專利名稱：治療2型糖尿病的復方二甲雙胍格列吡嗪制劑及其制備方法
技術領域：
本發明是一種治療2型糖尿病的復方二甲雙胍格列吡嗪制劑及其制備方法，屬于藥物復方制劑的技術領域。
背景技術：
2型糖尿病是一種以糖、脂肪和蛋白質代謝紊亂為特征的內分泌代謝性疾病。糖尿病最主要的表現就是高血糖。高血糖是指空腹血糖高于正常上限7.3mmol/L(130mg/dl)，血糖高于腎糖閾值9.0mmol/L(160mg/dl)，則出現尿糖。近年來，隨著人民生活水平的提高，糖尿病的患病率在不斷上升，它不僅發病率高，而且并發癥多，并發癥的產生是導致糖尿病人致殘甚至死亡的重要原因。糖尿病已成為威脅人類健康的一大元兇。國際糖尿病聯盟有句響亮的口號“減少因對糖尿病無知而付出的代價”。早期發現，正確選藥，科學治療是治愈糖尿病的關鍵所在。
目前治療2型糖尿病的藥物包括磺酰脲類胰島素分泌促進劑、雙胍類藥物及格列酮類胰島素增敏劑。磺酰脲類胰島素分泌促進劑可使胰島b-細胞分泌更多的胰島素從而降低血漿葡萄糖水平。雙胍類藥物降糖作用機制廣泛。有很多研究者將磺酰脲類藥物和雙胍類藥物聯合應用，如申請號為200410032013和02108983等中國專利申請公開的發明內容，取得了較好的降糖效果。但2型糖尿病的發病真正原因主要是機體內胰島素抵抗的產生。所謂胰島素抵抗即胰島素對血糖、脂類及蛋白代謝等的調節作用的敏感性及反應性降低。所以自從格列酮類胰島素增敏劑上市以來在對糖尿病病人的降糖和抑制其并發癥的產生方面發揮了較大的作用。但遺憾的是格列酮類胰島素增敏劑后來被證明肝毒性較大而影響了它的推廣使用。所以研究者的眼光轉向中藥胰島素增敏劑的研究。本發明針對現有的降血糖西藥作相應改進，加入肉桂提取物，在保證藥物安全的同時，起效時間明顯縮短，降血糖的作用也明顯的增強。
發明內容
本發明根據糖尿病發病的原因和治療方法，提出在磺酰脲類藥物和雙胍類藥物聯合應用的基礎上加入被證明有胰島素增敏活性的肉桂，改變以往藥物組合單純治標而不治本的狀況。因此本發明的目的是在于提供一種磺酰脲類藥物格列吡嗪、雙胍類藥物二甲雙胍以及具胰島素增敏活性的肉桂提取物的組合物，以及含有這種組合物的制劑，以及制備這些制劑的方法。本發明提供的微丸、分散片、崩解性好，生物利用度高，特別適合于嬰幼兒、老年人及吞服藥片或膠囊有困難的患者服用；本發明提供的軟膠囊制劑將藥物封閉于軟膠殼中而成，解決了藥物遇濕熱不穩定的問題，還可以掩蓋藥物不良口味、氣味的，可以起到增加穩定性、改善生物利用度的作用；本發明提供的顆粒口感良好，不需要崩解，吸收快，服用方便。
本發明是這樣構成的按照重量組份計算，它是用鹽酸二甲雙胍62～188份、格列吡嗪1～4份、肉桂提取物75～225份，加以輔料適量制作成片劑、分散片、含片、咀嚼片、可溶片、泡騰片、緩釋片、控釋片、腸溶片，膠囊劑、軟膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊、腸溶膠囊，糊劑，丸劑、包括滴丸、糖丸、小丸、微丸、濃縮丸、水丸，糖漿劑，氣霧劑，粉霧劑，噴霧劑，口服溶液劑，口服混懸劑，口服乳劑，散劑，栓劑，注射劑，浸膏劑，煎膏劑及藥學上可以接受的劑型。
本發明提供的一種治療2型糖尿病疾病的復方二甲雙胍格列吡嗪制劑，其更好的組方在于按照重量組份計算，它是用鹽酸二甲雙胍90～160份、格列吡嗪2～3份、肉桂提取物100～200份，加以輔料適量制作成片劑、分散片、硬膠囊劑、軟膠囊劑、顆粒劑、散劑、微丸劑、滴丸劑或口服液體制劑。
本發明提供的一種治療2型糖尿病疾病的復方二甲雙胍格列吡嗪制劑，其最優的組方在于按照重量組份計算，它是用鹽酸二甲雙胍125份、格列吡嗪2.5份、肉桂提取物150份，加以輔料適量制作成片劑、分散片、硬膠囊劑、軟膠囊劑、顆粒劑、散劑、微丸劑、滴丸劑或口服液體制劑。
本發明中所述肉桂提取物是這樣制備的取肉桂的干燥枝、葉用水蒸氣蒸餾提取法提取2～4次，每次1～3小時，合并揮發油，在溫度為20℃時測定相對密度，其相對密度為1.0～1.1，即得。
本發明提供的一種治療2型糖尿病疾病的復方二甲雙胍格列吡嗪制劑中的顆粒劑這樣制備按照給定的重量組份取鹽酸二甲雙胍、格列吡嗪、肉桂提取物，加鹽酸二甲雙胍重量的40％-60％的淀粉，鹽酸二甲雙胍重量的40％-60％的糊精，混勻，用10～30％的乙醇制濕顆粒，干燥，整粒，分裝，即得。
本發明提供的一種治療2型糖尿病疾病的復方二甲雙胍格列吡嗪制劑中的分散片劑這樣制備按照給定的重量組份取鹽酸二甲雙胍、格列吡嗪、肉桂提取物，混勻；另取鹽酸二甲雙胍重量的15％-25％的低取代羥丙基纖維素，鹽酸二甲雙胍重量的10％-20％的羧甲基淀粉鈉，混勻，取3/5與上述混合粉混合均勻，用5～15％的淀粉漿作粘合劑，40目制料、整粒，加入剩余2/5低取代羥丙基纖維素與羧甲基淀粉鈉的混合粉和0.5～1％份硬脂酸鎂加于制好的顆粒中，混勻，壓片，即得。
本發明提供的一種治療2型糖尿病疾病的復方二甲雙胍格列吡嗪制劑中的微丸劑這樣制備按照給定的重量組份取鹽酸二甲雙胍、格列吡嗪、肉桂提取物，加鹽酸二甲雙胍重量的20％-30％的淀粉，混勻，用20～30％乙醇和1.2～1.5％大豆油制軟材，制好的軟材用微丸機制丸，濕料擠壓過0.8mm篩孔，條狀濕粒切斷滾圓，50～60℃干燥成型，過16～20目篩選丸或者噴霧干燥，濕粉制粒起模，將模子置于包衣鍋內加大成丸，藥粉∶水為1∶1.2～1.5，包衣鍋轉速為35～45r/min，蓋面，選丸，即得。
本發明提供的一種治療2型糖尿病疾病的復方二甲雙胍格列吡嗪制劑中的軟膠囊劑這樣制備按照給定的重量組份取鹽酸二甲雙胍、格列吡嗪、肉桂提取物，加鹽酸二甲雙胍重量的5％-15％的聚乙二醇400，鹽酸二甲雙胍重量的10％-20％的山梨醇，混勻；按藥物量∶基質量＝1∶1.2～1.5加入大豆油，混勻；膠皮的配方為明膠∶甘油∶水∶二氧化鈦＝100∶45∶100∶2，配料化膠條件為稱量配料，投入化膠罐中，冷浸30～60分鐘后逐漸升溫至65±5℃，攪拌2～4小時并同時抽真空除氣泡，待膠料均勻后放料，濾過后裝入膠囊機之膠料桶中；調試壓丸機，明膠盒溫控65±5℃，噴體溫控45±5℃，滾模轉速1.0～3.0，膠皮厚度0.7～0.8mm，室內溫度18～25℃，相對濕度小于40％，壓丸；干燥采用滾動定型干燥與托盤干燥兩步結合，滾動定型干燥1～3小時，干燥溫度25±5℃，干燥相對濕度應低于40％，干燥時間在24～48小時，即得。
本發明提供的一種治療2型糖尿病疾病的復方二甲雙胍格列吡嗪制劑中的滴丸劑這樣制備按照給定的重量組份取鹽酸二甲雙胍、格列吡嗪、肉桂提取物，取上述混合物一份，聚乙二醇4000兩份，聚氧乙烯單硬脂酸酯S-40一份，，混合均勻，水浴上熔解，攪勻，滴于二甲基硅油中成丸，滴距3～7cm，滴口徑2.5mm/2mm，混合藥膏溫度80±5℃，冷卻液高度70±5cm，即得。
本發明提供的一種治療2型糖尿病疾病的復方二甲雙胍格列吡嗪制劑中的片劑這樣制備按照給定的重量組份取鹽酸二甲雙胍、格列吡嗪、肉桂提取物，加鹽酸二甲雙胍重量的15％-25％的淀粉，鹽酸二甲雙胍重量的10％-20％的羧甲基淀粉鈉，混勻，用10～50％乙醇制粒，干燥，整粒，外加1～5％份的羧甲基淀粉鈉和0.5～1％份的硬脂酸鎂，混勻，壓片，包衣，即得。
本發明提供的一種治療2型糖尿病疾病的復方二甲雙胍格列吡嗪制劑中的口服液這樣制備按照給定的重量組份取鹽酸二甲雙胍、格列吡嗪、肉桂提取物，混勻，加入蒸餾水、2～5％份阿司帕坦，滅菌，即得。
本發明提供的一種治療2型糖尿病疾病的復方二甲雙胍格列吡嗪制劑中的散劑這樣制備按照給定的重量組份取鹽酸二甲雙胍、格列吡嗪、肉桂提取物，加鹽酸二甲雙胍重量的20％-30％的淀粉，混勻，干燥粉碎，過篩，分劑量，包裝，即得。
本發明提供的一種治療2型糖尿病疾病的復方二甲雙胍格列吡嗪制劑中的膠囊劑這樣制備按照給定的重量組份取鹽酸二甲雙胍、格列吡嗪和肉桂提取物，加鹽酸二甲雙胍重量的15％-40％的淀粉，混勻，用80％乙醇制粒，充填，即得。
本發明提供的一種治療2型糖尿病疾病的復方二甲雙胍格列吡嗪制劑主要由鹽酸二甲雙胍、格列吡嗪、肉桂提取物組成。鹽酸二甲雙胍不是通過刺激胰島β細胞增加胰島素的濃度，而是直接作用于糖的代謝過程，促進糖的無氧酵解，增加肌肉，脂肪等外周組織對葡萄糖的攝取和利用，從而保護已受損的胰島β細胞功能免受進一步損害，有利于糖尿病的長期控制，可降低2型糖尿病患者空腹及餐后高血糖，HbAlc可下降1％-2％，其降血糖的機制是1.增加周圍組織對胰島素的敏感性，增加胰島素介導的葡萄糖利用；2.增加非胰島素依賴的組織對葡萄糖的利用，如腦、血細胞、腎髓質、腸道、皮膚等。3.抑制肝糖原異生作用，降低肝糖輸出。4.抑制腸壁細胞攝取葡萄糖。5.抑制膽固醇的生物合成和貯存，降低血甘油三酯、總膽固醇水平。格列吡嗪系第二代磺脲類口服降血糖藥，主要作用于胰島β細胞，促進內源性胰島素分泌；抑制肝糖原分解并促進肌肉利用葡萄糖。此外，還可能通過胰腺外的作用，改變胰島素靶組織對胰島素的反應性，增強胰島素作用。
與現有技術相比本發明的微丸崩解性好，生物利用度高，刺激性小，特別適合于老年人及吞服藥片或膠囊有困難的患者服用；本發明提供的藥物分散片劑型，服用方式較多，可以吞服、含服和吮吸服用，遠比其它口服固體制劑應用方便，同時，該藥品遇水可在3分鐘內迅速崩解形成均勻分散的水溶液，解決了有效成分生物利用度不高的問題；本發明的軟膠囊劑是將藥物封閉于軟膠殼中而成，解決了藥物遇濕熱不穩定的問題，還可以掩蓋藥物不良口味、氣味，起到增加穩定性、改善生物利用度的作用；本發明提供的顆粒劑，口感良好，同時吸收快，生物利用度高；本發明的片劑，其成型較好，而且崩解性好，生物利用度高。
本申請人在研制顆粒劑的過程中發現，顆粒劑以溶液狀態進入體內，與口服固體制劑相比，減少了體內崩解過程，有利于本產品的吸收，大大縮短了起效時間，本專利發明人擬通過添加矯味劑和優選輔料種類，因為考慮到適用人群中可能有糖尿病患者，擬制備無糖型顆粒劑，以高效甜味劑作為矯味劑，使整體輔料用量大幅度減少。
本申請人在研制分散片時發現，藥典規定分散片必須在19℃～21℃水中3min內完全崩解，對混懸性、生物利用度、分散均勻度等也有較高要求。微丸的直徑小于2.5mm，類于顆粒性質，生物利用度高。
本申請人在研制滴丸的過程中發現，常用的基質聚乙二醇類是酯化而成，是一種具表面活性的水溶性基質(熔點為46～51℃)，對難溶性藥物的溶解度不佳，我們加入S-40改變聚乙二醇類本身不具有親酯結構和表面活性的性質，有利于藥物的吸收，但是如果S-40的用量過高，會導致產品引濕性增強。
實驗例1成型工藝研究(1)分散片劑成型工藝研究分散片遇水可迅速崩解形成均勻的粘性懸液的水分散片，解決了崩解性差，溶出緩慢的缺點，本申請人制得的分散片在19℃-21℃水中3min內完全崩解，混懸性好、生物利用度高、分散均勻度。
①輔料篩選
②崩解時限檢查采用轉籃法，升降式崩解儀，片劑取6片，觀察通過篩網的情況。通過率高則崩解性好，更宜人體吸收。
結果表明，取低取代羥丙基纖維素與羧甲基淀粉鈉混勻，取3/5與混合粉混合均勻，用8％的淀粉漿作粘合劑，40目制料、整粒，剩余2/5低取代羥丙基纖維素與羧甲基淀粉鈉混勻的混合粉加于制好的粒子中，壓片，得到的分散片產品易于崩解。
(2)丸劑成型工藝研究微丸直徑小于2.5mm，類于顆粒性質，生物利用度高，本申請人在研制本發明產品微丸時，采用本申請人篩選得到的微丸制造技術和輔料使得產品易于崩解，生物利用度高，性質良好。
1、擠出-滾圓法制丸制軟材取混合粉及淀粉、大豆油及乙醇適量用濕法制粒法制成軟材，使之達到手握成團，捏之能散，備用。研究重點乙醇濃度和大豆油用量對制丸影響，實驗結果見表。
乙醇濃度考察
大豆油用量考察
結果可見，采用20～30％乙醇、1.2～1.5％大豆油為黏合劑制粒較理想，否則很難成型。
制丸制好的軟材用微丸機制丸，濕料擠壓過0.8mm篩孔，條狀濕粒切斷滾圓，50～60℃干燥成型，過16～20目篩選丸。
2、泛制法制丸由于水的濕潤作用和包衣鍋轉動的擠壓使藥粉粘合成丸。泛制成丸時，噴水快而加藥粉速度慢，則延長成丸的時間致其粘合緊密，使干燥后堅硬，不利于水分的滲入而影響溶散和藥物的吸收利用。
結果表明，包衣鍋轉速選用35～45r/min為最佳值。
(4)軟膠囊劑成型工藝研究軟膠囊在胃腸道中崩解快，囊殼破裂后，藥物迅速分散，故藥物釋放溶出快，顯效迅速，生物利用度高；半透光軟膠囊與較好的包裝材料可保護藥物不受濕氣和空氣中氧、光線的作用，從而提高不穩定成分的穩定性；所以膠囊的穩定性及成型工藝是十分關鍵的技術。
A.輔料種類及用量選擇①分散介質(或稱基質)選擇在填充物料與基質能混合均勻，并能通暢輸料及壓丸的前提下，盡量減少基質用量。通過多次試驗，確定藥物量(g)∶基質量(g)＝1∶1.2～1.5為宜，實驗結果見表。
基質用量考察
②膠囊殼配方篩選按下表配料比例配料，放入500ml抽濾瓶中，65±5℃水浴溶化，自動攪拌化膠，同時抽真空，真空度0.04～0.095Mpa左右，經2～4小時后保溫放置1～2小時，過濾膠液，取一部分膠液測定粘度及其它性能，一部分膠液在鐵板上均勻鋪成一薄層(先在下面抹一層液體石蠟)，放置于次日觀察膠皮性能再作評價，將各指針的考察結果由好至差依次用″+++″，″++″，″+″，“-”表示，結果見表。
膠皮配料篩選結果
經以上篩選，綜合評價，考慮到填充物料的特點，選擇配方2即明膠100∶甘油45∶水100。
③遮光劑選擇透明膠囊殼易致不穩定，故需加入一定量的遮光劑。經考察選擇二氧化鈦(鈦白粉)作遮光劑可達到有效的遮光效果，且質量穩定，不與膠漿及填充物料發生化學變化。其用量經考察以明膠∶甘油∶水∶二氧化鈦＝100∶45∶100∶2為宜，且對膠皮質量影響不大，結果見表。
遮光劑用量選擇
膠囊殼配方中加入遮光劑后質量更為穩定。
B.成型工藝條件考察①粉碎粒度考察將混合粉粉碎，分別過60目、80目、100目、120目篩，按混合粉∶基質＝1∶1.2經膠體磨磨勻，觀察混勻情況，結果見表。
粉碎粒度考察
由上表可見，粉碎過80目，就能混勻，因此選擇粉碎目數為80目。
②填充物料混合實驗室取混合粉粉碎過80目篩，按浸膏∶基質＝1∶1.2～1.5加入大豆油，用膠體磨混勻，抽真空除氣泡，備用。
③配料化膠考察按前述優選的配方即明膠∶甘油∶水∶二氧化鈦＝100∶45∶100∶2稱量配料，以不同溫度化膠，結果見表。
化膠溫度考察
由表提示，化膠溫度以60～70℃最為適宜。故配料化膠條件為稱量配料，投入化膠罐中，冷浸30～60分鐘后逐漸升溫至65±5℃，攪拌2～4小時并同時抽真空除氣泡，待膠料均勻后放料，濾過后裝入膠囊機之膠料桶中。
④壓丸將保溫的膠料桶與常溫的藥料桶送至膠囊機上方，與機器連接，調試壓丸機，明膠盒溫控65±5℃，噴體溫控45±5℃，滾模轉速1.0～3.0，膠皮厚度0.7±0.8mm，室內溫度18～25℃，相對濕度小于40％。待壓丸機調試后調節丸內容物裝量為300±25mg/粒。壓丸過程中每隔半小時測裝量一次。
⑤干燥定型干燥經壓丸機壓出之軟膠囊經傳送帶送至轉籠內，轉籠邊轉動邊吹冷風，轉動定型干燥約2小時。托盤干燥經轉籠內冷風干燥的膠丸盛于干凈不銹鋼料盤盛裝，移至溫度22℃左右，相對濕度40％以下的干燥室內涼干1～3小時，并不斷翻動，測膠囊水分在10％以下即為干燥適宜。干燥注意點干燥采用滾動定型干燥與托盤干燥兩步結合，滾動定型干燥經考察以兩小時為宜，時間過長則表面不光滑；干燥溫度經考察以25±5左右為宜，溫度過低干燥時間過長，溫度增高雖可縮短干燥時間，但易至膠囊表面產生龜裂；干燥相對濕度經考察，應低于40％，否則不易干燥；干燥時間在24～48小時左右，以控制水分在10％以下即可。
(5)滴丸成型工藝基質與主藥的融合情況比較
結果表明，復合基質制得的滴丸溶出較快，由于聚乙二醇類基質酯化而成，是一種具有表面活性的水溶性基質(熔點為46～51℃)，S-40改變了聚乙二醇類本身不具有親酯結構和表面活性的性質，改善難溶性藥物的溶解度，有利于藥物的吸收。
②滴距、滴速、溫度的選擇滴距、滴速、溫度的選擇滴口的內外徑固定為4.1～6.1。評價指針丸重合格率按《中華人民共和國藥典》2005年版一部質量差異要求符合±7.5％之內。
結果表明，本發明制劑滴丸的最佳條件滴于二甲基硅油中成丸，滴距3～7cm滴口徑2.5mm/2mm，混合藥膏溫度80±5℃，冷卻液高度70±5cm。
實驗例2藥理試驗四氧嘧啶Alloxan誘導的糖尿病小鼠血糖值試驗昆明種小鼠，體重20-22g，禁食24h，腹腔注射Alloxan200mg/kg，每天一次，72h后禁食10h，靜脈竇取血離心取血清測定血糖值，選取血糖值在11.1mol/L以上者進行實驗。分組時各組動物平均血糖值之差不大于0.5mol/L。小鼠共分5組，即陰性對照組、陽性對照組(降糖樂)、本發明低劑量組、中劑量組和高劑量組。陰性對照組灌胃生理鹽水，陽性對照組灌50mg/kg，本發明低劑量組灌胃提取物200mg/kg，中劑量組灌胃提取物400mg/kg，高劑量組灌胃提取物600mg/kg。連續給藥10d，末次給藥后禁食10h，眼眶靜脈竇取血，離心取血清，按葡萄糖氧化酶法測定血糖水平，結果見表。
本發明對Alloxan誘導的糖尿病小鼠血糖值的影響
*P＜0.01本發明無論是預防給藥還是治療給藥，灌胃給藥均能明顯抑制四氧嘧啶所致小鼠血糖的升高，與對照組比較血糖明顯下降，表明本發明可減弱四氧嘧啶對胰島β細胞的損傷或改善受損傷β細胞分泌胰島素的功能。糖耐量試驗表明本發明能明顯抑制血糖的升高，使葡萄糖刺激胰島β細胞分泌胰島素的功能增強。
具體的實施方式本發明的實施例1顆粒劑的制備取肉桂的干燥枝、葉用水蒸氣蒸餾提取法提取3次，每次2小時，合并揮發油，溫度為20℃時測定相對密度，其相對密度為1.07，得肉桂提取物75g，備用；取鹽酸二甲雙胍62g、格列吡嗪1g、淀粉24.8g、糊精24.8g，加入肉桂提取物75g，混合均勻，用10％的乙醇制濕顆粒，干燥，整粒，分裝，即得顆粒劑。口服、一日三次、每次2小包。
本發明的實施例2顆粒劑的制備取肉桂的干燥枝、葉用水蒸氣蒸餾提取法提取3次，每次2小時，合并揮發油，溫度為20℃時測定相對密度，其相對密度為1.07，得肉桂提取物75g，備用；取鹽酸二甲雙胍62g、格列吡嗪1g、淀粉37.2g、糊精37.2g，加入肉桂提取物75g，混合均勻，用30％的乙醇制濕顆粒，干燥，整粒，分裝，即得顆粒劑。
本發明的實施例3顆粒劑的制備取肉桂的干燥枝、葉用水蒸氣蒸餾提取法提取3次，每次2小時，合并揮發油，溫度為20℃時測定相對密度，其相對密度為1.07，得肉桂提取物225g，備用；取鹽酸二甲雙胍90g、格列吡嗪2g、淀粉45g、糊精45g，加入肉桂提取物225g，混合均勻，用20％的乙醇制濕顆粒，干燥，整粒，分裝，即得顆粒劑。
本發明的實施例4分散片的制備取肉桂的干燥枝、葉用水蒸氣蒸餾提取法提取3次，每次2小時，合并揮發油，溫度為20℃時測定相對密度，其相對密度為1.06，得肉桂提取物100g，備用；取低取代羥丙基纖維素13.5g、羧甲基淀粉鈉9g，混勻，取3/5與鹽酸二甲雙胍90g、格列吡嗪2g、肉桂提取物100g，混合均勻，用5％的淀粉漿作粘合劑，40目制料、整粒，剩余2/5低取代羥丙基纖維素與羧甲基淀粉鈉的混合粉、1g硬脂酸鎂加于制好的顆粒中，混勻，壓片，即得分散片。口服、一日三次、每次2片。
本發明的實施例5分散片的制備取肉桂的干燥枝、葉用水蒸氣蒸餾提取法提取3次，每次2小時，合并揮發油，溫度為20℃時測定相對密度，其相對密度為1.06，得肉桂提取物100g，備用；取低取代羥丙基纖維素22.5g、羧甲基淀粉鈉18g，混勻，取3/5與鹽酸二甲雙胍90g、格列吡嗪2g、肉桂提取物100g，混合均勻，用15％的淀粉漿作粘合劑，40目制料、整粒，剩余2/5低取代羥丙基纖維素與羧甲基淀粉鈉的混合粉、2.2g硬脂酸鎂加于制好的顆粒中，混勻，壓片，即得分散片。
本發明的實施例6分散片的制備取肉桂的干燥枝、葉用水蒸氣蒸餾提取法提取3次，每次2小時，合并揮發油，溫度為20℃時測定相對密度，其相對密度為1.06，得肉桂提取物100g，備用；取低取代羥丙基纖維素37.6g、羧甲基淀粉鈉28.2g，混勻，取3/5與鹽酸二甲雙胍188g、格列吡嗪4g、肉桂提取物100g，混合均勻，用10％的淀粉漿作粘合劑，40目制料、整粒，剩余2/5低取代羥丙基纖維素與羧甲基淀粉鈉的混合粉、3.2g硬脂酸鎂加于制好的顆粒中，混勻，壓片，即得分散片。
本發明的實施例7微丸劑的制備取肉桂的干燥枝、葉用水蒸氣蒸餾提取法提取3次，每次2小時，合并揮發油，溫度為20℃時測定相對密度，其相對密度為1.06，得肉桂提取物150g，備用；取鹽酸二甲雙胍125g、格列吡嗪2.5g、淀粉25g，加入肉桂提取物150g，混勻，用20％乙醇和1.2％大豆油制軟材，制好的軟材用微丸機制丸，濕料擠壓過0.8m篩孔，條狀濕粒切斷滾圓，50-60℃干燥成型，過16目篩選丸，濕粉制粒起模，將模子置于包衣鍋內加大成丸，藥粉∶水為1∶1.2，包衣鍋轉速為35r/min，蓋面，選丸，即得微丸劑。
本發明的實施例8微丸劑的制備取肉桂的干燥枝、葉用水蒸氣蒸餾提取法提取3次，每次2小時，合并揮發油，溫度為20℃時測定相對密度，其相對密度為1.06，得肉桂提取物150g，備用；取鹽酸二甲雙胍125g、格列吡嗪2.5g、淀粉37.5g，加入肉桂提取物150g，混勻，用30％乙醇和1.5％大豆油制軟材，制好的軟材用微丸機制丸，濕料擠壓過0.8mm篩孔，條狀濕粒切斷滾圓，50-60℃干燥成型，過20目篩選丸，濕粉制粒起模，將模子置于包衣鍋內加大成丸，藥粉∶水為1∶1.5，包衣鍋轉速為40r/min，蓋面，選丸，即得微丸劑。
本發明的實施例9微丸劑的制備取肉桂的干燥枝、葉用水蒸氣蒸餾提取法提取3次，每次2小時，合并揮發油，溫度為20℃時測定相對密度，其相對密度為1.06，得肉桂提取物150g，備用；取鹽酸二甲雙胍125g、格列吡嗪2.5g、淀粉31.25g，加入肉桂提取物150g，混勻，用20％乙醇和1.35％大豆油制軟材，制好的軟材用微丸機制丸，濕料擠壓過0.8mm篩孔，條狀濕粒切斷滾圓，50-60℃干燥成型，過18目篩選丸，濕粉制粒起模，將模子置于包衣鍋內加大成丸，藥粉∶水為1∶1.35，包衣鍋轉速為35r/min，蓋面，選丸，即得微丸劑。
本發明的實施例10軟膠囊劑的制備取肉桂的干燥枝、葉用水蒸氣蒸餾提取法提取3次，每次2小時，合并揮發油，溫度為20℃時測定相對密度，其相對密度為1.05，得肉桂提取物200g，備用；取鹽酸二甲雙胍160g、格列吡嗪3g、聚乙二醇40024g、山梨醇32g，加入肉桂提取物200g，混勻；按藥物量∶基質量＝1∶1.5加入大豆油，混勻；膠皮的配方為明膠∶甘油∶水∶二氧化鈦＝100∶45∶100∶2，配料化膠條件為稱量配料，投入化膠罐中，冷浸60分鐘后逐漸升溫至65±5℃，攪拌4小時并同時抽真空除氣泡，待膠料均勻后放料，濾過后裝入膠囊機之膠料桶中；調試壓丸機，明膠盒溫控65±5℃，噴體溫控45±5℃，滾模轉速3.0，膠皮厚度0.7-0.8mm，室內溫度18-25℃，相對濕度小于40％，壓丸；干燥采用滾動定型干燥與托盤干燥兩步結合，滾動定型干燥3小時，干燥溫度25±5℃，干燥相對濕度小于40％，干燥時間48小時，即得軟膠囊劑。口服、一日三次、每次2粒。
本發明的實施例11軟膠囊劑的制備取肉桂的干燥枝、葉用水蒸氣蒸餾提取法提取3次，每次2小時，合并揮發油，溫度為20℃時測定相對密度，其相對密度為1.05，得肉桂提取物200g，備用；取鹽酸二甲雙胍160g、格列吡嗪3g、聚乙二醇4008g、山梨醇16g，加入肉桂提取物200g，混勻；按藥物量∶基質量＝1∶1.2加入大豆油，混勻；膠皮的配方為明膠∶甘油∶水∶二氧化鈦＝100∶45∶100∶2，配料化膠條件為稱量配料，投入化膠罐中，冷浸60分鐘后逐漸升溫至65±5℃，攪拌2小時并同時抽真空除氣泡，待膠料均勻后放料，濾過后裝入膠囊機之膠料桶中；調試壓丸機，明膠盒溫控65±5℃，噴體溫控45±5℃，滾模轉速1.0，膠皮厚度0.7-0.8mm，室內溫度18-25℃，相對濕度小于40％，壓丸；干燥采用滾動定型干燥與托盤干燥兩步結合，滾動定型干燥1小時，干燥溫度25±5℃，干燥相對濕度小于40％，干燥時間24小時，即得軟膠囊劑。
本發明的實施例12軟膠囊劑的制備取肉桂的干燥枝、葉用水蒸氣蒸餾提取法提取3次，每次2小時，合并揮發油，溫度為20℃時測定相對密度，其相對密度為1.05，得肉桂提取物150g，備用；取鹽酸二甲雙胍75g、格列吡嗪2g、聚乙二醇4007.5g、山梨醇15g，加入肉桂提取物150g，混勻；按藥物量∶基質量＝1∶1.4加入大豆油，混勻；膠皮的配方為明膠∶甘油∶水∶二氧化鈦＝100∶45∶100∶2，配料化膠條件為稱量配料，投入化膠罐中，冷浸60分鐘后逐漸升溫至65±5℃，攪拌3小時并同時抽真空除氣泡，待膠料均勻后放料，濾過后裝入膠囊機之膠料桶中；調試壓丸機，明膠盒溫控65±5℃，噴體溫控45±5℃，滾模轉速2.0，膠皮厚度0.7-0.8mm，室內溫度18-25℃，相對濕度小于40％，壓丸；干燥采用滾動定型干燥與托盤干燥兩步結合，滾動定型干燥2小時，干燥溫度25±5℃，干燥相對濕度小于40％，干燥時間30小時，即得軟膠囊劑。
本發明的實施例13滴丸劑的制備取肉桂的干燥枝、葉用水蒸氣蒸餾提取法提取3次，每次2小時，合并揮發油，溫度為20℃時測定相對密度，其相對密度為1.06，得肉桂提取物225g，備用；取鹽酸二甲雙胍188g、格列吡嗪4g、肉桂提取物225g，混勻；取聚乙二醇4000 894g、聚氧乙烯單硬脂酸酯S-40 447g，水浴上熔解，攪勻，滴于二甲基硅油中成丸，滴距6cm，滴口徑2.5mm/2mm，混合藥膏溫度85℃，冷卻液高度75cm，即得滴丸劑。
本發明的實施例14滴丸劑的制備取肉桂的干燥枝、葉用水蒸氣蒸餾提取法提取3次，每次2小時，合并揮發油，溫度為20℃時測定相對密度，其相對密度為1.06，得肉桂提取物225g，備用；取鹽酸二甲雙胍62g、格列吡嗪1g、肉桂提取物225g，混勻；取聚乙二醇4000 576g、聚氧乙烯單硬脂酸酯S-40 288g，與上述混合物，水浴上熔解，攪勻，滴于二甲基硅油中成丸，滴距4cm，滴口徑2.5mm/2mm，混合藥膏溫度75℃，冷卻液高度65cm，即得滴丸劑。
本發明的實施例15滴丸劑的制備取肉桂的干燥枝、葉用水蒸氣蒸餾提取法提取3次，每次2小時，合并揮發油，溫度為20℃時測定相對密度，其相對密度為1.06，得肉桂提取物75g，備用；取鹽酸二甲雙胍188g、格列吡嗪4g、肉桂提取物75g，混勻；取聚乙二醇4000 534g、聚氧乙烯單硬脂酸酯S-40267g，與上述混合物，水浴上熔解，攪勻，滴于二甲基硅油中成丸，滴距5cm，滴口徑2.5mm/2mm，混合藥膏溫度80℃，冷卻液高度70cm，即得滴丸劑。
本發明的實施例16片劑的制備取肉桂的干燥枝、葉用水蒸氣蒸餾提取法提取3次，每次2小時，合并揮發油，溫度為20℃時測定相對密度，其相對密度為1.04，得肉桂提取物75g，備用；取鹽酸二甲雙胍160g、格列吡嗪2g、淀粉24g、羧甲基淀粉鈉16g，加入肉桂提取物75g，混勻，用10％乙醇制粒，干燥，整粒，外加1％的羧甲基淀粉鈉2.8g，0.5％的硬脂酸鎂1.4g，混勻，壓片，包衣，即得片劑。口服、一日三次、每次2片。
本發明的實施例17片劑的制備取肉桂的干燥枝、葉用水蒸氣蒸餾提取法提取3次，每次2小時，合并揮發油，溫度為20℃時測定相對密度，其相對密度為1.04，得肉桂提取物75g，備用；取鹽酸二甲雙胍90g、格列吡嗪3g、淀粉22.5g、羧甲基淀粉鈉18g，加入肉桂提取物75g，混勻，用50％乙醇制粒，干燥，整粒，外加5％的羧甲基淀粉鈉10.4g，1％的硬脂酸鎂2.1g，混勻，壓片，包衣，即得片劑。
本發明的實施例18片劑的制備取肉桂的干燥枝、葉用水蒸氣蒸餾提取法提取3次，每次2小時，合并揮發油，溫度為20℃時測定相對密度，其相對密度為1.04，得肉桂提取物150g，備用；取鹽酸二甲雙胍90g、格列吡嗪2.5g、淀粉18g、羧甲基淀粉鈉13.5g，加入肉桂提取物150g，混勻，用30％乙醇制粒，干燥，整粒，外加3％的羧甲基淀粉鈉8.2g，0.8％的硬脂酸鎂2.2g，混勻，壓片，包衣，即得片劑。
本發明的實施例19口服液制劑的制備取肉桂的干燥枝、葉用水蒸氣蒸餾提取法提取3次，每次2小時，合并揮發油，溫度為20℃時測定相對密度，其相對密度為1.05，得肉桂提取物100g，備用；取鹽酸二甲雙胍160g、格列吡嗪2g，加入肉桂提取物100g，混勻，加入蒸餾水、2％的阿司帕坦5.24g，滅菌，即得口服液。
本發明的實施例20口服液制劑的制備取肉桂的干燥枝、葉用水蒸氣蒸餾提取法提取3次，每次2小時，合并揮發油，溫度為20℃時測定相對密度，其相對密度為1.05，得肉桂提取物100g，備用；取鹽酸二甲雙胍160g、格列吡嗪2g，加入肉桂提取物100g，混勻，加入蒸餾水、5％的阿司帕坦13.1g，滅菌，即得口服液。
本發明的實施例21口服液制劑的制備取肉桂的干燥枝、葉用水蒸氣蒸餾提取法提取3次，每次2小時，合并揮發油，溫度為20℃時測定相對密度，其相對密度為1.05，得肉桂提取物75g，備用；取鹽酸二甲雙胍125g、格列吡嗪2g，加入肉桂提取物75g，混勻，加入蒸餾水、3％的阿司帕坦6.1g，滅菌，即得口服液。
本發明的實施例22散劑的制備取肉桂的干燥枝、葉用水蒸氣蒸餾提取法提取3次，每次2小時，合并揮發油，溫度為20℃時測定相對密度，其相對密度為1.05，得肉桂提取物75g，備用；取鹽酸二甲雙胍62g、格列吡嗪3g、淀粉12.4g，加入肉桂提取物75g，混勻，干燥粉碎，過篩，分劑量，包裝，即得散劑。
本發明的實施例23散劑的制備取肉桂的干燥枝、葉用水蒸氣蒸餾提取法提取3次，每次2小時，合并揮發油，溫度為20℃時測定相對密度，其相對密度為1.05，得肉桂提取物75g，備用；取鹽酸二甲雙胍62g、格列吡嗪3g、淀粉18.6g，加入肉桂提取物75g，混勻，干燥粉碎，過篩，分劑量，包裝，即得散劑。
本發明的實施例24散劑的制備取肉桂的干燥枝、葉用水蒸氣蒸餾提取法提取3次，每次2小時，合并揮發油，溫度為20℃時測定相對密度，其相對密度為1.05，得肉桂提取物225g，備用；取鹽酸二甲雙胍160g、格列吡嗪1g、淀粉40g，加入肉桂提取物225g，混勻，干燥粉碎，過篩，分劑量，包裝，即得散劑。
本發明的實施例25膠囊劑的制備取肉桂的干燥枝、葉用水蒸氣蒸餾提取法提取3次，每次2小時，合并揮發油，溫度為20℃時測定相對密度，其相對密度為1.05，得肉桂提取物225g，備用；取鹽酸二甲雙胍188g、格列吡嗪2.5g、加28.2g的淀粉，混合均勻，用80％乙醇制粒，充填，即得。
本發明的實施例26膠囊劑的制備取肉桂的干燥枝、葉用水蒸氣蒸餾提取法提取3次，每次2小時，合并揮發油，溫度為20℃時測定相對密度，其相對密度為1.05，得肉桂提取物225g，備用；取鹽酸二甲雙胍188g、格列吡嗪2.5g、加75.2g的淀粉，混合均勻，用80％乙醇制粒，充填，即得。
本發明的實施例27膠囊劑的制備取肉桂的干燥枝、葉用水蒸氣蒸餾提取法提取3次，每次2小時，合并揮發油，溫度為20℃時測定相對密度，其相對密度為1.05，得肉桂提取物200g，備用；取鹽酸二甲雙胍62g、格列吡嗪3g、加18.6g的淀粉，混合均勻，用80％乙醇制粒，充填，即得。
權利要求
1.一種治療2型糖尿病的復方二甲雙胍格列吡嗪制劑，其特征在于按照重量組份計算，它是用鹽酸二甲雙胍62～188份、格列吡嗪1～4份和肉桂提取物75～225份，加以輔料適量制作成片劑、分散片、含片、咀嚼片、可溶片、泡騰片、緩釋片、控釋片、腸溶片，膠囊劑、軟膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊、腸溶膠囊，糊劑，丸劑、滴丸、糖丸、小丸、微丸、濃縮丸、水丸，糖漿劑，氣霧劑，粉霧劑，噴霧劑，口服溶液劑，口服混懸劑，口服乳劑，散劑，栓劑，注射劑，浸膏劑，煎膏劑及藥學上可以接受的劑型。
2.按照權利要求1所述的治療2型糖尿病疾病的復方二甲雙胍格列吡嗪制劑，其特征在于按照重量組份計算，其優選配比為，它是用鹽酸二甲雙胍90～160份、格列吡嗪2～3份和肉桂提取物100～200份，加以輔料適量制作成片劑、分散片、硬膠囊劑、軟膠囊劑、顆粒劑、散劑、微丸劑、滴丸劑或口服液體制劑。
3.按照權利要求1所述的治療2型糖尿病的復方二甲雙胍格列吡嗪制劑的制備方法，其特征在于按照重量組份計算，其最優配比為，它是用鹽酸二甲雙胍125份、格列吡嗪2.5份和肉桂提取物150份，加以輔料適量制作成片劑、分散片、硬膠囊劑、軟膠囊劑、顆粒劑、散劑、微丸劑、滴丸劑或口服液體制劑。
4.如權利要求1-3中任意一項所述的治療2型糖尿病的復方二甲雙胍格列吡嗪制劑的制備方法，其特征在于取鹽酸二甲雙胍、格列吡嗪、肉桂提取物，加以輔料適量，然后采用常規方法分別制成不同的制劑。
5.按照權利要求4所述的治療2型糖尿病的復方二甲雙胍格列吡嗪制劑的制備方法，肉桂提取物是這樣制備的取肉桂的干燥枝、葉用水蒸氣蒸餾提取法提取2～4次，每次1～3小時，合并揮發油，在溫度為20℃時測定相對密度，其相對密度為1.0～1.1，即得。
6.按照權利要求4所述的治療2型糖尿病的復方二甲雙胍格列吡嗪制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的顆粒劑這樣制備取鹽酸二甲雙胍、格列吡嗪、肉桂提取物，加鹽酸二甲雙胍重量的40％-60％的淀粉，鹽酸二甲雙胍重量的40％-60％的糊精，混勻，用10～30％的乙醇制濕顆粒，干燥，整粒，分裝，即得。
7.按照權利要求4所述的治療2型糖尿病的復方二甲雙胍格列吡嗪制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的分散片劑這樣制備取鹽酸二甲雙胍、格列吡嗪、肉桂提取物，混勻；另取鹽酸二甲雙胍重量的15％～25％的低取代羥丙基纖維素，鹽酸二甲雙胍重量的10％-20％的羧甲基淀粉鈉，混勻，取3/5與上述混合粉混合均勻，用5～15％的淀粉漿作粘合劑，40目制料、整粒，加剩余2/5低取代羥丙基纖維素與羧甲基淀粉鈉的混合粉和0.5～1％份硬脂酸鎂加于制好的顆粒中，混勻，壓片，即得。
8.按照權利要求4所述的治療2型糖尿病的復方二甲雙胍格列吡嗪制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的微丸劑這樣制備取鹽酸二甲雙胍、格列吡嗪、肉桂提取物，加鹽酸二甲雙胍重量的20％-30％的淀粉，混勻，用20～30％乙醇和1.2～1.5％大豆油制軟材，制好的軟材用微丸機制丸，濕料擠壓過0.8mm篩孔，條狀濕粒切斷滾圓，50～60℃干燥成型，過16～20目篩選丸或者噴霧干燥，濕粉制粒起模，將模子置于包衣鍋內加大成丸，藥粉∶水為1∶1.2～1.5，包衣鍋轉速為35～45r/min，蓋面，選丸，即得。
9.按照權利要求4所述的治療2型糖尿病的復方二甲雙胍格列吡嗪制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的軟膠囊劑這樣制備取鹽酸二甲雙胍、格列吡嗪、肉桂提取物，加鹽酸二甲雙胍重量的5％-15％的PEG400，鹽酸二甲雙胍重量的10％-20％的山梨醇，混勻；按藥物量∶基質量＝1∶1.2～1.5加入大豆油，混勻；膠皮的配方為明膠∶甘油∶水∶二氧化鈦＝100∶45∶100∶2，配料化膠條件為稱量配料，投入化膠罐中，冷浸30～60分鐘后逐漸升溫至65±5℃，攪拌2～4小時并同時抽真空除氣泡，待膠料均勻后放料，濾過后裝入膠囊機之膠料桶中；調試壓丸機，明膠盒溫控65±5℃，噴體溫控45±5℃，滾模轉速1.0～3.0，膠皮厚度0.7～0.8mm，室內溫度18～25℃，相對濕度小于40％，壓丸；干燥采用滾動定型干燥與托盤干燥兩步結合，滾動定型干燥1～3小時，干燥溫度25±5℃，干燥相對濕度應低于40％，干燥時間在24～48小時，即得。
10.按照權利要求4所述的治療2型糖尿病的復方二甲雙胍格列吡嗪制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的滴丸劑這樣制備取鹽酸二甲雙胍、格列吡嗪、肉桂提取物混勻；取上述混合物一份，聚乙二醇4000兩份，聚氧乙烯單硬脂酸酯S-40一份，混合均勻，水浴上熔解，攪勻，滴于二甲基硅油中成丸，滴距3～7cm，滴口徑2.5mmm/2mm，混合藥膏溫度80±5℃，冷卻液高度70±5cm，即得。
11.按照權利要求4所述的治療2型糖尿病的復方二甲雙胍格列吡嗪制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的片劑這樣制備取鹽酸二甲雙胍、格列吡嗪、肉桂提取物，加鹽酸二甲雙胍重量的15％-25％的淀粉，鹽酸二甲雙胍重量的10％-20％的羧甲基淀粉鈉，混勻，用10～50％乙醇制粒，干燥，整粒，外加1～5％份的羧甲基淀粉鈉，0.5～1％份的硬脂酸鎂，混勻，壓片，包衣，即得。
12.按照權利要求4所述的治療2型糖尿病的復方二甲雙胍格列吡嗪制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的口服液這樣制備取鹽酸二甲雙胍、格列吡嗪、肉桂提取物，混勻，加入蒸餾水、2～5％份阿司帕坦，滅菌，即得。
13.按照權利要求4所述的治療2型糖尿病的復方二甲雙胍格列吡嗪制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的散劑這樣制備取鹽酸二甲雙胍、格列吡嗪、肉桂提取物，加鹽酸二甲雙胍重量的20％-30％的淀粉，混勻，干燥粉碎，過篩，分劑量，包裝，即得。
14.按照權利要求4所述的治療2型糖尿病的復方二甲雙胍格列吡嗪制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的膠囊劑這樣制備取鹽酸二甲雙胍、格列吡嗪、肉桂提取物，混勻，加鹽酸二甲雙胍重量的15％～40％的淀粉，混合均勻，用80％乙醇制粒，充填，即得。
全文摘要
本發明是關于一種治療2型糖尿病的復方制劑及其制備方法，它是用鹽酸二甲雙胍、格列吡嗪、肉桂提取物加以輔料等制備而成。產品可有效降低高血糖，對2型糖尿病有較好的治療效果；所提供的產品劑型品種豐富，且適用人群范圍廣；制劑的制備方法科學合理，得到的產品質量穩定。
文檔編號A61K31/155GK1785188SQ20051020058
公開日2006年6月14日 申請日期2005年10月8日 優先權日2005年10月8日
發明者張芝庭, 郭宗華, 雷蕾 申請人:貴州神奇集團控股有限公司