冷藏，濾過即得麥冬多糖提取液。
混合多糖的制備將上述紅參多糖、麥冬多糖和五味子多糖按1∶3.12∶1.56的比例混合即得混合多糖。
(2)成型工藝
取含生藥2.84g/ml的藥液，分別與支架劑甘露醇、葡萄糖和乳糖進行混合，0.22μm濾膜過濾后冷凍干燥，每支西林瓶裝溶液2ml。凍干機Edwards SNL-3200冷凍干燥機(美國熱電Thermo)。凍干條件-40℃，預凍8h后，開始抽真空，并升溫至-34℃，保持10h；升溫至-25℃，保持8h；升溫至-15℃，保持6h；升溫至0℃，保持4h；升溫至10℃，保持2h；升溫至20℃，保持2h；升溫至30℃，保持2h。
實驗3組
實驗4組
結果表明，含有紅參、麥冬、五味子多糖的制劑很難成型，只含有麥冬多糖的實驗4組樣品成型性很好，滿足注射劑的要求。
綜上，本發明只保留了麥冬藥材中的多糖類成分，未對紅參、五味子藥材中的多糖類成份進行針對性提取。
(3)麥冬提取物工藝
實驗1組麥冬藥材加8倍量的水提取3次，每次40min，濾過，濾液濃縮至1.05～1.10，加入95％乙醇進行兩次醇沉，第一次使含醇量達80％，第二次使含醇量達85％，濾過，濾液減壓回收乙醇至相對密度為1.10～1.15，加水，攪勻，4℃靜置12小時，濾過，得濾液A，將兩次醇沉的沉淀合并，加入2倍量注射用水溶解，攪拌均勻，4℃靜置過夜，濾過，得濾液B，將濾液A和B合并，加入重量體積比為1％的活性炭處理，濾過，即得麥冬提取物1。
實驗2組麥冬藥材加8倍量的水提取3次，每次40min，濾過，濾液濃縮至1.05～1.10，即得麥冬提取物2。
實驗3組取麥冬藥材水提醇沉后的沉淀加15倍量蒸餾水，濾過，超濾，截留分子量6000-100000的多糖。
試驗物品和試劑 本發明粉針劑試驗前加少許蒸餾水后稍加熱(40℃左右)待其溶化后再用1％羧甲基纖維素鈉稀釋成混懸液備用；大腸桿菌內毒素標準品；動物昆明種小白鼠，體重22～24g，♂♀各半，試驗前飼養觀察一周。
①對小白鼠常壓耐缺氧存活時間的影響 小鼠120只隨機分6組。對照組腹腔注射等容量生理鹽水，給藥組按臨床用量1/20劑量腹腔注射，15分鐘后將動物放于125ml廣口磨口瓶內(瓶內置25g鈉石灰，并以濾紙覆蓋)，每瓶一只，立即以凡士林封閉，計時，記錄自小白鼠投入后至死亡的時間，結果見表。
對小白鼠常壓耐缺氧存活時間的影響(x±s)
②對小白鼠游泳疲勞時間的影響 小鼠120只隨機分6組。實驗前同法預先給藥3天，實驗當日再給藥一次后30分鐘，于小白鼠尾根部負2g的重物，將小白鼠放入80×60×40cm水池內，水深25cm，水溫20±1℃，每次各組放一只，觀察小白鼠頭部沉入水中10秒鐘不能浮出水面者的游泳時間，結果見表。
對小白鼠游泳時間的影響(x±s)
③對小鼠耐寒冷的影響 小鼠120，按體重隨機分為6組；給藥組分別用三種生脈液臨床用量的1/20量腹腔注射給藥，對照組腹腔注射等容器生理鹽水。30分鐘后將各組小鼠混裝于鐵籠中，置于11～12℃的室外寒冷環境中，直至對照組小鼠死亡半數時，記錄各組的死亡數。
結果表明，只富集麥冬多糖中分子量為6000-100000的產品療效與本發明產品相比，并不具備明顯優勢，且工藝繁復；單純水提取法制備的產品不僅出膏率過高導致給藥量增大，而且療效也遜于本發明組，因此，確定應用水返溶法富集麥冬粗多糖，其中包括了一定量的單糖、低聚糖。
(4)可測成分占總固體量(除去水分和輔料)的含量
實驗組本發明制備的凍干粉針
成品可測成分與總固體量的關系
通過檢測，本發明方法制備的產品可測成分(總皂苷、麥冬多糖)平均占總固體量＞25％，符合“中藥新藥研究的技術要求”中有關中藥注射液研究技術要求。并且本發明方法沒有大孔吸附樹脂法的有機殘留問題，安全性更能保證。
具體的實施方式(份代表重量份，如公斤、克等)
本發明的實施例1紅參90份、麥冬270份和五味子135份
將紅參切片，用8倍量85％的乙醇回流4次，每次2小時，合并回流液，濾過，濾液減壓回收乙醇至相對密度60℃時1.10～1.15，加水至200ml，攪勻，4℃冷藏，濾過。濾液按體積加入0.4％的活性炭，煮沸，保持微沸30分鐘，稍冷濾過，得紅參提取物；麥冬加8倍量的水提取3次，每次40分鐘，濾過，濾液濃縮至60℃時1.0～1.15，加入95％乙醇進行兩次醇沉，第一次使含醇量達80％，第二次使含醇量達85％，濾過，濾液減壓回收乙醇至相對密度1.10～1.15，加水，攪勻，4℃冷藏濾過，得濾液A，將兩次醇沉的沉淀合并，加入2倍量注射用水溶解，4℃冷藏，濾過，得濾液B，將濾液A和B合并，按體積加入1％的活性炭，煮沸，保持微沸30分鐘，稍冷濾過，得麥冬提取物；取五味子藥材加6倍量的水提取3次，每次40min，濾過，合并濾液，濃縮至相對密度1.10～1.15，加入95％乙醇進行兩次醇沉，第一次使含醇量達80％，第二次使含醇量達85％，濾過，合并濾液，減壓回收乙醇至相對密度1.10～1.15，加水攪勻，4℃靜置，濾過，濾液加入重量體積比為0.4％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過，即得五味子提取物；取紅參提取物、五味子提取物、麥冬提取物，混勻，濾過，以常規的方法制成注射液，一日一次，一次一支。
本發明的實施例2紅參110份、麥冬330份和五味子165份
將紅參切片，用8倍量85％的乙醇回流4次，每次2小時，合并回流液，濾過，濾液減壓回收乙醇至相對密度60℃時1.10～1.15，加水至200ml，攪勻，4℃冷藏，濾過。濾液按體積加入0.4％的活性炭，煮沸，保持微沸30分鐘，稍冷濾過，得紅參提取物；麥冬加8倍量的水提取3次，每次40分鐘，濾過，濾液濃縮至60℃時1.0～1.15，加入95％乙醇進行兩次醇沉，第一次使含醇量達80％，第二次使含醇量達85％，濾過，濾液減壓回收乙醇至相對密度1.10～1.15，加水，攪勻，4℃冷藏濾過，得濾液A，將兩次醇沉的沉淀合并，加入2倍量注射用水溶解，4℃冷藏，濾過，得濾液B，將濾液A和B合并，按體積加入1％的活性炭，煮沸，保持微沸30分鐘，稍冷濾過，得麥冬提取物；取五味子藥材加6倍量的水提取3次，每次40min，濾過，合并濾液，濃縮至相對密度1.10～1.15，加入95％乙醇進行兩次醇沉，第一次使含醇量達80％，第二次使含醇量達85％，濾過，合并濾液，減壓回收乙醇至相對密度1.10～1.15，加水攪勻，4℃靜置，濾過，濾液加入重量體積比為0.4％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過，即得五味子提取物；取紅參提取物、五味子提取物、麥冬提取物，混勻，濾過，以常規的方法制成葡萄糖靜脈輸液。
本發明的實施例3紅參100份、麥冬300份和五味子150份
將紅參切片，用8倍量85％的乙醇回流4次，每次2小時，合并回流液，濾過，濾液減壓回收乙醇至相對密度60℃時1.10～1.15，加水至200ml，攪勻，4℃冷藏，濾過。濾液按體積加入0.4％的活性炭，煮沸，保持微沸30分鐘，稍冷濾過，得紅參提取物；麥冬藥材加8倍量的水提取3次，每次40min，濾過，濾液濃縮至1.05～1.10，加入95％乙醇進行兩次醇沉，第一次使含醇量達80％，第二次使含醇量達85％，濾過，濾液減壓回收乙醇至相對密度為1.10～1.15，加水，攪勻，4℃靜置12小時，濾過，得濾液A，將兩次醇沉的沉淀合并，加入2倍量注射用水溶解，攪拌均勻，4℃靜置過夜，濾過，得濾液B，將濾液A和B合并，加入重量體積比為1％的活性炭處理，濾過，即得麥冬提取物；取五味子藥材加6倍量的水提取3次，每次40min，濾過，合并濾液，濃縮至相對密度1.10～1.15，加入95％乙醇進行兩次醇沉，第一次使含醇量達80％，第二次使含醇量達85％，濾過，合并濾液，減壓回收乙醇至相對密度1.10～1.15，加水攪勻，4℃靜置，濾過，濾液加入重量體積比為0.4％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過，即得五味子提取物；取紅參提取物、五味子提取物、麥冬提取物，混勻，濾過，以常規的方法制成氯化鈉靜脈輸液。
本發明的實施例4紅參110份、麥冬330份和五味子165份
將紅參切片，用8倍量85％的乙醇回流4次，每次2小時，合并回流液，濾過，濾液減壓回收乙醇至相對密度60℃時1.10～1.15，加水至200ml，攪勻，4℃冷藏，濾過。濾液按體積加入0.4％的活性炭，煮沸，保持微沸30分鐘，稍冷濾過，得紅參提取物；麥冬加8倍量的水提取3次，每次40分鐘，濾過，濾液濃縮至60℃時1.0～1.15，加入95％乙醇進行兩次醇沉，第一次使含醇量達80％，第二次使含醇量達85％，濾過，濾液減壓回收乙醇至相對密度1.10～1.15，加水，攪勻，4℃冷藏濾過，得濾液A，將兩次醇沉的沉淀合并，加入2倍量注射用水溶解，4℃冷藏，濾過，得濾液B，將濾液A和B合并，按體積加入1％的活性炭，煮沸，保持微沸30分鐘，稍冷濾過，得麥冬提取物；取五味子藥材加6倍量的水提取3次，每次40min，濾過，合并濾液，濃縮至相對密度1.10～1.15，加入95％乙醇進行兩次醇沉，第一次使含醇量達80％，第二次使含醇量達85％，濾過，合并濾液，減壓回收乙醇至相對密度1.10～1.15，加水攪勻，4℃靜置，濾過，濾液加入重量體積比為0.4％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過，即得五味子提取物；取紅參提取物、五味子提取物、麥冬提取物，混勻，濾過，以常規的方法制成注射用濃溶液。
本發明的實施例5紅參110份、麥冬330份和五味子165份
將紅參切片，用8倍量85％的乙醇回流4次，每次2小時，合并回流液，濾過，濾液減壓回收乙醇至相對密度60℃時1.10～1.15，加水至200ml，攪勻，4℃冷藏，濾過。濾液按體積加入0.4％的活性炭，煮沸，保持微沸30分鐘，稍冷濾過，得紅參提取物；麥冬加8倍量的水提取3次，每次40分鐘，濾過，濾液濃縮至60℃時1.0～1.15，加入95％乙醇進行兩次醇沉，第一次使含醇量達80％，第二次使含醇量達85％，濾過，濾液減壓回收乙醇至相對密度1.10～1.15，加水，攪勻，4℃冷藏濾過，得濾液A，將兩次醇沉的沉淀合并，加入2倍量注射用水溶解，4℃冷藏，濾過，得濾液B，將濾液A和B合并，按體積加入1％的活性炭，煮沸，保持微沸30分鐘，稍冷濾過，得麥冬提取物；取五味子藥材加6倍量的水提取3次，每次40min，濾過，合并濾液，濃縮至相對密度1.10～1.15，加入95％乙醇進行兩次醇沉，第一次使含醇量達80％，第二次使含醇量達85％，濾過，合并濾液，減壓回收乙醇至相對密度1.10～1.15，加水攪勻，4℃靜置，濾過，濾液加入重量體積比為0.4％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過，即得五味子提取物；取紅參提取物、五味子提取物、麥冬提取物，混勻，濾過，以常規的方法制成粉針。
本發明的實施例6紅參110份、麥冬330份和五味子165份
將紅參藥材切片，用10倍量80％的乙醇回流3次，每次1.5小時，合并回流液，濾過，濾液減壓回收乙醇至相對密度為1.10~1.15，所得稠膏加2倍注射用水，攪勻，4℃靜置20小時，濾過，濃縮得紅參提取物，五味子提取物的制備方法是，取五味子藥材加6倍量的水提取3次，每次40min，濾過，合并濾液，濃縮至相對密度1.10～1.15，加入95％乙醇進行兩次醇沉，第一次使含醇量達80％，第二次使含醇量達85％，濾過，合并濾液，減壓回收乙醇至相對密度1.10～1.15，加水攪勻，4℃靜置，濾過，濾液加入重量體積比為0.4％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過；取麥冬藥材，加10倍量的水提取4次，每次90min，濾過，濾液濃縮至相對對密度為1.05～1.10，加入95％乙醇進行兩次醇沉，第一次使含醇量達80％，第二次使含醇量達85％，濾過，濾液減壓回收乙醇至相對密度為1.10～1.15，加水，攪勻，8℃靜置6小時，濾過，得濾液A，將兩次醇沉的沉淀合并，加入4倍量注射用水溶解，8℃靜置6小時，濾過，得濾液B，將濾液A和B合并，加入重量體積比為0.1-3％的活性炭處理，濾過，即得麥冬提取物，三種提取物混合，按常規方法制備注射液，經檢測麥冬多糖含量占制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量的5％。
本發明的實施例7紅參110份、麥冬330份和五味子165份
將紅參藥材切片，用5倍量60％的乙醇回流1次，每次0.5小時，合并回流液，濾過，濾液減壓回收乙醇至相對密度為1.10~1.15，所得稠膏加1倍注射用水，攪勻，6℃靜置6小時，濾過，濃縮得紅參提取物；五味子提取物的制備方法是，取五味子藥材加6倍量的水提取3次，每次40min，濾過，合并濾液，濃縮至相對密度1.10～1.15，加入95％乙醇進行兩次醇沉，第一次使含醇量達80％，第二次使含醇量達85％，濾過，合并濾液，減壓回收乙醇至相對密度1.10～1.15，加水攪勻，4℃靜置，濾過，濾液加入重量體積比為0.4％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過；取麥冬藥材，加8倍量的水提取3次，每次70min，濾過，濾液濃縮至相對對密度為1.05～1.10，加入95％乙醇進行兩次醇沉，第一次使含醇量達80％，第二次使含醇量達85％，濾過，濾液減壓回收乙醇至相對密度為1.10～1.15，加水，攪勻，6℃靜置10小時，濾過，得濾液A，將兩次醇沉的沉淀合并，加入3倍量注射用水溶解，6℃靜置8小時，濾過，得濾液B，將濾液A和B合并，加入重量體積比為0.1-3％的活性炭處理，濾過，即得麥冬提取物，按常規方法制備粉針，其中麥冬多糖含量占制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量的23％，皂苷類成分的含量占制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量的2％，制劑中的麥冬多糖含量、皂苷類成分的含量之和占制劑中扣除輔料量和水分量后總固體量的25％。
本發明的實施例8紅參100份、麥冬280份和五味子145份
將紅參藥材切片，用10倍量85％的乙醇回流5次，每次2.5小時，合并回流液，濾過，濾液減壓回收乙醇至相對密度為1.10~1.15，所得稠膏加4倍注射用水，攪勻，6℃靜置20小時，濾過，濃縮得紅參提取物，五味子提取物的制備方法是，取五味子藥材加6倍量的水提取3次，每次40min，濾過，合并濾液，濃縮至相對密度1.10~1.15，加入95％乙醇進行兩次醇沉，第一次使含醇量達80％，第二次使含醇量達85％，濾過，合并濾液，減壓回收乙醇至相對密度1.10～1.15，加水攪勻，4℃靜置，濾過，濾液加入重量體積比為0.4％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過；取麥冬藥材，加6倍量的水提取2次，每次50min，濾過，濾液濃縮至相對對密度為1.05～1.10，加入95％乙醇進行兩次醇沉，第一次使含醇量達80％，第二次使含醇量達85％，濾過，濾液減壓回收乙醇至相對密度為1.10～1.15，加水，攪勻，3℃靜置12小時，濾過，得濾液A，將兩次醇沉的沉淀合并，加入3倍量注射用水溶解，4℃靜置10小時，濾過，得濾液B，將濾液A和B合并，加入重量體積比為0.1-3％的活性炭處理，濾過，即得麥冬提取物，按常規方法制備葡萄糖輸液劑，其中麥冬多糖含量占制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量的30％，皂苷類成分的含量占制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量的30％，，制劑中的麥冬多糖含量、皂苷類成分的含量之和占制劑中扣除輔料量和水分量后總固體量的60％。
本發明的實施例9紅參90份、麥冬270份和五味子135份
將紅參藥材切片，用10倍量80％的乙醇回流3次，每次2小時，合并回流液，濾過，濾液減壓回收乙醇至相對密度為1.10~1.15，所得稠膏加3倍注射用水，攪勻，6℃靜置12小時，濾過，濃縮得紅參提取物，五味子提取物的制備方法是，取五味子藥材加6倍量的水提取3次，每次40min，濾過，合并濾液，濃縮至相對密度1.10~1.15，加入95％乙醇進行兩次醇沉，第一次使含醇量達80％，第二次使含醇量達85％，濾過，合并濾液，減壓回收乙醇至相對密度1.10～1.15，加水攪勻，4℃靜置，濾過，濾液加入重量體積比為0.4％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過；取麥冬藥材，加6倍量的水提取2次，每次30min，濾過，濾液濃縮至相對對密度為1.05～1.10，加入95％乙醇進行兩次醇沉，第一次使含醇量達80％，第二次使含醇量達85％，濾過，濾液減壓回收乙醇至相對密度為1.10～1.15，加水，攪勻，3℃靜置15小時，濾過，得濾液A，將兩次醇沉的沉淀合并，加入2倍量注射用水溶解，2℃靜置15小時，濾過，得濾液B，將濾液A和B合并，加入重量體積比為0.1-3％的活性炭處理，濾過，即得麥冬提取物，按常規方法制備氯化鈉輸液劑，其中麥冬多糖含量占制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量的60％，皂苷類成分的含量占制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量的20％，，制劑中的麥冬多糖含量、皂苷類成分的含量之和占制劑中扣除輔料量和水分量后總固體量的80％。
本發明的實施例10紅參90份、麥冬270份和五味子135份
將紅參藥材切片，用10倍量80％的乙醇回流3次，每次2小時，合并回流液，濾過，濾液減壓回收乙醇至相對密度為1.10~1.15，所得稠膏加3倍注射用水，攪勻，6℃靜置12小時，濾過，濃縮得紅參提取物，五味子提取物的制備方法是，取五味子藥材加6倍量的水提取3次，每次40min，濾過，合并濾液，濃縮至相對密度1.10～1.15，加入95％乙醇進行兩次醇沉，第一次使含醇量達80％，第二次使含醇量達85％，濾過，合并濾液，減壓回收乙醇至相對密度1.10～1.15，加水攪勻，4℃靜置，濾過，濾液加入重量體積比為0.4％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過；取麥冬藥材，加5倍量的水提取2次，每次20min，濾過，濾液濃縮至相對對密度為1.05～1.10，加入95％乙醇進行兩次醇沉，第一次使含醇量達80％，第二次使含醇量達85％，濾過，濾液減壓回收乙醇至相對密度為1.10～1.15，加水，攪勻，2℃靜置20小時，濾過，得濾液A，將兩次醇沉的沉淀合并，加入1倍量注射用水溶解，2℃靜置20小時，濾過，得濾液B，將濾液A和B合并，加入重量體積比為0.1-3％的活性炭處理，濾過，即得麥冬提取物，按常規方法制備注射用濃溶液，其中麥冬多糖含量占制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量的80％。
本發明的實施例11紅參90份、麥冬270份和五味子135份
將紅參藥材切片，用8倍量70％的乙醇回流2次，每次1.5小時，合并回流液，濾過，濾液減壓回收乙醇至相對密度為1.10~1.15，所得稠膏加2倍注射用水，攪勻，6℃靜置8小時，濾過，濃縮得紅參提取物，五味子提取物的制備方法是，取五味子藥材加6倍量的水提取3次，每次40min，濾過，合并濾液，濃縮至相對密度1.10～1.15，加入95％乙醇進行兩次醇沉，第一次使含醇量達80％，第二次使含醇量達85％，濾過，合并濾液，減壓回收乙醇至相對密度1.10～1.15，加水攪勻，4℃靜置，濾過，濾液加入重量體積比為0.4％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過；取麥冬藥材，加5倍量的水提取1次，每次20min，濾過，濾液濃縮至相對對密度為1.05～1.10，加入95％乙醇進行兩次醇沉，第一次使含醇量達80％，第二次使含醇量達85％，濾過，濾液減壓回收乙醇至相對密度為1.10～1.15，加水，攪勻，2℃靜置20小時，濾過，得濾液A，將兩次醇沉的沉淀合并，加入1倍量注射用水溶解，2℃靜置20小時，濾過，得濾液B，將濾液A和B合并，加入重量體積比為0.1-3％的活性炭處理，濾過，即得麥冬提取物按常規方法制備凍干粉針，其中麥冬多糖含量占制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量的90％。
權利要求
1、一種生脈注射制劑，它是由紅參90-110重量份、麥冬270-330重量份和五味子135-165重量份及適當的輔料制備成的，注射劑中可測成分占總固體量大于25％；其特征在于以重量百分比計算所述注射制劑含有多種糖類成分、皂苷類成分，其中糖類成分的含量占制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量的5％-90％，制劑中不單獨提取五味子揮發油類成分。
2、按照權利要求1所述的生脈注射制劑，其特征在于制劑中的糖類成分包含有單糖和多糖，以重量百分比計算其中的多糖含量占制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量的5％-80％。
3、按照權利要求1或2所述的生脈注射制劑，其特征在于制劑中的多糖類成分以麥冬多糖為主，按重量百分比計算其麥冬多糖的含量占制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量的5％-60％。
4、按照權利要求1、2或3所述的生脈注射制劑，其特征在于制劑中的麥冬多糖含量占制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量的15％-50％，皂苷類成分的含量占制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量的2％-30％。
5、按照權利要求4所述的生脈注射制劑，其特征在于制劑中的麥冬多糖含量，皂苷類成分的含量二者之和占制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量為25％-80％。
6、如權利要求1-5任意一項所述的生脈注射制劑的制備方法，其特征在于取紅參提取物、五味子提取物、麥冬提取物，混勻，濾過，以常規的方法制成注射液、葡萄糖靜脈輸液、氯化鈉靜脈輸液、注射用濃溶液、粉針或凍干粉針。
7、按照權利要求6所述的生脈注射制劑的制備方法，其特征在于紅參提取物的制備方法采用常規的乙醇回流法提取，五味子提取物的制備方法是，取五味子藥材加6倍量的水提取3次，每次40min，濾過，合并濾液，濃縮至相對密度1.10～1.15，加入95％乙醇進行兩次醇沉，第一次使含醇量達80％，第二次使含醇量達85％，濾過，合并濾液，減壓回收乙醇至相對密度1.10～1.15，加水攪勻，4℃靜置，濾過，濾液加入重量體積比為0.4％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過，該工藝未提取五味子藥材中的揮發油類成分；麥冬提取物的制備方法是取麥冬藥材，水煮醇沉后濾過，濾液回收乙醇后加水攪勻，靜置，濾過，得濾液A，將醇沉的沉淀加水溶解，靜置，濾過，得濾液B，將濾液A和B合并，加入活性炭處理，濾過，該工藝提取了麥冬藥材中的多糖類成分。
8、按照權利要求7所述的生脈注射制劑的制備方法，其特征在于取麥冬藥材，加5～10倍量的水提取1～4次，每次20～90min，濾過，濾液濃縮至相對對密度為1.05～1.10，加入95％乙醇進行兩次醇沉，第一次使含醇量達80％，第二次使含醇量達85％，濾過，濾液減壓回收乙醇至相對密度為1.10～1.15，加水，攪勻，2～8℃靜置6～20小時，濾過，得濾液A，將兩次醇沉的沉淀合并，加入1～4倍量注射用水溶解，2～8℃靜置6～20小時，濾過，得濾液B，將濾液A和B合并，加入重量體積比為0.1-3％的活性炭處理，濾過，即得麥冬提取物。
9、按照權利要求8所述的生脈注射制劑的制備方法，其特征在于麥冬藥材加8倍量的水提取3次，每次40min，濾過，濾液濃縮至1.05～1.10，加入95％乙醇進行兩次醇沉，第一次使含醇量達80％，第二次使含醇量達85％，濾過，濾液減壓回收乙醇至相對密度為1.10～1.15，加水，攪勻，4℃靜置12小時，濾過，得濾液A，將兩次醇沉的沉淀合并，加入2倍量注射用水溶解，攪拌均勻，4℃靜置過夜，濾過，得濾液B，將濾液A和B合并，加入重量體積比為1％的活性炭處理，濾過，即得麥冬提取物。
10、按照權利要求6所述的生脈注射制劑的制備方法，其特征在于將紅參切片，用8倍量85％的乙醇回流4次，每次2小時，合并回流液，濾過，濾液減壓回收乙醇至相對密度60℃時1.10～1.15，加水至200ml，攪勻，4℃冷藏，濾過。濾液按體積加入0.4％的活性炭，煮沸，保持微沸30分鐘，稍冷濾過，得紅參提取物；麥冬加8倍量的水提取3次，每次40分鐘，濾過，濾液濃縮至60℃時1.0～1.15，加入95％乙醇進行兩次醇沉，第一次使含醇量達80％，第二次使含醇量達85％，濾過，濾液減壓回收乙醇至相對密度1.10～1.15，加水，攪勻，4℃冷藏濾過，得濾液A，將兩次醇沉的沉淀合并，加入2倍量注射用水溶解，4℃冷藏，濾過，得濾液B，將濾液A和B合并，按體積加入1％的活性炭，煮沸，保持微沸30分鐘，稍冷濾過，得麥冬提取物；取五味子藥材加6倍量的水提取3次，每次40min，濾過，合并濾液，濃縮至相對密度1.10～1.15，加入95％乙醇進行兩次醇沉，第一次使含醇量達80％，第二次使含醇量達85％，濾過，合并濾液，減壓回收乙醇至相對密度1.10～1.15，加水攪勻，4℃靜置，濾過，濾液加入重量體積比為0.4％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過，即得五味子提取物；取紅參提取物、五味子提取物、麥冬提取物，混勻，濾過，以常規的方法制成注射液、葡萄糖靜脈輸液、氯化鈉靜脈輸液、注射用濃溶液、粉針或凍干粉針。
全文摘要
本發明是一種生脈注射制劑及其制備方法，它由紅參、麥冬、五味子加適量輔料制備而成；所得產品含有多種糖類成分、皂苷類成分，其中糖類成分的含量占制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量的5％－90％，制劑中不單獨提取五味子揮發油類成分，皂苷類成分的含量占制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量的2％－30％，產品具有益氣養陰、復脈固脫的功效，是一種用于氣陰兩虧，脈虛欲脫的心悸、氣虛、四肢厥冷及心肌梗塞、心源性休克、感染性休克的注射劑，劑量準確，外觀優良；穩定性好，安全性高，療效顯著，與現有技術相比，本發明工藝更加合理可行、制劑可靠有效，產品生產成本低廉。
文檔編號A61P1/00GK1781537SQ20051008808
公開日2006年6月7日 申請日期2005年8月4日 優先權日2004年8月5日
發明者于文勇 申請人:貴陽云巖西創藥物科技開發有限公司