格列美脲分散片及其制備方法

專利名稱：格列美脲分散片及其制備方法
技術領域：
本發明涉及格列美脲新的藥物制劑及配方組成，特別是涉及格列美脲分散片及其制備方法。
背景技術：
格列美脲(glimepiride)是Hoechst Marion Roussel公司開發研制成功的治療非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)的新一代磺酰脲類降糖藥。它作用于胰腺β-細胞，阻斷ATP敏感性鉀通道，而刺激胰島素分泌。據文獻報道，其降血糖作用起效較格列吡嗪快，降糖作用較格列本脲強，低血糖等不良反應較格列本脲發生率低，qd給藥即可，0.5mg·d-1即有效，可通過某些胰外效應加強胰島素的作用。格列美脲可單獨用于控制飲食、鍛煉無效的患者，也可與其他降糖藥或胰島素伍用，具有高效、安全、低劑量、低毒性等特點。
目前，國內有格列美脲片劑上市銷售。格列美脲片的國家藥品標準WS1-(X-045)-2004Z中規定，本品照溶出度測定法(中國藥典2000年版二部附錄X C第三法)，45分鐘時的溶出度限度為不低于75％。格列美脲的國家藥品標準WS1-(X-044)-2004Z中標明，格列美脲為白色或類白色結晶性粉末，無臭，無味，在氯仿中溶解，在乙醇中極微溶解，在水中幾乎不溶或不溶，在0.1mol/L鹽酸溶液中幾乎不溶或不溶，在0.1mol/L氫氧化鈉溶液中極微溶解。從原料的性質來看，原料在各種介質中的溶解度都較小，并且從格列美脲片的質量標準中可以看出，格列美脲片溶出度測定時選擇的溶出介質為0.02％三羥甲基氨基甲烷溶液，說明格列美脲的水溶性差，片劑溶出度低。

發明內容
為解決上述問題，本發明提供了一種格列美脲的新的藥物制劑即格列美脲分散片，并提供了其制備方法。其技術方案如下一種格列美脲分散片，是由生理有效量的活性成分格列美脲和可制成分散片的藥物載體制成。
本發明的分散片，所述藥物載體選自交聯聚維酮、羧甲基淀粉鈉、預膠化淀粉、微晶纖維素。
本發明的分散片，每1000片由以下配比的活性成分格列美脲和藥物載體制成，格列美脲0.1-10g、交聯聚維酮2-100g、羧甲基淀粉鈉0.5-100g、預膠化淀粉3-150g、微晶纖維素3-200g。
本發明的分散片，其中交聯聚維酮、羧甲基淀粉鈉為崩解劑，預膠化淀粉和微晶纖維素為稀釋劑，崩解劑總量不小于總片重的5％，不大于總片重的50％。
本發明的分散片，所述分散片能在3分鐘內完全崩解且達到均勻分散狀態，其有效成分格列美脲在15分鐘時累積溶出度為45％以上。
本發明的分散片，每1000片由以下配比的活性成分格列美脲和藥物載體制成，

本發明分散片的制備方法包括以下步驟1)備料將格列美脲粉碎過100目篩，其余輔料分別過80目篩，備用；2)按照處方量稱取原料和輔料；3)將格列美脲與預膠化淀粉、微晶纖維素和交聯聚維酮以等量遞加的方法混合均勻，加入潤濕劑水適量，攪拌均勻，制成適宜軟材；4)軟材過16-24目尼龍篩制顆粒；5)顆粒于60℃條件下烘干；6)干顆粒過16-24目篩整粒，加入羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂，混合均勻；7)取樣，半成品化驗，檢測顆粒中格列美脲的含量，確定片重；8)壓片；9)成品全檢，包裝入庫。
本發明的優選處方的篩選過程如下(一)稀釋劑的選擇本品每片含格列美脲0.1～10mg/片，故必須加稀釋劑。常用的稀釋劑有二類，一類為水溶性稀釋劑，如乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇等，一類為水不溶性稀釋劑，如淀粉、預膠化淀粉、微晶纖維素、糊精、碳酸氫鈣等。因本品的規格較小，為了使本品的活性成分分散均勻，發明人經過大量的篩選試驗，選擇了預膠化淀粉和微晶纖維素作為本品的稀釋劑。預膠化淀粉又稱可壓性淀粉，是淀粉經物理方法破壞淀粉構造使選擇部分膠化的產品，為白色干燥粉末，無臭無味，性質穩定，不溶于有機溶劑，在冷水中有部分可溶性(約20％)，吸濕性配伍性等與淀粉相似。有良好的流動性、可壓性和自身潤滑性，制成的片劑具有較好的硬度，崩解性好等優點，系片劑的優良填充劑。微晶纖維素系有纖維素部分經酸水解而制得的聚合度較小的結晶性纖維素。本品為白色或類白色、無臭、無味的細微結晶粉末。對藥有較大的容納量，具有良好的流動性和可壓性，可用于粉末直接壓片。除用作填充劑外還兼有潤滑和崩解作用，尚能改善用其它方法所制顆粒的性能。
(二)崩解劑的選擇本品每片含格列美脲0.1～10mg/片，要做成分散片，必須加崩解劑以使其迅速崩解，從而提高溶出度和生物利用度。本發明選擇的崩解劑為羧甲基淀粉鈉、交聯聚維酮、低取代羥丙纖維素、羧甲基纖維素鈉等，這幾種崩解劑可單獨用，也可任意組合使用。交聯聚維酮與羧甲基淀粉鈉合用是本發明最優選的崩解劑方案，選擇內加崩解劑和外加崩解劑聯合使用的方法，內加崩解劑選擇交聯聚維酮，外加崩解劑選擇羧甲基淀粉鈉。羧甲基淀粉鈉具有較強的引濕性，吸水膨脹作用非常顯著，其吸水后膨脹率為原體積的300倍，是一種性能優良的崩解劑，但不完全溶于水，故對片劑有較好的崩解作用，但用之不當，將會延長崩解時間。交聯聚維酮的流動性好，不溶于水但有極強的引濕性，有較大的比表面積，在片中分散均勻，加之強烈的毛細管作用，遇水能迅速使水進入片劑中，促使網絡結構膨脹而產生崩解作用，適合作本發明的崩解劑。
(三)粘合劑(潤濕劑)的選擇選擇水作為潤濕劑，利用預膠化淀粉自身的粘性制軟材和顆粒。
(四)潤滑劑的選擇選擇常用的硬脂酸鎂白色粉末，細膩輕松，有良好的附著性，與顆粒混合后分布均勻而不易分離，僅用少量即能顯示出良好的潤滑性能，且片劑表面光滑美觀，為廣泛應用的潤滑劑。
(五)輔料種類和量的確定處方設計根據格列美脲的理化性質，選擇的優選配方為交聯聚維酮、羧甲基淀粉鈉、預膠化淀粉、微晶纖維素。
處方量根據片重的要求和輔料量的限制，確定優選的量的范圍是交聯聚維酮5-20g、羧甲基淀粉鈉1-10g、預膠化淀粉10-40g、微晶纖維素10-50g。
最優選的處方選擇在處方篩選的過程中，首先參照上市的格列美脲片的片重在0.1g左右，同時考慮生產操作的方便性和病人服用時的方便性，將規格2mg/片的片重定為0.08g，將規格1mg/片的片重定為0.07g，按處方量的200倍用量設計處方進行試驗，試驗處方如下將以上配方設計成6個處方，見表1和表2。
表1 輔料的用量選擇(規格格列美脲2mg/片)

表2 輔料的用量選擇(規格格列美脲1mg/片)

制法1)備料將格列美脲粉碎過100目篩，其余輔料分別過80目篩，備用；2)按照處方量稱取原料和輔料；3)將格列美脲與預膠化淀粉、微晶纖維素和交聯聚維酮以等量遞加的方法混合均勻，加入潤濕劑水適量，攪拌均勻，制成適宜軟材；4)軟材過16-24目尼龍篩制顆粒；5)顆粒于60℃條件下烘干；6)干顆粒過16-24目篩整粒，加入羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂，混合均勻；7)取樣，半成品化驗，檢測顆粒中格列美脲的含量，確定片重；(1mg規格的理論片重為70mg，2mg規格的理論片重為80mg)
8)壓片；9)成品全檢，包裝入庫。
處方考察指標及其檢驗方法主要考察指標是崩解時限、分散均勻性、溶出度；次要考察指標是顆粒的流動性、片劑的硬度、外觀等指標；同時測定含量、有關物質，以確定輔料是否對測定有干擾。
崩解時限取本品按中國藥典2000年版二部附錄A片劑項下的分散片分散均勻性檢查，取本品2片，置100ml水中振搖，在20℃±1℃水中，3分鐘應全部崩解并通過2號篩。
分散均勻性取本品，按照中國藥典2000年版二部附錄XII A崩解時限測定法檢查，以水為崩解介質。
溶出度取本品，照溶出度測定法(中國藥典2000年版二部附錄X C第三法)測定，以0.02％三羥甲基氨基甲烷溶液100ml(規格1mg)或200ml(規格2mg)為溶劑，轉速為每分鐘75轉，依法操作，經45分鐘時，取溶液10ml，濾過，取續濾液作為供試品溶液；另取格列美脲對照品10mg，精密稱定，置100ml容量瓶中，加無水乙醇20ml，超聲使溶解，放冷，加0.02％三羥甲基氨基甲烷溶液稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml，置50ml量瓶中，加上述溶劑稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。照含量測定項下的方法測定，計算每片的溶出度。
含量測定照高效液相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄V D)測定。
色譜條件與系統適用性試驗 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-0.01mol/L的磷酸二氫銨溶液(pH3.5)(70∶30)為流動相；檢測波長為228nm。理論板數按格列美脲峰計算應不低于2000。格列美脲峰與各雜質峰的分離度應符合規定。
測定法 取本品20片，精密稱定，研細，混勻，精密稱取細粉適量(約相當于格列美脲10mg)，置50ml量瓶中，加甲醇適量，超聲處理使溶解，放冷，用流動相稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續濾液5ml，置25ml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。另精密稱取格列美脲對照品約10mg，置50ml量瓶中，加甲醇超聲溶解后，用流動相稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml，置25ml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。取上述兩種溶液各10μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標法以峰面積計算，即得。
有關物質取本品的細粉適量(約相當于格列美脲20mg)，精密稱定，置50ml容量瓶中，加甲醇適量，超聲使溶解，放冷，加甲醇至刻度，搖勻，濾過，精密量取續濾液5ml，置10ml容量瓶中，加0.01mol/L的磷酸二氫銨溶液(pH3.5)3ml，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；精密量取供試品溶液1ml，置100ml容量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液(1)；另分別取雜質1([4-[2-[3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺基]乙基]苯磺酰胺基甲酸乙酯])對照品與雜質2([4-[2-[3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺基]乙基]苯磺酰胺])對照品各適量，分別用甲醇50ml超聲處理后，加流動相制成每1ml中含1μg的溶液，作為對照溶液(2)與(3)。照含量測定項下的色譜條件，精密量取對照溶液(1)10μl注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使格列美脲主成分色譜峰的峰高約為記錄儀滿量程的10％～15％；再分別量取上述三種溶液各10μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2倍。供試品溶液色譜圖如有保留時間與對照溶液(2)與(3)相應的雜質峰，按外標法以峰面積計算，其峰面積不得大于對照溶液(2)與(3)的峰面積(0.5％)，量取其他單一雜質峰的峰面積，不得大于對照溶液(1)主成分峰面積的1/2(0.5％)，雜質總量不得過2.0％。
處方考察結果按照上述考察指標及檢驗方法，對設計的12個處方進行考察，結果見表3、4。
表3 處方的考察結果(規格格列美脲2mg/片)

表4 處方的考察結果(規格格列美脲1mg/片)


結論根據12個處方考察結果，處方4和處方9較為理想，為優選處方。
本發明與現有技術相比，有以下有益效果(1)本發明分散片與上市劑型相比，吸收快，起效也快；(2)本發明分散片與上市劑型相比，服用方便，可加水分散后口服，也可含于口中吮服或吞服，口感較好；(3)本發明分散片與上市劑型相比，易于被患者接受。
(4)本發明分散片可滿足市場需求，有廣闊的應用前景。
以下通過試驗例和實施例對本發明進行說明，但不應將此理解為對本發明的限制。
實驗例1本發明分散片不同時間的溶出度試驗供試樣品格列美脲分散片批號030911，規格2mg，自制。
方法取供試樣品6片，照溶出度測定法(中國藥典2000年版二部附錄X C第三法)測定，以0.02％三羥甲基氨基甲烷溶液200ml為溶劑，轉速為每分鐘75轉，依法操作，于5、10、15、30、45、60min不同時間分別取樣5ml(同時補加等量溶劑)，濾過，取續濾液作為供試品溶液；另取格列美脲對照品10mg，精密稱定，置100ml容量瓶中，加無水乙醇20ml，超聲使溶解，放冷，加0.02％三羥甲基氨基甲烷溶液稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml，置50ml量瓶中，加上述溶劑稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。照上述含量測定項下的方法測定，計算每片不同時間的溶出度。
結果及結論結果見表5。由表中數據可以看出，格列美脲分散片在15分鐘時溶出度均達到50％以上，45分鐘時已基本溶出完全，均達到95％以上。說明本發明分散片的溶出效果好。
表5 格列美脲分散片不同時間的溶出度(75轉/分)

實驗例2本發明分散片與上市樣品格列美脲片的溶出度的對比試驗對照樣品格列美脲片，批號040601，規格2mg，來源山東達因海洋生物制藥股份有限公司；供試樣品格列美脲分散片批號030911，規格2mg，自制。
方法取樣品，照溶出度測定法(中國藥典2000年版二部附錄X C第三法)測定，以0.02％三羥甲基氨基甲烷溶液200ml為溶劑，轉速為每分鐘75轉，依法操作，于45min取樣10ml，濾過，取續濾液作為供試品溶液；另取格列美脲對照品10mg，精密稱定，置100ml容量瓶中，加無水乙醇20ml，超聲使溶解，放冷，加0.02％三羥甲基氨基甲烷溶液稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml，置50ml量瓶中，加上述溶劑稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。照上述含量測定項下的方法測定，計算每片的溶出度。
結果及結論格列美脲分散片的平均溶出度為94.4％，上市的格列美脲片的平均溶出度為86.1％，表明本發明分散片與上市的格列美脲片相比，溶出度差別顯著。
具體實施例方式
本發明的實施例1格列美脲分散片(規格1mg)的制備1處方


2制備工藝1)備料將格列美脲粉碎過100目篩，其余輔料分別過80目篩，備用。
2)按照處方量稱取原料和輔料。
3)將格列美脲與預膠化淀粉、微晶纖維素和交聯聚維酮以等量遞加的方法混合均勻，加入潤濕劑水適量，攪拌均勻，制成適宜軟材。
4)軟材過22目尼龍篩制顆粒。
5)顆粒于60℃條件下烘干。
6)干顆粒過20目篩整粒，加入羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂，混合均勻。
7)取樣，半成品化驗，檢測顆粒中格列美脲的含量，確定片重。
8)壓片。
9)成品全檢，包裝入庫。
3穩定性試驗按上述工藝制備3批中試樣品，進行穩定性試驗。
對照品 格列美脲(批號為030602；按干燥品計算，含量為100.0％)。
中試樣品批號及數量規格1(1mg)批號031103批9480片；031104批9607片；031105批9650片；樣品包裝均為鋁塑泡罩。
以上樣品均自制，對照品由重慶康刻爾制藥有限公司提供。
試劑 甲醇(色譜純)山東禹王實業有限公司禹城化工廠；三羥甲基氨基甲烷(生化試劑)，上海精析化工科技有限公司，磷酸二氫銨(分析純)，國藥集團化學試劑有限公司；磷酸(分析純)，天津市標準科技有限公司；重蒸水，自制。
儀器 恒溫箱(上海控溫儀器設備廠)；光照實驗箱(照度4500LX)；RCZ-5A型智能藥物溶出儀(天津大學精密儀器廠)；RCZ-6C1藥物溶出度儀(上海黃海藥檢儀器廠)；日本島津LC-10ATvp型高效液相色譜儀，SPD-10Avp紫外檢測器，日立L-7200型自動進樣器；日立L-2100型高效液相色譜儀，日立L-2400型紫外檢測器，日立L-2200型自動進樣器；Anastar色譜工作站。
方法及結果 將樣品按上市包裝，置溫度25℃±2℃、相對濕度60％±10％的條件下放置12個月。分別于第3個月、6個月、9個月、12個月末取樣，比較外觀后，測試各項指標，將結果與0個月比較。結果見表5、表6。
表5 格列美脲分散片長期試驗考察結果

表6 長期試驗12個月末微生物限度檢查結果

結論 擬上市包裝條件下，格列美脲分散片在溫度25℃±2℃、相對濕度60％±10％的條件下放置12個月，有關物質略有升高，溶出度略有降低，其他各項指標均無明顯變化，長期試驗12個月末，微生物限度檢查均符合規定，試驗結果表明格列美脲分散片在長期試驗條件下穩定。
本發明的實施例2格列美脲分散片(規格2mg)的制備1處方

2制備工藝1)備料將格列美脲粉碎過100目篩，其余輔料分別過80目篩，備用。
2)按照處方量稱取原料和輔料。
3)將格列美脲與預膠化淀粉、微晶纖維素和交聯聚維酮以等量遞加的方法混合均勻，加入潤濕劑水適量，攪拌均勻，制成適宜軟材。
4)軟材過22目尼龍篩制顆粒。
5)顆粒于60℃條件下烘干。
6)干顆粒過20目篩整粒，加入羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂，混合均勻。
7)取樣，半成品化驗，檢測顆粒中格列美脲的含量，確定片重。
8)壓片。
9)成品全檢，包裝入庫。
3 穩定性試驗按上述工藝制備3批中試樣品，進行穩定性試驗。
對照品 格列美脲(批號為030602；按干燥品計算，含量為100.0％)。
中試樣品批號及數量規格2mg/片 批號031106批9563片；031107批9493片；031108批9618片。
樣品包裝均為鋁塑泡罩。
以上樣品均自制，對照品由重慶康刻爾制藥有限公司提供。
試劑 甲醇(色譜純)山東禹王實業有限公司禹城化工廠；三羥甲基氨基甲烷(生化試劑)，上海精析化工科技有限公司，磷酸二氫銨(分析純)，國藥集團化學試劑有限公司；磷酸(分析純)，天津市標準科技有限公司；重蒸水，自制。
儀器 恒溫箱(上海控溫儀器設備廠)；光照實驗箱(照度4500LX)；RCZ-5A型智能藥物溶出儀(天津大學精密儀器廠)；RCZ-6C1藥物溶出度儀(上海黃海藥檢儀器廠)；日本島津LC-10ATvp型高效液相色譜儀，SPD-10Avp紫外檢測器，日立L-7200型自動進樣器；日立L-2100型高效液相色譜儀，日立L-2400型紫外檢測器，日立L-2200型自動進樣器；Anastar色譜工作站。
方法及結果 將樣品按上市包裝，置溫度25℃±2℃、相對濕度60％±10％的條件下放置12個月。分別于第3個月、6個月、9個月、12個月末取樣，比較外觀后，測試各項指標，將結果與0個月比較。結果見表7、表8。
表7 格列美脲分散片長期試驗考察結果

表8 長期試驗12個月末微生物限度檢查結果

結論 在擬上市包裝條件下，格列美脲分散片在溫度25℃±2℃、相對濕度60％±10％的條件下放置12個月，有關物質略有升高，溶出度略有降低，其他各項指標均無明顯變化，長期試驗12個月末，微生物限度檢查均符合規定，試驗結果表明格列美脲分散片在長期試驗條件下穩定。
權利要求
1.一種格列美脲分散片，其特征在于，該分散片由生理有效量的活性成分格列美脲和可制成分散片的藥物載體制成。
2.權利要求1的分散片，所述藥物載體選自交聯聚維酮、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙纖維素、羧甲基纖維素鈉、預膠化淀粉、微晶纖維素。
3.權利要求2的分散片，每1000片由以下配比的活性成分格列美脲和藥物載體制成，格列美脲0.1-10g、交聯聚維酮2-100g、羧甲基淀粉鈉0.5-100g、預膠化淀粉3-150g、微晶纖維素3-200g。
4.權利要求3的分散片，其特征在于，其中交聯聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉為崩解劑，預膠化淀粉和微晶纖維素為稀釋劑，崩解劑總量不小于總片重的5％，不大于總片重的40％。
5.權利要求4的分散片，其特征在于，所述分散片能在3分鐘內完全崩解且達到均勻分散狀態，其有效成分格列美脲在15分鐘時的溶出度為45％以上。
6.權利要求3的分散片，每1000片由以下配比的活性成分格列美脲和藥物載體制成，
7.權利要求1-6任何一項分散片的制備方法其特征在于，包括以下步驟1)備料將格列美脲粉碎過100目篩，其余輔料分別過80目篩，備用；2)按照處方量稱取原料和輔料；3)將格列美脲與預膠化淀粉、微晶纖維素和交聯聚維酮以等量遞加的方法混合均勻，加入潤濕劑水適量，攪拌均勻，制成適宜軟材；4)軟材過16-24目尼龍篩制顆粒；5)顆粒于60℃條件下烘干；6)干顆粒過16-24目篩整粒，加入羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂，混合均勻；7)取樣，半成品化驗，檢測顆粒中格列美脲的含量，確定片重；8)壓片；9)成品全檢，包裝入庫。
全文摘要
本發明提供了一種格列美脲分散片及其制備方法；它作用于胰腺β－細胞，阻斷ATP敏感性鉀通道，刺激胰島素分泌；可單獨用于控制飲食、鍛煉無效的患者，也可與其他降糖藥或胰島素伍用，具有高效、安全、低劑量、低毒性等特點，本發明提供的分散片制劑解決了現有的格列美脲普通片劑的水溶性差、溶出度低的問題，具有起效迅速、療效顯著的特點。
文檔編號A61K9/20GK1739493SQ20051020056
公開日2006年3月1日 申請日期2005年9月26日 優先權日2005年9月26日
發明者肖亞寶, 崔生法, 文君, 葉小女 申請人:浙江泰利森藥業有限公司