新的羥基－6－雜芳基菲啶及其作為pde4的制作方法

專利名稱：新的羥基－6－雜芳基菲啶及其作為pde4的制作方法
技術領域：
本發明涉及在藥物工業中用于制造藥物組合物的新的羥基-6-雜芳基菲啶衍生物。
背景技術：
國際專利申請WO 99/57118和WO 02/05616描述了作為PDE(磷酸二酯酶)4抑制劑的6-苯基菲啶。
在國際專利申請WO 99/05112中，取代的6-烷基菲啶被說成是支氣管治療藥物。
在歐洲專利申請EP 0490823中，提到雙氫異喹啉衍生物可用于治療哮喘。
國際專利申請WO 00/42019公開了作為PDE4抑制劑的6-芳基菲啶化合物。
國際專利申請WO 02/06270公開了6-雜芳基菲啶作為PDE4抑制劑。
國際專利申請WO 97/35854公開了作為PDE4抑制劑的在6位取代的菲啶化合物。
國際專利申請WO 2004/019944和WO 2004/019945公開了作為PDE4抑制劑的羥基取代的6-苯基菲啶化合物。

發明內容
現已發現，下面詳細描述的新的2-或3-羥基-6-雜芳基菲啶化合物，由于未曾預料的和復雜的結構變化而不同于先前已知的化合物，并具有令人驚奇和特別優越的性能。
因此本發明的第一方面(方面A)涉及式I化合物，以及這些化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽，
其中R1是羥基，1-4C-烷氧基，3-7C-環烷氧基，3-7C環烷基甲氧基，2，2-二氟乙氧基，或是完全或基本上氟取代的1-4C-烷氧基，R2是羥基，1-4C烷氧基，3-7C-環烷氧基，3-7C-環烷基甲氧基，2，2-二氟乙氧基，或是完全或基本上氟取代的1-4C-烷氧基，或者其中R1和R2合起來是一個1-2C-亞烷基二氧基基團，R3是氫或1-4C-烷基，R31是氫或1-4C-烷基，或者，在根據本發明的第一實施方案(實施方案a)中，R4是-O-R41，其中R41是氫，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，羥基-2-4C-烷基，1-7C-烷基羰基，或者是完全或基本上氟取代的1-4C-烷基，和R5是氫或1-4C-烷基，或者，在根據本發明的第二實施方案(實施方案b)中，R4是氫或1-4C-烷基，和R5是-O-R51，其中R51是氫，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，羥基-2-4C-烷基，1-7C-烷基羰基，或者是完全或基本上氟取代的1-4C-烷基，Har可任選被R6和/或R7和/或R8取代，是一個5-10元單環或稠合雙環的不飽和或部分飽和的雜芳基團，它含有1-4個獨立選自氧、氮和硫的雜原子，其中R6是鹵素，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基，1-4C-烷硫基，硫烷基，氰基，1-4C-烷氧基羰基，羧基，羥基，氧基，-A-N(R61)R62，吡啶基，或者是完全或部分氟取代的1-4C-烷基，其中A是一個鍵或1-4C-亞烷基，R61是氫或1-4C-烷基，R62是氫或1-4C-烷基，或者R61和R62與它們連接的N原子一起形成一個雜環Het1，其中Het1可任選地被R611取代，是一個3-7元的飽和或不飽和的單環雜環基團，其中含有R61和R62所結合的氮原子，并任選地含1-3個獨立選自氧、氮和硫的其它雜原子，其中R611是1-4C-烷基，R7是1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基，1-4C-烷硫基，硫烷基，羥基，氧基，氨基或是一或二-1-4C-烷基氨基，R8是鹵素，1-4C-烷基或1-4C-烷氧基。
本發明在作為方面A的一項實施方案的第二方面(方面B)中進一步涉及式I化合物及這些化合物的鹽，N-氧化物和N-氧化物的鹽，其中R1是羥基，1-4C-烷氧基，3-7C-環烷氧基，3-7C-環烷基甲氧基，2，2-二氟乙氧基，或者是完全或基本上氟取代的1-4C-烷氧基，R2是羥基，1-4C-烷氧基，3-7C-環烷氧基，3-7C-環烷基甲氧基，2，2-二氟乙氧基，或者是完全或基本上氟取代的1-4C-烷氧基，或者其中R1和R2合起來是一個1-2C-亞烷基二氧基，R3是氫或1-4C-烷基，R31是氫或1-4C-烷基，或者，在本發明的第一實施方案(實施方案a)中，R4是-O-R41，其中
R41是氫，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，羥基-2-4C-烷基，1-7C-烷基羰基，或者是完全或基本上氟取代的1-4C-烷基，和R5是氫或1-4C-烷基，或者在根據本發明的第二實施方案(實施方案b)中，R4是氫或1-4C-烷基，和R5是-O-R51，其中R51是氫，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，羥基-2-4C-烷基，1-7C-烷基羰基，或者是完全或基本上氟取代的1-4C-烷基，Har可任選地被R6和/或R7和/或R8取代，是一個5-10元單環或稠合雙環不飽和或部分飽和的雜芳基，其中含1-4個獨立選自氧、氮和硫的雜原子，其中R6是鹵素，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基，1-4C-烷硫基，氰基，1-4C-烷氧基羰基，羧基，羥基，-A-N(R61)R62，吡啶基，或者是完全或部分氟取代的1-4C-烷基，其中A是一個鍵或1-4C-亞烷基，R61是氫或1-4C-烷基，R62是氫或1-4C-烷基，或者R61和R62與它們所連接的氮原子一起形成一個雜環Het1，其中Het1可任選地被R611取代，是一個3-7元飽和或不飽和單環雜環基團，其中含有R61和R62所結合的氮原子，并任選含有1-3個獨立選自氧、氮和硫的其它雜原子，其中R611是1-4C-烷基，R7是1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基，1-4C-烷硫基，羥基，氨基，或是一或二-1-4C-烷氨基，R8是鹵素。
本發明在作為方面A的一項實施方案的第三方面(方面C)，還涉及式I化合物及這些化合物的對映體，以及鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽，其中
R1是羥基，1-4C-烷氧基，3-7C-環烷氧基，3-7C-環烷基甲氧基，2，2-二氟乙氧基，或者是完全或基本上氟取代的1-4C-烷氧基，R2是羥基，1-4C-烷氧基，3-7C-環烷氧基，3-7C-環烷基甲氧基，2，2-二氟乙氧基，或者是完全或基本上氟取代的1-4C-烷氧基，或者其中R1和R2合起來是一個1-2C-亞烷基二氧基，R3是氫或1-4C-烷基，R4是氫或1-4C-烷基，或者，在根據本發明的第一實施方案(實施方案a)中，R4是-O-R41，其中R41是氫，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，羥基-2-4C-烷基，1-7C-烷基羰基，或者是完全或基本上氟取代的1-4C-烷基，和R5是氫或1-4C-烷基，或者，在根據本發明的第二實施方案(實施方案b)中，R4是氫或1-4C-烷基，和R5是-O-R51，其中R51是氫，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，羥基-2-4C-烷基，1-7C-烷基羰基，或者是完全或基本上氟取代的1-4C-烷基，Har可任選地被R6和/或R7和/或R8取代，是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其中R6是鹵素，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基，1-4C-烷硫基，硫烷基，氰基，1-4C-烷氧基羰基，羧基，羥基，氧基，-A-N(R61)R62，吡啶基，或者是完全或部分氟取代的1-4C-烷基，其中A是一個鍵或1-4C-亞烷基，R61是氫或1-4C-烷基，R62是氫或1-4C-烷基，或者R61和R62與它們所連接的氮原子一起形成一個雜環Het1，其中
Het1可任選地被R611取代，是一個3-7元的飽和或不飽和單環雜環基團，其中含有R61和R62所結合的氮原子，并任選地含有1-3個獨立選自氧、氮和硫的其它雜原子，其中R611是1-4C-烷基，R7是1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基，1-4C-烷硫基，硫烷基，羥基，氧基，氨基或是一或二-1-4C-烷氨基，R8是鹵素，1-4C-烷基或1-4C-烷氧基。
1-4C烷基代表有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。可提到的實例有丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、異丙基、優選是乙基和甲基。
1-7C-烷基代表有1-7個碳原子的直鏈或支鏈烷基。可提到的實例是庚基、異庚基(5-甲基己基)、己基、異己基(4-甲基戊基)、新己基(3，3-二甲基丁基)、戊基、異戊基(3-甲基丁基)、新戊基(2，2-二甲基丙基)、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、異丙基、乙基或甲基。
1-4C-亞甲基是有1-4個碳原子的直鏈亞烷基基團。這方面可提到的實例是亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2-CH2-)、三亞甲基(-CH2-CH2-CH2-)和四亞甲基(-CH2-CH2-CH2-CH2-)基團。
1-4C-烷氧基代表除氧原子外還含有一個有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基的基團。可提到的實例是丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、異丙氧基、優選是乙氧基和甲氧基。
2-4C-烷氧基代表除氧原子外還含有一個有2-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基的基團。可提到的實例是丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、異丙氧基、優選是乙氧基。
1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基代表被上述一個1-4C-烷氧基取代的一個上述的2-4C-烷氧基。可提到的實例是2-甲氧乙氧基、2-乙氧乙氧基和2-異丙氧乙氧基。
3-7C-環烷氧基代表環丙氧基、叔丁氧基、環戊氧基、環己氧基和環庚氧基，其中優選的是環丙氧基、環丁氧基和環戊氧基。
3-7C-環烷基甲氧基代表環丙基甲氧基、環丁基甲氧基、環戊基甲氧基、環己基甲氧基和環庚基甲氧基，其中優選的是環丙基甲氧基、環丁基甲氧基和環戊基甲氧基。
作為完全或基本上氟取代的1-4C-烷氧基，可以提及例如2，2，3，3，3-五氟丙氧基、全氟乙氧基、1，2，2-三氟乙氧基、特別是1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、三氟甲氧基以及優選的二氟甲氧基。“基本上”在這里意味著該1-4C-烷氧基的一半以上的氫原子被氟原子置換。
作為完全或基本上氟取代的1-4C-烷基，可以提及例如2，2，3，3，3-五氟丙基、全氟乙基、1，2，2-三氟乙基，特別是1，1，2，2-四氟乙基、2，2，2-三氟乙基、三氟甲基，尤其是二氟甲基。“基本上”在這里意味著該1-4C-烷基的一半以上的氫原子被氟原子置換。
作為完全或部分氟取代的1-4C-烷基，可以提到例如2，2，3，3，3-五氟丙基、全氟乙基、1，2，2-三氟乙基、1，1，2，2-四氟乙基、2，2，2-三氟乙基、三氟甲基、二氟甲基，特別是2，2-二氟乙基。
1-2C-亞烷基二氧基代表例如亞甲二氧基[-O-CH2-O-]和亞乙二氧基]-O-CH2-CH2-O-]基團。
1-4C-烷氧基-1-4C烷基代表被上述一個1-4C-烷氧基取代的一個上述的1-4C烷基。可提到的實例是甲氧基甲基、甲氧基乙基和異丙氧基乙基，特別是2-甲氧基乙基和2-異丙氧基乙基。
1-7C-烷基羰基代表一個除羰基外還含有一個上述的1-7C-烷基的基團。可提到的實例是乙酰基、丙酰基、丁酰基和己酰基。
羥基-2-4C-烷基代表被羥基取代的2-4C-烷基基團。可提到的實例是2-羥基乙基和3-羥基丙基。
除了氮原子以外，一或二-1-4C-烷基氨基還含有一或二個上述的1-4C-烷基。二-1-4C-烷基氨基是優選的基團，特別是二甲基-、二乙基-或二異丙基氨基。
在本發明的含義內，鹵素是溴、氯或氟。
1-4C-烷氧基羰基代表一個除羰基外還含有一個上述的1-4C-烷氧基的基團。可提到的實例是甲氧羰基、乙氧羰基和異丙氧羰基。
1-4C-烷硫基代表除硫原子外還含有一個上述的1-4C-烷基的基團。可提到的實例是丁硫基、丙硫基，以及優選的乙硫基和甲硫基。
吡啶基包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。
這里使用的“氧基”一詞是指一個與C或雙鍵的氧原子，它與所連接的碳原子一起形成一個羰基或酮基(C＝O)。作為(雜)芳環的取代基的氧基在其結合位造成了用-C(＝O)-置換＝C(-H)-。顯然氧取代基在(雜)芳環上的引入破壞了(雜)芳香性。
當A具有“鍵”的含義時，-N(R61)R62部分則與Har基團直接連接。
Har可任選被R6和/或R7和/或R8取代，代表一個穩定的5-10元單環或稠合雙環不飽和(雜芳族)或部分飽和的雜芳基團，其中含有1-4個獨立選自氧、氮和硫的雜原子。
更準確地說，Har是通過一個碳環原子與三環的菲啶部分鍵合，因此所有的位置異構物均在考慮之內。
在根據本發明的實施方案細則(細則1a)中，Har可任選地被R6和/或R7取代，是一個9或10元苯并稠合的部分飽和的雜芳基雙環基團，其中含有獨立選自氧、氮和硫的1至2個雜原子，特別是其中R6是1-4C-烷基，完全或部分氟取代的1-4C-烷基，或是鹵素，適合為氟，R7是鹵素，適合為氟。
在根據本發明的細則1a的次細則中，Har可任選地被R6和/或R7取代，是一個9或10元的部分飽和和雙環雜環基團，含有一個無雜原子的苯環并在另一環中含有1或2個獨立選自氧、氮和硫的雜原子，特別是其中，R6是1-4C-烷基，完全或部分氟取代的1-4C-烷基，或是鹵素，適合為氟，R7是鹵素，適合為氟。
根據此細則1a，Har可以包括但不限于二氫吲哚基，異二氫吲哚基，四氫喹啉基，四氫異喹啉基，二氫苯并呋喃基，二氫苯并噻吩基，苯并[1，3]二氧雜環戊烯基，苯并二氧雜環己烷基(即，二氫苯并[1，4]二氧雜環己烯基)，二氫苯并吡喃基，或二氫苯并[1，4]嗪基，及它們的R6和/或R7取代的衍生物。
根據細則1a，合適的Har基團的實例，可以提到但不限于苯并[1，4]二氧雜環己烷基(即，二氫苯并[1，4]二氧雜環己烯基)，苯并[1，3]二氧雜環戊烯基或2，2-二氟苯并[1，3]二氧雜環戊烯基。
根據細則1a，作為更具體的合適Har基團的實例，可以提到但不限于苯并[1，4]二氧雜環己烷-6-基(即，二氫苯并[1，4]二氧雜環己烯-6-基)，苯并[1，3]二氧雜環戊烯-5-基或2，2-二氟苯并[1，3]二氧雜環戊烯-5-基。
在本發明的另一實施方案細則(細則1b)中，Har是Cyc1，其中Cyc1是式Z的部分芳族基團 其中G可任選被R6和/或R7取代，是5或6元的飽和或部分不飽和的雜環，其中含有獨立選自氮、氧和硫的1或2個雜原子，借此該Cyc1環系通過苯環上可被取代的任何碳原子與母體分子基團連接，其中R6是1-4C-烷基，完全或部分氟取代的1-4C-烷基，或是鹵素，例如氟，R7是鹵素，例如氟。
作為根據細則1b的Cyc1的實例，可以提到但不限于二氫吲哚基，異二氫吲哚基，四氫喹啉基，四氫異喹啉基，2，3-二氫苯并呋喃基，2，3-二氫苯并噻吩基，苯并[1，3]二氧雜環戊烯基，二氫苯并[1，4]二氧雜環己烯基，苯并二氫吡喃基，苯并吡喃基，或二氫苯并[1，4]嗪基，或2，2-二氟苯并[1，3]二氧雜環戊烯基，或4-甲基-3，4-二氫苯并[1，4]嗪基。
在根據本發明的另一實施方案細則(細則1c)中，Har是Cyc1，其中Cyc1可任選被鹵素(特別是氯)在其苯環上取代，是二氫吲哚基、異二氫吲哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基或3，4-二氫苯并[1，4]嗪基，或者特別是，1-甲基二氫吲哚基、2-甲基異二氫吲哚基，1-甲基四氫喹啉基，2-甲基四氫異喹啉基，或4-甲基-3，4-二氫苯并[1，4]嗪基、2，3-二氫苯并呋喃基、2，3-二氫苯并噻吩基、苯并[1，3]二氧雜環戊烯基、二氫苯并[1，4]二氧雜環己烯基、苯并二氫吡喃基、苯并吡喃基或2，2-二氟苯并[1，3]二氧雜環戊烯基，借此該Cyc1環系通過任何可取代的苯環碳原子與母體分子基團連接；例如苯并[1，3]二氧雜環戊烯-5-基，二氫苯并[1，4]二氧雜環己烯-5-基，2，2-二氟苯并[1，3]二氧雜環戊烯-5-基，或5-氯-4-甲基-3，4-二氫苯并[1，4]嗪-7-基。
在根據本發明的又一實施方案細則(細則2a)中，Har可任選地被R6取代，是一個9或10元的稠合雙環不飽和(雜芳族)雜芳基團，其中含有獨立選自氧、氮和硫的1至4個雜原子，特別是其中R6是1-4C-烷基，或是完全或部分氟取代的1-4C-烷基。
在根據本發明的細則2a的一項次細細則中，Har可任選地被R6取代，是一個9或10元的雙環不飽和(雜芳族)雜芳基團，其中含有一個無雜原子的苯環，并在另一環中含有1-3個獨立選自氧、氮和硫的雜原子，特別是其中R6是1-4C-烷基，或是完全或部分氟取代的1-4C-烷基。
根據這一細則2a，Har可以包括但不限于在以下細則3a或3b中敘述的穩定的Har基團苯并稠合衍生物，例如，苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并異唑基、苯并異噻唑基、苯并呋咱基、苯并三唑基、苯并噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基或噌啉基；或吲嗪基、嘌呤基、萘啶基或蝶啶基；以及它們的R6取代的衍生物。
作為根據細則2a的Har基團的合適實例，可以提到但不限于喹啉基、苯并呋咱基或苯并噻唑基。
作為根據細則2a的合適Har基團的更具體實例，可以提到但不限于喹啉-6-基、苯并呋咱-5-基或苯并噻唑-6-基。
在根據本發明的另一實施方案細則(細則2b)中，Har是Cyc2，其中Cyc2可任選地被R6和/或R7和/或R8取代，是一個9或10元稠合雙環的全芳族環系，其中含有選自氮、氧和硫的1-4個雜原子，并且該Cyc2環由以下組分構成第一組分(組分m)，它是一個苯環或一個含1或2個氮原子的6元單環雜芳基環(例如吡啶)，以及與第一組分m稠合的第二組分(組分n)，它是一個5或6元單環雜環，含有獨立選自氮、氧或硫的1-3個雜原子。
在一項具體的實例方案中，所述的Cyc2環系是通過組分m的任何可取代的環碳原子連接在母體分子基團上。
在另一實施方案中，所述的Cyc2環系可以通過組分n的任何可取代的環碳原子連接在母體分子基團上。
根據此細則2b，Har可以包括但不限于在以下細則3a或3b中所述Har基團的穩定的苯并或吡啶并稠合衍生物，例如，苯并稠合基團苯并噻吩基，苯并呋喃基，吲哚基，苯并唑基，苯并噻唑基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并異唑基，苯并異噻唑基，苯并呋咱基，苯并三唑基，苯并噻二唑基，喹啉基，異喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，酞嗪基，噌啉基，異吲哚基，異呋喃基或異苯并噻吩基，或吡啶稠合基團吡唑并吡啶基(例如吡唑并[3，4-b]吡啶基)，吡咯并吡啶基或咪唑并吡啶基；以及吲嗪基、嘌呤基、萘啶基或蝶啶基；和它們的R6和/或R7和/或R8取代的衍生物，其中R6、R7和R8具有本發明的說明中指出的含義。
在更詳細的實例中，根據此細則2b，Har可以包括但不限于喹啉基，苯并呋咱基，苯并噻唑基，苯并三唑基或吡唑并吡啶基(例如吡唑并[3，4-b]吡啶基)；以及它們的R6和/或R7和/或R8取代的衍生物，例如1-(1-4C-烷基)-1H-苯并三唑基或1-(1-4C-烷基)-4-甲氧基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶基。
此外在更詳細的實例中，根據此細則2b，Har可以包括但不限于苯并噻唑基，苯并唑基，苯并咪唑基，吲唑基，1H-甲基苯并咪唑基，或1-甲基吲唑基，這些基團可以通過苯環與母體分子基團連接。
此外在更詳細的實例中，根據此細則2b，Har可以包括但不限于苯并二唑基(例如苯并呋咱基)，苯并三唑基，1H-甲基苯并三唑基或苯并噻二唑基(例如苯并[1，2，3]噻二唑基)，這些基團可以通過苯環連接到母體分子基團上。
此外在更詳細的實例中，根據此細則2b，Har可以包括但不限于喹啉基，異喹啉基，喹喔啉基，喹唑啉基或噌啉基，從而這些基團可以通過苯環與母體分子基團連接。
作為根據細則2b的合適的Har基團的實例，可以提到例如但不限于喹啉基，苯并呋咱基，苯并噻唑基，1-(1-4C-烷基)-1H-苯并三唑基或1-(1-4C-烷基)-4-甲氧基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶基，以及苯并[1，2，3]噻二唑基和喹喔啉基。
作為根據細則2b的合適Har基團的更具體的實例，可以提到但不限于例如喹啉-6-基，苯并呋咱-5-基，苯并噻唑-6-基，1-甲基-1H-苯并三唑-5-基或4-甲氧基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基，以及苯并[1，2，3]噻二唑-5-基和喹喔啉-5-基。
在本發明的另一個實施方案細則(細則3a)中，Har可任選地被R6和/或R7和/或R8取代，是一個5或6元的單環不飽和(雜芳族)雜芳基團，其中含有獨立選自氧、氮和硫的1-4個雜原子，其中R6是鹵素，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基，1-4C-烷硫基，氰基，1-4C-烷氧基羰基，羧基，羥基，-A-N(R61)R62，吡啶基，或是完全或部分氟取代的1-4C-烷基，其中A是一個鍵或1-4C-亞烷基，R61是氫或1-4C-烷基，R62是氫或1-4C-烷基，或者R61和R62與它們所連接的氮原子一起形成一個雜環Het1，其中Het1可任選地被R611取代，是一個3-7元飽和或不飽和的單環雜環基團，其中含有R61和R62所結合的氮原子，并任選地含有獨立選自氧、氮和硫的1-3個其它雜原子，其中R611是1-4C-烷基，R7是1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基，1-4C-烷硫基，羥基，氨基或者是一或二-1-4C-烷基氨基，R8是鹵素。
在本發明的另一實施方案細則(細則3b)中，Har可任選地被R6和/或R7和/或R8取代，是一個5或6元的單環不飽和(全芳族)雜芳基團，含有1-4個獨立選自氧、氮和硫的雜原子，其中R6、R7和R8具有本發明的說明書中指出的含義。
更準確地說，在根據本發明的細則3a或3b的一項實施方案中，Har可任選地被R6和/或R7和/或R8取代，是一個6元單環不飽和(雜芳族)雜芳基團，其中含有1-3個，特別是1或2個氮原子。
此外，在細則3a和3b的另一實施方案中，Har可任選地被R6和/或R7取代，是一個5元單環不飽和(雜芳族)雜芳基團，其中含有獨立選自氧、氮和硫的1-4個雜原子。
根據細則3a或3b，Har可以包括但不限于呋喃基，噻吩基，吡咯基，唑基，異唑基，噻唑基，異噻唑基，咪唑基，吡唑基，三唑基(確切地說1，2，4-三唑基或1，2，3-三唑基)，噻二唑基(確切地說1，3，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，1，2，3-噻二唑基或1，2，4-噻二唑基)，二唑基(確切地說1，3，4-二唑基，1，2，5-二唑基，1，2，3-二唑基或1，2，4-二唑基)或四唑基；或是吡啶基，嘧啶基，吡嗪基或噠嗪基；以及它們的R6和/或R7和/或R8取代的衍生物。
在更詳細的實施例中，根據細則3a或3b的Har基團可以包括但不限于異唑基，咪唑基，噻唑基，唑基，以及它們的R6和/或R7取代的衍生物；或是吡啶基，嘧啶基，吡嗪基或噠嗪基，以及它們的R6和/或R7和/或R8取代的衍生物。
在更為詳細的實施例中，根據細則3a的Har基團可以包括但不限于吡啶基，異唑基，咪唑基，噻唑基，唑基，嘧啶基，吡嗪基或噠嗪基，及其R6和/或R7取代的衍生物，其中R6是1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，吡啶基或嗎啉-4-基，R7是1-4C-烷氧基。
在更詳細的實施例中，根據細則3a的Har基團可以包括但不限于異唑基，N-(1-4C-烷基)咪唑基，任選被吡啶基取代的噻唑基；或是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡嗪基，它們均可任選地被R6和/或R7取代，其中R6是1-4C-烷氧基，一或二-1-4C-烷基氨基，吡唑-1-基，咪唑-1-基，三唑-1-基或嗎啉-4-基，R7是1-4C-烷氧基或者一或二-1-4C-烷基氨基，例如，6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，1-甲基咪唑-2-基，2，6-二甲氧基吡啶-4-基，2，6-二甲氧基吡啶-3-基，3，6-二甲氧基噠嗪-4-基，2，6-二甲氧基嘧啶-4-基，2，6-雙二甲氨基嘧啶-4-基，嘧啶-5-基，吡嗪-2-基，6-(吡唑-1-基)吡啶-3-基，6-(咪唑-1-基)吡啶-3-基或6-([1，2，4]三唑-1-基)吡啶-3-基。
作為根據細則3a的合適Har的實例，可以提到但不限于例如異唑基，N-(1-4C-烷基)咪唑基，任選被吡啶基取代的噻唑基，或是任選被R6和/或R7取代的吡啶基，其中R6是1-4C-烷氧基或嗎啉-4-基，R7是1-4C-烷氧基。
作為根據細則3a的合適Har基團的更具體的實例，可以提到但不限于例如6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，異唑-5-基，1-甲基咪唑-2-基，1-甲基咪唑-5-基，2-(吡啶-3-基)噻唑-4-基，或者，特別是2，6-二甲氧基吡啶-4-基，尤其是2，6-二甲氧基吡啶-3-基。
在更詳細的實施例中，根據細則3b的Har基團可以包括但不限于吡啶基，異唑基，咪唑基，噻唑基，唑基，嘧啶基，吡嗪基或噠嗪基，及其R6和/或R7和/或R8取代的衍生物，其中R6是1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基羰基，羧基，吡啶基，哌啶-1-基，嗎啉-4-基，吡唑-1-基或咪唑-1-基，R7是1-4C-烷氧基，R8是鹵素或1-4C-烷氧基。
在更為詳細的具體方案實施例中，根據細則3b的Har基團可以包括但不限于異唑基；N-(1-4C-烷基)咪唑基；任選被吡啶基取代的噻唑基；吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基，它們均可被R6和/或R7和/或R8取代，其中R6是1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，吡唑-1-基，咪唑-1-基，哌啶-1-基或嗎啉-4-基，R7是1-4C-烷氧基，R8是1-4C-烷氧基或鹵素，或任選被R6和/或R7和/或R8取代的吡啶基，其中R6是1-4C-烷氧基，吡唑-1-基，咪唑-1-基，哌啶-1-基，嗎啉-4-基，1-4C-烷氧基羰基或羧基，R7是1-4C-烷氧基，R8是1-4C-烷氧基或鹵素。
作為根據細則3b的合適的Har基團的實例，可以提到但不限于例如吡啶基、異唑基、咪唑基、噻唑基、唑基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，它們均可任選地被R6取代，其中R6是1-4C-烷基或吡啶基。
作為根據細則3b的合適Har基團的實例，還可以提到但不限于例如吡啶基、嘧啶基，吡嗪基或噠嗪基，它們均可任選地被R6和/或R7和/或R8取代，其中R6是1-4C-烷氧基，R7是1-4C-烷氧基，R8是1-4C-烷氧基。
作為根據細則3b的合適Har基團的實例，還可以提到但不限于例如被R6和/或R7取代的吡啶基，其中R6是1-4C-烷氧基，R7是1-4C-烷氧基。
作為根據細則3b的合適Har基團的實例，還可以提到例如但不限于被R6和/或R7和/或R8取代的吡啶基，其中R6是1-4C-烷氧基，R7是1-4C-烷氧基，R8是1-4C-烷氧基或氯。
作為根據細則3b的合適Har基團的實例，還可以提到例如但不限于被R6和/或R7和/或R8取代的嘧啶基，其中R6是1-4C-烷氧基，R7是1-4C-烷氧基，R8是1-4C-烷氧基。
作為根據細則3b的合適Har基團的實例，還可以提到例如但不限于被R6取代的吡啶基，其中R6是1-4C-烷氧基羰基或羧基。
作為根據細則3b的合適Har基團的實例，還可以提到例如但不限于被R6取代的吡啶基，其中R6是嗎啉-4-基、哌啶-1-基、吡唑-1-基或咪唑-1-基。
作為根據細則3b的合適Har基團的更具體的實例，可以提到例如但不限于吡啶-3-基，吡啶-4-基，嘧啶-5-基，吡嗪-2-基，5-甲基吡嗪-2-基，異唑-5-基，1-甲基咪唑-2-基，1-甲基咪唑-5-基，2-(吡啶-3-基)噻唑-4-基，2，6-二甲氧基吡啶-4-基，2，6-二甲氧基吡啶-3-基，2-甲氧基吡啶-3-基，6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基，5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基，2，6-二甲氧基嘧啶-4-基，2-甲氧基嘧啶-5-基，2，4，8-三甲氧基嘧啶-5-基，2，4-二甲氧基嘧啶-5-基，2，6-二甲氧基嘧啶-4-基，6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基，6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基，6-(吡唑-1-基)吡啶-3-基，6-(咪唑-1-基)吡啶-3-基，或3-氯-2，6-二甲氧基吡啶-4-基。
在更詳細的實施例中，根據細則3b的Har基團還可以包括但不限于吡啶基、異唑基、咪唑基、噻唑基、唑基、嘧啶基、吡嗪基或噠蓁基，及其R6和/或R7和/或R8取代的衍生物，其中R6是鹵素，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷硫基，1-4C-烷氧基羰基，羧基，羥基，氧基，吡啶基或-A-N(R61)R62，其中A是一個鍵或1-4C-亞烷基，R61是1-4C-烷基，R62是1-4C-烷基，或者R61和R62與它們所連接的氮原子一起形成一個雜環Het1，其中或者Het1是哌啶-1-基，吡咯烷-1-基，嗎啉-4-基，硫代嗎啉-4-基，哌嗪-1-基或4N-甲基哌嗪-1-基，或者Het1是吡咯-1-基，吡唑-1-基，三唑-1-基或咪唑-1-基，R7是1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷硫基，羥基，氧基，或二-1-4C-烷基氨基，R8是鹵素，1-4C-烷基或1-4C-烷氧基。
在更詳細的具體方案實施例中，根據細則3b的Har基團還可以包括但不限于異唑基，N-(1-4C-烷基)咪唑基和任選被吡啶基取代的噻唑基。
在更詳細的具體方案實施例中，根據細則3b的Har基團還可以包括但不限于吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，吡嗪基，它們均可任選地被R6和/或R7和/或R8取代，其中R6是鹵素，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷硫基，1-4C-烷氧基羰基，羧基，羥基，氧基，吡啶基或-A-N(R61)R62，其中A是一個鍵或1-2C-亞烷基，R61是1-4C-烷基，R62是1-4C-烷基，或者R61和R62與它們所連接的氮原子一起形成一個雜環Het1，其中Het1是哌啶-1-基，吡咯烷-1-基或嗎啉-4-基，或者Het1是吡唑-1-基或咪唑-1-基，R7是1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷硫基，羥基，氧基，或二-1-4C-烷基氨基，R8是鹵素或1-4C-烷氧基。
作為根據細則3b的合適Har基團的實例，還可以提到例如但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，它們均被R6取代，其中R6是1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷硫基，1-4C-烷氧基羰基，羧基，羥基或-A-N(R61)R62，其中A是一個鍵或1-2C-亞烷基，R61是1-4C-烷基，R62是1-4C-烷基，或者R61和R62與它們所連接的氮原子一起形成一個雜環Het1，其中Het1是吡啶-1-基，吡咯烷-1-基或嗎啉-1-基，或者Het1是吡唑-1-基或咪唑-1-基。
作為根據細則3b的合適的Har基團的實例，還可以提到例如但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，它們均被R6和R7取代，其中R6是鹵素，1-4C-烷氧基，1-4C-烷硫基，氧基，或-A-N(R61)R62，其中A是一個鍵，R61是1-4C-烷基，R62是1-4C-烷基，和R7是1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷硫基，或二-1-4C-烷基氨基，或者吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，它們均被R6和R8取代，其中R6是-A-N(R61)R62，其中A是一個鍵，R61是1-4C-烷基，R62是1-4C-烷基，和R8是鹵素。
作為根據細則3b的合適的Har基團的實例，還可以提到例如但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，它們均被R6和R7和R8取代，其中R6是1-4C-烷氧基或二-1-4C-烷基氨基，R7是1-4C-烷氧基或二-1-4C-烷基氨基，R8是鹵素或1-4C-烷氧基。
作為根據細則3b的合適的Har基團的實例，還可以提到例如但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，它們均未被取代。
作為根據細則3b的合適Har基團的更詳細的實例還可以提到例如但不限于被R6取代的吡啶基，其中R6是1-4C-烷氧基，特別是1-2C-烷氧基；1-4C-烷硫基，特別是1-2C-烷硫基，1-4C-烷氧基羰基，特別是1-2C-烷氧基羰基；羧基，羥基或-A-N(R61)R62，其中A是一個鍵，R61是1-4C-烷基，特別是1-2C-烷基，R62是1-4C-烷基，特別是1-2C-烷基。
作為根據細則3b的合適的Har基團的更詳細的實例還可以提到但不限于被R6取代的吡啶基，其中R6是-A-N(R61)R62，其中A是一個鍵，或1-2C-亞烷基，特別是亞乙基，R61和R62與它們連接的氮原子一起形成一個雜環Het1，其中Het1是哌啶-1-基，吡咯烷-1-基或嗎啉-4-基。
作為根據細則3b的合適的Har的更詳細的實例可以提到但不限于被R6取代的吡啶基，其中R6是-A-N(R61)R62，其中A是一個鍵，R61和R62與它們連接的氮原子一起形成一個雜環Het1，其中Het1是吡咯-1-基，三唑-1-基，或者特別是吡唑-1-基或咪唑-1-基。
另外，作為根據細則3b的合適Har基團的更詳細實例，可以提到但不限于被R6取代的嘧啶基，其中R6是1-4C-烷氧基，1-4C-烷硫基，或-A-N(R61)R62，其中A是一個鍵，R61是1-4C-烷基，R62是1-4C-烷基。
另外，作為根據細則3b的合適Har基團的更詳細的實例，可以提到但不限于，吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，它們均被R6和R7取代，其中R6是1-4C-烷氧基，和R7是1-4C-烷氧基，或者R6是氧基，和R7是1-4C-烷基，或者R6是1-4C-烷硫基，和R7是1-4C-烷基，或者R6是鹵素，和R7是1-4C-烷硫基，或者R6是二-1-4C-烷基氨基，和R7是1-4C-烷氧基，或者R6是二-1-4C-烷基氨基，和R7是二-1-4C-烷基氨基；或者吡啶基，嘧啶基，吡嗪基或噠嗪基，它們均被R6和R8取代，其中R6是二-1-4C-烷基氨基，和R8是鹵素。
另外，作為根據細則3b的合適Har基團的更詳細實例，可以提到但不限于被R6和R7取代的吡啶基，其中
R6是1-4C-烷氧基，特別是1-2C-烷氧基，和R7是1-4C-烷氧基，特別是1-2C-烷氧基。
作為根據細則3b的合適Har基團的更詳細實例，還可以提到但不限于被R6和R7取代的吡啶基，其中R6是氧基，和R7是1-4C-烷基，特別是1-2C-烷基，例如，N-(1-4C-烷基)吡啶酮基，如N-(1-2C-烷基)吡啶-2-酮基。
另外，作為根據細則3b的合適Har基團的更詳細實例，可以提到但不限于被R6和R7取代的嘧啶基，其中R6是1-4C-烷氧基，特別是1-2C-烷氧基，和R7是1-4C-烷氧基，特別是1-2C-烷氧基，或者R6是氧基，和R7是1-4C-烷基，特別是1-2C-烷基，或者R6是1-4C-烷硫基，特別是1-2C-烷硫基，和R7是1-4C-烷基，特別是1-2C-烷基，或者R6是鹵素，特別是氯，和R7是1-4C-烷硫基，特別是1-2C-烷硫基，或者R6是二-1-4C-烷基氨基，特別是二-1-2C-烷基氨基，和R7是1-4C-烷氧基，特別是1-2C-烷氧基，或者R6是二-1-4C-烷基氨基，特別是二-1-4C-烷基氨基，和R7是二-1-4C-烷基氨基，特別是二-1-2C-烷基氨基；或者被R6和R8取代的嘧啶基，其中R6是二-1-4C-烷基氨基，特別是二-1-4C-烷基氨基，和R8是鹵素，特別是氯。
另外，作為根據細則3b的合適Har基團的更詳細的實例，可以提到但不限于被R6和R7取代的噠嗪基，其中R6是1-4C-烷氧基，特別是1-2C-烷氧基，R7是1-4C-烷氧基，特別是1-2C-烷氧基。
另外，作為根據細則3b的合適Har基團的更詳細的實例，可以提到但不限于吡啶-3-基，吡啶-4-基，或吡嗪-2-基，它們均未被取代。
更詳細的根據細則3b的合適Har基團的實例可以提到但不限于未被取代的嘧啶-5-基。
Het1可任選地被R611取代，代表一個穩定的3-7元全飽和或不飽和(雜芳族)雜環基團，其中含有與R61和R62結合的氮原子并且任選含有1-3個獨立選自氮、氧和硫的其它雜原子。
在根據本發明的第一個方面(方面1)中，Het1可任選被R611在環氮原子上取代，代表一個穩定的單環3-7元全飽和雜環基團，其中含有與R61和R62結合的氮原子，并且任選含有選自氮、氧和硫的另一個雜原子。
在根據本發明的第二個方面(方面2)中，Het1代表一個穩定的單環5元不飽和(雜芳族)環系基團，其中含有R61和R62與之結合的氮原子，以及任選存在的1-3個另外的氮原子。
根據方面1，Het1可以包括但不限于氮雜環丙烷基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、唑烷基、異唑烷基、噻唑烷基、異噻唑烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌嗪基或高哌嗪基。
根據方面2，Het1還可以包括但不限于吡咯基，咪唑基，吡唑基，三唑基或四唑基。
作為根據本發明的Het1的進一步實例，可以提到但不限于上述根據方面1的Het基團實例的R611取代衍生物，例如4-N-(R611)-哌嗪基或4-N-(R611)-高哌嗪基。
作為根據方面1的合適的Het基團的實例，可以提到但不限于嗎啉-4-基或哌啶-1-基。
作為根據方面2的合適的Het基團的實例，可以提到但不限于吡唑-1-基或咪唑-1-基。
除非另外說明，這里所說的雜環基團通常指其所有可能的異構形式。
除非另外指出，這里所說的雜環基團特別是指其所有可能的位置異構體。
例如，術語吡啶基包括吡啶-2-基，吡啶-3-基和吡啶-4-基。
除非另外指出，這里所說的雜環基團，還特別涉及其所有可能的互變異構體，例如酮/烯醇互變異構體，純形式及其任何混合物。例如，在吡啶環的2或4位被羥基或氧基取代的吡啶化合物可以以不同的互變異構形式，即烯醇形式和酮形式存在，它們的純形式及任何混合物形式均在本發明考慮之內。
除非另外指出，這里所說的可任選被取代的各組分可以在任何可能的位置被取代。
這里所說的單獨的或作為其它基團的一部分的雜環基團，除非另外說明，均可在任何可能的位置被給定的取代基取代，例如在任何可取代的環碳或環氮原子上被取代。
除非另外說明，含有可季銨化的亞胺基型氮原子(-N＝)的環，可能最好不在這些亞胺基型環氮原子上被所述取代基季銨化；這可能不適用于本發明的可以通過酮/烯醇互變異構避免季銨化的那些化合物。
除非另外指出，這里所述的任何帶有不飽和價的雜環雜原子都假設有氫原子將該價飽和。
當任何變量在任何組分中出現一次以上時，每次的定義互不相關。
正如本領域技術人員已知的，含氮化合物可以形成N-氧化物。具體地說，亞胺氮，尤其是雜環或雜芳族亞胺氮，或吡啶型氮(＝N-)原子，可以被N-氧化，形成含基團＝N+(O-)-的N-氧化物。因此，本發明的在苯基菲啶骨架的5位含有亞胺氮原子并任選地(取決于取代基的意義)含有一個或多個適合以N-氧化物狀態(＝N+(O-)-)存在的其它氮原子的化合物，可能能夠形成(取決于適合形成穩定的N-氧化物的氮原子的數目)一-N-氧化物，二-N-氧化物或多-N-氧化物，或它們的混合物。
因此本發明中使用的N-氧化物一詞包括所有可能的，特別是所有穩定的N-氧化物形式，例如一-N-氧化物，二-N-氧化物或多-N-氧化物，或它們以任何混合比的混合物。
式I化合物的可能的鹽，取決于取代情況，全是酸加成鹽或與堿形成的鹽。可以特別提到的是藥學上常用的無機和有機酸的藥理上可耐受的鹽。這些合適的鹽一方面是與酸形成的水不溶性，特別是水溶性的酸加成鹽，這些酸的實例是鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、檸檬酸、D-葡糖酸鹽、苯甲酸、2-(4-羥基苯甲酰)苯甲酸、丁酸、磺基水楊酸、馬來酸、月桂酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、撲酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或3-羥基-2-萘甲酸，在制備鹽時可以以等摩爾定量比或其它比例使用該酸，這取決于所涉及的是一元還是多元酸，以及要得到何種鹽。
就上述而言，作為可以用來制備式I化合物的可能的鹽的其它酸，可以提到己二酸、L-抗壞血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟腦酸、(+)-樟腦-10-磺酸、辛酸、十二烷基硫酸、乙-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、甲酸、半乳糖二酸、龍膽酸、D-葡庚糖酸、D-葡糖醛酸、谷氨酸、2-氧戊二酸、馬尿酸、乳酸、丙二酸、杏仁酸、萘-1，5-二磺酸、萘-2-磺酸、煙酸、棕櫚酸、雙羥萘酸(撲酸)和焦谷氨酸。
另一方面，與堿形成的鹽也是適用的。可以提到的與堿的鹽的實例是堿金屬(鋰、鈉、鉀)或鈣、鋁、鎂、鈦、銨、甲葡胺或胍鹽，這里堿在制備鹽時也以等摩爾的定量比或其它比例的用量使用。
在以工業規模制備本發明化合物時作為工藝產物最初得到的藥理上不能耐受的鹽，利用本領域技術人員已知的方法轉化成藥理上可耐受的鹽。
本領域技術人員都知道，本發明化合物及其鹽在例如以晶體形式被分離時，會含有不同數量的溶劑。因此本發明還包括式I化合物的所有溶劑化物，特別是所有的水化物，以及式I化合物的鹽的所有溶劑化物，特別是所有的水化物。
另外，本發明包括本發明化合物的所有可能的互變異構形式，包括純形式及其任何混合物。在這一方面，本領域技術人員都知道，根據個別的化學環境，可烯醇化的酮基可以以其互變異構的烯醇形式存在，反之亦然。正如本領域已知的，烯醇和酮官能團可以相互地交換平衡。本發明在這方面包括本發明化合物的穩定的酮和穩定的烯醇異構體，無論是純形式還是其任何比例的混合物。
在一個次方面(次方面A1)中更值得敘述的方面A的式I化合物是這些化合物及其鹽、N-氧化物和這些化合物的N-氧化物的鹽，其中R1是1-2C-烷氧基，3-5C-環烷氧基，3-5C-環烷基甲氧基，2，2-二氟乙氧基，或是完全或基本上氟取代的1-2C-烷氧基，R2是1-2C-烷氧基，3-5C-環烷氧基，3-5C-環烷基甲氧基，2，2-二氟乙氧基，或是完全或基本上氟取代的1-2C-烷氧基，R3是氫，R31是氫；或者，在本發明的第一實施方案(實施方案a)中，R4是-O-R41，其中R41是氫或1-4C-烷基羰基，和R5是氫，或者，在本發明的第二實施方案(實施方案b)中，R4是氫，和R5是-O-R51，其中R51是氫或1-4C-烷基羰基；在根據本發明的一項實施方案細則中，Har是Cyc1，其中Cyc1是式Z基團 其中G可任選地被R6和/或R7取代，是一個5或6元飽和或部分不飽和的雜環，其中含1或2個獨立選自氮、氧和硫的雜原子，借此該Cyc1環系通過苯環上任何可取代的碳原子連接到母體分子基團上，其中R6是1-2C-烷基或鹵素，例如氟，
R7是鹵素，例如氟；或者，在根據本發明的另一實施方案細則中，Har是Cyc2，其中Cyc2可任選地被R6和/或R7和/或R8取代，是一個9或10元稠合雙環全芳族環系，含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子，并且該Cyc2環系由以下組分構成第一組分(組分m)，為苯環或含1或2個氮原子的6元單環雜芳基環，和與該組分m稠合的第二組分(組分n)，為一個5或6元單環雜芳基環，含有1-3個獨立選自氮、氧和硫的雜原子，借此該Cyc2環系通過組分m的任何可取代的環碳原子與母體分子基團連接，其中R6是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R7是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R8是1-4C烷基或1-4C-烷氧基；或者，在根據本發明的又一實施方案細則中，或者Har可任選地被R6和/或R7和/或R8取代，是一個含有1或2個氮原子的6元單環不飽和雜芳基，或者Har可任選地被R6和/或R7取代，是一個5元單環不飽和雜芳基，其中含有獨立選自氧、氮和硫的1-4個雜原子，其中R6是鹵素，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基乙氧基，氰基，1-4C-烷氧基羰基，羧基，-A-N(R61)R62，或吡啶基，其中A是一個鍵或1-2C-亞烷基，R61是氫或1-2C-烷基，R62是氫或1-2C-烷基，或者R61和R62與它們所連接的氮原子一起形成一個雜環Het1，其中或者，在一個方面，Het可任選地被R611在環氮原子取代，是一個5-7元飽和單環雜環基團，含有R61和R62所結合的氮原子，并可任選地含有選自氧、氮和硫的另一個雜原子，其中R611是1-2C-烷基，或者，在另一方面，Het是一個5元不飽和單環雜芳基團，含有R61和R62所結合的氮原子，并任選地含有1-3的另外的氮原子，R7是1-4C-烷基，1-4C-烷氧基乙氧基或1-4C-烷氧基，R8是鹵素，1-4C-烷基或1-4C-烷氧基。
在一個次方面(次方面A2)中特別值得提到的根據方面A的式I化合物是這些化合物及其鹽，這些化合物的N-氧化物和N-氧化物的鹽，其中R1是1-2C-烷氧基，3-5C-環烷氧基，3-5C-環烷基甲氧基，2，2-二氟乙氧基，或是完全或基本上氟取代的1-2C-烷氧基，R2是1-2C-烷氧基，3-5C-環烷氧基，3-5C-環烷基甲氧基，2，2-二氟乙氧基，或是完全或基本上氟取代的1-2C-烷氧基，R3是氫，R31是氫；R4是-O-R41，其中R41是1-4C-烷基羰基或氫，R5是氫；在本發明的一項實施方案細則中，Har是Cyc1，其中Cyc1是式Z基團 其中G可任選地被R6和/或R7取代，是一個5或6元飽和或部分不飽和的雜環，含有1或2個獨立選自氮、氧和硫的雜原子，借此該Cyc1環系通過苯環的任何可取代的碳原子與母體分子連接，其中R6是鹵素，例如氟，R7是鹵素，例如氟；或者，在本發明的另一實施方案細則中，Har是Cyc2，其中
Cyc2可任選地被R6和/或R7和/或R8取代，是一個9或10元稠合雙環全芳族環系，含有1至4個各選自氮、氧和硫的雜原子，并且該Cyc2環系由以下組分構成第一組分(組分m)，它是苯環或吡啶環，和與該第一組分m稠合的第二組分(組分n)，它是一個5或6元單環雜芳基環，含有1-3個獨立選自氮、氧和硫的雜原子，借此該Cyc2環系通過組分m的任何可取代的碳原子與母體分子基團連接，其中R6是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R7是1-4C-烷氧基，R8是1-4C-烷基；或者，在本發明的另一實施方案細則中，或者Har可任選地被R6和/或R7和/或R8取代，是一個含有1或2個氮原子的單環不飽和雜環基團，例如吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，其中R6是1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，氰基，1-4C-烷氧基羰基，羧基，或-A-N(R61)R62，其中A是一個鍵，R61和R62與它們所結合的氮原子一起形成一個雜環Het1，其中或者，在一方面，Het1可任選地被R611在環氮原子上取代，是一個5-7元飽和單環雜環基團，含有R61和R62所結合的氮原子，并任選地含有選自氧、氮和硫的另一個雜原子，例如哌啶-1-基或嗎啉-4-基，其中R611是1-2C-烷基，或者，在另一方面，Het是一個5元不飽和單環雜芳基，含有R61和R62所結合的氮原子，并任選含有1-3個其它氮原子，例如咪唑-1-基或吡唑-1-基，R7是1-4C-烷氧基，R8是鹵素或1-4C-烷氧基；或者Har可任選地被R6和/或R7取代，是-個5元單環不飽和雜芳基，含有獨立選自氧、氮和硫的1-4個雜原子，例如異唑基、唑基、咪唑基或噻唑基，其中
R6是1-4C-烷基或吡啶基，R7是1-4C-烷基。
在一個次方面(次方面A3)中，更特別值得提到的根據方面A的式I化合物是這些化合物及其鹽，這些化合物的N-氧化物和N-氧化物的鹽，其中R1是1-2C-烷氧基，2，2-二氟乙氧基，或是完全或基本上氟取代的1-2C-烷氧基，R2是1-2C-烷氧基，2，2-二氟乙氧基，或是完全或基本上氟取代的1-2C-烷氧基，R3是氫，R31是氫；R4是O-R41，其中R41是1-4C-烷基羰基，例如乙酰基，或特別是氫，R5是氫；在根據本發明的一項實施方案細則中，Har是Cyc1，其中Cyc1是二氫苯并[1，4]二氧雜環己烯基，苯并[1，3]二氧雜環戊烯基或2，2-二氟苯并[1，3]二氧雜環戊烯基；或者，在根據本發明的另一實施方案細則中，Har是Cyc2，其中Cyc2可任選地被R6和/或R7取代，它是喹啉基，苯并呋咱基，苯并噻唑基，1-(1-4C-烷基)-1H-苯并三唑基或1-(1-4C-烷基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶基，其中R6是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R7是1-4C-烷氧基；或者，在根據本發明的又一實施方案細則中，或者Har可任選地被R6取代，是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、異唑基、1-(1-4C-烷基)-1H-咪唑基或噻唑基，其中R6是1-4C-烷基或吡啶基，或者Har是被R6和/或R7和/或R8取代的嘧啶基，其中R6是1-4C-烷氧基，R7是1-4C-烷氧基，
R8是1-4C-烷氧基，或者Har是被R6和/或R7和/或R8取代的吡啶基，其中R6是1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧基羰基，R7是1-4C-烷氧基，R8是1-4C-烷氧基或鹵素，或者Har是被R6取代的吡啶基，其中R6是嗎啉-4-基，哌啶-1-基，吡唑-1-基或咪唑-1-基。
在一個次方面(次方面A4)中尤其值得提到的根據方面A的式I化合物是這些化合物及其鹽，這些化合物的N-氧化物和N-氧化物的鹽，其中R1是1-2C-烷氧基，2，2-二氟乙氧基，或是完全或基本上氟取代的1-2C-烷氧基，R2是1-2C-烷氧基，2，2-二氟乙氧基，或是完全或基本上氟取代的1-2C-烷氧基，R3是氫，R31是氫，R4是-O-R41，其中R41是氫，R5是氫；在根據本發明的一項實施方案細則中，Har是Cyc1，其中Cyc1是二氫苯并[1，4]二氧雜環己烯基，苯并[1，3]二氧雜環戊烯基或2，2-二氟苯并[1，3]二氧雜環戊烯基，例如二氫苯并[1，4]二氧雜環己烯-6-基，苯并[1，3]二氧雜環戊烯-5-基，或2，2-二氟苯并[1，3]二氧雜環戊烯-5-基；或者，在根據本發明的另一實施方案細則中，Har是Cyc2，其中或者Cyc2是喹啉基，苯并呋咱基或苯并噻唑基，例如喹啉-6-基，苯并呋咱-5-基或苯并噻唑-6-基，或者Cyc2是1-(1-4C-烷基)-1H-苯并三唑基或1-(1-4C-烷基)-4-甲氧基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶基，例如1-甲基-1H-苯并三唑-5-基或4-甲氧基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基；或者，在根據本發明的又一實施方案細則中，或者Har是吡啶基，嘧啶基，異唑基，1-(1-4C-烷基)-1H-咪唑基，甲基吡嗪基或吡啶噻唑基，例如，吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、5-甲基吡嗪-2-基、異唑-5-基、1-甲基咪唑-2-基、1-甲基咪唑-5-基或2-(吡啶-3-基)噻唑-4-基，或者Har是被R6和/或R7和/或R8取代的嘧啶基，其中R6是1-4C-烷氧基，R7是1-4C-烷氧基，R8是1-4C-烷氧基，例如2，6-二甲氧基嘧啶-4-基，2-甲氧基嘧啶-5-基，2，4，6-三甲氧基嘧啶-5-基，2，4-二甲氧基嘧啶-5-基或2，6-二甲氧基嘧啶-4-基，或者Har是被R6取代的吡啶基，其中R6是1-4C-烷氧基羰基，例如6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基或5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基，或者Har是被R6取代的吡啶基，其中R6是嗎啉-4-基，哌啶-1-基，吡唑-1-基或咪唑-1-基，例如6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基，6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基，6-(吡唑-1-基)吡啶-3-基或6-(咪唑-1-基)吡啶-3-基，或者Har是被R6和/或R7取代的吡啶基，其中R6是1-4C-烷氧基，R7是1-4C-烷氧基，例如2，6-二甲氧基吡啶-4-基，2，6-二甲氧基吡啶-3-基或2-甲氧基吡啶-3-基，或者Har是被R6和R7和R8取代的吡啶基，其中R6是1-4C-烷氧基，R7是1-4C-烷氧基，R8是氯，例如3-氯-2，6-二甲氧基吡啶-4-基。
在一個次方面(次方面A1′)中更值得提到的根據方面A的式I化合物還有這些化合物及其對映體，這些化合物和對映體的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽，其中R1是1-2C-烷氧基，3-5C-環烷氧基，3-5C-環烷基甲氧基，2，2-二氟乙氧基，或是完全或基本上氟取代的1-2C-烷氧基，R2是1-2C-烷氧基，3-5C-環烷氧基，3-5C-環烷基甲氧基，2，2-二氟乙氧基，或是完全或基本上氟取代的1-2C-烷氧基，R3是氫，R31是氫；或者，在根據本發明的第一實施方案(實施方案a)中，R4是-O-R41，其中R41是氫或1-4C-烷基羰基，和R5是氫，或者，在根據本發明的第二實施方案(實施方案b)中，R4是氫，和R5是-O-R51，其中R51是氫或1-4C-烷基羰基；在根據本發明的一項實施方案細則中，Har可任選地被R6和/或R7取代，是一個9元或10元稠合雙環部分飽和的雜環基，其中含一個無雜原子的苯環和在另一環中的1或2個獨立選自氧、氮和硫的雜原子，該Har環系借此通過該苯環上的任何可取代的碳原子與母體分子基團連接，其中R6是1-4C-烷基或鹵素，R7是鹵素；或者，在根據本發明的另一實施方案細則中，Har是Cyc2，其中Cyc2可任選地被R6和/或R7和/或R8取代，是一個9或10元稠合雙環全芳族環系，含有1-4個各選自氮、氧和硫的雜原子，并且該Cyc2環系由以下組分構成第一組分(組分m)是苯或吡啶環，第二組分(組分n)稠合在第一組分m上，是一個5或6元單環雜芳環，含有1-3個獨立選自氮、氧和硫的雜原子，
該Cyc2環借此通過組分m上任何可取代的環碳原子與母體分子基團連接，其中R6是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R7是1-4C-烷氧基，R8是1-4C-烷基；或者，在根據本發明的另一實施方案細則中，或者Har可任選地被R6和/或R7和/或R8取代，另一個含1或2個氮原子的6元單環不飽和雜芳基，或者Har可任選地被R6和/或R7取代，是一個5元單環不飽和雜芳基，含有1-4個獨立選自氧、氮和硫的雜原子，其中R6是鹵素，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基，1-4C-烷硫基，硫烷基，氰基，1-4C-烷氧基羰基，羧基，羥基，氧基，-A-N(R61)R62，或吡啶基，其中A是一個鍵或1-4C-亞烷基，R61是氫或1-4C-烷基，R62是氫或1-4C-烷基，或者R61和R62與它們連接的氮原子一起形成一個雜環Het1，其中或者，在一方面，Het1可任選地在環氮原子上被R611取代，是一個5-7元飽和單環雜環基，含有R61和R62所結合的氮原子，并任選地含有另一個選自氧、氮和硫的雜原子，其中R611是1-4C-烷基，或者，在另一方面，Het1是一個5元不飽和單環雜芳基，含有R61和R62所結合的氮原子，并任選地含有1-3個另外的氮原子，R7是1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基，1-4C-烷硫基，硫烷基，羥基，氧基，氨基，或是一或二-1-4C-烷基氨基，R8是鹵素，1-4C-烷基或1-4C-烷氧基。
在一個次方面(次方面A2′)中特別值得提到的根據方面A的式I化合物是這些化合物和其對映體，以及這些化合物和對映體的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽，其中R1是1-2C-烷氧基，2，2-二氟乙氧基，或是完全或基本上氟取代的1-2C-烷氧基，R2是1-2C-烷氧基，2，2-二氟乙氧基，或是完全或基本上氟取代的1-2C-烷氧基，R3是氫，R31是氫；或者，在根據本發明的第一實施方案(實施方案a)中，R4是-O-R41，其中R41是氫或1-4C-烷基羰基，和R5是氫，或者，在根據本發明的第二實施方案(實施方案b)中，R4是氫，和R5是-O-R51，其中R51是氫或1-4C-烷基羰基；在根據本發明的一項實施方案細則中，Har是Cyc1，其中Cyc1可任選地被鹵素在其苯環上取代，是二氫吲哚基，異二氫吲哚基，四氫喹啉基，四氫異喹啉基，3，4-二氫苯并[1，4]嗪基，1-甲基二氫吲哚基，2-甲基異二氫吲哚基，1-甲基四氫喹啉基，2-甲基四氫異喹啉基，4-甲基-3，4-二氫苯并[1，4]嗪基，2，3-二氫苯并呋喃基，2，3-二氫苯并噻吩基，苯并[1，3]二氮雜環戊烯基，二氫苯并[1，4]二氧雜環己烯基，苯并二氫吡喃基，苯并吡喃基，或2，2-二氟苯并[1，3]二氧雜環戊烯基，該Cyc1環系借此通過苯環上任何可取代的碳原子與母體分子基團連接；或者，在根據本發明的另一實施方案細則中，Har是Cyc2，其中Cyc2可任選地被R6和/或R7和/或R8取代，是一個9或10元稠合雙環全芳族環系，含有1-3個各選自氮、氧和硫的雜原子，并且該Cyc2環系由以下組分構成第一組分(組分m)是苯環或吡啶環，第二組分(組分n)與該第一組分m稠合，是一個5或6元單環雜環，含有1-3個獨立選自氮、氧和硫的雜原子，
該Cyc2環系借此通過組分m的任何可取代的碳原子與母體分子基團連接，其中R6是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R7是1-4C-烷氧基，R8是1-4C-烷基；或者，在根據本發明的另一實施方案細則中，Har是任選被R6和/或R7和/或R8取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其中R6是氫，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷硫基，1-4C-烷氧基羰基，羧基，羥基，氧基，或-A-N(R61)R62，其中A是一個鍵或1-4C-亞烷基，R61是1-4C-烷基，R62是1-4C-烷基，或者R61和R62與它們連接的氮原子一起形成一個雜環Het1，其中或者Het1是哌啶-1-基，吡咯烷-1-基，嗎啉-4-基，硫代嗎啉-4-基，哌嗪-1-基或4N-甲基哌嗪-1-基，或者Het1是吡咯-1-基，吡唑-1-基，三唑-1-基或咪唑-1-基，R7是1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷硫基，羥基，氧基，或二-1-4C-烷基氨基，R8是鹵素，1-4C-烷基或1-4C-烷氧基；或者，在根據本發明的又一實施方案細則中，Har可任選地被R6和/或R7取代，是一個5元單環不飽和雜芳基，含有1-4個獨立選自氧、氮和硫的雜原子，其中R6是1-4C-烷基或吡啶基，R7是1-4C-烷基。
在一個次方面(次方面A3′)中，特別值得提到的根據方面A的式I化合物是這些化合物和其對映體，以及這些化合物和對映體的鹽，N-氧化物和N-氧化物的鹽，其中R1和R2之一是甲氧基或乙氧基，另一個是甲氧基、乙氧基、2，2-二氟乙氧基和二氟甲氧基，
R3是氫，R31是氫；R4是-O-R41，其中R41是氫或1-4C-烷基羰基，和R5是氫，在根據本發明的一項實施方案細則中，Har是Cyc1，其中Cyc1可任選地在其苯環上被氯取代，它是二氫吲哚基，異二氫吲哚基，四氫喹啉基，四氫異喹啉基，或3，4-二氫苯并[1，4]嗪基，1-甲基二氫吲哚基，2-甲基異二氫吲哚基，1-甲基四氫喹啉基，2-甲基四氫異喹啉基，或4-甲基-3，4-二氫苯并[1，4]嗪基，2，3-二氫苯并呋喃基，2，3-二氫苯并噻吩基，苯并[1，3]二氧雜環戊烯基，二氫苯并[1，4]二氧雜環己烯基，苯并二氫吡喃基，苯并吡喃基，或2，2-二氟苯并[1，3]二氧雜環戊烯基，該Cyc1環系借此通過苯環上任何可取代的碳原子與母體分子基團連接；或者，在根據本發明的另一實施方案細則中，Har是Cyc2，其中Cyc2是任選被R6和/或R7取代的吡唑并吡啶基或1-甲基吡唑并吡啶基，借此這些基團可以通過該吡啶環與母體分子基團連接，或者是苯并噻唑基，苯并唑基，苯并咪唑基，吲唑基，1-甲基苯并咪唑基，1-甲基吲唑基，苯并二唑基，苯并三唑基，1H-甲基苯并三唑基，苯并噻二唑基，喹啉基，異喹啉基，喹喔啉基，喹唑啉基或噌啉基，借此這些基團可通過苯環與母體分子連接，其中R6是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R7是1-4C-烷氧基；或者，在根據本發明的另一實施方案細則中，Har是任選被R6和/或R7/或R8取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其中R6是鹵素，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷硫基，1-4C-烷氧基羰基，羧基，羥基，氧基，或-A-N(R61)R62，其中A是一個鍵或1-4C-亞烷基，R61是1-4C-烷基，R62是1-4C-烷基，或者R61和R62與它們所結合的氮原子一起形成一個雜環Het1，其中或者Het1是哌啶-1-基，吡咯烷-1-基，嗎啉-4-基，硫代嗎啉-4-基，哌嗪-1-基或4N-甲基哌嗪-1-基，或者Het1是吡咯-1-基，吡唑-1-基，三唑-1-基或咪唑-1-基，R7是1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷硫基，羥基，氧基，或二-1-4C-烷基氨基，R8是鹵素，1-4C-烷基或1-4C-烷氧基；或者，在根據本發明的另一實施方案細則中，Har可任選地被R6和/或R7取代，是一個5元單環不飽和雜芳基，含有1-4個獨立選自氧、氮和硫的雜原子，其中R6是1-4C-烷基或吡啶基，R7是1-4C-烷基。
在一個次方面(次方面A4′)中，更特別值得提到的根據方面A的式I化合物是這些化合物和其對映體，以及這些化合物和對映體的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽，其中R1是甲氧基或乙氧基，R2是甲氧基、乙氧基、2，2-二氟乙氧基或二氟甲氧基，R3是氫，R31是氫；R4是-O-R41，其中R41是氫或乙酰基，和R5是氫，在根據本發明的一項實施方案細則中，Har是Cyc1，其中Cyc1是苯并[1，3]二氧雜環戊烯-5-基，二氫苯并[1，4]二氧雜環己烯-5-基，2，2-二氟苯并[1，3]二氧雜環戊烯-5-基，或5-氯-4-甲基-3，4-二氫苯并[1，4]嗪-7-基；或者，在根據本發明的另一實施方案細則中，Har是Cyc2，其中Cyc2是喹啉-6-基，苯并呋咱-5-基，苯并噻唑-6-基，1-甲基-1H-苯并三唑-5-基或4-甲氧基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基，苯并[1，2，3]噻二唑-5-基或喹喔啉-5-基；或者，在根據本發明的又一實施方案細則中，Har是任選被R6和/或R7和/或R8取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基，其中R6是氯，甲基，甲氧基，乙氧基，甲硫基，甲氧基羰基，羧基，羥基，氧基或-A-N(R61)R62，其中A是一個鍵或亞乙基，R61是甲基，R62是甲基，或者R61和R62與它們所連接的氮原子一起形成一個雜環基Het1，其中或者Het1是哌啶-1-基，吡咯烷-1-基或嗎啉-4-基，或者Het1是吡唑-1-基或咪唑-1-基，R7是甲基，甲氧基，乙氧基，甲硫基或二甲基氨基，R8是氯或甲氧基；或者，在根據本發明的另一實施方案細則中，Har是異唑基，1-甲基咪唑基，或吡啶基噻唑基。
在一個次方面(次方面A5)中，要敘述的根據方面A的具體的式I化合物是這些化合物和其對映體，以及這些化合物和對應體的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽，其中R1是甲氧基，R2是甲氧基，乙氧基，2，2-二氟乙氧基或二氟甲氧基，R3是氫，R31是氫；R4是-O-R41，其中R41是氫或乙酰基，和R5是氫，
在根據本發明的一項實施方案細則中，Har是Cyc1，其中Cyc1是苯并[1，3]二氧雜環戊烯-5-基，二氫苯并[1，4]二氧雜環己烯-5-基，2，2-二氟苯并[1，3]二氧雜環戊烯-5-基，或5-氯-4-甲基-3，4-二氫苯并[1，4]嗪-7-基；或者，在根據本發明的另一實施方案細則中，Har是Cyc2，其中Cyc2是喹啉-6-基，苯并呋咱-5-基，苯并噻唑-6-基，1-甲基-1H-苯并三唑-5-基或4-甲氧基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基，苯并[1，2，3]噻二唑-5-基或喹喔啉-5-基；或者，在根據本發明的又一實施方案細則中，Har是吡啶-3-基，吡啶-4-基，6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基，6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基，6-(吡唑-1-基)吡啶-3-基，6-(咪唑-1-基)吡啶-3-基，6-甲氧基羰基吡啶-3-基，3-甲氧羰基吡啶-2-基，2-甲氧基吡啶-3-基，6-甲氧基吡啶-3-基，2-甲硫烷基吡啶-3-基，6-羥基吡啶-3-基，6-羧基吡啶-3-基，嘧啶-5-基，2-甲氧基嘧啶-5-基，2-二甲基氨基嘧啶-5-基，2-甲硫烷基嘧啶-5-基，吡嗪-2-基，5-甲基吡嗪-2-基，6-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]吡啶-3-基，2，6-二甲氧基吡啶-3-基，2，6-二甲氧基吡啶-4-基，4，6-二甲氧基吡啶-3-基，5，6-二甲氧基吡啶-3-基，4，6-二乙氧基吡啶-3-基，5-乙氧基-6-甲氧基吡啶-3-基，1-甲基-1H-吡啶-2-酮-5-基，2，6-二甲氧基嘧啶-4-基，2，4-二甲氧基嘧啶-5-基，4，6-二甲氧基嘧啶-5-基，4-甲基-2-甲硫烷基嘧啶-5-基，5-氯-2-甲硫烷基嘧啶-4-基，4-氯-2-二甲氨基嘧啶-5-基，2-二甲氨基-4-甲氧基嘧啶-5-基，1-甲基-1H-嘧啶-2-酮-5-基，3，6-二甲氧基噠嗪-4-基，4-氯-2，6-二甲氧基吡啶-3-基，3-氯-2，6-二甲氧基吡啶-4-基，5-氯-2，6-雙二甲氨基嘧啶-4-基，或2，4，6-三甲氧基嘧啶-5-基；或者，在根據本發明的另一實施方案細則中，Har是異唑-5-基，1-甲基咪唑-2-基，1-甲基咪唑-5-基，或2-(吡啶-3-基)噻唑-4-基。
在一個次方面(次方面A6)中，要敘述的根據方面A的更具體的式I化合物是這些化合物和其對映體，以及這些化合物和對映體的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽，其中R1是甲氧基，R2是乙氧基，2，2-二氟乙氧基或二氟甲氧基，R3是氫，R31是氫；R4是-O-R41，其中R41是氫，和R5是氫，在根據本發明的一項實施方案細則中，Har是Cyc1，其中Cyc1是苯并[1，3]二氧雜環戊烯-5-基，二氫苯并[1，4]二氧雜環己烯-5-基，2，2-二氟苯并[1，3]二氧雜環戊烯-5-基，或5-氯-4-甲基-3，4-二氫苯并[1，4]嗪-7-基；或者，在根據本發明的另一實施方案細則中，Har是Cyc2，其中Cyc2是喹啉-6-基，苯并呋咱-5-基，苯并噻唑-6-基，1-甲基-1H-苯并三唑-5-基或4-甲氧基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基，苯并[1，2，3]噻二唑-5-基或喹喔啉-5-基；或者，在根據本發明的又一實施方案細則中，Har是吡啶-3-基，吡啶-4-基，6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基，6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基，6-(吡唑-1-基)吡啶-3-基，6-(咪唑-1-基)吡啶-3-基，6-甲氧基羰基吡啶-3-基，3-甲氧羰基吡啶-2-基，2-甲氧基吡啶-3-基，6-甲氧基吡啶-3-基，2-甲硫烷基吡啶-3-基，6-羥基吡啶-3-基，6-羧基吡啶-3-基，嘧啶-5-基，2-甲氧基嘧啶-5-基，2-二甲基氨基嘧啶-5-基，2-甲硫烷基嘧啶-5-基，吡嗪-2-基，5-甲基吡嗪-2-基，6-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]吡啶-3-基，2，6-二甲氧基吡啶-3-基，2，6-二甲氧基吡啶-4-基，4，6-二甲氧基吡啶-3-基，5，6-二甲氧基吡啶-3-基，4，6-二乙氧基吡啶-3-基，5-乙氧基-6-甲氧基吡啶-3-基，1-甲基-1H-吡啶-2-酮-5-基，2，6-二甲氧基嘧啶-4-基，2，4-二甲氧基嘧啶-5-基，4，6-二甲氧基嘧啶-5-基，4-甲基-2-甲硫烷基嘧啶-5-基，5-氯-2-甲硫烷基嘧啶-4-基，4-氯-2-二甲氨基嘧啶-5-基，2-二甲氨基-4-甲氧基嘧啶-5-基，1-甲基-1H-嘧啶-2-酮-5-基，3，6-二甲氧基噠嗪-4-基，4-氯-2，6-二甲氧基吡啶-3-基，3-氯-2，6-二甲氧基吡啶-4-基，5-氯-2，6-雙二甲氨基嘧啶-4-基，或2，4，6-三甲氧基嘧啶-5-基；或者，在根據本發明的另一實施方案細則中，Har是異唑-5-基，1-甲基咪唑-2-基，1-甲基咪唑-5-基，或2-(吡啶-3-基)噻唑-4-基。
在一個次方面(方面B1)中，更值得提出的根據方面B的式I化合物是這些化合物及其鹽，N-氧化物和N-氧化物的鹽，其中R1是1-2C-烷氧基，3-5C-環烷氧基，3-5C-環烷基甲氧基，2，2-二氟乙氧基，或是完全或基本上氟取代的1-2C-烷氧基，R2是1-2C-烷氧基，3-5C-環烷氧基，3-5C-環烷基甲氧基，2，2-二氟乙氧基，或是完全或基本上氟取代的1-2C-烷氧基，R3是氫，R31是氫，或者，在根據本發明的第一實施方案(實施方案a)中，R4是-O-R41，其中R41是氫或1-4C-烷基羰基，和R5是氫，或者，在根據本發明的第二實施方案(實施方案b)中，R4是氫，和R5是-O-R51，其中R51是氫或1-4C-烷基羰基，Har可任選地被R6和/或R7和/或R8取代，是一個9或10元苯并稠合的雙環部分飽和的雜芳基，含有1-2個獨立選自氧、氮和硫的雜原子，或是一個9或10元稠合雙環不飽和雜芳基，含有1-4個獨立選自氧、氮和硫的雜原子，或是一個5或6元單環不飽和雜芳基，含有1-4個獨立選自氧、氮和硫的雜原子，其中R6是鹵素，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基，1-4C-烷硫基，氰基，1-4C-烷氧基羰基，羧基，羥基，-A-N(R61)R62，吡啶基，或是完全或部分氟取代的1-4C-烷基，其中A是一個鍵或1-4C-亞烷基，R61是氫或1-4C-烷基，R62是氫或1-4C-烷基，或者R61和R62與它們連接的氮原子一起形成一個雜環Het1，其中或者，在一方面，Het1可任選地在環氮原子上被R611取代，是一個3-7元飽和單環雜環基，含有R61和R62所結合的氮原子，并任選含有選自氧、氮和硫的另一個雜原子，其中R611是1-4C-烷基，或者，在另一方面，Het1是一個5元不飽和單環雜環基，含有R61和R62所結合的氮原子，并任選地含有1-3個其它氮原子，R7是1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基，1-4C-烷硫基，羥基，氨基或者一或二-1-4C-烷基氨基，R8是鹵素。
在一個次方面(次方面B2)中，特別值得提到的根據方面B的式I化合物是這些化合物及其鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽，其中R1是1-2C-烷氧基，3-5C-環烷氧基，3-5C-環烷基甲氧基，2，2-二氟乙氧基，或是完全或基本上氟取代的1-2C-烷氧基，R2是1-2C-烷氧基，3-5C-環烷氧基，3-5C-環烷基甲氧基，2，2-二氟乙氧基，或是完全或基本上氟取代的1-2C-烷氧基，R3是氫，R31是氫，R4是-OR41，其中R41是1-4C-烷基羰基，或者，在根據本發明的一項個別實施方案中，特別是氫，R5是氫，在根據本發明的一項實施方案細則中，
Har可任選地被R6和/或R7取代，是一個9或10元苯并稠合雙環部分飽和雜芳基，含有1或2個獨立選自氧、氮和硫的雜原子，其中R6是1-2C-烷基或鹵素，R7是鹵素；或者，在根據本發明的另一實施方案細則中，Har可任選地被R6取代，是一個9或10元稠合雙環不飽和雜芳基，含有1-3個獨立選自氧、氮和硫的雜原子，其中R6是1-4C-烷基；或者，在根據本發明的又一實施方案細則中，Har可任選地被R6和/或R7和/或R8取代，是一個5或6元單環不飽和雜芳基，含有1-3個獨立選自氧、氮和硫的雜原子，其中R6是鹵素，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基乙氧基，1-2C-烷硫基，氰基，1-2C-烷氧基羰基，羧基，羥基，-A-N(R61)R62，吡啶基，或是完全或部分氟取代的1-2C-烷基，其中A是一個鍵或1-2C-亞烷基，R61是氫或1-2C-烷基，R62是氫或1-2C-烷基，或者R61和R62與它們所結合的氮原子一起形成一個雜環Het1，其中或者，在一方面，Het1可任選地在環氮原子上被R611取代，是一個5-7元飽和單環雜環基，含有R61和R62所結合的氮原子，并任選含有選自氧、氮和硫的另一個雜原子，其中R611是1-2C-烷基，或者，在另一方面，Het1是一個5元不飽和單環雜環基，含有R61和R62所結合的氮原子，并任選含有1或2個其它氮原子，R7是1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基乙氧基，1-2C-烷硫基，羥基，氨基，或者一或二-1-2C-烷基氨基，R8是鹵素。
在一個次方面(次方面B3)中，更特別值得提到的根據方面B的式I化合物是這些化合物及其鹽，N-氧化物以及N-氧化物的鹽，其中R1是1-2C-烷氧基，3-5C-環烷氧基，3-5C-環烷基甲氧基，2，2-二氟乙氧基，或是完全或基本上氟取代的1-2C-烷氧基，R2是1-2C-烷氧基，3-5C-環烷氧基，3-5C-環烷基甲氧基，2，2-二氟乙氧基，或是完全或基本上氟取代的1-2C-烷氧基，R3是氫，R31是氫，R4是-O-R41，其中R41是氫，R5是氫，在根據本發明的一項實施方案細則中，Har可任選地被R6和/或R7取代，是一個9或10元苯并稠合雙環部分飽和雜芳基，含有1或2個獨立選自氧、氮和硫的雜原子，其中R6是1-2C-烷基或鹵素，R7是鹵素；在根據本發明的另一實施方案細則中，Har可任選地被R6取代，是一個9或10元稠合雙環不飽和雜芳基，含有1-3個獨立選自氧、氮和硫的雜原子，其中R6是1-4C-烷基；或者，在根據本發明的另一實施方案細則中，或者Har可任選地被R6取代，是一個5元單環不飽和雜芳基，含有1-3個獨立選自氧、氮和硫的雜原子，其中R6是1-4C-烷基或吡啶基，或者Har可任選地被R6和/或R7取代，是一個含1或2個氮原子的6元單環不飽和雜芳基，其中R6是1-4C-烷氧基，1-2C-烷氧基乙氧基或-A-N(R61)R62，其中A是一個鍵，R61和R62與它們所結合的氮原子一起形成一個雜芳基環Het1，其中或者，在一方面，Het1可任選地在環氮原子上被R611取代，是一個5-7元飽和單環雜環基，含有R61和R62所結合的氮原子，并且任選含有另一個選自氧、氮和硫的雜原子，其中R611是1-2C-烷基，或者，在另一方面，Het是一個5元不飽和單環雜環基，含有R61和R62所結合的氮原子，并且任選含有1或2個其它氮原子，R7是1-4C-烷氧基或1-2C-烷氧基乙氧基。
在一個次方面(次方面B4)中，特別值得提到的根據方面B的式I化合物是這些化合物及其鹽，N-氧化物和N-氧化物的鹽，其中R1是1-2C-烷氧基，2，2-二氟乙氧基，或是完全或基本上氟取代的1-2C-烷氧基，R2是1-2C-烷氧基，2，2-二氟乙氧基，或是完全或基本上氟取代的1-2C-烷氧基，R3是氫，R31是氫，R4是-O-R41，其中R41是氫，R5是氫，在根據本發明的一項實施方案細則中，Har是任選被R6和/或R7取代的苯并[1，4]二氧雜環己烷基或苯并[1，3]二氧雜環戊烯基，其中R6是氟，R7是氟；或者，在根據本發明的另一實施方案細則中，Har是喹啉基，苯并呋咱基或苯并噻唑基；或者，在根據本發明的又一實施方案細則(細則3)中，或者Har是可任選被R6和/或R7取代的吡啶基，其中R6是1-4C-烷氧基，-A-N(R61)R62，其中A是一個鍵，R61和R62與它們所連接的氮原子一起形成一個雜環Het1，其中Het1是嗎啉基，硫代嗎啉基，N-(R611)-哌嗪基或4-N-(R611)-高哌嗪基，其中R611是1-2C-烷基，
R7是1-4C-烷氧基，或者Har是任選被R6取代的異唑基、咪唑基或噻唑基，其中R6是1-4C-烷基或吡啶基。
在一個次方面(次方面C1)中，更值得提到的根據方面C的式I化合物是這些化合物及其對映體，以及這些化合物和對映體的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽，其中R1是1-2C-烷氧基，3-5C-環烷氧基，3-5C-環烷基甲氧基，2，2-二氟乙氧基，或是完全或基本上氟取代的1-2C-烷氧基，R2是1-2C-烷氧基，3-5C-環烷氧基，3-5C-環烷基甲氧基，2，2-二氟乙氧基，或是完全或基本上氟取代的1-2C-烷氧基，R3是氫，R31是氫，或者，在根據本發明的第一實施方案(實施方案a)中，R4是-O-R41，其中R41是氫或1-4C-烷基羰基，和R5是氫，或者，在根據本發明的第二實施方案(實施方案b)中，R4是氫，和R5是-O-R51，其中R51是氫或1-4C-烷基羰基，Har是可任選被R6和/或R7和/或R8取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其中R6是鹵素，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基，1-4C-烷硫基，硫烷基，氰基，1-4C-烷氧基羰基，羧基，羥基，氧基，或-A-N(R61)R62，其中A是一個鍵或1-4C-亞烷基，R61是氫或1-4C-烷基，R62是氫或1-4C-烷基，或者R61和R62與它們連接的氮原子一起形成一個雜環Het1，其中或者Het1是哌啶-1-基，吡咯烷-1-基，嗎啉-4-基，硫代嗎啉-4-基，哌嗪-1-基或4N-(1-4C-烷基)哌嗪-1-基，
或者Het1是吡咯-1-基，吡唑-1-基，三唑-1-基或咪唑-1-基，R7是1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基，1-4C-烷硫基，硫烷基，羥基，氧基，氨基或二-1-4C烷基氨基，R8是鹵素，1-4C-烷基或1-4C-烷氧基。
在一個次方面(次方面C2)中，特別值得提到的根據方面C的式1化合物是這些化合物及其對映體，以及這些化合物和對映體的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽，其中R1是1-2C-烷氧基，2，2-二氟乙氧基，或是完全或基本上氟取代的1-2C-烷氧基，R2是1-2C-烷氧基，2，2-二氟乙氧基，或是完全或基本上氟取代的1-2C-烷氧基，R3是氫，R31是氫，R4是-O-R41，其中R41是氫或1-4C-烷基羰基，R5是氫，Har是任選被R6和/或R7和/或R8取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其中R6是鹵素，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷硫基，1-4C-烷氧基羰基，羧基，羥基，氧基或-A-N(R61)R62，其中A是一個鍵或1-4C-亞烷基，R61是1-4C-烷基，R62是1-4C-烷基，或者R61和R62與它們連接的氮原子一起形成一個雜環Het1，其中或者Het1是哌啶-1-基，吡咯烷-1-基，嗎啉-4-基，硫代嗎啉-4-基，哌嗪-1-基或4N-甲基哌嗪嗪-1-基，或者Het1是吡咯-1-基，吡唑-1-基，三唑-1-基或咪唑-1-基，R7是1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷硫基，羥基，氧基或二-1-4C-烷基氨基，R8是鹵素，1-4C-烷基或1-4C-烷氧基。
在一個次方面(次方面C3)中，特別值得提到的根據方面C的式1化合物是這些化合物和對映體，以及這些化合物和對映體的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽，其中R1和R2之一是甲氧基或乙氧基，另一個是甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，和R3是氫，R31是氫，R4是-O-R41，其中R41是氫，R5是氫，Har是任選被R6和/或R7和/或R8取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其中R6是鹵素，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷硫基，1-4C-烷氧基羰基，羧基，羥基，氧基或-A-N(R61)R62，其中A是一個鍵或1-2C-亞烷基，R61是1-4C-烷基，R62是1-4C-烷基，或者R61和R62與它們連接的氮原子一起形成一個雜環Het1，其中或者Het1是哌啶-1-基，吡咯烷-1-基或嗎啉-4-基，或者Het-1-是吡唑-1-基或咪唑-1-基，R7是1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷硫基，羥基，氧基，或二-1-4C-烷基氨基，R8是鹵素或1-4C-烷氧基。
在一個次方面(次方面C4)中，特別值得提出的根據方面C的式1化合物是這些化合物和其對映體，以及這些化合物和對映體的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽，其中R1是甲氧基或乙氧基，R2是甲氧基，乙氧基，二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，R3是氫，
R31是氫，R4是-O-R41，其中R41是氫，R5是氫，Har是R6取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其中R6是甲基，甲氧基，乙氧基，甲硫基，甲氧基羰基，羧基，羥基或-A-N(R61)R62，其中A是一個鍵、亞甲基或亞乙基，R61是甲基，R62是甲基，或者R61和R62與它們連接的氮原子一起形成一個雜環Het1，其中或者Het1是哌啶-1-基，吡咯烷-1-基或嗎啉-4-基，或者Het1是吡唑-1-基或咪唑-1-基。
根據本發明次方面C4的具體的式1化合物是這些化合物和其對映體，以及這些化合物和對映體的鹽，N-氧化物和N-氧化物的鹽，其中R1是甲氧基，R2是甲氧基，乙氧基，二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，R3是氫，R31是氫，R4是-O-R41，其中R41是氫，R5是氫，Har是被R6取代的吡啶基，其中R6是甲氧基，乙氧基，甲硫基，甲氧基羰基，羥基，羧基，或-A-N(R61)R62，其中A是一個鍵或亞乙基，R61是甲基，R62是甲基，或者R61和R62與它們連接的氮原子一起形成一個雜環Het1，其中或者Het1是哌啶-1-基，吡咯烷-1-基或嗎啉-4-基，或者Het1是吡唑-1-基或咪唑-1-基。
其它根據本發明次方面C4的具體的式1化合物是這些化合物和其對映體，以及這些化合物和對映體的鹽，N-氧化物和N-氧化物的鹽，其中R1是甲氧基，R2是甲氧基，乙氧基，二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，R3是氫，R31是氫，R4是-O-R41，其中R41是氫，R5是氫，Har是被R6取代的嘧啶基，其中R6是甲氧基，乙氧基，甲硫基或-A-N(R61)R62，其中A是一個鍵，R61是甲基，R62是甲基。
更具體的根據本發明次方面C4的式1化合物是這些化合物和其對映體，以及這些化合物和對映體的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽，其中R1是甲氧基，R2是甲氧基，乙氧基，二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，R3是氫，R31是氫，R4是-O-R41，其中R41是氫，R5是氫，Har是6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基，6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基，6-(吡唑-1-基)吡啶-3-基，6-(咪唑-1-基)吡啶-3-基，6-甲氧羰基吡啶-3-基，3-甲氧羰基吡啶-2-基，2-甲氧基吡啶-3-基，6-甲氧基吡啶-3-基，2-甲硫烷基吡啶-3-基，6-羥基吡啶-3-基，6-羧基吡啶-3-基，2-甲氧基嘧啶-5-基，2-二甲氨基嘧啶-5-基，2-甲硫烷基嘧啶-5-基，5-甲基吡嗪-2-基，或6-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]吡啶-3-基。
應該強調的根據次方面C4的式1化合物是這些化合物和其對映體，以及這些化合物和對映體的鹽，N-氧化物和N-氧化物的鹽，其中R1是甲氧基，R2是乙氧基，二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，R3是氫，R31是氫，R4是-O-R41，其中R41是氫，R5是氫，Har是甲氧基嘧啶基，甲硫基嘧啶基，二甲氨基嘧啶基，或咪唑-1-基吡啶基。
更要強調的根據方面C4的式1化合物是這些化合物和其對映體，以及這些化合物和對映體的鹽，N-氧化物及N-氧化物的鹽，其中R1是甲氧基，R2是乙氧基，二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，R3是氫，R31是氫，R4是-O-A41，其中R41是氫，R5是氫，Har是6-(咪唑-4-基)吡啶-3-基，2-甲氧基嘧啶-5-基，2-二甲氨基嘧啶-5-基，或2-甲硫烷基嘧啶-5-基。
在一個次方面(次方面C5)中，特別值得提到的根據方面C的其它式1化合物是這些化合物和其對映體，以及這些化合物和對映體的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽，其中R1是甲氧基或乙氧基，R2是甲氧基，乙氧基，二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，R3是氫，R31是氫，
R4是-O-R41，其中R41是氫，R5是氫，或者Har是被R6和R7取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其中R6是氯，甲氧基，乙氧基，甲硫基，氧基或-A-N(R61)R62，其中A是一個鍵，R61是甲基，R62是甲基，和R7是甲基，甲氧基，乙氧基，甲硫基或二甲基氨基，或者Har是被R6和R8取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，基保R6是-A-N(R61)R62，其中A是一個鍵，R61是甲基，R62是甲基，和R8是氯。
根據次方面C5的具體的式1化合物是這些化合物和其對映體，以及這些化合物和對映體的鹽，N-氧化物和N-氧化物的鹽，其中R1是甲氧基，R2是甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，R3是氫，R31是氫，R4是-O-R41，其中R41是氫，R5是氫，或者Har是被R6和R7取代的吡啶基、嘧啶基、噠嗪基或吡嗪基，其中
R6是甲氧基和乙氧基，和R7是甲氧基或乙氧基，或者R6是氧基，和R7是甲基，或者R6是甲硫基，和R7是甲基，或者R6是氯，和R7是甲硫基，或者R6是二甲基氨基，和R7是甲氧基或乙氧基，或者R6是二甲基氨基，和R7是二甲基氨基，或者Har是被R6和R8取代的吡啶基、嘧啶基、噠嗪基或吡嗪基，其中R6是二甲基氨基，和R8是氯。
根據本發明的次方面C5的更具體的式1化合物是這些化合物和其對映體，以及這些化合物和對映體的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽，其中R1是甲氧基，R2是甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，R3是氫，R31是氫，R4是-O-R41，其中R41是氫，R5是氫，
Har是被R6和R7取代的吡啶基，其中或者R6是甲氧基或乙氧基，和R7是甲氧基或乙氧基，或者R6是氧基，和R7是甲基。
根據本發明次方面C5的其它更具體的式1化合物是這些化合物和其對映體，以及這些化合物和對映體的鹽，N-氧化物和N-氧化物的鹽，其中R1是甲氧基，R2甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，R3是氫，R31是氫，R4是-O-R41，其中R41是氫，R5是氫，或者Har是被R6和R7取代的嘧啶基，其中R6是甲氧基或乙氧基，和R7是甲氧基或乙氧基，或者R6是氧基，和R7是甲基，或者R6是甲硫基，和R7是甲基，或者R6是氯，和R7是甲硫基，或者R6是二甲基氨基，和
R7是甲氧基或乙氧基，或者Har是被R6和R8取代的嘧啶基，其中R6是二甲基氨基，和R8是氯。
根據本發明次方面C5的其它更具體的式1化合物是這些化合物和其對映體，以及這些化合物和對映體的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽，其中R1是甲氧基，R2是甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，R3是氫，R31是氫，R4是-O-R41，其中R41是氫，R5是氫，Har是被R6和R7取代的噠嗪基，其中R6是甲氧基或乙氧基，和R7是甲氧基或乙氧基。
根據本發明次方面C5的更具體的式1化合物是這些化合物和其對映體，以及這些化合物和對映體的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽，其中R1是甲氧基，R2是甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，R3是氫，R31是氫，R4是-O-R41，其中R41是氫，R5是氫，Har是2，6-二甲氧基吡啶-3-基，2，6-二甲氧基吡啶-4-基，4，6-二甲氧基吡啶-3-基，5，6-二甲氧基吡啶-3-基，4，6-二乙氧基吡啶-3-基，5-乙氧基-6-甲氧基吡啶-3-基，1-甲基-1H-吡啶-2-酮-5-基，2，6-二甲氧基嘧啶-4-基，2，4-二甲氧基嘧啶-5-基，4，6-二甲氧基嘧啶-5-基，4-甲基-2-甲硫烷基嘧啶-5-基，5-氯-2-甲硫烷基嘧啶-4-基，4-氯-2-二甲氨基嘧啶-5-基，2-二甲氨基-4-甲氧基嘧啶-5-基，1-甲基-1H-嘧啶-2-酮-5-基，或3，6-二甲氧基噠嗪-4-基。
應該強調的根據本發明方面C5的式1化合物是這些化合物和其對映體，以及這些化合物和對映體的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽，其中R1是甲氧基，R2是乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，R3是氫，R31是氫，R4是-O-R41，其中R41是氫，R5是氫，Har是二甲氧基嘧啶基，二甲氧基吡啶基，二甲氧基噠嗪基，N-甲基吡啶酮基，N-甲基嘧啶酮基，或甲氧基二甲氨基嘧啶基。
更要強調的根據本發明次方面C5的式1化合物是這些化合物和其對映體，以及這些化合物和對映體的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽，其中R1是甲氧基，R2是乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，R3是氫，R31是氫，R4是-O-R41，其中R41是氫，R5是氫，Har是2，6-二甲氧基嘧啶-4-基，2，4-二甲氧基嘧啶-5-基，4，6-二甲氧基嘧啶-5-基，2，6-二甲氧基吡啶-3-基，2，6-二甲氧基吡啶-4-基，4，6-二甲氧基吡啶-3-基，5，6-二甲氧基吡啶-3-基，3，6-二甲氧基噠嗪-4-基，1-甲基-1H-吡啶-2-酮-5-基，1-甲基-1H-嘧啶-2-酮-5-基，或2-二甲氨基-4-甲氧基嘧啶-5-基。
在一個次方面(次方面C6)中，特別值得提到的根據方面C的其它式1化合物是這些化合物和其對映體，以及這些化合物和對映體的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽，其中R1是甲氧基或乙氧基，R2是甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，R3是氫，R31是氫，R4是-O-R41，其中R41是氫，R5是氫，Har是被R6和R7和R8取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其中R6是甲氧基或二甲氨基，R7是甲氧基或二甲氨基，R8是氯或甲氧基。
根據本發明次方面C6的具體的式1化合物是這些化合物和其對映體，以及這些化合物和對映體的鹽，N-氧化物，和N-氧化物的鹽，其中R1是甲氧基，R2是甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、2，2-二氟乙氧基，R3是氫，R31是氫，R4是-O-R41，其中R41是氫，R5是氫，或者Har是被R6和R7和R8取代的吡啶基，其中R6是甲氧基，R7是甲氧基，R8是氯，或者Har是被R6和R7和R8取代的嘧啶基，其中
R6是甲氧基，R7是甲氧基，R8是甲氧基，或者Har是被R6和R7和R8取代的嘧啶基，其中R6是二甲氨基，R7是二甲氨基，R8是氯。
根據本發明次方面C6的更具體的式1化合物是這些化合物和其對映體，以及這些化合物和對映體的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽，其中R1是甲氧基，R2是甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，R3是氫，R31是氫，R4是-O-R41，其中R41是氫，R5是氫，Har是3-氯-2，6-二甲氧基吡啶-4-基，4-氯-2，6-二甲氧基吡啶-3-基，2，4，6-三甲氧基嘧啶-5-基或5-氯-2，6-雙二甲氨基嘧啶-4-基。
在一個次方面(次方面C7)中，特別值得提到的根據方面C的其它式1化合物是這些化合物和其對映體，以及這些化合物和對映體的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽，其中R1是甲氧基或乙氧基，R2是甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，R3是氫，R31是氫，R4是-O-R41，其中R41是氫，R5是氫，Har是未被取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基。
根據本發明次方面C7的具體的式1化合物是這些化合物和其對映體，以及這些化合物和對映體的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽，其中R1是甲氧基或乙氧基，R2是甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，R3是氫，R31是氫，R4是-O-R41，其中R41是氫，R5是氫，Har是未被取代的吡啶-3-基，吡啶-4-基，嘧啶-5-基，或吡嗪-2-基。
根據本發明次方面C7的更具體的式1化合物是這些化合物和其對映體，以及這些化合物和對映體的鹽，N-氧化物和N-氧化物的鹽，其中R1是甲氧基或乙氧基，R2是甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，R3是氫，R31是氫，R4是-O-R41，其中R41是氫，R5是氫，Har是未被取代的吡啶-3-基，吡啶-4-基，嘧啶-5-基，或吡嗪-2-基。
在一個次方面(次方面C8)中，應該強調的根據方面C的式1化合物是這些化合物和其對映體，以及這些化合物和對映體的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽，其中R1是甲氧基或乙氧基，R2是甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，R3是氫，R31是氫，R4是-O-R41，其中
R41是氫，R5是氫，Har是選自以下的任何一個基團吡啶-3-基，吡啶-4-基，6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基，6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基，6-(吡唑-1-基)吡啶-3-基，6-(咪唑-1-基)吡啶-3-基，6-甲氧羰基吡啶-3-基，3-甲氧羰基吡啶-2-基，2-甲氧基吡啶-3-基，6-甲氧基吡啶-3-基，2-甲硫烷基吡啶-3-基，6-羥基吡啶-3-基，6-羧基吡啶-3-基，嘧啶-5-基，2-甲氧基嘧啶-5-基，2-二甲氨基嘧啶-5-基，2-甲硫烷基嘧啶-5-基，吡嗪-2-基，5-甲基吡嗪-2-基，6-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]吡啶-3-基，2，6-二甲氧基吡啶-3-基，2，6-二甲氧基吡啶-4-基，4，6-二甲氧基吡啶-3-基，5，6-二甲氧基吡啶-3-基，4，6-二乙氧基吡啶-3-基，5-乙氧基-6-甲氧基吡啶-3-基，1-甲基-1H-吡啶-2-酮-5-基，2，6-二甲氧基嘧啶-4-基，2，4-二甲氧基嘧啶-5-基，4，6-二甲氧基嘧啶-5-基，4-甲基-2-甲硫烷基嘧啶-5-基，5-氯-2-甲硫烷基嘧啶-4-基，4-氯-2-二甲氨基嘧淀-5-基，2-二甲氨基-4-甲氧基嘧啶-5-基，1-甲基-1H-嘧啶-2-酮-5-基，3，6-二甲氧基噠嗪-4-基，4-氯-2，6-二甲氧基吡啶-3-基，3-氯-2，6-二甲氧基吡啶-4-基，5-氯-2，6-雙二甲氨基吡啶-4-基，和2，4，6-三甲氧基嘧啶-5-基。
在一個次方面(次方面C9)中更要強調的根據方面C的式1化合物是這些化合物和其對映體，以及這些化合物和對映體的鹽，N-氧化物和N-氧化物的鹽，其中R1是甲氧基，R2是乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，
R3是氫，R31是氫，R4是-O-R41，其中R41是氫，R5是氫，Har是選自以下的任何基團吡啶-3-基，吡啶-4-基，6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基，6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基，6-(吡唑-1-基)吡啶-3-基，6-(咪唑-1-基)吡啶-3-基，6-甲氧羰基吡啶-3-基，3-甲氧羰基吡啶-2-基，2-甲氧基吡啶-3-基，6-甲氧基吡啶-3-基，2-甲硫烷基吡啶-3-基，6-羥基吡啶-3-基，6-羧基吡啶-3-基，嘧啶-5-基，2-甲氧基嘧啶-5-基，2-二甲氨基嘧啶-5-基，2-甲硫烷基嘧啶-5-基，吡嗪-2-基，5-甲基吡嗪-2-基，6-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]吡啶-3-基，2，6-二甲氧基吡啶-3-基，2，6-二甲氧基吡啶-4-基，4，6-二甲氧基吡啶-3-基，5，6-二甲氧基吡啶-3-基，4，6-二乙氧基吡啶-3-基，5-乙氧基-6-甲氧基吡啶-3-基，1-甲基-1H-吡啶-2-酮-5-基，2，6-二甲氧基嘧啶-4-基，2，4-二甲氧基嘧啶-5-基，4，6-二甲氧基嘧啶-5-基，4-甲基-2-甲硫烷基嘧啶-5-基，5-氯-2-甲硫烷基嘧啶-4-基，4-氯-2-二甲氨基嘧淀-5-基，2-二甲氨基-4-甲氧基嘧啶-5-基，1-甲基-1H-嘧啶-2-酮-5-基，3，6-二甲氧基噠嗪-4-基，4-氯-2，6-二甲氧基吡啶-3-基，3-氯-2，6-二甲氧基吡啶-4-基，5-氯-2，6-雙二甲氨基吡啶-4-基，和2，4，6-三甲氧基嘧啶-5-基。
在一個次方面(次方面C10)中特別強調的根據方面C的式1化合物是這些化合物和其對映體，以及這些化合物和對映體的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽，其中R1是甲氧基，R2是乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，R3是氫，R31是氫，R4是-O-R41，其中R41是氫，R5是氫，Har是選自以下的任何基團；6-(咪唑-1-基)吡啶-3-基，嘧啶-5-基，2-甲氧基嘧啶-5-基，2-二甲氨基嘧啶-5-基，2-甲硫烷基嘧啶-5-基，2，6-二甲氧基吡啶-3-基，2，6-二甲氧基吡啶-4-基，4，6-二甲氧基吡啶-3-基，5，6-二甲氧基吡啶-3-基，4，6-二乙氧基吡啶-3-基，5-乙氧基-6-甲氧基吡啶-3-基，1-甲基-1H-吡啶-2-酮-5-基，2，6-二甲氧基嘧啶-4-基，2，4-二甲氧基嘧啶-5-基，4，6-二甲氧基嘧啶-5-基，2-二甲氨基-4-甲氧基嘧啶-5-基，1-甲基-1H-嘧啶-2-酮-5-基，和3，6-二甲氧基噠嗪-4-基。
在一個次方面(次方面C11)中，更要特別強調的根據方面C的式1化合物是這些化合物和其對映體，以及這些化合物和對映體的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽，其中R1是甲氧基，R2是乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，R3是氫，R31是氫，R4是-O-R41，其中R41是氫，R5是氫，Har是選自以下任何一種基團6-(咪唑-1-基)吡啶-3-基，嘧啶-5-基，2-甲氧基嘧啶-5-基，2-二甲氨基嘧啶-5-基，2-甲硫烷基嘧啶-5-基，2，6-二甲氧基吡啶-3-基，4，6-二甲氧基吡啶-3-基，1-甲基-1H-吡啶-2-酮-5-基，2，4-二甲氧基嘧啶-5-基，2-二甲氨基-4-甲氧基嘧啶-5-基，1-甲基-1H-嘧啶-2-酮-5-基，和3，6-二甲氧基噠嗪-4-基。
在根據本發明的化合物中，特別感興趣的是由以下一個或者可能時多個實施方案所包括(在本發明的含義內)的化合物本發明化合物的一項具體的實施方案包括式1的那些化合物，其中R1和R2獨立地是1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基，或是完全或基本上氟取代的1-2C-烷氧基。
本發明化合物的另一具體實施方案包括那些式1化合物，其中R1和R2獨立地是1-2C-烷氧基，2，2-二氟乙氧基，或是完全或基本上氟取代的1-2C-烷氧基，R3和R31均為氫。
本發明化合物的另一具體實施方案包括那些式1化合物，其中R1和R2之一是甲氧基，另一個是甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，R3和R31均為氫。
本發明化合物的另一具體實施方案包括那些式1化合物，其中R1是乙氧基，或者特別是甲氧基，R2是甲氧基，或者特別是乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，以及R3和R31均為氫。
本發明化合物的另一具體實施方案包括那些式1化合物，其中R1是甲氧基，R2是甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，以及R3和R31均為氫。
本發明化合物的另一具體實施方案包括那些式1化合物，其中R1是甲氧基，R2是乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，以及R3和R31均為氫。
本發明化合物的另一具體實施方案包括那些式1化合物，其中R1和R2之一是2，2-二氟乙氧基，另一個不是2，2-二氟乙氧基，R3和R31均為氫。
本發明化合物的另一具體實施方案包括那些式1化合物，其中R1是乙氧基，或者特別是甲氧基，R2是2，2-二氟乙氧基，R3和R31均為氫。
本發明化合物的另一具體實施方案包括那些式1化合物，其中R1是甲氧基，R2是2，2-二氟乙氧基，R3和R31均為氫。
本發明化合物的另一具體實施方案包括那些式1化合物，其中R1是甲氧基，R2是乙氧基，R3和R31均為氫。
本發明化合物的另一具體實施方案包括那些式1化合物，其中R1是甲氧基，R2是二氟甲氧基，R3和R31均為氫。
本發明化合物的另一具體實施方案包括那些式1化合物，其中R5或者特別是R4為基團(1-4C-烷基)-O-，例如乙酰氧基，或羥基，所有其它的取代基都與以上在方面A、B或C中或其任何一個次方面中提到的任何化合物中的定義相同。
本發明化合物的另一具體實施方案包括那些式1化合物，其中R5或者特別是R4為羥基。
本發明化合物的另一具體實施方案包括那些式1化合物，其中Har可任選地被R6和/或R7和/或R8取代，是一個9或10元稠合雙環部分飽和的雜芳基，其中含一個苯環和/或2個獨立選自氧、氮和硫的雜原子，或一個9或10元稠合雙環不飽和雜芳基，其中含1-4個，特別是1、2或3個獨立選自氧、氮和硫的雜原子，或一個6元單環不飽和雜芳基，含有1-3個，特別是1或2個氮原子，或一個5元單環不飽和雜芳基，含有1-4個，特別是1、2或3個獨立選自氧、氮和硫的雜原子，其中R6是鹵素、1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，氰基，氧基，1-4C-烷氧基羰基，吡啶基，嗎啉基，哌啶基，咪唑-1-基或吡唑-1-基，R7是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R8是鹵素，1-4C-烷基或1-4C-烷氧基。
本發明化合物的另一具體實施方案包括那些式1化合物，其中Har是苯并[1，4]二氧雜環己烷基，苯并[1，3]二氧雜環戊烯基或2，2-二氟苯并[1，3]二氧雜環或烯基；喹啉基，苯并呋咱基，苯并噻唑基，1-甲基-1H-苯并三唑基或4-甲氧基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶基；或吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，5-甲基吡嗪基，異戊唑基，1-甲基咪唑基，2-(吡啶基)噻唑基，2，6-二甲氧基吡啶基，2-甲氧基吡啶基，6-(甲氧羰基)吡啶基，5-(甲氧羰基)吡啶基，2，6-二甲氧基嘧啶基，2-甲氧基嘧啶基，2，4，6-三甲氧基嘧啶基，2，4-二甲氧基嘧啶基，6-(嗎啉-4-基)吡啶基，6-(哌啶-1-基)吡啶基，6-(吡唑-1-基)吡啶基，6-(咪唑-1-基)吡啶基，或3-氯-2，6-二甲氧基吡啶基。
本發明化合物的另一具體實施方案包括那些式1化合物，其中Har是苯并[1，4]二氧雜環己烷-6-基，苯并[1，3]二氧雜環戊烯基或2，2-二氟苯并[1，3]二氧雜環戊烯基；喹啉-6-基，苯并呋咱-5-基，苯并噻唑-6-基，1-甲基-1H-苯并三唑-5-基或4-甲氧基-1，3-二甲基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶-5-基；或吡啶-3-基，吡啶-4-基，嘧啶-5-基，吡嗪-2-基，5-甲基吡嗪-2-基，異唑-5-基，1-甲基咪唑-2-基，1-甲基咪唑-5-基，2-(吡啶-3-基)噻唑-4-基，2，6-二甲氧基吡啶-4-基，2，6-二甲氧基吡啶-3-基，2-甲氧基吡啶-3-基，6-(甲氧羰基)吡啶-3-基，5-(甲氧羰基)吡啶-2-基，2，6-二甲氧基嘧啶-4-基，2-甲氧基嘧啶-5-基，2，4，6-三甲氧基嘧啶-5-基，2，4-二甲氧基嘧啶-5-基，2，6-二甲氧基嘧啶-4-基。
6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基，6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基，6-(吡唑-1-基)吡啶-3-基，6-(咪唑-1-基)吡啶-3-基，或3-氯-2，6-二甲氧基吡啶-4-基。
本發明化合物的另一具體實施方案包括那些式1化合物，其中Har是任選被R6和/或R7和/或R8取代的吡啶基、吡嗪基、噠嗪基或嘧啶基，其中R6、R7、R8和所有其它取代基均與本文公開的任何化合物，例如以上在方面A、B或C中或其任何一個次方面中提到的任何化合物中的定義相同，本發明化合物的另一具體實施方案包括那些式1化合物，其中Har是任選被R6和/或R7和/或R8取代的吡啶基，其中R6、R7、R8和所有其它取代基均與本文中公開的任何化合物中的定義相同。
本發明化合物的另一具體實施方案包括那些式1化合物，其中Har被R6和R7和R8取代，或Har被R6和R7取代，或Har被R6和R8取代，或Har被R7和R8取代，代表吡啶基，其中R6和R7和所有其它取代基與本文中公開的任何化合物中的定義相同。
本發明化合物的另一具體實施方案包括那些式1化合物，其中Har是被R6和R7取代的吡啶基，其中R6和R7及所有其它取代基與本文中公開的任何化合物中的定義相同。
本發明化合物的另一具體實施方案包括那些式1化合物，其中Har是任選被R6和/或R7和/或R8取代的嘧啶基，其中R6、R7、R8和所有其它取代基均與本文中公開的任何化合物中的定義相同。
本發明化合物的另一具體實施方案包括那些式1化合物，其中Har是任選被R6和/或R7取代的嘧啶基或噠嗪基，其中R6和R7及所有其它取代基均與本文中公開的任何化合物中的定義相同。
本發明化合物的另一具體實施方案包括那些式1化合物，其中R6和/或R7是氧基。
本發明化合物的另一具體實施方案包括那些式1化合物，其中Har是各自被R6和/或R7和/或R8取代的喲啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其中R6和R7是氧基，其它取代基之一是與環氮原子結合以形成環形酰胺結構的1-4C-烷基，例如甲基。
本發明化合物的另一具體實施方案包括那些式1化合物，其中R6和/或R7是1-4C-烷硫基，例如甲硫基。
本發明化合物的另一具體實施方案包括那些式1化合物，其中R6是-A-N(R61)R62，其中A是一個鍵，R61和R62與它們連接的氮原子一起形成一個雜環Het1，特別是根據方面2的Het1，例如吡咯-1-基、三唑-1-基，或者特別是吡唑-1-基或咪唑-1-基。
本發明化合物的另一具體實施方案包括那些式1化合物，其中A是一個鍵。
本發明化合物的另一具體實施方案包括那些式1化合物，其中Har是被R6和/或R7取代的吡啶基，其中R6是1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基或羰基，R7是1-4C-烷氧基。
本發明化合物的另一具體實施方案包括那些式1化合物，其中Har是N-甲基吡啶酮基或N-甲基嘧啶酮基，或者Har是被R6取代的吡啶基或嘧啶基，其中R6是咪唑-1-基吡啶基、吡唑-1-基吡啶基、甲硫基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基，或者Har是被R6和R7取代的吡啶基、嘧啶基或噠嗪基，其中R6是甲氧基、乙氧基或二甲基氨基，和R7是甲氧基或乙氧基。
本發明化合物的另一具體實施方案包括那些式1化合物，其中Har是N-甲基哌啶-2-酮基或N-甲基嘧啶-2-酮基，或是咪唑-1-基吡啶基或吡唑-1-基吡啶基，或是甲硫基嘧啶基，甲氧基嘧啶基，二甲氨基嘧啶基或嘧啶基，或者Har是被R6和R7取代的吡啶基，其中R6是甲氧基或乙氧基，和R7是甲氧基或乙氧基，或者Har是被R6和R7取代的嘧啶基或噠嗪基，其中R6是甲氧基、乙氧基或二甲氨基，和R7是甲氧基或乙氧基。
本發明化合物的另一具體實施方案包括那些式1化合物，其中Har是被1-4C-烷氧基雙取代的吡啶基，例如，2，6-二甲氧基吡啶基(如2，6-二甲氧基吡啶-3-基)。
根據本發明的一項優選的實施方案是實施方案a。
本發明化合物的另一優選實施方案包括根據實施方案a的化合物，其中R5和R41都是氫，并且其中R1和R2獨立地是1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基，或是完全或基本上氟取代的1-2C-烷氧基，R3和R31是氫。
本發明化合物的另一優選實施方案包括根據實施方案a的化合物，其中R5是氫，R1是甲氧基，R2是乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，R3和R31都是氫。
本發明化合物的另一優選實施方案包括根據實施方案a的化合物，其中R5和R41都是氫，R1是甲氧基，R2是乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，R3和R31都是氫。
根據本發明的另一優選的實施方案是方面C。
在這一方面，本發明的一項具體的實施方案包括這些式1化合物，其中Har是被R6和R7取代的吡啶基，其中R6是1-4C-烷氧基，特別是甲氧基或乙氧基，R7是1-4C-烷氧基，特別是甲氧基或乙氧基，例如，二甲氧基吡啶基或乙(甲氧基)吡啶基，例如，二甲氧基吡啶-3-基或二甲氧基吡啶-4-基或乙氧基(甲氧基)吡啶-3-基，如2，6-二甲氧基吡啶-3-基，2，6-二甲氧基吡啶-4-基，4，6-二甲氧基吡啶-3-基，5，6-二甲氧基吡啶-3-基，4，6-二乙氧基吡啶-3-基，或5-乙氧基-6-甲氧基吡啶-3-基。
本發明的另一具體實施方案包括那些式1化合物，其中Har是被1-4C-烷氧基(特別是甲氧基或乙氧基)單取代的嘧啶基，例如甲氧基嘧啶基，如甲氧基嘧啶-5-基，例如2-甲氧基嘧啶-5-基。
本發明化合物的另一具體實施方案包括那些式1化合物，其中Har是被二-1-4C-烷氨基(特別是二1-C-烷氨基)單取代的嘧啶基，例如，二甲氨基嘧啶基，如二甲氨基嘧啶-5-基，例如2-二甲氨基嘧啶-5-基。
本發明化合物的另一具體實施方案包括那些式1化合物，其中Har是被R6和R7取代的嘧啶基，其中R6是1-4C-烷氧基，特別是甲氧基或乙氧基，R7是1-4C烷氧基，特別是甲氧基或乙氧基，例如，二甲氧基嘧啶基，如二甲氧基嘧啶-5-基或二甲氧基嘧啶-4-基，例如2，6-二甲氧基嘧啶-4-基，2，4-二甲氧基嘧啶-5-基或4，6-二甲氧基嘧啶-5-基。
本發明化合物的另一具體實施方案包括那些式1化合物，其中Har是被R6和R7取代的噠嗪基，其中
R6是1-4C-烷氧基，特別是甲氧基或乙氧基，R7是1-4C烷氧基，特別是甲氧基或乙氧基，例如，二甲氧基噠嗪基，如，二甲氧基噠嗪-4-基，例如3，6-二甲氧基噠嗪-4-基。
本發明化合物的另一具體實施方案包括那些式1化合物，其中Har是被R6和R7取代的嘧啶基，其中R6是1-2C-烷氧基，特別是甲氧基，R7是二1-2C-烷基氨基，特別是二甲氨基，例如，甲氧基(二甲氨基)嘧啶基，如甲氧基(二甲氨基)嘧啶-5-基，例如4-甲氧基-2-二甲氨基嘧啶-5-基。
本發明化合物的另一具體實施方案包括那些式1化合物，其中Har是N-(1-4C-烷基)吡啶酮基，例如N-甲基吡啶酮基，例如1-甲基-1H-吡啶-2-酮基，如1-甲基-1H-吡啶-2-酮-5-基(即，1-甲基-6-氧代-1H-吡啶-3-基)。
本發明化合物的另一具體實施方案包括那些式1化合物，其中Har是N-(1-4C-烷基)嘧啶酮基，例如N-甲基嘧啶酮基，如1-甲基-1H-嘧啶-2-酮基，如1-甲基-1H-嘧啶-2-酮-5-基(即，1-甲基-2-氧代-1H-嘧啶-5-基)。
本發明化合物的另一具體實施方案包括那些式1化合物，其中Har是被兩個甲氧基取代的吡啶基，例如2，6-二甲氧基吡啶-3-基。
本發明化合物的另一具體實施方案包括那些式1化合物，其中Har是被兩個甲氧基取代的嘧啶基，例如2，4-二甲氧基嘧啶-5-基。
本發明化合物的另一具體實施方案包括那些式1化合物，其中Har是被甲氧基單取代的嘧啶基，例如，2-甲氧基嘧啶-5-基。
本發明化合物的另一具體實施方案包括那些式1化合物，其中Har是被2個甲氧基取代的噠嗪基，例如，二甲氧基噠嗪-4-基。
本發明化合物的另一具體實施方案包括那些式1化合物，其中Har是吡啶-3-基，吡啶-4-基，6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基，6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基，6-(吡唑-1-基)吡啶-3-基，6-(咪唑-1-基)吡啶-3-基，6-甲氧羰基吡啶-3-基，3-甲氧羰基吡啶-2-基，2-甲氧基吡啶-3-基，6-甲氧基吡啶-3-基，
2-甲硫烷基吡啶-3-基，6-羥基吡啶-3-基，6-羧基吡啶-3-基，嘧啶-5-基，2-甲氧基嘧啶-5-基，2-二甲氨基嘧啶-5-基，2-甲硫烷基嘧啶-5-基，吡嗪-2-基，5-甲基吡嗪-2-基，6-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]吡啶-3-基，2，6-二甲氧基吡啶-3-基，2，6-二甲氧基吡啶-4-基，4，6-二甲氧基吡啶-3-基，5，6-二甲氧基吡啶-3-基，4，6-二乙氧基吡啶-3-基，5-乙氧基-6-甲氧基吡啶-3-基，1-甲基-1H-吡啶-2-酮-5-基，2，6-二甲氧基嘧啶-4-基，2，4-二甲氧基嘧啶-5-基，4，6-二甲氧基嘧啶-5-基，4-甲基-2-甲硫烷基嘧啶-5-基，5-氯-2-甲硫烷基嘧啶-4-基，4-氯-2-二甲氨基嘧啶-5-基，2-二甲氨基-4-甲氧基嘧啶-5-基，1-甲基-1H-嘧啶-2-酮-5-基，3，6-二甲氧基噠嗪-4-基，4-氯-2，6-二甲氧基吡啶-3-基，3-氯-2，6-二甲氧基吡啶-4-基，5-氯-2，6-雙二甲氨基嘧啶-4-基，或2，4，6-三甲氧基嘧啶-5-基。
本發明化合物的另一具體實施方案包括那些式1化合物，其中Har是6-(咪唑-1-基)吡啶-3-基，嘧啶-5-基，2-甲氧基嘧啶-5-基，2-二甲氨基嘧啶-5-基，2-甲硫烷基嘧啶-5-基，2，6-二甲氧基吡啶-3-基，2，6-二甲氧基吡啶-4-基，4，6-二甲氧基吡啶-3-基，5，6-二甲氧基吡啶-3-基，4，6-二乙氧基吡啶-3-基，5-乙氧基-6-甲氧基吡啶-3-基，1-甲基-1H-吡啶-2-酮-5-基，2，6-二甲氧基嘧啶-4基，2，4-二甲氧基嘧啶-5-基，4，6-二甲氧基嘧啶-5-基，2-二甲氨基-4-甲氧基嘧啶-5-基，1-甲基-1H-嘧啶-2-酮-5-基，
3，6-二甲氧基噠嗪-4-基。
本發明化合物的另一具體實施方案包括那些式1化合物，其中Har是6-(咪唑-1-基)吡啶-3-基，嘧啶-5-基，2-甲氧基嘧啶-5-基，2-二甲氨基嘧啶-5-基，2-甲硫烷基嘧啶-5-基，2，6-二甲氧基吡啶-3-基，4，6-二甲氧基吡啶-3-基，1-甲基-1H-吡啶-2-酮-5-基，2，4-二甲氧基嘧啶-5-基，2-二甲氨基-4-甲氧基嘧啶-5-基，1-甲基-1H-嘧啶-2-酮-5-基或3，6-二甲氧基噠嗪-4-基。
更值得敘述的合適的本發明化合物包括其中R5或者特別是R4為羥基的那些式1化合物。
根據本發明的化合物的實例可以包括，但不限于，選自在以下實施例中，特別是實施方案實例中，作為最終化合物提到的那些化合物它們是根據實施方案a的其中R3、R31、R41和R5均為氫的式1化合物，以及/或在所附的“生物學研究”中表A列出的那些化合物，其對映體，以及這些化合物和對映體的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
在以下實施例中作為最終化合物示例說明的任何或所有的根據實施方案a的那些其中R3、R31、R41和R5均為氫的式1化合物，特別是其對映體，尤其是具有式1a*****的對映體，以及這些化合物和對映體的鹽，將優選地作為本發明特別有意義的方面來敘述。
式1化合物是手性化合物，至少在位置4a和10b處有手性中心，并且取決于R3、R31、R4和R5的含義，還在1、2、3、4位處有另外的手性中心。

本發明包括所有可能的純形式或任何混合比例形式的立體異構體。優選的是其中4a和10b位上的氫原子彼此處于順式位置的式1化合物。
更優選的是純的順式對映體及其任何混合比的混合物，包括外消旋物。
在這方面特別優選的是其4a和10b位具有式(I*)所示構型的式I化合物 例如，在式I*化合物中，如果R3、R31和R5為氫，R4為-OR41，則根據Cahn、Ingold和Prelog規則，該構型在4a位是R構型，10b位是R構型。
進一步優選的根據實施方案a的式I化合物是其2、4a和10b位具有和式Ia**、Ia***和Ia****所示相同的構型的化合物 例如，如果式Ia**化合物中，R3、R31和R5為氫，則根據Cahn，Ingold和Prelog規則，該構型在2位是S型，在4a位是R型，在10b位是R型。
例如，如果式Ia***化合物中，R3、R31和R5為氫，則根據Cahn，Ingold和Prelog規則，該構型在2位是R型，在4a位是S型，在10b位是S型。
例如，如果式Ia****化合物中，R3、R31和R5為氫，則根據Cahn，Ingold和Prelog規則，該構型在2位是S型，在4a位是S型，在10b是S型。
更優選的根據實施方案a的式I化合物是在位置2、4a和4b處具有和式Ia*****中所示相同構型的化合物。
例如，如果在式Ia*****中R3、R31和R5為氫，則根據Cahn，Ingold和Prelog規則，該構型在2位是R型，4a位是R型，10b位是R型。
優選的根據實施方案b的式I化合物是其3、4a和10b位具有和式Ib**、Ib***和Ib****中所示相同構型的化合物。
例如，如果式Ib**化合物中R3、R31和R5為氫，則根據Cahn，Ingold和Prelog規則，該構型在3位是R型，4a位是R型，10b位是R型。
例如，如果式Ib***化合物中R3、R31和R5為氫，則根據Cahn，Ingold和Prelog規則，該構型在3位是S型，4a位是S型，10b位是S型。
例如，如果式Ib****化合物中R3、R31和R5為氫，則根據Cahn，Ingold和Prelog規則，該構型在3位是R型，4a位是S型，10b位是S型。
更優選的根據實施方案b的式I化合物是其3、4a和10b位具有和式Ib*****中所示相同構型的化合物。
例如，如果式Ib*****化合物中R3、R31和R5是氫，則根據Cahn，Ingold和Prelog規則，該構型在3位是S型，4a位是R型，10b位是R型。
在根據本發明的實施方案a和b的含義之內，特別要強調的是式Ia*****化合物。
對映體可以用本身已知的方法分離(例如利用制備和分離合適的非對映異構化合物)。例如，對映體分離可以在具有自由氨基的起始化合物，如下面定義的式IVa或VIIb起始化合物階段進行。
例如，對映體的分離可以進行如下式IVa或VIIb的外消旋化合物與旋光性酸(優選羧酸)形成鹽，隨后將該鹽拆解，釋放出所要的化合物。在這方面可提到的旋光性羧酸的實例是對映異構形式的以下各酸杏仁酸，酒石酸，O，O’-二苯甲酰酒石酸、樟腦酸、奎尼酸、谷氨酸、焦谷氨酸、蘋果酸、樟腦磺酸、3-溴樟腦磺酸、α-甲氧基苯基乙酸、α-甲氧基-α-三氟甲基苯基乙酸和2-苯基丙酸。或者是，可以利用不對稱合成法制備式IVa或VIIb的對映異構純的起始化合物。對映異構純的起始化合物及對映異構純的式I化合物也可以通過以下方式得到在手性分離柱上層析分離；利用手性輔助試劑衍生轉化，隨后進行非對映體分離和除去手性輔助基因；或者從合適的溶劑中(分級)結晶。
本發明化合物例如可以如以下反應方案中所示，按照下面給定的反應步驟制備，或者更具體地，按照以下實施例中示例描述的方式，或按照與本領域技術人員已知的制備步驟或合成策略相近或相似的方式制備。
其中R1、R2、R3、R31、R4、R5和Har具有上述含義的根據實施方案a或b的式I化合物(即，分別為式Ia或Ib化合物)，可以按下述方法得到。
根據實施方案a的式Ia化合物，其中R1、R2、R3、R31、R41、R5和Har具有以上在實施方案a中所述含義，并且R41不是氫，它們可以按照以下反應方案1中描述和說明的方法制備。
在方案1中所示的反應途徑的第一反應步驟中，式Va化合物(其中R1、R2、R3、R31、R41和R5具有以上在實施方案a中所述含義，并且R41不是氫)由相應的式VIa化合物通過引入非氫的R41基團來制備。這一引入反應以醚化或酯化反應的常用方式進行，或按照以下實施例中示例說明的方式進行。
反應方案1
在反應方案1中所示的合成途徑的下一反應步驟中，其中R1、R2、R3、R31、R41和R5具有以上實施方案a中所述含義、并且R41不是氫的式Va化合物，其硝基被還原成相應的式IVa化合物的氨基。該還原反應以本領域技術人員已知的方式，如J.Org.Chem.1962，27，4426中所述或以下實施例中所述的方式進行。更詳細地說，此反應可以例如通過在Raney鎳或貴金屬催化劑如鈀/碳存在下，于室溫和常壓或高壓下在合適的溶劑如甲醇中催化加氫來進行。可以任選地向溶劑中加入催化數量的酸，例如鹽酸。但是該還原反應優選用產氫混合物，例如金屬(如鋅、鋅-銅偶或鐵)與有機酸(如乙酸)或無機酸(如鹽酸)，來進行。更優選的是，該還原反應用鋅-銅偶在有機或無機酸存在下進行。這種鋅-銅偶可以用本領域普通技術人員已知的方式得到。
其中R1、R2、R3、R31、R41和R5具有以上實施方案a中所述含義，且R41不是氫，并且對催化加氫敏感的式IVa化合物，可以從相應的式Va化合物通過將硝基按照本領域技術人員已知的方式選擇性還原，例如在金屬催化劑如鈀或者最好是Raney鎳存在下，于作為溶劑的低級醇中使用甲酸銨或者最好是水合肼作為氫供體進行氫轉移反應來制備。
其中R1、R2、R3、R31、R41、R5和Har具有以上實施方案a中所述含義，并且R41不是氫的式IIa化合物，可以由相應的式IVa化合物通過與其中X代表合適的離去基團(優選氯原子)的相應的式III化合物反應得到。
或者是，式IIa化合物也可以由相應的式IVa化合物和其中X是羥基的相應的式III化合物，通過與本領域技術人員已知的酰胺鍵連接試劑反應得到。可以提到的本領域技術人員已知的酰胺鍵連接試劑的實例是碳化二亞胺類(例如，二環己基碳化二亞胺，或者優選是，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽)，偶氮二羧酸衍生物(例如偶氮二羧酸二乙酯)，脲鹽[例如，四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鹽或六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鹽]-和N，N’-羧基二咪唑。在本發明范圍內，優選的酰胺鍵連接試劑是脲鹽以及特別是碳化二亞胺類，優選是1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽。
式III化合物或是已知化合物，或是可以按照已知方式制備。
其中R1、R2、R3、R31、R41、R5和Har具有以上實施方案a中所述含義，并且R41不是氫的式Ia化合物，可以通過相應的式IIa化合物的環化縮合得到。
該環化縮合反應按照本領域技術人員已知的方式，或者如以下實施例的示例說明，根據Bischler-Napleralski(例如J.Chem.Soc.，1956，4280-4282)，在合適的縮合劑(例如，多磷酸、五氯化二磷、五氧化磷或氧氯化磷)存在下，于合適的惰性溶劑(例如氯代烴如氯仿，或環烴如甲苯或二甲苯，或其它惰性溶劑如乙酸異丙酯或乙腈)中或者使用過量的縮合劑而不另用溶劑，在低溫、室溫或高溫下，或在所用溶劑或縮合劑的沸騰溫度下進行。如果需要，該環化縮合反應可以在一種或多種合適的Lewis酸，例如合適的金屬鹵化物(如氯化物)或磺酸鹽(如三氟甲磺酸鹽)，包括稀土金屬的鹽，例如無水三氯化鋁、三溴化鋁、氯化鋅、三氟化硼乙醚化物、四氯化鈦，特別是四氯化錫等存在下進行。
與在含氯的縮合劑(例如五氯化磷)存在下的環化反應平行，會發生Har部分的親核或親電子取代反應，得到相應的氯取代的Har部分，尤其是在富電子的Har基團的情形，例如二甲氧基吡啶基，如2，6-二甲氧基吡啶-4-基或2，6-二甲氧吡啶-3-基，會發生親電子取代反應，尤其是在帶有環形酰胺結構的Har基團的情形(例如NH-吡啶酮或KH-嘧啶酮)，會發生氧基的親核取代反應。
下面的反應方案2說明了由相應的式VIIa化合物通過羰基的還原反應合成式VIa化合物，其中R1、R2、R3、R31、和R5具有以上實施方案a中所述含義。上述還原反應的合適還原劑可以包括例如金屬氫化物，例如氫化二異丙基鋁，硼烷，硼氫化鈉，三乙酰氧基硼氫化鈉，氰基硼氫化鈉，硼氫化鋅，三仲丁基硼氫化鉀，三仲丁基硼氫化鈉，三仲丁基硼氫化鋰，β-異松莰烯基-9-硼雙環[3.3.1]壬烷等。這些還原劑的優選實例是氰基硼氫化鈉、β-異松莰烯基-9-硼雙環[3.3.1]壬烷和三仲丁基硼氫化鉀。上述還原劑的最優選的實例是β-異松莰烯基-9-硼雙環[3.3.1]壬烷和三仲丁基硼氫化鉀，它們都能立體選擇性地制備式VIa化合物。“立體選擇性”在這里意味著優選得到其中1位和3位的氫原子位于環己烷環限定的平面的相反位置的式VIa化合物。
其中R1、R2、R3、R31、和R5具有實施方案a中所述含義的式VIIa化合物是已知化合物，或是可以通過其中R1和R2具有上述含義的式IXa化合物與其中R3、R31和R5具有以上實施方案a中所述含義的式VIIIa化合物反應得到。該環化加成反應以本領域技術人員已知的方式，按照Diels-Alder(例如J.Amer.Chem.Soc.1957，79，6559或J.Org.Chem.1952，17，581或以下實施例中所述)反應進行。
反應方案2 其中苯環和硝基彼此處于反式構型的式VIa或Va化合物，可以按照本領域技術人員已知的方式，轉化成相應的順式化合物，如J.Amer.Chem.Soc.1957，79，6559或以下實施例中所述。
式VIIa和IXa化合物或是已知化合物，或是可以用已知方式制備。例如，式IXa化合物可以如例如J.Chem.Soc.1951，2524或J.Org.Chem.1944，9，170中所述或以下實施例中所述，按照本領域技術人員已知的方式，由相應的式Xa化合物制備。
其中R1和R2具有以上在實施方案a中所述含義的式Xa化合物，或是已知化合物，或是可以按照本領域技術人員已知的方式，如Ber.Dtsch.Chem.Ges.1925，58，203中所述制備。
根據實施方案b的式Ib化合物，其中R1、R2、R3、R31、R4、R51和Har具有以上在實施方案b中指出的含義，并且R51不是氫，可以按照下面反應方案3中所示和說明制備。
在反應方案3的第一反應步驟中，其中R1、R2、R3、R31和R4具有以上實施方案b中所述含義的式VIIIb化合物，其硝基被還原以得到相應的式VIIb化合物。該還原反應以本領域技術人員已知的方式，例如在J.Org.Chem.1962，27，4426中所述或以下實施例中所述的方式進行。更具體地說，該還原反應可以例如進行如下使式VIIIb化合物與一種產氫混合物(例如優選金屬鋅在溫和的酸介質如乙酸中)在低級醇如甲醇或乙醇中接觸，反應溫度為室溫或高溫，或者最好是在溶劑混合物的沸騰溫度。或者是，該還原反應可以通過將硝基以本領域技術人員已知的方式選擇性還原來進行，例如在金屬催化劑如鈀或者最好是Raney鎳，在合適的溶劑(優選低級醇)中用例如甲酸銨或者優選水合肼作為氫供體進行氫轉移反應。
反應方案3
得到的式VIIb化合物可按照以下實施例中的示例說明，與其中R6和R7具有以上給出的含義和X代表一個合適的離去基團(優選氯原子)的式III化合物反應，得到相應的式VIb化合物。
或者是，其中R1、R2、R3、R31、R4和Har具有以上實施方案b給出的含義的式VIb化合物，也可以由相應的式VIIb化合物和相應的其中X為羥基的式III化合物與本領域技術人員已知的酰胺鍵連接試劑反應制備。可以提到的本領域技術人員已知的酰胺連接試劑的實例是碳化二亞胺類(例如，二環己基碳化二亞胺，或者優選是，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽)，偶氮二羧酸衍生物(例如偶氮二羧酸二乙酯)，脲鹽[例如，四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鹽或六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鹽]和N，N’-羰基二咪唑。在本發明的范圍內，優選的酰胺連接試劑是脲鹽，尤其是碳化二亞胺，優選的是1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽。
在下一步，式VIb化合物通過環氧化反應被轉化成相應的式Vb化合物，這可以如以下實施例中所述或按照本領域普通技術人員已知的方式，使用例如合適的環氧化方法或合適的環氧化試劑如過酸(例如間氯過苯甲酸)或者有機或無機過氧化物(例如二甲基二氧雜環丙烷、過氧化氫或過硫酸鹽)進行。
所得到的式Vb化合物可以用已知方法還原成相應的式IVb化合物。更具體地說，該還原反應可以按照例如在以下實施例中示例說明的硼氫化鈉作為還原劑來進行。或者是，該還原反應也可以用例如氫化鋰鋁或含有貴金屬如二氧化鉑或鈀和合適的氫供體的還原混合物進行。藉助所述的各個方法，式Vb化合物可以大量地區域選擇性地或非對映異構選擇性地轉化成式IVb化合物，其中1位上的羥基和3位上的酰氨基位于環己烷環限定的平面的同一側。
另外，本領域普通技術人員還知道，手性碳原子，優選羥基和氫原子所結合的手性碳原子，其絕對構型可以倒轉。例如式IVb化合物的1位上的碳原子的構型可以任選地倒轉。所述的式IVb化合物1位構型的倒轉可以通過本領域技術人員所熟悉的方法實現，例如，用合適的離去基團使1位衍生轉化，隨后在根據SN2機制的親核取代反應中用合適的親核體取代該離去基團。或者是，式IVb化合物1位構型的倒轉也可以如以下實施例中示例說明所述，按照隨后在下面反應方案中所示的指定的兩步程序得到。更詳細地說，在反應方案4中所示的該程序的第一步中，作為示例的式IVb*化合物中R1、R2和Har具有以下在實施方案b中指出的含義，R3、R31和R4是氫，位置1具有R構型。該化合物通過氧化反應被轉化成相應的式IXb化合物。此氧化反應也在常用條件下使用例如氯醌、大氣氧、二氧化錳或者最好是鉻氧化物作為氧化劑。然后在第二步，將得到的式IXb化合物利用本領域已知的酮基還原反應，優選用金屬氫化物，或者更具體地，金屬硼氫化物例如硼氫化鈉，轉化成相應的式IVb*化合物，其中1位現在是S構型，于是1位上的碳原子的構型現在對于式IVb*化合物是倒轉的。
反應方案4 在以上列出的反應方案3中所示的合成途徑的下一反應步驟中，式IVb化合物通過引入非氫的基團R51而轉化成相應的式IIb化合物。這一引入反應按常用方式(例如通過烷基化或酰化反應)或按照以下實施例中示例說明的方式進行。
異致形成式Ib化合物的環化反應(其中R1、R2、R3、R31、R4、R51和Har具有以上實施方案b中給出的含義，并且R51不是氫)可以按照例如以下實施例中示例說明的方式，或與其相近或類似的方式，或者如以上對實施方案a的化合物所述的方式進行。
其中R1、R2、R3、R31和R4具有以上實施方案b中所述含義的式VIIIb化合物，或是已知的，或是可以如反應方案5中所示，通過其中R1和R2具有上述含義的式IXa化合物與其中R3、R31和R4具有以上實施方案b中所示含義的式Xb化合物反應得到。
反應方案5 在此情形，環化加成反應以本領域技術人員已知的方式按照Diels-Alder反應進行，如J.Amer.Chem.Soc.1957，79，6559或J.Org.Chem.1952，17581或以下實施例中所述進行。
其中苯環和硝基彼此處于反式的式VIIIb化合物，可以按照本領域技術人員已知的方法，例如J.Amer.Chem.Soc.1957，79，6559或以下實施例中所述，轉化成相應的順式化合物。
式Xb化合物或是已知的，或是可以用已知方式制備。
在另一種方法中，其中R1、R2、R3、R31、R4、R51和Har具有以上實施方案b中給出的含義并且R1不是氫的式IIb化合物(特別是這樣的式IIb化合物，其中R1、R2和R51具有以上實施方案b中的含義，并且R1不是氫，而且R3、R31和R4全是氫)也可以如反應方案6中所示或以下實施例中示例說明的方式得到。
在反應方案6中概述的合成途徑的第一反應步驟中，式VIIb化合物的氨基用技術上已知的保護基團PG1，例如叔丁氧羰基，加以保護。被保護的化合物進行氫化反應，經兩步反應得到式XIb化合物。該氫化反應如以下實施例中所述用合適的(氫)硼化試劑，例如9-BBN、異松莰烯基硼烷等，或者特別是，用硼烷-四氫呋喃(H3B-THF)進行，最好是在室溫下進行。
得到的化合物隨后按照與上述相似的方式引入非氫的R51基團，轉化成式XIb化合物。
在反應方案6中所示的反應途徑的下一反應步驟中，式XIb化合物通過保護基團PG1的去保護和與式III化合物的酰胺化反應，轉化成相應的式IIb化合物。該反應按常用方式進行，或者如本發明說明書中或以下實施例中所述進行。
如果需要，通過氫硼化反應得到的該產物，或者更合適地，將其R51取代衍生物，利用本領域技術人員已知的方法，例如層析分離技術，與所形成的立體和/或區域異構的副產物分離。
反應方案6
任選地，式I化合物也可以利用本領域普通技術人員已知的方法轉化成其它的式I化合物。例如，更具體地說，由以下的式I化合物，其中a)R41或R51是氫，相應的酯化合物可以通過酯化反應得到；b)R41或R51是氫，相應的醚化合物可以通過醚化反應得到；c)R41或R51是酰基，例如乙酰基，相應的羥基化合物可以通過反酯化(例如皂化)反應得到；d)R6和/或R7是氯，其它的式I化合物可以通過與N、S或O親核體的親核取代反應得到；e)R6是酯基，相應的羧酸可通過皂化反應得到；f)R6是氰基，相應的酯化合物可通過醇解反應，然后將形成的亞氨基酯中間體在例如酸性介質中水解得到；g)R6是氰基，相應的酸化合物可通過醇解反應后，將形成的亞氨基酯中間體在例如堿性介質中水解得到。
a)、b)、c)、d)、e)、f)和g)中所述的方法，適宜與本領域技術人員已知的方法類似地或者如以下實施例中示例說明的方式進行。
式I化合物可任選地轉化成它們的鹽，或者任選地，式I化合物的鹽可任選地轉化成游離化合物。
此外，式I化合物可以任選地借助例如過氧化氫在甲醇中，或間氯過苯甲酸在二氯甲烷中，轉化成其N-氧化物。本領域技術人員在其專業知識的基礎上熟悉進行N-氧化反應專門需要的反應條件。
本領域技術人員還知道，如果起始化合物或中間化合物有多個反應中心，則可能必須利用保護基團暫時封閉一個或多個反應中心，以便反應專一地在所希望的反應中心上進行。關于大量已證實的保護基團的使用的詳細說明可在例如“Protective Groups in OrganicSynthesis”，J.Green and P.Wuts(John Wiley&Sons，Inc.1999，第3版)或“Protecting Groups(Thieme Foundations Organic ChemistrySeries N Group”，P.Kocienski(Thieme Medical Publishers，2000)中找到。
本發明的物質按照已知的方式分離和純化，例如，減壓蒸除溶劑，將得到的殘余物自合適的溶劑中重結晶，或用常用的純化方法之一純化，例如，在合適載體材料上柱層析。
將游離化合物溶于含有或隨后加入所要的酸或堿的溶劑(例如酮，如丙酮、甲乙酮或甲基異丁基酮；醚，例如乙醚、四氫呋喃或二氧雜環己烷；氯化烴，如二氯甲烷或氯仿；或低分子量的脂肪醇，例如乙醇或異丙醇)中，可以得到鹽。通過過濾，再沉淀，加入該加成鹽的非溶劑進行沉淀，或蒸發溶劑等方法得到鹽。得到的鹽通過堿化或酸化可以轉化成游離化合物，它又可以轉化成鹽。用這種方式，可以將藥理上不可接受的鹽轉化成藥理上可接受的鹽。
本發明化合物的溶劑化物或者特別是水化物，可以用本身已知的方式，例如在合適的溶劑存在下制備。水化物可以由水或者水與極性有機溶劑(例如醇，如甲醇，乙醇或異丙醇，或者酮，如丙酮)的混合物中得到。
本發明中的這些轉化方法適宜按照與本領域技術人員熟悉的方法相近或類似的方式進行。
本領域技術人員根據其知識和本發明說明書中列出和說明的合成途徑，知道如何發現式I化合物的其它可能的合成途徑。所有這些其它可能的合成途徑也都是本發明的一部分。
已經詳細說明了本發明，但本發明的范圍不僅限于所描述的特征或實施方案。對于本領域技術人員，根據已知的技術知識和/或特別是本發明的公開內容(例如明確公開、含蓄公開和內在公開的內容)，顯然可以對本發明進行修改、模擬、變動、衍生、類似化和調節，而不偏離由所附權利要求的范圍限定的本發明的精神和范圍。
以下實施例是用來進一步說明本發明而不是對它的限制。同樣，其制備未曾明確說明的其它式I化合物可以按照相近或類似的方式，或本領域技術人員熟悉的方式，用常用的工藝技術制備。
在以下實施例中作為最終化合物提到的任何或所有化合物及其鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽，是本發明的優選主題。
在實施例中，m.p代表熔點，h代表小時，min代表分，Rf是薄層色譜中的保留因子，s.p為燒結溫度、EF為經驗式，MW為分子量，MS為質譜，M為分子離子，fnd指實驗值，Calc.指計算值，其它的縮寫具有專業人員常用的含義。
按照立體化學中的常見作法，使用符號RS和SR代表外消旋物的各手性中心的具體構型。更詳細地說，例如，術語“(2RS，4aRS，10bRS)”意味著一種外消旋物(外消旋混合物)包含一種具有構型(2S，4aR，10bR)的對映體和具有構型(2S，4aS，10bS)的另一種對映體。
實施例最終化合物1.(2RS，4aRS，10bRS)-6-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇將溶在1ml二氯甲烷和9ml甲醇中的423mg乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯(實施例18)加到152mg碳酸銫中，攪拌溶液19小時。將反應混合物吸附在硅膠上，用急驟層析法純化，得到229mg標題化合物，為無色泡沫狀物。
EFC23H28N2O5；MW計算值412.49MS實驗值413.3(MH+)由下面明確提到或敘述的(化合物18至34)，或可用本領域技術人員已知的方式或與本文所述實施例相近或類似的方式制備的合適的酯化合物出發，按照實施例1中的步驟，得到以下化合物2至17，以及其它相關的未明確說明的化合物。
2.(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇EFC24H25N3O3S；MW計算值355.44MS實驗值356.3(MH+)3.(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-吡啶-3-基噻唑-4-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇EFC24H25N3O3S；MW計算值435.55MS實驗值436.2(MH+)4.(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-6-異唑-5-基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇EFC19H22N2O4；MW計算值342.4MS實驗值343.2(MH+)5.(2RS，4aRS，10bRS)-8，9-二甲氧基-6-吡啶-4-基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇EFC20H22N2O3；MW計算值338.41MS實驗值339.4(MH+)6.(2RS，4aRS，10bRS)-8，9-二甲氧基-6-吡啶-3-基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇EFC20H22N2O3，MW計算值338.41MS實驗值339.3(MH+)7.(2RS，4aRS，10bRS)-8，9-二甲氧基-6-(6-嗎啉-4-基吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇EFC24H29N3O4，MW計算值423.52MS實驗值424.4(MH+)8.(2RS，4aRS，10bRS)-6-苯并[1，2，5]二唑-5-基-9-(1，1-二氟甲氧基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇EFC21H19F2N3O4；MW計算值415.4MS實驗值416.2(MH+)9.(2RS，4aRS，10bRS)-6-苯并[1，2，5]二唑-5-基-9-(2，2-氟乙氧基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇
EFC22H21F2N3O4；MW計算值429.43MS實驗值430.3(MH+)10.(2RS，4aRS，10bRS)-6-苯并[1，2，5]二唑-5-基-8-(1，1-二氟甲氧基)-9-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇EFC21H19F2N3O4；MW計算值415.4MS實驗值416.3(MH+)11.(2RS，4aRS，10bRS)-6-(2，3-二氫苯并[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇EFC24H27NO5；MW計算值409.49MS實驗值410.3(MH+)12.(2RS，4aRS，10bRS)-6-苯并[1，3]二氧雜環戊烯-5-基-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇EFC23H25NO5；MW計算值395.46MS實驗值396.2(MH+)13.(2RS，4aRS，10bRS)-6-苯并噻唑-6-基-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇EFC23H24N2O3S；MW計算值408.52MS實驗值409.2(MH+)14.(2RS，4aRS，10bRS)-8，9-二甲氧基-6-喹啉-6-基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇EFC24H24N2O3；MW計算值388.47MS實驗值389.4(MH+)15.(2RS，4aRS，10bRS)-6-(2，2-二氟苯并[1，3]二氧雜環戊烯-5-基)-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇EFC22H21F2NO5；MW計算值417.41MS實驗值418.4(MH+)16.(2RS，4aRS，10bRS)-6-苯并[1，2，5]二唑-5-基-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇EFC22H23N3O4；MW計算值393.45MS實驗值394.3(MH+)17.(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇
18.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯將1.67g五氯化磷懸浮在5ml二氯甲烷中。加入溶在15ml二氯甲烷中的1.227g粗制的乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-{[1-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)甲酰基]氨基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)環己基酯(化合物A1)，室溫下攪拌該反應混合物過夜。將反應混合物用冰浴冷卻，加入20ml三乙胺，然后在激烈攪拌下加10ml水。分離有機層，濃縮，粗產物用急驟層析法純化，得到715mg標題化合物。
EFC25H30N2O6；MW計算值454.53MS實驗值455.2(MH+)從以下明確敘述或說明的起始物(化合物A2至A17)或者可以用本領域技術人員已知的方式或與本文所述實施例相近或相似的方式制備的起始物出發，以下化合物19至34以及其它相關的未明確描述的類似化合物按照與實施例18中所述相同的方式得到。如果需要，環化反應可以在催化數量的Lewis酸例如四氯化錫存在下進行。
19.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3，4，4a-10b-六氫菲啶-2-基酯EFC22H27N3O4；MW計算值397.48MS實驗值398.2(MH+)20.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-吡啶-3-基噻唑-4-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯EFC26H27N3O4S；MW計算值477.59MS實驗值478.2(MH+)21.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-6-異唑-5-基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯EFC21H24N2O5；MW計算值384.44MS實驗值385.2(MH+)22.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-8，9-二甲氧基-6-吡啶-4-基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯EFC22H24N2O4；MW計算值380.45MS實驗值381.3(MH+)23.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-8，9-二甲氧基-6-吡啶-3-基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯EFC22H24N2O4；MW計算值380.45MS實驗值381.3(MH+)24.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-8，9-二甲氧基-6-(6-嗎啉-4-基吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯EFC26H31N3O5；MW計算值465.44MS實驗值466.4(MH+)25.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-苯并[1，2，5]二唑-5-基-9-(1，1-二氟甲氧基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯EFC23H21F2N3O5；MW計算值457.44MS實驗值458.2(MH+)26.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-苯并[1，2，5]二唑-5-基-9-(2，2-二氟乙氧基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯EFC24H23F2N3O5；MW計算值471.46MS實驗值472.2(MH+)27.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-苯并[1，2，5]二唑-5-基-8-(1，1-二氟甲氧基)-9-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯EFC23H21F2N3O5；MW計算值457.44MS實驗值458.2(MH+)28.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-(2，3-二氫苯并[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯EFC26H29F2NO6；MW計算值451.52MS實驗值452.3(MH+)29.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-苯并[1，3]二氧雜環戊烯-5-基-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯EFC25H27NO6；MW計算值437.5MS實驗值438.2(MH+)30.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-苯并噻唑-6-基-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯EFC25H25N2O4S；MW計算值450.56MS實驗值451.2(MH+)31.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-8，9-二甲氧基-6-喹啉-6-基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯EFC26H26N2O4；MW計算值430.51MS實驗值431.3(MH+)32.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-(2，2-二氟苯并[1，3]二氧雜環戊烯-5-基)-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯EFC24H23F2NO6；MW計算值459.48MS實驗值460.3(MH+)33.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-苯并[1，2，5]-二唑-5-基-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯EFC24H25N3O5；MW計算值435.48MS實驗值436.3(MH+)34.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(1-甲基1H-咪唑-2-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯EFC22H27N3O4；MW計算值397.48MS實驗值398.235.5-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羥基-9-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-6-基)吡啶-2-羧酸甲酯532mg乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-(6-氰基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯(化合物44)和248mg碳酸銫在10ml甲醇(可任選加入2ml二氯甲烷)中攪拌19小時。除去溶劑，殘余物層析純化，得到434mg相應的亞氨基酯(分子量計算值409.49，實驗值MH+410.3)。
將183mg亞氨基酯溶在15ml 1M鹽酸中并攪拌5小時，加入Na2HPO4(pH＝10～11)，用二氯甲烷萃取。脫水(Na2SO4)后除去溶劑，得到161mg無色泡沫狀標題化合物。
EFC23H26N2O5；MW計算值410.47MS實驗值411.336.(2RS，4aRS，10bRS)-9-(2，2-二氟乙氧基)-6-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-菲啶-2-醇從化合物45出發，按照與實施例1所述的類似方式得到標題化合物。
EFC23H26F2N2O5；MW計算值448.47
MS實驗值449.337.(2RS，4aRS，10bRS)-9-(2，2-二氟乙氧基)-8-甲氧基-6-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇從化合物46出發，按照與實施例1所述的類似方式得到標題化合物。
EFC22H24F2N2O4；MW計算值418.44MS實驗值419.238.(2RS，4aRS，10bRS)-9-(2，2-二氟乙氧基)-8-甲氧基-6-(6-嗎啉-4-基吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇從化合物47出發，按照與實施例1所述的類似方式得到標題化合物。
EFC25H29F2N3O4；MW計算值473.52MS實驗值473.439.(2RS，4aRS，10bRS)-9-(2，2-二氟乙氧基)-8-甲氧基-6-吡啶-3-基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇從化合物48出發，按照與實施例1所述的類似方式得到標題化合物。
EFC21H22F2N2O3；MW計算值388.42MS實驗值389.340.(2RS，4aRS，10bRS)-9-(2，2-二氟乙氧基)-6-(2，6-二甲氧基嘧啶-4-基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇從化合物49出發，按照與實施例1所述的類似方式，得到標題化合物。
EFC22H25F2N3O5；MW計算值449.46MS實驗值450.241.(2RS，4aRS，10bRS)-8-(2，2-二氟乙氧基)-6-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇從化合物50出發，按照與實施例1所述的類似方式，得到標題化合物。
EFC23H26F2N2O5；MW計算值448.47MS實驗值449.342.(2RS，4aRS，10bRS)-6-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇從化合物51出發，按照與實施例1所述的類似方式，得到標題化合物。
EFC22H26N2O5；MW計算值398.46MS實驗值399.443.(2RS，4aRS，10bRS)-6-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇從化合物52出發，按照與實施例1所述的類似方式，得到標題化合物。
EFC23H28N2O5；MW計算值412.49MS實驗值413.2從下面明確敘述或說明的相應的起始化合物(化合物A18至A26)出發，按照在實施例18中所述的步驟，得到以下的化合物44至52。如果需要，環化反應可以在催化數量的Lewis酸如四氯化錫存在下進行。
44.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-(6-氰基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯EFC24H25N3O4；MW計算值419.4845.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-(2，2-二氟乙氧基)-6-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯EFC25H28F2N2O6；MW計算值490.51MS實驗值491.246.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-(2，2-二氟乙氧基)-8-甲氧基-6-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯EFC24H26F2N2O5；MW計算值460.48MS實驗值461.247.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-(2，2-二氟乙氧基)-8-甲氧基-6-(6-嗎啉-4-基吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯EFC27H31F2N3O5；MW計算值516.5648.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-(2，2-二氟乙氧基)-8-甲氧基-6-吡啶-3-基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯EFC23H24F2N2O4；MW計算值430.46
MS實驗值431.349.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-(2，2-二氟乙氧基)-6-(2，6-二甲氧基嘧啶-4-基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯EFC24H27F2N3O6；MW計算值491.50MS實驗值492.250.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-8-(2，2-二氟乙氧基)-6-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯EFC25H28F2N2O6；MW計算值490.51MS實驗值491.351.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯EFC28H28N2O6；MW計算值440.5MS實驗值441.352.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯EFC25H30N2O6；MW計算值454.53MS實驗值455.253.(2RS，4aRS，10bRS)-6-(3-氯-2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-9-(2，2-二氟乙氧基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇從化合物54出發，按照與實施例1所述的類似方式，得到標題化合物。
EFC23H25ClF2N2O5；MW計算值482.92MS實驗值483.2/485.254.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-(3-氯-2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-9-(2，2-二氟乙氧基)-8-甲氧基1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯從化合物A27出發，按照與實施例18的相同步驟，得到標題化合物。如果需要，環化反應可在催化數量的Lewis酸(如四氯化錫)存在下進行。
EFC25H27ClF2N2O6；MW計算值524.95MS實驗值525.355.(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-嘧啶-5-基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇從化合物68出發，按照與實施例1相似的方法得到標題化合物。
EFC20H23N3O3；MW計算值353.42MS實驗值354.356.(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-吡唑-1-基吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇從化合物69出發，按照與實施例所述的相似方式，得到標題化合物。
EFC24H26N4O3；MW計算值418.5MS實驗值419.4[α]20D＝-84°57.(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯吡啶-5’-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇從化合物70出發，按照與實施例1所述類似的方式，得到標題化合物。
EFC26H33N3O3；MW計算值435.57MS實驗值436.458.6-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-6-基)煙酸甲酯從化合物71出發，按照與實施例1所述類似的方式，得到標題化合物。
EFC23H26N2O5；MW計算值410.47MS實驗值411.3[α]20D＝-82°59.(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇從化合物72出發，按照與實施例1所述類似的方法，得到標題化合物。
EFC21H25N3O4；MW計算值383.45MS實驗值384.360.(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2，4，6-三甲氧基嘧啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇從化合物73出發，按照與實施例1所述類似的方法，得到標題化合物。
EFC23H29N3O6；MW計算值443.5MS實驗值444.361.(2R，4aR，10bR)-6-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇從化合物74出發，按照與實施例1所述類似的方式得到標題化合物。
EFC22H27N3O5；MW計算值413.48MS實驗值414.362.(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(5-甲基吡嗪-2-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇從化合物75出發，按照與實施例1所述相似的方式，得到標題化合物。
EFC21H25N3O3；MW計算值367.45MS實驗值368.363.(2R，4aR，10bR)-6-(2，6-二甲氧基嘧啶-4-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇從化合物76出發，按照與實施例1所述相似的方式，得到標題化合物。
EFC22H27N3O5；MW計算值413.48MS實驗值414.3[α]20D＝-57°64.(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-6-(6-咪唑-1-基吡啶-3-基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇從化合物77出發，按照與實施例1所述相似的方式，得到標題化合物。
EFC24H26N4O3；MW計算值418.5MS實驗值419.365.(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-吡嗪-2-基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇從化合物78出發，按照與實施例1所述相似的方式，得到標題化合物。
EFC20H23N3O3；MW計算值353.42MS實驗值354.366.(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-9-甲氧基-6-(1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇從化合物79出發，按照與實施例1所述相似的方式，得到標題化合物。
EFC23H26N4O3；MW計算值406.49MS實驗值407.2[α]20D＝-88°67.(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(4-甲氧基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇從化合物80出發，按照與實施例1所述相似的方式，得到標題化合物。
EFC25H30N4O4；MW計算值450.54MS實驗值451.4從下面明確敘述或說明的相應起始物出發(化合物A28至A40)，按照實施例18中所述步驟，得到以下化合物68至80。如果需要，環化反應可以在催化數量的Lewis酸如四氯化錫存在下進行。
68.乙酸(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-嘧啶-5-基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯EFC22H25N3O4；MW計算值395.46MS實驗值396.369.乙酸(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-吡唑-1-基吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯EFC28H28N4O4；MW計算值460.54MS實驗值461.370.乙酸(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯吡啶-5’-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯EFC28H35N3O4；MW計算值477.61MS實驗值478.4
71.6-((2R，4a R，10bR)-2-乙酰氧基-9-乙氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-6-基)煙酸甲酯EFC26H28N2O6；MW計算值452.51MS實驗值453.372.乙酸(2R，4aR，10bR)-9-乙酰氧基-8-甲氧基-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯EFC23H27N3O5；MW計算值425.49MS實驗值426.373.乙酸(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2，4，6-三甲氧基嘧啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯EFC25H31N3O7；MW計算值485.54MS實驗值486.374.乙酸(2R，4aR，10bR)-6-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯EF；C24H29N3O6；MW計算值455.52MS實驗值456.375.乙酸(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(5-甲基吡嗪-2-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯EFC23H27N3O4；MW計算值409.49MS實驗值410.1376.乙酸(2R，4aR，10bR)-6-(2，6-二甲氧基嘧啶-4-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯EFC24H29N3O6；MW計算值455.52MS實驗值456.377.乙酸(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-6-(6-咪唑-1-基吡啶-3-基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯EFC26H28N4O4；MW計算值460.55MS實驗值461.378.乙酸(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-吡嗪-2-基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯EFC22H25N3O4；MW計算值395.46MS實驗值396.3
79.乙酸(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯EFC25H28N4O4；MW計算值448.53MS實驗值449.380.乙酸(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(4-甲氧基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯EFC27H32N4O5；MW計算值492.58MS實驗值493.481.(2S，4aS，10bS)-6-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇此標題化合物可以通過用下面“最終化合一章結尾處所述的柱子對相應的外消旋物進行層析分離(實施例1)得到。
EFC23H28N2O6；MW計算值412.49MS實驗值413.382.(2R，4aR，10bR)-6-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇從化合物83出發，按照與實施例1所述類似的方式，得到標題化合物。
或者是，標題化合物可以用下面在“最終化合物”一章結尾處所述的柱子，對相應的外消旋物進行層析分離(實施例1)得到。
EFC23H28N2O5；MW計算值412.49MS實驗值413.383.乙酸(2R，4aR，10bR)-6-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯從化合物A41出發，按照實施例18的步驟得到標題化合物。如果需要，環化反應可以在催化數量的Lewis酸如四氯化錫存在下進行。
EFC25H30N2O6；MW計算值454.53MS實驗值455.384.(3SR，4aRS，10bRS)-8，9-二甲氧基-6-吡啶-3-基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇從化合物85出發，按照與實施例1所述相似的方式得到標題化合物。
EFC20H22N2O3；MW計算值338.41MS實驗值339.385.乙酸(3SR，4aRS，10bRS)-8，9-二甲氧基-6-吡啶-3-基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯從化合物A42出發，按照實施例18中的步驟得到標題化合物。如果需要，環化反應可以在催化數量的Lewis酸如四氯化錫存在下進行。
EFC22H24N2O4；MW計算值380.45MS實驗值381.386.(2R，4aR，10bR)-6-(4-氯-2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇從化合物87出發，按照與實施例所述相似的步驟，得到標題化合物。
EFC23H27ClN2O5；MW計算值；446.94MS實驗值447.387.乙酸(2R，4aR，10bR)-6-(4-氯-2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯從化合物A41出發，按照實施例83中的步驟得到作為副產物的標題化合物。
EFC25H29ClN2O6；MW計算值；488.97MS實驗值489.2從下面明確敘述或說明的(化合物96-103)或是可以用本領域技術人員已知的方式或與下述實施例相近或類似的方式制備的合適的酯化合物出發，按照與實施例1中相同的步驟，得到化合物88至95以及其它相關的、未明確說明的類似化合物。
88.(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲硫烷基吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇C22H26N2O3S計算值398.53實驗值(MH+)399.289.(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(4-甲基-2-甲硫烷基嘧啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇
C22H27N3O3S計算值413.54實驗值(MH+)414.290.(2R，4aR，10bR)-6-(5-氯-2-甲硫烷基嘧啶-4-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇C21H24ClN3O3S計算值433.96實驗值(MH+)434.2和436.291.(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇C22H26N2O4計算值382.46實驗值(MH+)383.292.5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-6-基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮C22H26N2O4計算值382.46實驗值(MH+)383.293.(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇C22H26N2O4計算值382.46實驗值(MH+)383.394.(2R，4aR，10bR)-6-(4-氯-2-二甲基氨基嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇C22H27ClN4O3計算值430.94實驗值(MH+)431.3和433.295.(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇C23H30N4O4計算值426.52
實驗值(MH+)427.3從下面明確敘述或說明的相應起始化合物(化合物A43至A50)出發，按照實施例18中的步驟，得到下列化合物96至103。如果需要，環化反應可以在催化數量的Lewis酸如四氫化錫存在下進行。
96.乙酸(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲硫烷基吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯C24H28N2O4S計算值440.57實驗值(MH+)441.297.乙酸(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(4-甲基-2-甲硫烷基嘧啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯C24H29N3O4S計算值455.58實驗值(MH+)456.298.乙酸(2R，4aR，10bR)-6-(5-氯-2-甲硫烷基嘧啶-4-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯C23H26ClN3O4S計算值476.00實驗值(MH+)476.2和478.199.乙酸(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯C24H28N2O5計算值424.50實驗值(MH+)425.3100.乙酸(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(1-甲基-6-氧基-1，6-二氫吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯C24H28N2O5計算值424.50實驗值(MH+)425.3101.乙酸(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯C24H28N2O5
計算值424.50實驗值(MH+)425.2102.乙酸(2R，4aR，10bR)-6-(4-氯-2-二甲基氨基嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲基基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯此標題化合物由化合物A50在所用的環化條件下得到。
C24H29ClN4O4計算值472.98實驗值(MH+)473.3和475.2103.乙酸(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯C25H32N4O5計算值468.56實驗值(MH+)469.3由以下明確敘述或說明的(化合物111至117)或可以用本領域技術人員已知的方式或與本文所述實施例相近或類似的方式制備的合適的酯化合物出發，按照實施例1中的步驟，可以得到以下化合物104至110。
104.(2R，4aR，10bR)-6-(4，6-二乙氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇C25H32N2O5計算值440.54實驗值(MH+)441.3105.(2R，4aR，10bR)-6-(4，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇C23H28N2O5計算值412.49實驗值(MH+)413.3106.(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇C22H28N4O3計算值396.49實驗值(MH+)397.3
107.(2R，4aR，10bR)-6-(5，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇C23H28N2O5計算值412.49108.(2R，4aR，10aR)-9-乙氧基-6-(5-乙氧基-6-甲氧基吡啶-3-基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇C24H30N2O5計算值426.52109.(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲硫烷基嘧啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇C21H25N3O3S計算值399.52110.5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-6-基)-1-甲基-1H-嘧啶-2-酮C21H25N3O4計算值383.45從下面明確敘述或說明的相應起始化合物(化合物A51至A57)出發，按照實施例18中的步驟，可以得到以下化合物111至117。如果需要，環化反應可以在催化數量的Lewis酸如四氯化錫存在下進行。
111.乙酸(2R，4aR，10bR)-6-(4，6-二乙氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯C27H34N2O6計算值482.58實驗值(MH+)483.3112.乙酸(2R，4aR，10bR)-6-(4，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯C25H30N2O6計算值454.53實驗值(MH+)455.3113.乙酸(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲氨基嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯C24H30N4O4
計算值438.53實驗值(MH+)439.3114.乙酸(2R，4aR，10bR)-6-(5，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯C25H30N2O6計算值454.53115.乙酸(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-6-(5-乙氧基-6-甲氧基吡啶-3-基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯C26H32N2O6計算值468.55116.乙酸(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲硫烷基嘧啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯C23H27N3O4S計算值441.55117.乙酸(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(1-甲基-2-氧-1，2-二氫嘧啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯C23H27N3O5計算值425.49從下面明確敘述或說明的(化合物121至123)，或用本領域技術人員已知的方式或與本文所述實施例相近或類似的方式可以制備的合適的酯化合物出發，按照實施例中的步驟，可以得到以下化合物118至120。
118.(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-6-(6-羥基吡啶-3-基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇C21H24N2O4計算值368.44實驗值(MH+)369.3119.(2R，4aR，10bR)-6-(3，6-二甲氧基噠嗪-4-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇C22H27N3O5計算值413.48實驗值(MH+)414.3
120.(2R，4aR，10bR)-6-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇C22H27N3O5計算值413.48實驗值(MH+)414.3從下面明確敘述或說明的相應起始化合物(化合物A58至A60)出發，按照實施例18中的步驟，可以得到以下化合物121至123。如果需要，環化反應可以在催化數量的Lewis酸如四氯化錫存在下進行。
121.乙酸(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-6-(6-羥基吡啶-3-基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯C23H26N2O5計算值410.47實驗值(MH+)411.3122.乙酸(2R，4aR，10bR)-6-(3，6-二甲氧基噠嗪-4-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯C24H29N3O6計算值455.52實驗值(MH+)456.3123.乙酸(2R，4aR，10bR)-6-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯C24H29N3O6計算值455.52實驗值(MH+)456.3從下面明確敘述或說明的(化合物143至160)，或可以用本領域技術人員已知的方式或以與本文所述實施例相近或類似的方式制備的合適的酯化合物出發，按照實施例1中的步驟，可以得到以下化合物124至142。
124.(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-吡啶-4-基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇C21H24N2O3計算值352.44實驗值(MH+)353.3
125.(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-吡啶-3-基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇C21H24N2O3計算值352.44實驗值(MH+)353.3126.(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-嗎啉-4-基吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇C25H31N3O4計算值437.54實驗值(MH+)438.4127.(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟甲氧基)-6-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇C22H24F2N2O5計算值434.44實驗值(MH+)435.3128.(2RS，4aRS，10bRS)-8-(1，1-二氟甲氧基)-6-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇C22H24F2N2O5計算值434.44實驗值(MH+)435.2129.(2RS，4aRS，10bRS)-6-苯并[1，2，5]二唑-5-基-8-(1，1-二氟甲氧基)-9-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇C21H19F2N3O4計算值415.4實驗值(MH+)416.3130.(2RS，4aRS，10bRS)-6-(2，6-二甲氧基嘧啶-4-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇C22H27N3O5計算值413.48實驗值(MH+)414.2131.(2RS，4aRS，10bRS)-6-(5-氯-2，6-雙二甲氨基嘧啶-4-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇
C24H32ClN5O3計算值474.01實驗值(MH+)474.2/476.3132.(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-嘧啶-5-基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇C20H23N3O3計算值353.42實驗值(MH+)354.2133.(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-吡嗪-2-基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇C20H23N3O3計算值353.42實驗值(MH+)354.3134.(2RS，4aRS，10bRS)-6-(5-氯-4-甲基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪-7-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇C25H29ClN2O4計算值456.97實驗值(MH+)457.3/459.3135.(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-吡唑-1-基吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇C24H26N4O3計算值418.5實驗值(MH+)419.3136.(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-6-(6-咪唑-1-基吡啶-3-基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇C24H26N4O3計算值418.5實驗值(MH+)419.2137.(2RS，4aRS，10bRS)-6-苯并[1，2，3]噻二唑-5-基-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇C22H23N3O3S
計算值409.51實驗值(MH+)410.1138.(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-[6-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡啶-3-基]-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇C27H35N3O3計算值449.6實驗值(MH+)450.2139.(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇C22H26N2O4計算值382.46實驗值(MH+)383.2140.(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇C23H26N4O3計算值406.49實驗值(MH+)407.2141.(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-喹喔啉-5-基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇C24H25N3O3計算值403.49實驗值(MH+)404.2142.(2RS，4aRS，10bRS)-6-(3-氯-2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇C23H27ClN2O5計算值446.94實驗值(MH+)447.3除非另外說明，從可以按照本領域技術人員已知的方式與下述起始化合物相近或類似地制備的相應起始化合物出發，按照實施例18中的步驟，可以得到以下化合物143至160。如果需要，環化反應可以在催化數量的Lewis酸如四氯化錫存在下進行。
143.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-吡啶-4-基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯C23H26N2O4計算值394.47實驗值(MH+)395.3144.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-吡啶-3-基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯C23H26N2O4計算值394.47實驗值(MH+)395.3145.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-嗎啉-4-基吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯C27H33N3O5計算值479.58實驗值(MH+)480.4146.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟甲氧基)-6-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯C24H26F2N2O6計算值476.48實驗值(MH+)477.4147.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-8-(1，1-二氟甲氧基)-6-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯C24H26F2N2O8計算值476.48實驗值(MH+)477.3148.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-苯并[1，2，5]二唑-5-基-8-(1，1-二氟甲氧基)-9-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯149.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-(2，6-二甲氧基嘧啶-4-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯C24H29N3O6計算值455.52實驗值(MH+)456.2150.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-(5-氯-2，6-雙二甲氨基嘧啶-4-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯標題化合物由乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-{[1-(雙二甲氨基嘧啶-4-基)甲酰氧]氨基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)環己基酯在所用的環化條件下得到。
C26H34ClN5O4計算值516.04實驗值(MH+)516.3/518.3151.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-嘧啶-5-基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯C22H25N3O4計算值395.46實驗值(MH+)396.2152.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-吡嗪-2-基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯C22H25N3O4計算值395.46實驗值(MH+)396.2153.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-(5-氯-4-甲基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪-7-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯標題化合物由乙酸(1R，3R，4R)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-{[1-(4-甲基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪-7-基)甲酰氧]氨基}環己基酯在所用的環化條件下得到。
C27H31ClN2O5計算值499.01實驗值(MH+)499.2/501.2154.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-吡唑-1-基吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯C26H28N4O4計算值460.54實驗值(MH+)461.3155.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-6-(6-咪唑-1-基吡啶-3-基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯C26H28N4O4計算值460.54實驗值(MH+)461.3156.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-苯并[1，2，3]噻二唑-5-基-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯C24H25N3O4S計算值451.55實驗值(MH+)452.1157.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-[6-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡啶-3-基]-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯C29H37N3O4計算值491.64實驗值(MH+)492.3158.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯C24H28N2O5計算值424.5實驗值(MH+)425.2159.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯C25H28N4O4計算值448.53實驗值(MH+)449.2160.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-喹喔啉-5-基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯C26H27N3O4計算值445.52實驗值(MH+)446.3從下面明確敘述或說明的(化合物163至164)，或可以用本領域技術人員已知的或與本文所述實施例相近或類似的方式制備的合適的酯化合物出發，按照實施例1中的步驟，可以得到以下化合物。
161.(2RS，4aRS，10bRS)-8-(1，1-二氟甲氧基)-9-甲氧基-6-吡啶-3-基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇162.(2RS，4aRS，10bRS)-8-(1，1-二氟甲氧基)-9-甲氧基-6-(6-嗎啉-4-基吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇從可以按照本領域技術人員已知的方式與下述起始化合物相近或類似地制備的相應起始物出發，按照實施例18中的步驟，可以得到以下化合物163至164。如果需要，環化反應可以在催化數量的Lewis酸如四氯化錫存在下進行。
163.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-8-(1，1-二氟甲氧基)-9-甲氧基-6-吡啶-3-基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯C22H22F2N2O4計算值416.43實驗值(MH+)417.3164.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-8-(1，1-二氟甲氧基)-9-甲氧基-6-(6-嗎啉-4-基吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯C26H29F2N3O5計算值501.53實驗值(MH+)502.4165.5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氟菲啶-6-基)吡啶-2-羧酸與對實施例35的描述相似，在第一步中將酸性的(2R，4aR，10bR)-6-(6-氰基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酸(化合物172)轉化成相應的亞氨基酯5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-6-基)吡啶-2-甲亞胺酸甲酯。在第二步中，將443mg(1.08mmol)5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-6-基)吡啶-2-甲亞胺酸甲酯溶于3mlTHF中，加入51mg(2.16mmol)LiOH·H2O，將該溶液在60℃攪拌18小時。用磷酸和磷酸氫二鈉將pH調節至5。除去溶劑，固體殘余物用氯仿/甲醇萃取。過濾后除去揮發物，得到350mg(82％)標題化合物。
C22H24N2O5計算值396.45
實驗值(MH+)397.2166.(2S，4aS，10bS)-6-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇標題化合物可以通過相應的外消旋物(實施例42)用在“最終化合物”一章結尾處描述的柱子進行層析分離得到。
C22H26N2O5計算值398.46實驗值(MH+)399.3167.(2R，4aR，10bR)-6-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇標題化合物可以通過相應的外消旋物(實施例42)用下面在“最終化合物”一章結尾處所述的柱子進行層析分離得到。
C22H26N2O5計算值398.46實驗值(MH+)399.2168.乙酸(2R，4aR，10bR)-6-(6-氰基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯從化合物A61出發，標題化合物可按與實施例44類似的方式得到。
169.(3SR，4aRs，10bRS)-6-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇從化合物170出發，標題化合物可按與實施例1類似的方式得到。
170.乙酸(3SR，4Rs，10bRS)-6-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯從下述的合適起始物出發，標題化合物可以與實施例85類似地得到。
從上述的合適化合物和合適的酸出發，根據以下的通用步驟或與其相近或類似的步驟，可以得到相應的鹽約1g的游離堿在室溫下溶于約10ml合適的溶劑中。在攪拌下向此溶液一次加入1.1當量合適的酸。將該混合物攪拌過夜，此時鹽沉淀。濾出該鹽。用約2ml合適的溶劑洗，在約50℃真空干燥過夜。例如，在鹽酸的情形用醚或者醇溶劑(例如二烷、THF、乙醚、甲醇、乙醇等)，或者在有機酸的情形(例如富馬酸、酒石酸或氧代戊二酸)用酮溶劑(例如丙酮)，可能合適。
按照上述步驟或與其相近或類似的步驟，得到了以下的鹽。
(2R，4aR，10bR)-6-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇鹽酸鹽(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-嘧啶基-5-基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇鹽酸鹽(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-吡唑-1-基吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇鹽酸鹽(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇鹽酸鹽(2R，4aR，10bR)-6-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇鹽酸鹽(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-吡嗪-2-基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇鹽酸鹽(2R，4aR，10bR)-6-(3，6-二甲氧基噠嗪-4-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氟菲啶-2-醇鹽酸鹽(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇鹽酸鹽(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇鹽酸鹽(2R，4aR，10bR)-6-(4，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇鹽酸鹽(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲氨基嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇鹽酸鹽5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-6-基-1-甲基-1H-吡啶-2-酮鹽酸鹽5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-6-基-1-甲基-1H-嘧啶-2-酮鹽酸鹽(2R，4aR，10bR)-6-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇硫酸鹽(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇硫酸鹽(2R，4aR，10bR)-6-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇硫酸鹽(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-6-(6-咪唑-1-基吡啶-3-基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇硫酸鹽(2R，4aR，10bR)-6-(3，6-二甲氧基噠嗪-4-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氟菲啶-2-醇硫酸鹽(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇硫酸鹽(2R，4aR，10bR)-6-(4，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇硫酸鹽(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲氨基嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇硫酸鹽5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-6-基-1-甲基-1H-嘧啶-2-酮硫酸鹽(2R，4aR，10bR)-6-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇甲磺酸鹽(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-嘧啶基-5-基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇甲磺酸鹽(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇甲磺酸鹽(2R，4aR，10bR)-6-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇甲磺酸鹽(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-6-(6-咪唑-1-基吡啶-3-基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇甲磺酸鹽(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-吡嗪-2-基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇甲磺酸鹽(2R，4aR，10bR)-6-(3，6-二甲氧基噠嗪-4-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氟菲啶-2-醇甲磺酸鹽
(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇甲磺酸鹽(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇甲磺酸鹽(2R，4aR，10bR)-6-(4，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇甲磺酸鹽(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲氨基嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇甲磺酸鹽5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-6-基-1-甲基-1H-吡啶-2-酮甲磺酸鹽5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-6-基-1-甲基-1H-嘧啶-2-酮甲磺酸鹽(2R，4aR，10bR)-6-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇檸檬酸鹽(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-嘧啶基-5-基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇檸檬酸鹽(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇檸檬酸鹽(2R，4aR，10bR)-6-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇檸檬酸鹽(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-6-(6-咪唑-1-基吡啶-3-基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇檸檬酸鹽(2R，4aR，10bR)-6-(3，6-二甲氧基噠嗪-4-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氟菲啶-2-醇檸檬酸鹽(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇檸檬酸鹽(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇檸檬酸鹽(2R，4aR，10bR)-6-(4，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇檸檬酸鹽
(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲氨基嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇檸檬酸鹽5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-6-基-1-甲基-1H-吡啶-2-酮檸檬酸鹽5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-6-基-1-甲基-1H-嘧啶-2-酮檸檬酸鹽(2R，4aR，10bR)-6-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇L-酒石酸鹽(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-嘧啶基-5-基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇L-酒石酸鹽(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-吡唑-1-基吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇L-酒石酸鹽(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇L-酒石酸鹽(2R，4aR，10bR)-6-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇L-酒石酸鹽(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-吡嗪-2-基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇L-酒石酸鹽(2R，4aR，10bR)-6-(3，6-二甲氧基噠嗪-4-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氟菲啶-2-醇L-酒石酸鹽(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇L-酒石酸鹽(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇L-酒石酸鹽(2R，4aR，10bR)-6-(4，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇L-酒石酸鹽(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲氨基嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇L-酒石酸鹽5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-6-基-1-甲基-1H-吡啶-2-酮L-酒石酸鹽5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-6-基-1-甲基-1H-嘧啶-2-酮L-酒石酸鹽(2R，4aR，10bR)-6-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇D-酒石酸鹽；m.p實驗值107℃開始分解(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇D-酒石酸鹽(2R，4aR，10bR)-6-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇D-酒石酸鹽(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-6-(6-咪唑-1-基吡啶-3-基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇D-酒石酸鹽(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-吡嗪-2-基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇D-酒石酸鹽(2R，4aR，10bR)-6-(3，6-二甲氧基噠嗪-4-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氟菲啶-2-醇D-酒石酸鹽(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇D-酒石酸鹽(2R，4aR，10bR)-6-(4，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇D-酒石酸鹽(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲氨基嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇D-酒石酸鹽5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-6-基-1-甲基-1H-吡啶-2-酮D-酒石酸鹽5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-6-基-1-甲基-1H-嘧啶-2-酮D-酒石酸鹽(2R，4aR，10bR)-6-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇中酒石酸鹽(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-嘧啶基-5-基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇中酒石酸鹽(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇中酒石酸鹽(2R，4aR，10bR)-6-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇中酒石酸鹽(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-6-(6-咪唑-1-基吡啶-3-基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇中酒石酸鹽(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-吡嗪-2-基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇中酒石酸鹽(2R，4aR，10bR)-6-(3，6-二甲氧基噠嗪-4-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氟菲啶-2-醇中酒石酸鹽(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇中酒石酸鹽(2R，4aR，10bR)-6-(4，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇中酒石酸鹽(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲氨基嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇中酒石酸鹽5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-6-基-1-甲基-1H-吡啶-2-酮中酒石酸鹽5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-6-基-1-甲基-1H-嘧啶-2-酮中酒石酸鹽(2R，4aR，10bR)-6-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇D-蘋果酸鹽(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-吡唑-1-基吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇D-蘋果酸鹽(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇D-蘋果酸鹽(2R，4aR，10bR)-6-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇D-蘋果酸鹽(2R，4aR，10bR)-6-(3，6-二甲氧基噠嗪-4-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氟菲啶-2-醇D-蘋果酸鹽(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇D-蘋果酸鹽(2R，4aR，10bR)-6-(4，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇D-蘋果酸鹽5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-6-基-1-甲基-1H-吡啶-2-酮D-蘋果酸鹽5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-6-基-1-甲基-1H-嘧啶-2-酮D-蘋果酸鹽(2R，4aR，10bR)-6-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇L-蘋果酸鹽(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-嘧啶基-5-基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇L-蘋果酸鹽(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇L-蘋果酸鹽(2R，4aR，10bR)-6-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇L-蘋果酸鹽(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-6-(6-咪唑-1-基吡啶-3-基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇L-蘋果酸鹽(2R，4aR，10bR)-6-(3，6-二甲氧基噠嗪-4-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氟菲啶-2-醇L-蘋果酸鹽(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇L-蘋果酸鹽(2R，4aR，10bR)-6-(4，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇L-蘋果酸鹽5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-6-基-1-甲基-1H-吡啶-2-酮L-蘋果酸鹽5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-6-基-1-甲基-1H-嘧啶-2-酮L-蘋果酸鹽(2R，4aR，10bR)-6-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇富馬酸鹽；m.p實驗值172℃開始分解(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-嘧啶基-5-基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇富馬酸鹽(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-吡唑-1-基吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇富馬酸鹽(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇富馬酸鹽(2R，4aR，10bR)-6-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇富馬酸鹽(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-6-(6-咪唑-1-基吡啶-3-基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇富馬酸鹽(2R，4aR，10bR)-6-(3，6-二甲氧基噠嗪-4-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氟菲啶-2-醇富馬酸鹽(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇富馬酸鹽(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇富馬酸鹽(2R，4aR，10bR)-6-(4，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇富馬酸鹽(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲氨基嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇富馬酸鹽5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-6-基-1-甲基-1H-吡啶-2-酮富馬酸鹽5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-6-基-1-甲基-1H-嘧啶-2-酮富馬酸鹽(2R，4aR，10bR)-6-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇馬來酸鹽(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-嘧啶基-5-基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇馬來酸鹽(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇馬來酸鹽(2R，4aR，10bR)-6-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇馬來酸鹽(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-吡嗪-2-基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇馬來酸鹽(2R，4aR，10bR)-6-(3，6-二甲氧基噠嗪-4-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氟菲啶-2-醇馬來酸鹽(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇馬來酸鹽(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇馬來酸鹽(2R，4aR，10bR)-6-(4，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇馬來酸鹽(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲氨基嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇馬來酸鹽5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-6-基-1-甲基-1H-吡啶-2-酮馬來酸鹽5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-6-基-1-甲基-1H-嘧啶-2-酮馬來酸鹽(2R，4aR，10bR)-6-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇氧化戊二酸鹽；mp實驗值110℃開始分解(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-嘧啶基-5-基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇氧化戊二酸鹽(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-吡唑-1-基吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇氧化戊二酸鹽(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇氧化戊二酸鹽(2R，4aR，10bR)-6-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇氧化戊二酸鹽(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-6-(6-咪唑-1-基吡啶-3-基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇氧化戊二酸鹽(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-吡嗪-2-基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇氧化戊二酸鹽(2R，4aR，10bR)-6-(3，6-二甲氧基噠嗪-4-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氟菲啶-2-醇氧化戊二酸鹽(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇氧化戊二酸鹽(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇氧化戊二酸鹽(2R，4aR，10bR)-6-(4，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇氧化戊二酸鹽(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲氨基嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇氧化戊二酸鹽5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-6-基-1-甲基-1H-吡啶-2-酮氧化戊二酸鹽5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-6-基-1-甲基-1H-嘧啶-2-酮氧化戊二酸鹽(2R，4aR，10bR)-6-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇草酸鹽(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-嘧啶基-5-基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇草酸鹽
(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇草酸鹽(2R，4aR，10bR)-6-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇草酸鹽(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-6-(6-咪唑-1-基吡啶-3-基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇草酸鹽(2R，4aR，10bR)-6-(3，6-二甲氧基噠嗪-4-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氟菲啶-2-醇草酸鹽(2R，4aR，10bR)-6-(4，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇草酸鹽(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲氨基嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇草酸鹽5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-6-基-1-甲基-1H-吡啶-2-酮草酸鹽5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-6-基-1-甲基-1H-嘧啶-2-酮草酸鹽(2R，4aR，10bR)-6-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇D-葡糖酸鹽(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-嘧啶基-5-基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇D-葡糖酸鹽(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-吡唑-1-基吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇D-葡糖酸鹽(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇D-葡糖酸鹽(2R，4aR，10bR)-6-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇D-葡糖酸鹽(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-吡嗪-2-基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇D-葡糖酸鹽(2R，4aR，10bR)-6-(3，6-二甲氧基噠嗪-4-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氟菲啶-2-醇D-葡糖酸鹽
(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇D-葡糖酸鹽(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲基氨基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇D-葡糖酸鹽(2R，4aR，10bR)-6-(4，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇D-葡糖酸鹽5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-6-基-1-甲基-1H-吡啶-2-酮D-葡糖酸鹽5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-6-基-1-甲基-1H-嘧啶-2-酮D-葡糖酸鹽上述的鹽可任選地利用合適的堿在合適的溶劑中轉化成游離化合物，它們可以用本身已知的方法分離。
層析分離對于使用對映異構純的起始化合物的上述合成步驟，另一種作法是，其中R41或R51是氫的對映異構純的最終式I化合物可以由相應的外消旋物利用具有一個或多個以下手性柱的層析分離法得到。
CHIRALPAKAD-H 5μm(250×20mm)，25℃庚烷/2-丙醇/二乙胺＝90/10/0.1；20ml/min，在340nm檢測；CHIRALPAKAD 20μm(285×110mm)，30℃，乙腈/異丙醇＝95∶5；570ml/min，在250nm或280nm檢測；CHIRALPAKAD 20μm(250×50mm)，室溫，庚烷/異丙醇＝95∶5，120ml/min，在330nm檢測；或CHIRALPAK50801 20μm(250×50mm)，25℃，甲醇，120ml/min，在330nm檢測。
起始物質A1.乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-{[1-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)甲酰氧]氨基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)環己基酯將555mg 2，6-二甲氧基煙酸和581mg N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽在氮氣下置于燒瓶中，加入778mg乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)環己基酯(化合物B1)和2mg 4-二甲基氨基吡啶的二氯甲烷溶液，將該溶液在40℃攪拌1小時，室溫下42小時。用5ml水使反應猝滅，相分離后用2.5ml飽和碳酸氫鉀溶液洗有機層。用硫酸鎂將有機層干燥，然后去除溶劑，得到1.227g粗制的標題化合物，不作進一步純化直接用于下一步驟。
MW計算值472.54 MS實驗值473.1從合適的市售的或本領域已知的雜芳基羧酸和合適的化合物B1、B2、B3、B4或B5出發，根據實施例A1中的步驟，得到了與化合物A1類似的、未明確說明的其它相關的起始化合物，它們也被用來通過上述的環化步驟得到上述的化合物。
以下化合物可以由下述的合適起始物或合適的市售或本領域已知的雜芳基羧酸按照實施例A1中的方法制備。
A2.乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-{[1-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)甲酰氧]氨基}環己基酯MW計算值415.49 MS實驗值416.1A3.乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-{[1-(2-吡啶-3-基噻唑-4-基)甲酰氧]氨基}環己基酯MW計算值495.60 MS實驗值496.0A4.乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-[(1-異唑-5-基甲酰氧)氨基]環己基酯MW計算值402.45 MS實驗值402.8A5.乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[(1-吡啶-4-基甲酰氧)氨基]環己基酯MW計算值398.46 MS實驗值399.2A6.乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[(1-吡啶-3-基甲酰氧)氨基]環己基酯MW計算值398.46 MS實驗值399.2A7.乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-{[1-(6-嗎啉-4-基吡啶-3-基)甲酰氧]氨基}環己基酯MW計算值483.57 MS實驗值484.4A8.乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-[(1-苯并[1，2，5]二唑-5-基甲酰氧)氨基]-3-[3-(1，1-二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基]環己基酯MW計算值475.45 MS實驗值475.9A9.乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-[(1-苯并[1，2，5]二唑-5-基甲酰氧)氨基]-3-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲氧基苯基]環己基酯MW計算值489.48 MS實驗值489.9A10.乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-[(1-苯并[1，2，5]二唑-5-基甲酰氧)氨基]-3-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲氧基苯基]環己基酯MW計算值475.45 MS實驗值476.0A11.乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-[(1-23-二氫苯并[1，4]二氧雜環己烯-6-基甲酰氧)氨基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)環己基酯MW計算值469.54 MS實驗值470.1A12.乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-[(1-苯并[1，3]二氧雜環戊烯-5-基甲酰氧)氨基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)環己基酯MW計算值455.51 MS實驗值456.1A13.乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-[(1-苯并噻唑-6-基甲酰氧)氨基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)環己基酯MW計算值468.58 MS實驗值469.0A14.乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[(1-喹啉-6-基甲酰氧)氨基]環己基酯MW計算值448.52 MS實驗值449.3A15.乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-{[1-(2，2-二氟苯并[1，3]二氧雜環戊烯-5-基)甲酰氧]氨基}-3-(3，4-二甲氧基苯基)環己基酯MW計算值477.47 MS實驗值478.0A16.乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-[(1-苯并[1，2，5]二唑-5-基甲酰氧)氨基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)環己基酯MW計算值453.50 MS實驗值454.0A17.乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-{[1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲酰氧]氨基}環己基酯MW計算值415.49 MS實驗值416.1A18.乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-{[1-(6-氰基吡啶-3-基)甲酰氧]氨基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)環己基酯A19.乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-[3-(2，2-二氟乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-{[1-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)甲酰氧]氨基}環己基酯MW計算值508.52 MS實驗值509.1A20.乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲氧基苯基]-4-{[1-(2-甲氧基吡啶-3-基)甲酰氧]氨基}環己基酯MW計算值478.50 MS實驗值479.1A21.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-(2，2-二氟乙氧基)-8-甲氧基-6-(6-嗎啉-4-基吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-基酯MW計算值533.58 MS實驗值534.3A22.乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲氧基苯基]-4-[(1-吡啶-3-基甲酰氧)氨基]環己基酯MW計算值448.47A23.乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲氧基苯基]-4-{[1-(2，6-二甲氧基嘧啶-4-基)甲酰氧]氨基}環己基酯MW計算值509.51A24.乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-[4-(2，2-二氟乙氧基)-3-甲氧基苯基]-4-{[1-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)甲酰氧]氨基}環己基酯MW計算值508.52 MS實驗值509.2A25.乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-{[1-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)甲酰氧]氨基}環己基酯MW計算值458.52 MS實驗值459.1A26.乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-{[1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)甲酰氧]氨基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)環己基酯MW計算值472.54 MS實驗值473.1A27.乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-{5-(2，2-二氟乙氧基)-2-[1-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)甲酰氧]-4-甲氧基苯基}環己基酯MW計算值508.52A28.乙酸(1R，3R，4R)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-[(1-嘧啶-5-基甲酰氧)氨基]環己基酯MW計算值413.48 MS實驗值414.1A29.乙酸(1R，3R，4R)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-{[1-(6-吡唑-1-基吡啶-3-基)甲酰氧]氨基}環己基酯MW計算值478.55
A30.乙酸(1R，3R，4R)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-[(1-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯吡啶-5’-基甲酰氧)氨基]環己基酯MW計算值495.62 MS實驗值496.2A31.6-[(1R，2R，4R)-4-乙酰氧基-2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)環己基氨基甲酰]煙酸甲酯MW計算值470.53 MS實驗值471.2A32.乙酸(1R，3R，4R)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-{[1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)甲酰氧]氨基}環己基酯MW計算值443.50 MS實驗值444.2A33.乙酸(1R，3R，4R)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-{[1-(2，4，6-三甲氧基嘧啶-5-基)甲酰氧]氨基}環己基酯MW計算值503.65 MS實驗值504.2A34.乙酸(1R，3R，4R)-4-{[1-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)甲酰氧基]氨基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)環己基酯MW計算值473.53 MS實驗值474.2A35.乙酸(1R，3R，4R)-4-{[1-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)甲酰氧基]氨基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)環己基酯MW計算值427.50 MS實驗值428.2A36.乙酸(1R，3R，4R)-4-{[1-(2，6-二甲氧基嘧啶-4-基)甲酰氧]氨基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)環己基酯MW計算值473.53 MS實驗值474.1A37.乙酸(1R，3R，4R)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-{[1-(6-咪唑-1-基吡啶-3-基)甲酰氧]氨基}環己基酯MW計算值478.55 MS實驗值479.3A38.乙酸(1R，3R，4R)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-[(1-吡嗪-2-基甲酰氧)氨基]環己基酯MW計算值413.48 MS實驗值414.2A39.乙酸(1R，3R，4R)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-[(1-吡嗪-2-基甲酰氧)氨基]環己基酯MW計算值466.54A40.乙酸(1R，3R，4R)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-{[1-(4-甲氧基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)甲酰氧]氨基}環己基酯MW計算值510.60 MS實驗值511.2A41.乙酸(1R，3R，4R)-4-{[1-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)甲酰氧基]氨基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)環己基酯MW計算值472.54 MS實驗值473.2A42.乙酸(1SR，3RS，4RS)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-3-[(1-吡啶-3-基甲酰氧)氨基]環己基酯MW計算值398.46 MS實驗值399.2A43.乙酸(1R，3R，4R)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-{[1-(2-甲硫烷基吡啶-3-基)甲酰氧]氨基}環己基酯A44.乙酸(1R，3R，4R)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-{[1-(4-甲基-2-甲硫烷基嘧啶-5-基)甲酰氧]氨基}環己基酯A45.乙酸(1R，3R，4R)-4-{[1-(5-氯-2-甲硫烷基嘧啶-4-基)甲酰氧]氨基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)環己基酯A46.乙酸(1R，3R，4R)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-{[1-(2-甲氧基吡啶-3-基)甲酰氧]氨基}環乙基酯A47.乙酸(1R，3R，4R)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-{[1-(1-甲基-6-氧-1，6-二氫吡啶-3-基)甲酰氧]氨基}環己基酯A48.乙酸(1R，3R，4R)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-{[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)甲酰氧]氨基}環己基酯A49.乙酸(1R，3R，4R)-4-{[1-(2-二甲基氨基-4-氧代-1，6-二氫吡啶-5-基)甲酰氧]氨基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)環己基酯A50.乙酸(1R，3R，4R)-4-{[1-(2-二甲氨基-4-甲氧基嘧啶-5-基)甲酰氧]氨基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)環己基酯A51.乙酸(1R，3R，4R)-4-{[1-(4，6-二乙氧基吡啶-3-基)甲酰氧]氨基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)環己基酯A52.乙酸(1R，3R，4R)-4-{[1-(4，6-二甲氧基吡啶-3-基)甲酰氧]氨基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)環己基酯A53.乙酸(1R，3R，4R)-4-{[1-(2-二甲基氨基嘧啶-5-基)甲酰氧]氨基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)環己基酯A54.乙酸(1R，3R，4R)-4-{[1-(5，6-二甲氧基吡啶-3-基)甲酰氧]氨基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)環己基酯A55.乙酸(1R，3R，4R)-4-{[1-(5-乙氧基-6-甲氧基吡啶-3-基)甲酰氧]氨基}-3-(3-乙氧基-4-甲氨基苯基)環己基酯A56.乙酸(1R，3R，4R)-4-{[1-(2-甲硫烷基嘧啶-5-基)甲酰氧]氨基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)環己基酯A57.乙酸(1R，3R，4R)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-{[1-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氫嘧啶-5-基)甲酰氧]氨基}環己基酯A58.乙酸(1R，3R，4R)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-{[1-(6-羥基吡啶-3-基)甲磺酰]氨基}環己基酯A59.乙酸(1R，3R，4R)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-{[1-(3，6-二甲氧基噠嗪-4-基)甲酰氧]氨基}環己基酯A60.乙酸(1R，3R，4R)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-{[1-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲酰氧]氨基}環己基酯A61.乙酸(1R，3R，4R)-4-{[1-(6-氰基吡啶-3-基)甲酰氧]氨基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)環己基酯用于上述最終實施例的其它相關的起始物可以由下述的合適起始物和市售的合適商品或本領域已知的雜芳基羧酸，按照實施例A1的方式制備。
B1.乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)環己基酯從下述的化合物C1出發，按照與實施例B2相似的步驟得到標題化合物。
EFC17H25NO4；MW307.39MS308.0(H+)B1a.乙酸(1R，3R，4R)-4-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)環己基酯將24.0g(55.0mmol)標題化合物的焦谷氨酸鹽(化合物B1b)懸浮于150ml水中，加入100ml二氯甲烷，然后加入飽和KHCO3溶液直至氣體停止放出。分相后，再萃取水層，合并的有機層用硫酸鈉干燥，除去溶劑，得到無鹽的標題化合物。分析型柱層析法(CHIRALPAK AD-H 250×4.6mm 5μNo.ADH0CE-DB030，洗脫劑正己烷/異丙醇＝80/20(v/v)+0.1％＝乙胺)保留時間6.54分。
B1b.乙酸(1R，3R，4R)-4-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)環己基酯，與L-焦谷氨酸的鹽溶液A55.2g(180mmol)外消旋的乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)環己基酯(化合物B1)溶于540ml乙酸異丙酯中。
溶液B18.6g(144mmol)L-焦谷氨酸在加熱下溶于260ml的異丙醇中，然后小心地加入290ml乙酸異丙酯。
將溶液B加到溶液A中，放置48小時。濾出固體，用少量乙酸異丙酯洗，干燥后得到32.48g無色晶體，對映體比例為97∶3，富集標題化合物。
M.p.165-167℃。
B2.乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)環己基酯將10.37g乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基環己酯(化合物C2)在240ml乙醇中的溶液加到由16.8g鋅粉和920mg乙酸銅(II)-水合物在乙酸中制得的鋅銅偶中，形成的懸浮液回流并用26ml乙酸、3.2ml水和26ml乙醇處理。形成的混合物再回流15分鐘。抽氣過濾出沉淀，除去溶劑。在硅膠上用比例為2/7/1的石油醚/乙酸乙酯/三乙胺層析純化，將相應的洗膠液濃縮，得到5.13g(理論值的55％)標題化合物，為淺棕色油狀物。
Rf＝0.35(石油醚/乙酸乙酯/三乙胺＝2/7/1)B3.乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-{4-(1，1-二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基}環己基酯由下述的化合物C3出發，按照與實施例B2類似的步驟得到標題化合物。
EFC16H21F2NO4；MW329.35MS330.0(MH+)B4.乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-[3-(1，1-二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基]環己基酯從下述的化合物C4出發，按照與實施例B2類似的步驟得到標題化合物。
EFC16H21F2NO4；MW329.35MS330.0(MH+)
B5.乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲氧基苯基]環己基酯從下述的化合物C5出發，按照與實施例B2類似的步驟得到標題化合物。
B5a.乙酸(1R，3R，4R)-4-氨基-3-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲氧基苯基]環己基酯標題化合物由它的焦谷氨酸鹽(化合物B5b)出發，利用碳酸氫鈉溶液，按照與對化合物B1a所述相似的步驟得到。
B5b.乙酸(1R，3R，4R)-4-氨基-3-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲氧基苯基]環己基酯，與L-焦谷氨酸的鹽343mg(1.00mmol)乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲氧基苯基]環己基酯(化合物B5)溶于3ml異丙醇中。加入103mg(0.80mmol)L-焦谷氨酸在2ml異丙醇中的溶液。過濾和干燥后，分離出162mg焦谷氨酸鹽，對映異構體比例97∶3，富集標題化合物。
B6.乙酸(1SR，3RS，4RS)-3-氨基-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)環己基酯3.0g(7.36mmol)乙酸(1SR，3RS，4RS)-3-叔丁氧羰基氨基-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)環己基酯(化合物C6)溶于6ml 4M的HCl/二烷中，攪拌30分鐘。除去溶劑后，將殘余物溶在二氯甲烷中，小心地加入25ml飽和碳酸氫鈉溶液。分相后，再萃取水層，將合并的有機層脫水(Na2SO4)，除去溶劑，得到2.25g標題化合物。
EFC17H25NO4；MW307.39MS308.1(MH+)B7.乙酸(1SR，3RS，4RS)-3-氨基-4-(3，4-二甲氧基苯基)環己基酯此標題化合物可以按照與實施例B6所述相似的方式由化合物C7得到。
C1.乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-硝基環己基酯從以下所述的化合物D1出發，按照與實施例2中的步驟得到標題化合物。
C2.乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基環己基酯
10.18g(1RS，3RS，4RS)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基環己醇(化合物D2)溶于100ml乙酸酐中，將該溶液在100℃加熱1-2小時。除去溶劑后，殘余物在硅膠上用比例為2/1的石油醚/乙酸乙酯層折。相應的洗脫級分濃縮后得到10.37g(理論值的89％)標題化合物，為油狀物。
Rf＝0.32(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)從下述的起始物出發，按照實施例C2中的步驟，得到以下化合物C3.乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-[4-(1，1-二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-4-硝基環己基酯C4.乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-[3-(1，1-二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基]-4-硝基環己基酯C5.乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-(3-(2，2-二氧乙氧基)-4-甲氧基苯基]-4-硝基環己基酯C6.乙酸(1SR，3RS，4RS)-3-叔丁氧羰基氨基-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)環己基酯22.64g(65mmol)[(1RS，6RS)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)環己-3-烯基]氨基甲酸叔丁酯(化合物D6)溶于180ml THF中，逐滴加入(30分鐘)50ml BH3(1M的THF溶液)。攪拌2小時后，用冰浴將混合物冷卻，加入30ml H2O2(30％)和60ml NaOH水溶液(3M)的混合物。室溫下攪拌該混合物30分鐘。加入400ml水和200ml二氯甲烷。分相后，再萃取水層，合并的有機層用Na2SO4脫水，除去溶劑，粗產物(23.42g，兩種所述區域異構體的約1∶1的混合物，富集標題化合物)直接使用不作進一步純化。
將以上的粗物質溶于50ml吡啶中，加入50mg 4-二甲氨基吡啶和60ml乙酸酐，將混合物在100℃攪拌90分鐘。除去溶劑和乙酸酐(飽和碳酸氫鈉溶液)。層析純化得到9.4g無色泡沫狀標題化合物。
EFC22H33NO6；MW407.51MS308.1(MH+-Boc)，407.8(MH+)，430.1(MNa+)C7.乙酸(1SR，3RS，4RS)-3-叔丁氧羰基氨基-4-(3，4-二甲氧基苯基)環己基酯標題化合物可由化合物D7按照對化合物C6所述類似地得到。
D1.(1RS，3RS，4RS)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-硝基環乙醇從下述的化合物E1出發，按照實施例D2中的步驟得到標題化合物。
D2.(1RS，3RS，4RS)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基環己醇10g(1RS，3RS，4RS)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基環己醇(化合物E2)溶于170ml無水1，2-二甲氧基乙烷中。逐滴加入14.3ml濃度30％的甲醇鈉/甲醇溶液。加完后，繼續攪拌10分鐘，加入85％磷酸和甲醇的混合物至pH 1。通過加入飽和碳酸氫鉀溶液將所形成的懸浮液中和。用水和二氯甲烷稀釋該混合物，分離有機層，用二氯甲烷萃取。減壓除去溶劑，得到淺黃色油狀標題化合物，該化合物晶化。此標題化合物直接用于下一步驟，不作進一步純化。
Rf＝0.29(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)M.p.126-127℃從下述的合適起始物出發，按照實施例D2中的步驟，得到以下化合物D3.(1RS，3RS，4RS)-3-[4-(1，1-二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-4-硝基環己醇D4.(1RS，3RS，4RS)-3-[3-(1，1-二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基]-4-硝基環己醇D5.(1RS，3RS，4RS)-3-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲氧基苯基]-4-硝基環己醇D6.[(1RS，6RS)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)環己-3-烯基]氨基甲酸叔丁酯從(1RS，6RS)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)環己-3-烯基胺(化合物E6)出發，按照與對化合物D7所述的類似方式，得到標題化合物。
EFC20H29NO4；MW347.46MS370.1(Mna+)D7.[(1RS，6RS)-6-(3，4-二甲氧基苯基)環己-3-烯基]氨基甲酸叔丁酯15.18g(65.06mmol)(±)-順-6-(3，4-二甲氧基苯基)環己-3-烯基胺(化合物E7)和14.21g(65.11mmol)Boc2O在二氯甲烷中攪拌2.5小時，然后除去溶劑，殘余物自乙酸乙酯/庚烷中結晶，得到19.1g標題化合物。
EFC19H27NO4；MW333.43MS334.2(MH+)E1.(1RS，3RS，4RS)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-硝基環己醇從下述化合物F1出發，按照實施例E2中的步驟得到標題化合物。
E2.(1RS，3RS，4RS)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基環己醇在氮氣氛下將16.76g(3RS，4SR)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基環己酮(化合物F2)溶于300ml四氫呋喃中，將溶液冷卻至-78℃，逐滴加入75ml的1M三仲丁基硼氫化鉀/四氫呋喃溶液。再攪拌1小時后，加入含30％過氧化氫溶液和磷酸鹽緩沖液的混合物。再繼續攪拌10分鐘，反應混合物用400ml乙酸乙酯稀釋，水層用乙酸乙酯萃取，合并的有機相濃縮后得到泡沫狀物，將其用比例為1∶1的石油醚/乙酸乙酯在硅膠上層析純化，得到10.18g(理論值的60％)標題化合物。
EFC14H19NO5；MW281.31MS299.1(MNH4+)Rf＝0.29(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)由下述的合適起始化合物出發，按照實施例E2中的步驟，得到以下化合物E3.(1RS，3RS，4SR)-3-[4-(1，1-二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-4-硝基環己醇E4.(1RS，3RS，4SR)-3-[3-(1，1-二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基]-4-硝基環己醇E5.(1RS，3RS，4SR)-3-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲氧基苯基]-4-硝基環己醇E6.(1RS，6RS)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)環己-3-烯基胺從2-乙氧基-1-甲氧基-4-((1RS，6RS)-6-硝基環己-3-烯基)苯(化合物F6)出發，按與對化合物E7所述的類似方式，得到標題化合物。
E7.(±)-順-6-(3，4-二甲氧基苯基)環己-3-烯基胺將40g(±)-順-1，2-二甲氧基-4-(2-硝基環己-4-烯基)苯(化合物F7)溶在400ml乙醇中，加入40g碎粉。加熱至沸騰溫度后，逐滴加入65ml冰乙酸。然后將反應混合物過濾和濃縮。殘余物再溶于稀鹽酸中，用甲苯萃取。水層用6N NaOH溶液堿化，用甲苯萃取幾次。合并的堿性萃取液的有機相用硫酸鈉脫水后濃縮。殘余物在硅膠上層析，得到11.5g標題化合物。
F1.(3RS，4SR)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-硝基環己酮從下述的化合物G1出發，按照實施例F2中的步驟，得到標題化合物。
F2.(3RS，4SR)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基環己酮90.0g 3，4-二甲氧基-ω-硝基苯乙烯(化合物G2)、90ml 2-三甲基甲硅烷氧基-1，3-丁二烯和180ml無水甲苯放在高壓釜中，在140℃攪拌2天后冷卻。加入1000ml乙酸乙酯后，在攪拌下滴加300ml 2N鹽酸。分相后，水層用二氯甲烷萃取3次。合并的有機萃取液用飽和碳酸氫鈉溶液洗，用硫酸鎂脫水，減壓除去溶劑，得到150g粗制標題化合物。用比例為1/1的石油醚/乙酸乙酯作為洗脫劑在硅膠上層析，進行進一步純化，得到81.5g(理論值的67％)純的標題化合物。
EFC14H17NO5；MW279.30MS279(M+)，279.1(MNH4+)Rf＝0.47(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)m.p.147-148℃從下述的合適起始化合物出發，按照實施例F2中的步驟，得到以下化合物F3.(3RS，4SR)-3-[4-(1，1-二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-4-硝基環己酮F4.(3RS，4SR)-3-[3-(1，1-二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基]-4-硝基環己酮F5.(3RS，4SR)-3-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲氧基苯基]-4-硝基環己酮F6.2-乙氧基-1-甲氧基-4-((1RS，6RS)-6-硝基環己-3-烯基)苯從2-乙氧基-1-甲氧基-4-((1RS，6RS)-6-硝基環己-3-烯基)苯(化合物G6)出發，按照與對化合物F7所述類似的方式，得到標題化物。
F7.(±)-順-1，2-二甲氧基-4-(2-硝基環己-4-烯基)苯將10.0g(±)-反-1，2-二甲氧基-4-(2-硝基環己-4-烯基)苯(化合物G7)和20.0g氫氧化鉀溶于150ml乙醇和35ml二甲基甲酰胺中。然后逐滴加入17.5ml濃硫酸在60ml乙醇中的溶液，使得內溫不超過4℃。攪拌1小時后，將該混合物加到1升冰水中，抽氣過濾出沉淀，用水洗后干燥，粗產物在乙醇中重結晶。得以8.6g標題化合物，熔點82.5-84℃。
G1.3-乙氧基-4-甲氧基-ω-硝基苯乙烯從本領域已知的起始化合物出發，按照實施例G2中的步驟，得到標題化合物。
G2.3，4-二甲氧基-ω-硝基苯乙烯將207.0g 3，4-二甲氧基苯甲醛、100.0g乙酸銨和125ml硝基甲烷在1.0升冰乙酸中加熱至沸3-4小時。在冰浴中冷卻后，抽氣濾出沉淀物，用冰乙酸和石油醚淋洗，干燥。熔點140-141℃。產量179.0g。
從本領域已知的或是可以用與本領域已知化合物類似的方法或用本領域已知方法(例如WO 95/01338中所述的或與其相近或類似的方法)得到的起始化合物出發，按照實施例G2中的步驟，得到以下化合物G3.4-(1，1-二氟甲氧基)-3-甲氧基-ω-硝基苯乙烯G4.3-(1，1-二氟甲氧基)-4-甲氧基-ω-硝基苯乙烯G5.3-(2，2-二氟乙氧基-4)甲氧基-ω-硝基苯乙烯標題化合物由3-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲氧基苯甲醛(化合物H1)出發，按照實施例G2中的步驟得到。
M.p.164-165℃G6.2-乙氧基-1-甲氧基-4-((1RS，6SR)-6-硝基環己-3-烯基)苯從3-乙氧基-4-甲氧基-ω-硝基苯乙烯(化合物G1)出發，與對化合物G7所述類似地得到標題化合物。
G7.(±)-反-1，2-二甲氧基-4-(2-硝基環己-4-烯基)苯50.0g 3，4-二甲氧基-ω-硝基苯乙烯(化合物G2)和1.0g(9.1mmol)氫醌懸浮在200ml無水甲苯中，在-70℃用55.0g(1.02mol)液體1，3-丁二烯處理。將該混合物于高壓釜中在160℃攪拌6天，然后冷卻。在旋轉蒸發儀上除去部分溶劑，抽氣濾出形成的沉淀，在乙醇中重結晶。M.p.113.5-115.5℃。
H1.3-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲氧基苯甲醛10.04g異香草醛和15.5g碳酸鉀置于高壓釜中。加入50ml DMF和12.44g 2-溴-1，1-二氟乙烷。關閉高壓釜，在60℃加熱20小時。然后濾出固體，用120ml DMF洗。蒸餾出約120ml溶劑，殘余物倒在200ml冰/水上使產物沉淀。將該漿體攪拌30分鐘后濾出產物，干燥后得到13.69g所要的產物。
M.p.66-68℃工業應用本發明的化合物具有使其工業上可利用的有效的藥理性能。作為選擇性的環核苷酸磷酸二酯酶(PDE)抑制劑(尤其是4型)，它們一方面適合作為支氣管治療藥物(用于治療氣道阻塞，這是基于其擴張作用以及增加呼吸速率或呼吸動力的作用)和用于消除勃起功能障礙(基于其血管擴張作用)，但另一方面，特別是用于治療病癥，尤其是由諸如組胺、RAF(血小板活化因子)、花生四烯酸衍生物如白三烯和前列腺素、細胞因子、白介素、趨化因子、α-、β-、和γ-干擾素、腫瘤壞死因子(TNF)或氧自由基和蛋白酶等中介體介導的炎性病癥，例如氣道(哮喘預防)、皮膚、腸、眼、中樞神經系統和關節的炎性病癥。在這方面，本發明化合物的特點是低毒性，良好的腸吸收(高生物利用度)、治療范圍寬和沒有嚴重的副作用。
由于它們的PDE抑制作用，本發明化合物可以作為治療藥物用于人用或獸用醫藥，例如，它們可用于治療和預防以下疾病急性和慢性(特別是炎性和變應原誘發的)各種起源的氣道障礙(支氣管炎，變應性支氣管炎，支氣管哮喘，肺氣腫、COPD)；皮膚病(尤其是增生型、炎型和變應型)，例如牛皮癬(尋常型)、毒性和變應性接觸性濕疹、特應性濕疹、脂溢性濕疹、單純性苔蘚、曬斑、肛門生殖器區瘙癢、局限性脫發、肥厚性瘢痕、盤狀紅斑狼瘡、濾泡性和廣泛性膿皮病、內源和外源性痤瘡、玫瑰痤瘡和其它增生性、炎性和變應性皮膚病；基于TNF和白三烯過量釋放的疾病，例如關節炎型疾病(類風濕性關節炎，類風濕性脊椎炎，骨關節炎和其它關節癥狀)，免疫系統疾病(艾滋病，多發性硬皮癥)，移植物抗宿主反應，異體移植物排斥反應，各種類型的休克(膿毒性休克、內毒素性休克、革蘭氏陰性膿毒病、毒性休克綜合癥和ARDS(成人呼吸窘迫綜合癥))，以及在胃腸區域的廣泛性炎癥(克羅恩病和潰瘍性結腸炎)；基于上氣道(咽、鼻)區域和相鄰區域(鼻旁竇、眼)的變應性和/或慢性免疫假反應的病癥，例如變應性鼻炎/鼻竇炎、慢性鼻炎/鼻竇炎、變應性結膜炎和鼻息內；以及可以用PDE抑制劑治療的心臟疾病，例如心功能不全，或可以基于PDE抑制劑的組織松弛作用治療的疾病，例如勃起功能障礙或與腎結石有關的腎和輸尿管絞痛。此外，本發明化合物可用于治療尿崩癥和與大腦代謝抑制有關的癥狀，例如大腦衰老、老年性癡呆(阿爾茲海默氏病)、與帕金森氏病有關的記憶損傷或多發性腦梗塞癡呆；以及中樞神經系統疾病，例如抑郁或動脈硬化性癡呆；以及用于增強認知能力。還有，本發明化合可用于治療糖尿病、白血病和骨質疏松。
本發明還涉及一種用于治療患有上述疾病之一的哺乳動物(包括人)的方法。該方法的特點在于，對患病的哺乳動物施用治療活性和藥理有效并可耐受的數量的一種或多種本發明化合物。
本發明還涉及使用本發明化合物治療和/或預防疾病，尤其是所述的疾病。
本發明還涉及使用本發明化合物制造用于治療和/或預防所述疾病的藥物組合物。
本發明還涉及使用本發明化合物制造藥物組合物，用于治療由磷酸二酯酶介導的疾病，特別是PDE-4介導的疾病，例如，在本發明說明書中敘述的或者對專業人員是顯然的或已知的疾病。
本發明還涉及使用本發明化合物制造具有PDE 4抑制活性的藥物組合物。
本發明還涉及用于治療和/或預防所述疾病的含有一種或多種本發明化合物的藥物組合物。
本發明還涉及含有一種或多種本發明化合物和一種可藥用載體的組合物。該組合物可用于治療，例如治療、預防或緩解一種或多種上述疾病。
本發明另外還涉及根據本發明的具有PDE、特別是PDE4抑制活性的藥物組合物。
此外，本發明涉及一種制品，它包括包裝材料和裝在此包裝材料內的藥劑，其中該藥劑對于對抗4型環核苷酸磷酸二酯酶(PDE4)的作用和緩解PDE4-介導的疾病的癥狀是治療上有效的，該包裝材料包括一個標簽或包裝插頁，它指示該藥劑可用于預防或治療PDE4介導的疾病，并且該藥劑包含一種或多種本發明的式I化合物。該包裝材料、標簽和包裝插頁在其它方面與通常用于相關用途的藥物的標準包裝材料、標簽及包裝插頁相應或者類似。
該藥物組合物用本身已知的并且本領域專業人員熟悉的方法制備。作為藥物組合物，本發明化合物(即，活性化合物)或是原樣使用，或是優選與合適的藥物輔劑和/或賦形劑結合成例如片劑、包衣片劑、膠囊劑、膠囊藥片、栓劑、貼劑(例如透皮治療系統)、乳劑、混懸劑、凝膠或溶液劑的形式使用。活性化合物的含量以0.1-95％為宜，通過適當選擇輔劑和/或賦形劑，可以實現準確適合該活性化合物和/或理想的開始作用時間的投藥形式(例如，緩釋型或腸溶型)。
本領域技術人員基于其專業知識，熟悉適合所要的藥物制劑的輔劑、賦形劑、載體、媒液、稀釋劑或助劑。除溶劑外，還可以使用凝膠形成劑、膏料和其它活性化合物賦形劑，例如抗氧化劑、分散劑、乳化劑、防腐劑、增溶劑、著色劑、絡合劑或滲透促進劑。
本發明藥物組合物的施用可以用本領域中現有的任何普遍接受的給藥方式完成。合適的給藥方式的實例包括靜脈內、口服、經鼻、腸道外、局部，透皮和直腸給藥。優選口服給藥。
為治療呼吸道疾病，本發明化合物還優選以氣溶膠形式吸入給藥；固體、液體或混合的組合物的氣溶膠粒子的直徑優選為0.5-10μm，最好是2-6μm。
氣溶膠的生成可以可以利用壓力驅動的噴射霧化器或超聲霧化器進行，但最好是使用椎進劑驅動的計量化氣溶膠或者無推進劑服用來自吸入膠囊的微粒化活性化合物。
根據使用的吸入器系統，除活性化合物外，給藥形式還含有所需要的賦形劑，例如，推進劑(例如在計量化氣溶膠中的Frigen)、表面活性物質、乳化劑、穩定劑、防腐劑、香料、填料(例如粉末吸入器中的乳糖)，或者適當時的其它活性化合物。
為實現吸入，有大量的裝置可供采用，藉助這些裝置可以產生最佳粒子大小的氣溶膠，并以對患者盡可能適當的吸入技術給藥。除了使用接合器(隔離物，膨脹器)和梨形容器(例如Nebulator，Volumatic)及發射煙霧的自動裝置(Autohaler)以外，對于計量化氣溶膠，特別是粉末吸入器的情形，有許多技術方案可供采用(例如Diskhaler，Rotadisk，Tubohaler或在歐洲專利申請EP 0 505 321中描述的吸入器)，使用它們可以實現活性化合物的最佳給藥。
為治療皮膚病，本發明化合物特別是以適合局部施用的藥物組合物形式施用。為制備這種藥物組合物，本發明化合物(即，活性化合物)優選與合適的藥物輔劑混合，并進一步加工成合適的藥物制劑。合適的藥物制劑是例如粉劑、乳劑、混懸劑、噴霧劑、油劑、軟膏劑、油膏劑、乳膏劑、糊劑、凝膠劑或溶液劑。
本發明的藥物組合物按照本發明已知的方法制備。活性化合物的劑量按照PDE抑制劑的常用量級執行。例如，用于治療皮膚病的局部施用形式(例如軟膏劑)含活性化合物的濃度為例如0.1-99％。吸入給藥的劑量通常為每天0.01-3mg。系統療法(口服或靜脈內)的常用劑量為每天每Kg 0.003-3mg。在另一實施方案中，吸入給藥的劑量為每天0.1-3mg，系統療法(口服或靜脈內)的劑量為每天每Kg 0.03-3mg。
生物學研究第二信使環腺苷-磷酸(cAMP)以抑制炎性和免疫活性細胞著稱。PDE4同I酶廣泛表達在參與炎性疾病的發作和進展的細胞內(H Tenor和C Schudt在“Phosphodiesterase nhibitors”，21-40頁，“The Hand-book of Immunopharmacology”，Academic Press，1996)，它們的抑制導致胞內cAMP濃度增加和對細胞活化的抑制作用(JE Souness等，Immunopharmacology 47127-162，2000)。
PDE 4抑制制在各種動物模型內的體內抗炎效力已被測定(MMTeixeira，TiPS 18164-170，1997)。為了在細胞水平上研究PDE 4抑制作用(體外)，可能測量許多種促炎響應。實例是可以作為魯米諾增強的化學發光測量的嗜中性(C Schudt等，Arch pharmacol.344682-690，1991)或嗜酸性(A Hatzelmann等，Brit J pharmacol 114821-831，1995)粒細胞的超氧化物產生，或腫瘤壞死因子-α在單細胞、巨噬細胞或樹枝狀細胞內的合成(Gantner等，Brit J pharmacol 121211-231，1997，和Pulmonary Pharmacol Therap 12377-386，1999)。此外，PDE4抑制劑的免疫調節效力由T細胞響應如細胞因子合成或增殖的抑制清楚可見(DM Essayan，Biochem pharmocol 57965-973，1999)。抑制上述促炎中介體的分泌的物質是那些抑制PDE 4的物質。因此，本發明化合物對PDE 4的抑制作用是抑制發炎過程的中心指示物。
測定PDE 4活性抑制的方法PDE 4B2(GB No.M97515)蒙M.Conti教授(美國斯坦福大學)贈送。它是由原始質粒(pCMV5)經由聚合酶鏈式反應用引物Rb9(5’-GCCAGCGTGCAAATAAT-GAAGG-3’)和Rb10(5’-AGAGGGGGATTATGTATCCAC-3”)擴增，并克隆到pCR-Bac載體(Invitrogen，Groningen，NL)中。
重組桿狀病毒是用同源重組法在SF9昆蟲細胞中制備。用標準方案(Pharmingen，Hamburg)將表達質粒用Bac-N-Blue(Invitrogen，Groningen，NL)或Baculo-Gold DNA(pharmingen，Hamburg)共轉染。用噬斑試驗法選擇無Wt病毒的重組病毒上清液。然后，通過擴增3次制備高效價病毒上清液。通過在無血清的SF900培養基(LifeTechnologies，Paisley，UK)中感染2×106細胞/毫升，感染復數1-10，使PDE表達在SF21細胞內。將該細胞在28℃培養48-72小時，然后在1000g和4℃下離心成粒。
將SF 21昆蟲細胞以約107細胞/ml的濃度再懸浮于冰冷的(4℃)均化緩沖液(20mM Tris，pH 8.2，含以下添加物140mM NaCl，3.8mMKCl，1mM EGTA，1mM MgCl2，10mMβ-巰基乙醇，2mM苯甲脒、0.4mM Pefablock，10μM亮抑蛋白酶肽，10μM抑胃酶肽A，5μM胰蛋白酶抑制劑)中，超聲分散。然后將該均化物在1000×g下離心，上清液在-80℃貯存直至后來使用(見下)。蛋白質含量用Bradford方法(BioRad，Munich)測定，使用BSA作為標準。
在96孔微滴定板(MTP)中進行由Amersham Biosciences提供的(見程序性說明書“磷酸二酯酶[3H]cAMP SPA酶試驗，編號TRKQ 7090”)一項改良的SPA(閃爍親近測定法)試驗，測定所述化合物對PDE 4B2活性的抑制。試驗體積為100μL，含有20mM Tris緩沖液(pH 7.4)，0.1mg BSA(牛血清蛋白)/ml，5mM Mg2+，0.5μM cAMP(包括約50,000cpm的[3H]cAMP)，1μL各物質在DMSO中的稀釋液和足夠的重組PDE(1000×g上清液，見上)，以保證10-20％的cAMP在該實驗條件下轉化。此試驗中DMSO的最終濃度(1％v/v)基本上不影響所研究的PDE的活性。在37℃下預培養5分鐘后，加入底物(cAMP)以開始反應，將試驗物再溫育15分鐘；然后加入SPA珠(50μM)使反應停止。根據制造商的說明，SPA珠事先已再懸浮于水中，但然后用水按1∶3稀釋，稀釋液中還含有3mM IBMX以保證PDE活性完全停止。在珠子沉降(＞30分)后，用市售的發光檢測裝置分析MTP。由濃度-效果曲線，利用非線性歸一法，確定化合物抑制PDE活性的相應的IC50值。
對本發明化合物測得的典型的抑制作用數值是根據以下表A得到的，其中化合物的編號與實施例號碼相對應。
表APDE4活性的抑制

權利要求
1.式I化合物及其鹽，N-氧化物和N-氧化物的鹽 其中R1是羥基，1-4C-烷氧基，3-7C-環烷氧基，3-7C環烷基甲氧基，2，2-二氟乙氧基，或是完全或基本上氟取代的1-4C-烷氧基，R2是羥基，1-4C烷氧基，3-7C-環烷氧基，3-7C-環烷基甲氧基，2，2-二氟乙氧基，或是完全或基本上氟取代的1-4C-烷氧基，或者其中R1和R2合起來是一個1-2C-亞烷基二氧基基團，R3是氫或1-4C-烷基，R31是氫或1-4C-烷基，或者，在根據本發明的第一實施方案(實施方案a)中，R4是-O-R41，其中R41是氫，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，羥基-2-4C-烷基，1-7C-烷基羰基，或者是完全或基本上氟取代的1-4C-烷基，和R5是氫或1-4C-烷基，或者，在根據本發明的第二實施方案(實施方案b)中，R4是氫或1-4C-烷基，和R5是-O-R51，其中R51是氫，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，羥基-2-4C-烷基，1-7C-烷基羰基，或者是完全或基本上氟取代的1-4C-烷基，Har可任選被R6和/或R7和/或R8取代，是一個5-10元單環或稠合雙環的不飽和或部分飽和的雜芳基團，它含有1-4個獨立選自氧、氮和硫的雜原子，其中R6是鹵素，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基，1-4C-烷硫基，硫烷基，氰基，1-4C-烷氧基羰基，羧基，羥基，氧基，-A-N(R61)R62，吡啶基，或者是完全或部分氟取代的1-4C-烷基，其中A是一個鍵或1-4C-亞烷基，R61是氫或1-4C-烷基，R62是氫或1-4C-烷基，或者R61和R62與它們連接的N原子一起形成一個雜環Het1，其中Het1可任選地被R611取代，是一個3-7元的飽和或不飽和的單環雜環基團，其中含有R61和R62所結合的氮原子，并任選地含1-3個獨立選自氧、氮和硫的其它雜原子，其中R611是1-4C-烷基，R7是1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基，1-4C-烷硫基，硫烷基，羥基，氧基，氨基或是一或二-1-4C-烷基氨基，R8是鹵素，1-4C-烷基或1-4C-烷氧基。
2.根據權利要求1的化合物及其鹽，N-氧化物和N-氧化物的鹽R1是羥基，1-4C-烷氧基，3-7C-環烷氧基，3-7C-環烷基甲氧基，2，2-二氟乙氧基，或者是完全或基本上氟取代的1-4C-烷氧基，R2是羥基，1-4C-烷氧基，3-7C-環烷氧基，3-7C-環烷基甲氧基，2，2-二氟乙氧基，或者是完全或基本上氟取代的1-4C-烷氧基，或者其中R1和R2合起來是一個1-2C-亞烷基二氧基，R3是氫或1-4C-烷基，R31是氫或1-4C-烷基，或者，在本發明的第一實施方案(實施方案a)中，R4是-O-R41，其中R41是氫，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，羥基-2-4C-烷基，1-7C-烷基羰基，或者是完全或基本上氟取代的1-4C-烷基，和R5是氫或1-4C-烷基，或者在根據本發明的第二實施方案(實施方案b)中，R4是氫或1-4C-烷基，和R5是-O-R51，其中R51是氫，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，羥基-2-4C-烷基，1-7C-烷基羰基，或者是完全或基本上氟取代的1-4C-烷基，Har可任選地被R6和/或R7和/或R8取代，是一個5-10元單環或稠合雙環不飽和或部分飽和的雜芳基，其中含1-4個獨立選自氧、氮和硫的雜原子，其中R6是鹵素，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基，1-4C-烷硫基，氰基，1-4C-烷氧基羰基，羧基，羥基，-A-N(R61)R62，吡啶基，或者是完全或部分氟取代的1-4C-烷基，其中A是一個鍵或1-4C-亞烷基，R61是氫或1-4C-烷基，R62是氫或1-4C-烷基，或者R61和R62與它們所連接的氮原子一起形成一個雜環Het1，其中Het1可任選地被R611取代，是一個3-7元飽和或不飽和單環雜環基團，其中含有R61和R62所結合的氮原子，并任選含有1-3個獨立選自氧、氮和硫的其它雜原子，其中R611是1-4C-烷基，R7是1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基，1-4C-烷硫基，羥基，氨基，或是一或二-1-4C-烷氨基，R8是鹵素。
3.根據權利要求1的式I化合物和其對映體，以及這些化合物和對映體的鹽，N-氧化物和N-氧化物的鹽，其中R1是1-2C-烷氧基，3-5C-環烷氧基，3-5C-環烷基甲氧基，2，2-二氟乙氧基，或是完全或基本上氟取代的1-2C-烷氧基，R2是1-2C-烷氧基，3-5C-環烷氧基，3-5C-環烷基甲氧基，2，2-二氟乙氧基，或是完全或基本上氟取代的1-2C-烷氧基，R3是氫，R31是氫；或者，在根據本發明的第一實施方案(實施方案a)中，R4是-O-R41，其中R41是氫或1-4C-烷基羰基，和R5是氫，或者，在根據本發明的第二實施方案(實施方案b)中，R4是所，和R5是-O-R51，其中R51是氫或1-4C-烷基羰基；在根據本發明的一項實施方案細則中，Har可任選地被R6和/或R7取代，是一個9元或10元稠合雙環部分飽和的雜環基，其中含一個無雜原子的苯環和在另一環中的1或2個獨立選自氧、氮和硫的雜原子，該Har環系借此通過該苯環上的任何可取代的碳原子與母體分子基團連接，其中R6是1-4C-烷基或鹵素，R7是鹵素；或者，在根據本發明的另一實施方案細則中，Har是Cyc2，其中Cyc2可任選地被R6和/或R7和/或R8取代，是一個9或10元稠合雙環全芳族環系，含有1-4個各選自氮、氧和硫的雜原子，并且該Cyc2環系由以下組分構成第一組分(組分m)是苯或吡啶環，第二組分(組分n)稠合在第一組分m上，是一個5或6元單環雜芳環，含有1-3個獨立選自氮、氧和硫的雜原子，該Cyc2環借此通過組分m上任何可取代的環碳原子與母體分子基團連接，其中R6是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R7是1-4C-烷氧基，R8是1-4C-烷基；或者，在根據本發明的另一實施方案細則中，或者Har可任選地被R6和/或R7和/或R8取代，是一個含1或2個氮原子的6元單環不飽和雜芳基，或者Har可任選地被R6和/或R7取代，是一個5元單環不飽和雜芳基，含有1-4個獨立選自氧、氮和硫的雜原子，其中R6是鹵素，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基，1-4C-烷硫基，硫烷基，氰基，1-4C-烷氧基羰基，羧基，羥基，氧基，-A-N(R61)R62，或吡啶基，其中A是一個鍵或1-4C-亞烷基，R61是氫或1-4C-烷基，R62是氫或1-4C-烷基，或者R61和R62與它們連接的氮原子一起形成一個雜環Het1，其中或者，在一方面，Het1可任選地在環氧原子上被R611取代，是一個5-7元飽和單環雜環基，含有R61和R62所結合的氮原子，并任選地含有另一個選自氧、氮和硫的雜原子，其中R611是1-4C-烷基，或者，在另一方面，Het1是一個5元不飽和單環雜芳基，含有R61和R62所結合的氮原子，并任選地含有1-3個另外的氮原子，R7是1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基，1-4C-烷硫基，硫烷基，羥基，氧基，氨基，或是一或二-1-4C-烷基氨基，R8是鹵素，1-4C-烷基或1-4C-烷氧基。
4.根據權利要求1的式I化合物和其對映體，以及這些化合物和對映體的鹽，N-氧化物和N-氧化物的鹽，其中R1是1-2C-烷氧基，2，2-二氟乙氧基，或是完全或基本上氟取代的1-2C-烷氧基，R2是1-2C-烷氧基，2，2-二氟乙氧基，或是完全或基本上氟取代的1-2C-烷氧基，R3是氫，R31是氫；或者，在根據本發明的第一實施方案(實施方案a)中，R4是-O-R41，其中R41是氫或1-4C-烷基羰基，和R5是氫，或者，在根據本發明的第二實施方案(實施方案b)中，R4是氫，和R5是-O-R51，其中R51是氫或1-4C-烷基羰基；在根據本發明的一項實施方案細則中，Har是Cyc1，其中Cyc1可任選地被鹵素在其苯環上取代，是二氫吲哚基，異二氫吲哚基，四氫喹啉基，四氫異喹啉基，3，4-二氫苯并[1，4]嗪基，1-甲基二氫吲哚基，2-甲基異二氫吲哚基，1-甲基四氫喹啉基，2-甲基四氫異喹啉基，4-甲基-3，4-二氫苯并[1，4]嗪基，2，3-二氫苯并呋喃基，2，3-二氫苯并噻吩基，苯并[1，3]二氮雜環戊烯基，二氫苯并[1，4]二氧雜環己烯基，苯并二氫吡喃基，苯并吡喃基，或2，2-二氟苯并[1，3]二氧雜環戊烯基，該Cyc1環系借此通過苯環上任何可取代的碳原子與母體分子基團連接；或者，在根據本發明的另一實施方案細則中，Har是Cyc2，其中Cyc2可任選地被R6和/或R7和/或R8取代，是一個9或10元稠合雙環全芳族環系，含有1-3個各選自氮、氧和硫的雜原子，并且該Cyc2環系由以下組分構成第一組分(組分m)是苯環或吡啶環，第二組分(組分n)與該第一組分m稠合，是一個5或6元單環雜環，含有1-3個獨立選自氮、氧和硫的雜原子，該Cyc2環系借此通過組分m的任何可取代的碳原子與母體分子基團連接，其中R6是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R7是1-4C-烷氧基，R8是1-4C-烷基；或者，在根據本發明的另一實施方案細則中，Har是任選被R6和/或R7和/或R8取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其中R6是氫，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷硫基，1-4C-烷氧基羰基，羧基，羥基，氧基，或-A-N(R61)R62，其中A是一個鍵或1-4C-亞烷基，R61是1-4C-烷基，R62是1-4C-烷基，或者R61和R62與它們連接的氮原子一起形成一個雜環Het1，其中或者Het1是哌啶-1-基，吡咯烷-1-基，嗎啉-4-基，硫代嗎啉-4-基，哌嗪-1-基或4N-甲基哌嗪-1-基，或者Het1是吡咯-1-基，吡唑-1-基，三唑-1-基或咪唑-1-基，R7是1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷硫基，羥基，氧基，或二-1-4C-烷基氨基，R8是鹵素，1-4C-烷基或1-4C-烷氧基；或者，在根據本發明的又一實施方案細則中，Har可任選地被R6和/或R7取代，是一個5元單環不飽和雜芳基，含有1-4個獨立選自氧、氮和硫的雜原子，其中R6是1-4C-烷基或吡啶基，R7是1-4C-烷基。
5.根據權利要求1的式I化合物和其對映體，以及這些化合物和對映體的鹽，N-氧化物和N-氧化物的鹽，其中R1和R2之一是甲氧基或乙氧基，另一個是甲氧基、乙氧基、2，2-二氟乙氧基和二氟甲氧基，R3是氫，R31是氫；R4是-O-R41，其中R41是氫或1-4C-烷基羰基，和R5是氫，在根據本發明的一項實施方案細則中，Har是Cyc1，其中Cyc1可任選地在其苯環上被氯取代，它是二氫吲哚基，異二氫吲哚基，四氫喹啉基，四氫異喹啉基，或3，4-二氫苯并[1，4]嗪基，1-甲基二氫吲哚基，2-甲基異二氫吲哚基，1-甲基四氫喹啉基，2-甲基四氫異喹啉基，或4-甲基-3，4-二氫苯并[1，4]嗪基，2，3-二氫苯并呋喃基，2，3-二氫苯并噻吩基，苯并[1，3]二氧雜環戊烯基，二氫苯并[1，4]二氧雜環己烯基，苯并二氫吡喃基，苯并吡喃基，或2，2-二氟苯并[1，3]二氧雜環戊烯基，該Cyc1環系借此通過苯環上任何可取代的碳原子與母體分子基團連接；或者，在根據本發明的另一實施方案細則中，Har是Cyc2，其中Cyc2是任選被R6和/或R7取代的吡唑并吡啶基或1-甲基吡唑并吡啶基，借此這些基團可以通過該吡啶環與母體分子基團連接，或者是苯并噻唑基，苯并唑基，苯并咪唑基，吲唑基，1-甲基苯并咪唑基，1-甲基吲唑基，苯并二唑基，苯并三唑基，1H-甲基苯并三唑基，苯并噻二唑基，喹啉基，異喹啉基，喹喔啉基，喹唑啉基或噌啉基，借此這些基團可通過苯環與母體分子連接，其中R6是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R7是1-4C-烷氧基；或者，在根據本發明的另一實施方案細則中，Har是任選被R6和/或R7/或R8取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其中R6是鹵素，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷硫基，1-4C-烷氧基羰基，羧基，羥基，氧基，或-A-N(R61)R62，其中A是一個鍵或1-4C-亞烷基，R61是1-4C-烷基，R62是1-4C-烷基，或者R61和R62與它們所結合的氮原子一起形成一個雜環Het1，其中或者Het1是哌啶-1-基，吡咯烷-1-基，嗎啉-4-基，硫代嗎啉-4-基，哌嗪-1-基或4N-甲基哌嗪-1-基，或者Het1是吡咯-1-基，吡唑-1-基，三唑-1-基或咪唑-1-基，R7是1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷硫基，羥基，氧基，或二-1-4C-烷基氨基，R8是鹵素，1-4C-烷基或1-4C-烷氧基；或者，在根據本發明的另一實施方案細則中，Har可任選地被R6和/或R7取代，是一個5元單環不飽和雜芳基，含有1-4個獨立選自氧、氮和硫的雜原子，其中R6是1-4C-烷基或吡啶基，R7是1-4C-烷基。
6.根據權利要求1的式I化合物和其對映體，以及這些化合物和對映體的鹽，N-氧化物和N-氧化物的鹽，其中R1是甲氧基或乙氧基，R2是甲氧基、乙氧基、2，2-二氟乙氧基或二氟甲氧基，R3是氫，R31是氫；R4是-O-R41，其中R41是氫或乙酰基，和R5是氫，在根據本發明的一項實施方案細則中，Har是Cyc1，其中Cyc1是苯并[1，3]二氧雜環戊烯-5-基，二氫苯并[1，4]二氧雜環己烯-5-基，2，2-二氟苯并[1，3]二氧雜環戊烯-5-基，或5-氯-4-甲基-3，4-二氫苯并[1，4]嗪-7-基；或者，在根據本發明的另一實施方案細則中，Har是Cyc2，其中Cyc2是喹啉-6-基，苯并呋咱-5-基，苯并噻唑-6-基，1-甲基-1H-苯并三唑-5-基或4-甲氧基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基，苯并[1，2，3]噻二唑-5-基或喹喔啉-5-基；或者，在根據本發明的又一實施方案細則中，Har是任選被R6和/或R7和/或R8取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基，其中R6是氯，甲基，甲氧基，乙氧基，甲硫基，甲氧基羰基，羧基，羥基，氧基或-A-N(R61)R62，其中A是一個鍵或亞乙基，R61是甲基，R62是甲基，或者R61和R62與它們所連接的氮原子一起形成一個雜環基Het1，其中或者Het1是哌啶-1-基，吡咯烷-1-基或嗎啉-4-基，或者Het1是吡唑-1-基或咪唑-1-基，R7是甲基，甲氧基，乙氧基，甲硫基或二甲基氨基，R8是氯或甲氧基；或者，在根據本發明的另一實施方案細則中，Har是異唑基，1-甲基咪唑基，或吡啶基噻唑基。
7.根據權利要求1的式I化合物和其對映體，以及這些化合物和對映體的鹽，N-氧化物和N-氧化物的鹽，其中R1是甲氧基，R2是甲氧基，乙氧基，2，2-二氟乙氧基或二氟甲氧基，R3是氫，R31是氫；R4是-O-R41，其中R41是氫或乙酰基，和R5是氫，在根據本發明的一項實施方案細則中，Har是Cyc1，其中Cyc1是苯并[1，3]二氧雜環戊烯-5-基，二氫苯并[1，4]二氧雜環己烯-5-基，2，2-二氟苯并[1，3]二氧雜環戊烯-5-基，或5-氯-4-甲基-3，4-二氫苯并[1，4]嗪-7-基；或者，在根據本發明的另一實施方案細則中，Har是Cyc2，其中Cyc2是喹啉-6-基，苯并呋咱-5-基，苯并噻唑-6-基，1-甲基-1H-苯并三唑-5-基或4-甲氧基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基，苯并[1，2，3]噻二唑-5-基或喹喔啉-5-基；或者，在根據本發明的又一實施方案細則中，Har是吡啶-3-基，吡啶-4-基，6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基，6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基，6-(吡唑-1-基)吡啶-3-基，6-(咪唑-1-基)吡啶-3-基，6-甲氧基羰基吡啶-3-基，3-甲氧羰基吡啶-2-基，2-甲氧基吡啶-3-基，6-甲氧基吡啶-3-基，2-甲硫烷基吡啶-3-基，6-羥基吡啶-3-基，6-羧基吡啶-3-基，嘧啶-5-基，2-甲氧基嘧啶-5-基，2-二甲基氨基嘧啶-5-基，2-甲硫烷基嘧啶-5-基，吡嗪-2-基，5-甲基吡嗪-2-基，6-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]吡啶-3-基，2，6-二甲氧基吡啶-3-基，2，6-二甲氧基吡啶-4-基，4，6-二甲氧基吡啶-3-基，5，6-二甲氧基吡啶-3-基，4，6-二乙氧基吡啶-3-基，5-乙氧基-6-甲氧基吡啶-3-基，1-甲基-1H-吡啶-2-酮-5-基，2，6-二甲氧基嘧啶-4-基，2，4-二甲氧基嘧啶-5-基，4，6-二甲氧基嘧啶-5-基，4-甲基-2-甲硫烷基嘧啶-5-基，5-氯-2-甲硫烷基嘧啶-4-基，4-氯-2-二甲氨基嘧啶-5-基，2-二甲氨基-4-甲氧基嘧啶-5-基，1-甲基-1H-嘧啶-2-酮-5-基，3，6-二甲氧基噠嗪-4-基，4-氯-2，6-二甲氧基吡啶-3-基，3-氯-2，6-二甲氧基吡啶-4-基，5-氯-2，6-雙二甲氨基嘧啶-4-基，或2，4，6-三甲氧基嘧啶-5-基；或者，在根據本發明的另一實施方案細則中，Har是異唑-5-基，1-甲基咪唑-2-基，1-甲基咪唑-5-基，或2-(吡啶-3-基)噻唑-4-基。
8.根據權利要求1的式I化合物和其對映體，以及這些化合物和對映體的鹽，N-氧化物和N-氧化物的鹽，其中R1是甲氧基，R2是乙氧基，2，2-二氟乙氧基或二氟甲氧基，R3是氫，R31是氫；R4是-O-R41，其中R41是氫，和R5是氫，在根據本發明的一項實施方案細則中，Har是Cyc1，其中Cyc1是苯并[1，3]二氧雜環戊烯-5-基，二氫苯并[1，4]二氧雜環己烯-5-基，2，2-二氟苯并[1，3]二氧雜環戊烯-5-基，或5-氯-4-甲基-3，4-二氫苯并[1，4]嗪-7-基；或者，在根據本發明的另一實施方案細則中，Har是Cyc2，其中Cyc2是喹啉-6-基，苯并呋咱-5-基，苯并噻唑-6-基，1-甲基-1H-苯并三唑-5-基或4-甲氧基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基，苯并[1，2，3]噻二唑-5-基或喹喔啉-5-基；或者，在根據本發明的又一實施方案細則中，Har是吡啶-3-基，吡啶-4-基，6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基，6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基，6-(吡唑-1-基)吡啶-3-基，6-(咪唑-1-基)吡啶-3-基，6-甲氧基羰基吡啶-3-基，3-甲氧羰基吡啶-2-基，2-甲氧基吡啶-3-基，6-甲氧基吡啶-3-基，2-甲硫烷基吡啶-3-基，6-羥基吡啶-3-基，6-羧基吡啶-3-基，嘧啶-5-基，2-甲氧基嘧啶-5-基，2-二甲基氨基嘧啶-5-基，2-甲硫烷基嘧啶-5-基，吡嗪-2-基，5-甲基吡嗪-2-基，6-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]吡啶-3-基，2，6-二甲氧基吡啶-3-基，2，6-二甲氧基吡啶-4-基，4，6-二甲氧基吡啶-3-基，5，6-二甲氧基吡啶-3-基，4，6-二乙氧基吡啶-3-基，5-乙氧基-6-甲氧基吡啶-3-基，1-甲基-1H-吡啶-2-酮-5-基，2，6-二甲氧基嘧啶-4-基，2，4-二甲氧基嘧啶-5-基，4，6-二甲氧基嘧啶-5-基，4-甲基-2-甲硫烷基嘧啶-5-基，5-氯-2-甲硫烷基嘧啶-4-基，4-氯-2-二甲氨基嘧啶-5-基，2-二甲氨基-4-甲氧基嘧啶-5-基，1-甲基-1H-嘧啶-2-酮-5-基，3，6-二甲氧基噠嗪-4-基，4-氯-2，6-二甲氧基吡啶-3-基，3-氯-2，6-二甲氧基吡啶-4-基，5-氯-2，6-雙二甲氨基嘧啶-4-基，或2，4，6-三甲氧基嘧啶-5-基；或者，在根據本發明的另一實施方案細則中，Har是異唑-5-基，1-甲基咪唑-2-基，1-甲基咪唑-5-基，或2-(吡啶-3-基)噻唑-4-基。
9.根據權利要求1或2的式I化合物及其鹽，N-氧化物和N-氧化物的鹽，其中R1是1-2C-烷氧基，2，2-二氟乙氧基，或是完全或基本上氟取代的1-2C-烷氧基，R2是1-2C-烷氧基，2，2-二氟乙氧基，或是完全或基本上氟取代的1-2C-烷氧基，R3是氫，R31是氫，R4是-O-R41，其中R41是氫，R5是氫，在根據本發明的一項實施方案細則(細則1)中，Har是任選被R6和/或R7取代的苯并[1，4]二氧雜環己烷基或苯并[1，3]二氧雜環戊烯基，其中R6是氟，R7是氟；或者，在根據本發明的另一實施方案細則(細則2)中，Har是喹啉基，苯并呋咱基或苯并噻唑基；或者，在根據本發明的又一實施方案細則(細則3)中，或者Har是可任選被R6和/或R7取代的吡啶基，其中R6是1-4C-烷氧基，-A-N(R61)R62，其中A是一個鍵，R61和R62與它們所連接的氮原子一起形成一個雜環Het1，其中Het1是嗎啉基，硫代嗎啉基，N-(R611)-哌嗪基或4-N-(R611)-高哌嗪基，其中R611是1-2C-烷基，R7是1-4C-烷氧基，或者Har是任選被R6取代的異唑基、咪唑基或噻唑基，其中R6是1-4C-烷基或吡啶基。
10.根據權利要求1的式I化合物及其鹽，N-氧化物和N-氧化物的鹽，其中R1是1-2C-烷氧基，2，2-二氟乙氧基，或是完全或基本上氟取代的1-2C-烷氧基，R2是1-2C-烷氧基，2，2-二氟乙氧基，或是完全或基本上氟取代的1-2C-烷氧基，R3是氫，R31是氫，R4是-O-R41，其中R41是氫，R5是氫；在根據本發明的一項實施方案細則中，Har是Cyc1，其中Cyc1是二氫苯并[1，4]二氧雜環己烯基，苯并[1，3]二氧雜環戊烯基或2，2-二氟苯并[1，3]二氧雜環戊烯基，例如二氫苯并[1，4]二氧雜環己烯-6-基，苯并[1，3]二氧雜環戊烯-5-基，或2，2-二氟苯并[1，3]二氧雜環戊烯-5-基；或者，在根據本發明的另一實施方案細則中，Har是Cyc2，其中或者Cyc2是喹啉基，苯并呋咱基或苯并噻唑基，例如喹啉-6-基，苯并呋咱-5-基或苯并噻唑-6-基，或者Cyc2是1-(1-4C-烷基)-1H-苯并三唑基或1-(1-4C-烷基)-4-甲氧基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶基，例如1-甲基-1H-苯并三唑-5-基或4-甲氧基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基；或者，在根據本發明的又一實施方案細則中，或者Har是吡啶基，嘧啶基，異唑基，1-(1-4C-烷基)-1H-咪唑基，甲基吡嗪基或吡啶噻唑基，例如，吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、5-甲基吡嗪-2-基、異唑-5-基、1-甲基咪唑-2-基、1-甲基咪唑-5-基或2-(吡啶-3-基)噻唑-4-基，或者Har是被R6和/或R7和/或R8取代的嘧啶基，其中R6是1-4C-烷氧基，R7是1-4C-烷氧基，R8是1-4C-烷氧基，例如2，6-二甲氧基嘧啶-4-基，2-甲氧基嘧啶-5-基，2，4，6-三甲氧基嘧啶-5-基，2，4-二甲氧基嘧啶-5-基或2，6-二甲氧基嘧啶-4-基，或者Har是被R6取代的吡啶基，其中R6是1-4C-烷氧基羰基，例如6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基或5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基，或者Har是被R6取代的吡啶基，其中R6是嗎啉-4-基，哌啶-1-基，吡唑-1-基或咪唑-1-基，例如6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基，6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基，6-(吡唑-1-基)吡啶-3-基或6-(咪唑-1-基)吡啶-3-基，或者Har是被R6和/或R7取代的吡啶基，其中R6是1-4C-烷氧基，R7是1-4C-烷氧基，例如2，6-二甲氧基吡啶-4-基，2，6-二甲氧基吡啶-3-基或2-甲氧基吡啶-3-基，或者Har是被R6和R7和R8取代的吡啶基，其中R6是1-4C-烷氧基，R7是1-4C-烷氧基，R8是氯，例如3-氯-2，6-二甲氧基吡啶-4-基。
11.根據權利要求1的式I化合物和其對映體，以及這些化合物和對映體的鹽，N-氧化物和N-氧化物的鹽，其中R1是1-2C-烷氧基，2，2-二氟乙氧基，或是完全或基本上氟取代的1-2C-烷氧基，R2是1-2C-烷氧基，2，2-二氟乙氧基，或是完全或基本上氟取代的1-2C-烷氧基，R3是氫，R31是氫，R4是-O-R41，其中R41是氫或1-4C-烷基羰基，R5是氫，Har是任選被R6和/或R7和/或R8取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其中R6是鹵素，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷硫基，1-4C-烷氧基羰基，羧基，羥基，氧基或-A-N(R61)R62，其中A是一個鍵或1-4C-亞烷基，R61是1-4C-烷基，R62是1-4C-烷基，或者R61和R62與它們連接的氮原子一起形成一個雜環Het1，其中或者Het1是哌啶-1-基，吡咯烷-1-基，嗎啉-4-基，硫代嗎啉-4-基，哌嗪-1-基或4N-甲基哌嗪嗪-1-基，或者Het1是吡咯-1-基，吡唑-1-基，三唑-1-基或咪唑-1-基，R7是1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷硫基，羥基，氧基或二-1-4C-烷基氨基，R8是鹵素，1-4C-烷基或1-4C-烷氧基。
12.根據權利要求1的式I化合物和其對映體，以及這些化合物和對映體的鹽，N-氧化物和N-氧化物的鹽，其中R1是甲氧基，R2是甲氧基，乙氧基，二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，R3是氫，R31是氫，R4是-O-R41，其中R41是氫，R5是氫，Har是被R6取代的吡啶基，其中R6是甲氧基，乙氧基，甲硫基，甲氧基羰基，羥基，羧基，或-A-N(R61)R62，其中A是一個鍵或亞乙基，R61是甲基，R62是甲基，或者R61和R62與它們連接的氮原子一起形成一個雜環Het1，其中或者Het1是哌啶-1-基，吡咯烷-1-基或嗎啉-4-基，或者Het1是吡唑-1-基或咪唑-1-基。
13.根據權利要求1的式I化合物和其對映體，以及這些化合物和對映體的鹽，N-氧化物和N-氧化物的鹽，其中R1是甲氧基，R2是甲氧基，乙氧基，二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，R3是氫，R31是氫，R4是-O-R41，其中R41是氫，R5是氫，Har是6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基，6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基，6-(吡唑-1-基)吡啶-3-基，6-(咪唑-1-基)吡啶-3-基，6-甲氧羰基吡啶-3-基，3-甲氧羰基吡啶-2-基，2-甲氧基吡啶-3-基，6-甲氧基吡啶-3-基，2-甲硫烷基吡啶-3-基，6-羥基吡啶-3-基，6-羧基吡啶-3-基，2-甲氧基嘧啶-5-基，2-二甲氨基嘧啶-5-基，2-甲硫烷基嘧啶-5-基，5-甲基吡嗪-2-基，或6-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]吡啶-3-基。
14.根據權利要求1的式I化合物和其對映體，以及這些化合物和對映體的鹽，N-氧化物和N-氧化物的鹽，其中R1是甲氧基，R2是甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，R3是氫，R31是氫，R4是-O-R41，其中R41是氫，R5是氫，或者Har是被R6和R7取代的吡啶基、嘧啶基、噠嗪基或吡嗪基，其中R6是甲氧基和乙氧基，和R7是甲氧基或乙氧基，或者R6是氧基，和R7是甲基，或者R6是甲硫基，和R7是甲基，或者R6是氯，和R7是甲硫基，或者R6是二甲基氨基，和R7是甲氧基或乙氧基，或者R6是二甲基氨基，和R7是二甲基氨基，或者Har是被R6和R8取代的吡啶基、嘧啶基、噠嗪基或吡嗪基，其中R6是二甲基氨基，和R8是氯。
15.根據權利要求1的式I化合物和其對映體，以及這些化合物和對映體的鹽，N-氧化物和N-氧化物的鹽，其中R1是甲氧基，R2是甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，R3是氫，R31是氫，R4是-O-R41，其中R41是氫，R5是氫，Har是被R6和R7取代的吡啶基，其中或者R6是甲氧基或乙氧基，和R7是甲氧基或乙氧基，或者R6是氧基，和R7是甲基。
16.根據權利要求1的式I化合物和其對映體，以及這些化合物和對映體的鹽，N-氧化物和N-氧化物的鹽，其中R1是甲氧基，R2甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，R3是氫，R31是氫，R4是-O-R41，其中R41是氫，R5是氫，或者Har是被R6和R7取代的嘧啶基，其中R6是甲氧基或乙氧基，和R7是甲氧基或乙氧基，或者R6是氧基，和R7是甲基，或者R6是甲硫基，和R7是甲基，或者R6是氯，和R7是甲硫基，或者R6是二甲基氨基，和R7是甲氧基或乙氧基，或者Har是被R6和R8取代的嘧啶基，其中R6是二甲基氨基，和R8是氯。
17.根據權利要求1的式I化合物和其對映體，以及這些化合物和對映體的鹽，N-氧化物和N-氧化物的鹽，其中R1是甲氧基，R2是甲氧基，乙氧基，二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，R3是氫，R31是氫，R4是O-R41，其中R41是氫，R5是氫，Har是被R6和R7取代的噠嗪基，其中R6是甲氧基或乙氧基，和R7是甲氧基或乙氧基。
18.根據權利要求1的式I化合物和其對映體，以及這些化合物和對映體的鹽，N-氧化物和N-氧化物的鹽，其中R1是甲氧基，R2是甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，R3是氫，R31是氫，R4是-O-R41，其中R41是氫，R5是氫，Har是2，6-二甲氧基吡啶-3-基，2，6-二甲氧基吡啶-4-基，4，6-二甲氧基吡啶-3-基，5，6-二甲氧基吡啶-3-基，4，6-二乙氧基吡啶-3-基，5-乙氧基-6-甲氧基吡啶-3-基，1-甲基-1H-吡啶-2-酮-5-基，2，6-二甲氧基嘧啶-4-基，2，4-二甲氧基嘧啶-5-基，4，6-二甲氧基嘧啶-5-基，4-甲基-2-甲硫烷基嘧啶-5-基，5-氯-2-甲硫烷基嘧啶-4-基，4-氯-2-二甲氨基嘧啶-5-基，2-二甲氨基-4-甲氧基嘧啶-5-基，1-甲基-1H-嘧啶-2-酮-5-基，或3，6-二甲氧基噠嗪-4-基。
19.根據權利要求1的式I化合物和其對映體，以及這些化合物和對映體的鹽，N-氧化物和N-氧化物的鹽，其中R1是甲氧基，R2是乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，R3是氫，R31是氫，R4是-O-R41，其中R41是氫，R5是氫，Har是選自以下的任何基團6-(咪唑-1-基)吡啶-3-基，嘧啶-5-基，2-甲氧基嘧啶-5-基，2-二甲氨基嘧啶-5-基，2-甲硫烷基嘧啶-5-基，2，6-二甲氧基吡啶-3-基，2，6-二甲氧基吡啶-4-基，4，6-二甲氧基吡啶-3-基，5，6-二甲氧基吡啶-3-基，4，6-二乙氧基吡啶-3-基，5-乙氧基-6-甲氧基吡啶-3-基，1-甲基-1H-吡啶-2-酮-5-基，2，6-二甲氧基嘧啶-4-基，2，4-二甲氧基嘧啶-5-基，4，6-二甲氧基嘧啶-5-基，2-二甲氨基-4-甲氧基嘧啶-5-基，1-甲基-1H-嘧啶-2-酮-5-基，和3，6-二甲氧基噠嗪-4-基。
20.根據前述任一項權利要求的式I化合物及其對映體，以及這些化合物和對映體的鹽，N-氧化物和N-氧化物的鹽，其中含有一個或多個以下基團R1是甲氧基，R2是乙氧基，二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，R3和R31都是氫，R4是-O-R41，其中R41是氫，Har是被R6和R7取代的吡啶基，以及Har是可任選被R6和/R7取代的嘧啶基或噠嗪基。
21.根據前述任一項權利要求的式I化合物及其對映體，以及這些化合物和對映體的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽，其中含一個或多個以下基團R1是甲氧基，R2是乙氧基，二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，R3和R31都是氫，R4是-O-R41，其中R41是氫，R5是氫；和Har或是N-甲基吡啶-2-酮基或N-甲基嘧啶二酮基，或者是咪唑-1-基吡啶基或吡唑-1-基吡啶基，或者是甲硫基嘧啶基、甲氧基嘧啶基、二甲氨基嘧啶基或嘧啶基，或者Har是被R6或R7取代的吡啶基，其中R6是甲氧基或乙氧基，和R7是甲氧基或乙氧基，或者Har是被R6和R7取代的嘧啶基或噠嗪基，其中R6是甲氧基、乙氧基或二甲基氨基，和R7是甲氧基或乙氧基。
22.根據權利要求1的化合物和其對映體，以及這些化合物和對映體的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽，這些化合物是選自(2RS，4aRS，10bRS)-6-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-吡啶-3-基噻唑-4-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-6-異唑-5-基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇(2RS，4aRS，10bRS)-8，9-二甲氧基-6-吡啶-4-基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇(2RS，4aRS，10bRS)-8，9-二甲氧基-6-吡啶-3-基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇(2RS，4aRS，10bRS)-8，9-二甲氧基-6-(6-嗎啉-4-基吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇(2RS，4aRS，10bRS)-6-苯并[1，2，5]二唑-5-基-9-(1，1-二氟甲氧基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇(2RS，4aRS，10bRS)-6-苯并[1，2，5]二唑-5-基-9-(2，2-二氟乙氧基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇(2RS，4aRS，10bRS)-6-苯并[1，2，5]二唑-5-基-8-(1，1-二氟甲氧基)-9-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇(2RS，4aRS，10bRS)-6-(2，3-二氫苯并[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇(2RS，4aRS，10bRS)-6-苯并[1，3]二氧雜環戊烯-5-基-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇(2RS，4aRS，10bRS)-6-苯并噻唑-6-基-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇(2RS，4aRS，10bRS)-8，9-二甲氧基-6-喹啉-6-基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇(2RS，4aRS，10bRS)-6-(2，2-二氟苯并[1，3]二氧雜環戊烯-5-基)-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇(2RS，4aRS，10bRS)-6-苯并[1，2，5]二唑-5-基-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇5-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-6-基)吡啶-2-羧酸甲酯(2RS，4aRS，10bRS)-9-(2，2-二氟乙氧基)-6-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇(2RS，4aRS，10bRS)-9-(2，2-二氟乙氧基)-8-甲氧基-6-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇(2RS，4aRS，10bRS)-9-(2，2-二氟乙氧基)-8-甲氧基-6-(6-嗎啉-4-基吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇(2RS，4aRS，10bRS)-9-(2，2-二氟乙氧基)-8-甲氧基-6-吡啶-3-基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇(2RS，4aRS，10bRS)-9-(2，2-二氟乙氧基)-6-(2，6-二甲氧基嘧啶-4-基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇(2RS，4aRS，10bRS)-8-(2，2-二氟乙氧基)-6-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇(2RS，4aRS，10bRS)-6-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇(2RS，4aRS，10bRS)-6-(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇(2RS，4aRS，10bRS)-6-(3-氯-2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-9-(2，2-二氟乙氧基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-嘧啶-5-基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-吡唑-1-基-吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2]聯吡啶-5’-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇6-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-6-基)煙酸甲酯(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2，4，6-三甲氧基嘧啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇(2R，4aR，10bR)-6-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(5-甲基吡嗪-2-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇(2R，4aR，10bR)-6-(2，6-二甲氧基嘧啶-4-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-6-(咪唑-1-基吡啶-3-基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-吡嗪-2-基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(4-甲氧基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇(2R，4aS，10bS)-6-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇(2R，4aR，10bR)-6-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇(3SR，4aRs，10bRS)-8，9-二甲氧基-6-吡啶-3-基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-3-醇(2R，4aR，10bR)-6-(4-氯-2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲硫烷基吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(4-甲基-2-甲硫烷基嘧啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇(2R，4aR，10bR)-6-(5-氯-2-甲硫烷基嘧啶-4-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-6-基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇(2R，4aR，10bR)-6-(4-氯-2-二甲氨基嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲氨基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇(2R，4aR，10bR)-6-(4，6-二乙氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇(2R，4aR，10bR)-6-(4，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇(2R，4aR，10bR)-6-(2-二甲氨基吡啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇(2R，4aR，10bR)-6-(5，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-6-(5-乙氧基-6-甲氧基吡啶-3-基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲硫烷基嘧啶-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-6-基)-1-甲基-1H-嘧啶-2-酮(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-6-(6-羥基吡啶-3-基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇(2R，4aR，10bR)-6-(3，6-二甲氧基噠嗪-4-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇(2R，4aR，10bR)-6-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-吡啶-4-基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-吡啶-3-基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(嗎啉-4-基吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟甲氧基)-6-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇(2RS，4aRS，10bRS)-8-(1，1-二氟甲氧基)-6-(2，6-二甲氧基嘧啶-3-基)-9-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇(2RS，4aRS，10bRS)-6-苯并[1，2，5]二唑-5-基-8-(1，1-二氟甲氧基)-9-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇(2RS，4aRS，10bRS)-6-(2，6-二甲氧基嘧啶-4-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇(2RS，4aRS，10bRS)-6-(5-氯-2，6-雙二甲氨基嘧啶-4-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-嘧啶-5-基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-吡嗪-2-基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇(2RS，4aRS，10bRS)-6-(5-氯-4-甲基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪-7-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(6-吡唑-1-基吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-6-(咪唑-1-基吡啶-3-基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇(2RS，4aRS，10bRS)-6-苯并[1，2，5]噻二唑-5-基-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-[6-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡啶-3-基]-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-喹喔啉-5-基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇(2RS，4aRS，10bRS)-6-(3-氯-2，6-二甲氧基吡啶-4-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇(2RS，4aRS，10bRS)-8-(1，1-二氟甲氧基)-9-甲氧基-6-吡啶-3-基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇(2RS，4aRS，10bRS)-8-(1，1-二氟甲氧基)-9-甲氧基-6-(6-嗎啉-4-基吡啶-3-基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇5-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-6-基)吡啶-2-羥酸(2S，4aS，10bS)-6-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇(2R，4aR，10bR)-6-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-2-醇(3SR，4aRS，10bRS)-6-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫菲啶-3-醇。
23.根據前述任一項權利要求的式I化合物及其鹽，N-氧化物和N-氧化物的鹽，它在4a位和10b位具有式1*所示的構型
24.根據前述任一項權利要求的式I化合物及其鹽，N-氧化物和N-氧化物的鹽，它在2、4a和10b位具有式Ia*****所示構型，或者，在3、4a和10b位具有式Ib*****所示構型
25.權利要求1的式I化合物用于治療疾病。
26.一種藥物組合物，其中含有權利要求1中的一種或多種化合物及常用的藥物賦形劑和/或載體。
27.權利要求1的式I化合物在制造用于治療呼吸疾病的藥物組合物中的應用。
28.權利要求1的式I化合物在制造用于治療PDE介導的疾病的藥物組合物中的應用。
29.一種治療患者疾病的方法，包括向該患者施用治療有效量的權利要求1的式I化合物。
30.一種治療患者氣道疾病的方法，包括向該患者施用治療有效量的權利要求1的式I化合物。
全文摘要
式(I)化合物是新的有效的PDE4抑制劑，其中，R1是羥基、1－4C－烷氧基，3－7C－環烷氧基、3－7C－環烷基甲氧基、2，2－二氟乙氧基或是完全或基本上氟取代的1－4C－烷氧基，R2是羥基、1－4C－烷氧基、3－7C－環烷氧基、3－7C－環烷基甲氧基、2，2－二氟乙氧基或是完全或基本上氟取代的1－4C－烷氧基，或者其中的R1和R2合起來是一個1－2C－亞烷基二氧基，R3是氫或1－4C－烷基，R31是氫或1－4C－烷基，在根據本發明的第一實施方案(實施方式a)中，R4是－O－R41，其中R41是氫、1－4C－烷基，1－4C－烷氧基－1－4C－烷基、羥基－2－4C－烷基、1－7C－烷基羰基，或是完全或基本上氟取代的1－4C－烷基，R5是氫或1－4C－烷基，或者，在根據本發明的第二實施方案(實施方案b)中，R4是氫或1－4C－烷基，R5是－O－R51，其中R51是氫－1－4C－烷基、1－4C－烷氧基、1－4C－烷基、羥基－2－4C－烷基、1－7C－烷基羰基，或是完全或基本上氟取代的1－4C－烷基，Har可任選地被R6和/或R7和/或R8取代，是一個5至10元單環或稠合雙環不飽和或部分飽和的雜芳基，其中含有獨立選自氧、氮和硫的1至4個雜原子。
文檔編號A61K31/473GK1922170SQ200580005768
公開日2007年2月28日 申請日期2005年3月2日 優先權日2004年3月3日
發明者B·施密德特, D·弗洛克爾茨, A·哈策爾曼, C·齊特, J·巴爾西, D·馬克斯, H·-P·克利, U·考茨 申請人:奧坦納醫藥公司