專利名稱：巴澤多昔芬醋酸鹽的結晶多晶型物的制作方法
技術領域：
本發明涉及選擇性雌激素受體調節劑1-[4-(2-氮雜環庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇醋酸鹽(巴澤多昔芬(bazedoxifene)醋酸鹽)的結晶多晶型物，稱作A型。
背景技術：
巴澤多昔芬醋酸鹽(1-[4-(2-氮雜環庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇醋酸鹽)，具有如下所示的化學式 屬于的藥物類別典型地稱為選擇性雌激素受體調節劑(SERMs)。與其分類相一致，巴澤多昔芬表現出對雌激素受體(ER)有親和性，但是表現出組織選擇性的雌激素作用。例如，巴澤多昔芬醋酸鹽在臨床前子宮刺激的模型中表現出很小或沒有子宮響應刺激。相反地，巴澤多昔芬醋酸鹽在骨質減少的切除卵巢大鼠模型中表現出防止骨損失和降低膽固醇的類似雌激素激動劑的作用。在MCF-7細胞系(人乳腺癌細胞系)中，巴澤多昔芬醋酸鹽表現為雌激素拮抗劑。這些數據證明巴澤多昔芬醋酸鹽在骨和心血管的脂肪參數上是雌激素的，而在子宮和乳房組織中是抗雌激素的，因此在其中涉及雌激素受體的許多不同疾病或類似疾病狀態的治療中有潛在的作用。
美國專利5,998,402和6,479,535報導巴澤多昔芬醋酸鹽的制備，并表征該鹽具有熔點174-178℃。合成制備巴澤多昔芬醋酸鹽還出現在通常的文獻中。參見例如Miller等，J.Med.Chem.，2001，44，1654-1657，報導該鹽為晶型固體，具有熔點170.5-172.5℃。藥物生物活性的進一步描述也出現在通常的文獻中(例如Miller等，Drugs of the Future，2002，27(2)，117-121)。
眾所周知特定藥物的結晶多晶型物時常是藥物制備容易性、穩定性、溶解度、儲藏穩定性、配制的容易性和體內藥理學的重要決定因素。當相同的物質成分以不同的晶格排列時產生多晶型，導致特定多晶型物具有不同的熱力學性質和穩定性。在可以制備兩種或多種多晶型物的情況下，希望有方法制備純形式的兩種多晶型物。在決定哪個多晶型物為優選的時，必須比較多晶型物的許多性質，基于許多物理性質變量選擇優選的多晶型物。完全可能在一些情況下一種多晶型物是優選的，所述情況的某些方面例如制備的容易性、穩定性等被認為是關鍵的。在另外的情況下，由于更大的溶解度和/或更優的藥代動力學，不同的多晶型物可能是優選的。
因為改善的藥物劑型表現出例如更好的生物利用度或更好穩定性，兩者是一致的追求，目前對新的更純的現存藥物分子的多晶型物存在需求。本文所述的巴澤多昔芬醋酸鹽的多晶型物滿足了這些和其它的需要。
附圖簡述
圖1描述了巴澤多昔芬醋酸鹽A型多晶型物的粉末X-射線衍射圖，其中衍射角(2θ)范圍5°至40°，步長0.02°。
圖2描述了巴澤多昔芬醋酸鹽A型多晶型物在KBr壓片中的IR光譜。
圖3描述了巴澤多昔芬醋酸鹽A型多晶型物的示差掃描量熱法(DSC)跡線。
圖4描述了巴澤多昔芬醋酸鹽B型多晶型物DSC跡線作為比較。
發明概述本發明提供巴澤多昔芬醋酸鹽的結晶多晶型物(A型)，根據本文提供的粉末X-射線衍射數據、IR數據和DSC數據表征。
本發明進一步提供含有巴澤多昔芬醋酸鹽A型多晶型物的組合物。
本發明進一步提供巴澤多昔芬醋酸鹽A型多晶型物的制備方法，包含a)將六亞甲基亞氨基芐氧基吲哚與氫化試劑在溶劑中和任選在氫化催化劑的存在下，并且在適合形成包含巴澤多昔芬游離堿的反應混合物的反應條件下反應一段時間，；b)將反應混合物用醋酸并且在適合形成巴澤多昔芬醋酸鹽A型多晶型物的條件下處理一段時間。
本發明進一步提供治療患有與雌激素缺乏或雌激素過量相關的疾病或綜合征的哺乳動物的方法，包含給所述的哺乳動物施用治療有效量的巴澤多昔芬醋酸鹽A型多晶型物。
本發明進一步提供治療患有子宮內膜組織增生或異常發育相關疾病或病癥的哺乳動物的方法，包含給所述的哺乳動物施用治療有效量的巴澤多昔芬醋酸鹽A型多晶型物。
本發明進一步提供降低哺乳動物膽固醇的方法，包含給所述的哺乳動物施用治療有效量的巴澤多昔芬醋酸鹽A型多晶型物。
本發明進一步提供抑制哺乳動物骨損失或乳腺癌的方法，包含給所述哺乳動物施用治療有效量的巴澤多昔芬醋酸鹽A型多晶型物。
本發明進一步提供治療絕經后的婦女一種或多種血管收縮紊亂例如熱潮的方法，包含給所述絕經后的婦女施用治療有效量的巴澤多昔芬醋酸鹽A型多晶型物。
本發明進一步提供通過本文描述的任何方法制備的巴澤多昔芬醋酸鹽A型結晶多晶型物。
本發明進一步提供用于治療的本發明的結晶多晶型物。
本發明進一步提供本發明的結晶多晶型物用于制備藥物的用途。
詳細描述本發明提供巴澤多昔芬醋酸鹽的無水非溶劑化的結晶多晶型物，本文稱作A型，其可以通過一種或多種固態分析方法鑒定。例如A型可以通過它的粉末X-射線衍射圖鑒定，在圖1中提供。與A型一致的粉末X-射線衍射數據在如下的表1提供。
表1
在一些實施方案中，巴澤多昔芬醋酸鹽的結晶多晶型物(A型)通過粉末X-射線衍射圖具有的特征峰表征，根據2θ在約12.7°和約18.5°。在進一步實施方案中，粉末X-射線衍射圖進一步包括特征峰，根據2θ在約16.0°、約20.7°和約22.3°。在進一步實施方案中，A型的粉末X-射線衍射圖包括5個或更多個特征峰，根據2θ選自約9.8°、約12.7°、約15.2°、約16.0°、約17.1°、約17.4°、約18.5°、約18.8°、約19.6°、約20.4°、約20.7°、約22.3°、約23.5°、約24.9°、約25.6°、約26.1°、約27.4°、約28.0°、約28.7°、約29.6°、約29.9°和約30.7°。還是在進一步實施方案中，A型基本上通過圖1所示的粉末X-射線衍射圖表征。峰的相對強度可以變化，取決于樣品制備技術、樣品壓模方法和采用的特定的儀器。而且，設備變化和其它因素可以影響到2θ值。因此，XRPD峰歸屬可以通過加或減0.2°變化。
A型還可以通過其特征紅外(IR)吸收光譜例如在圖2中提供的鑒定。在一些實施方案中，A型通過在KBr中的紅外光譜表征，其具有一個或多個選自約1511、約1467和約1242cm-1的特征峰。
A型還可以通過其特征示差掃描量熱法(DSC)跡線例如在圖3中所示的鑒定。在一些實施方案中，A型通過其DSC跡線表征，顯示在約176℃有最大值。對于DSC，已知觀察到的溫度將取決于溫度變化和樣品制備技術以及采用的特定儀器。因此本文報導的關于DSC溫譜圖的值可以通過加或減變化約4℃。
Baxedoxifene醋酸鹽A型多晶型物容易與其它結晶多晶型物例如更小溶解度的B型區分。A型和B型多晶型物的幾種物理性質樣品數據比較在表2中給出。
表2
如在表2中可以看到的，兩種結晶多晶型物具有可區別的物理和譜學特征。A型看來比B型在水溶液和有機的溶劑系統中具有更高的溶解度，這在特定劑型中是有利的，或者在特定的關心溶解度的組合物中是有利的。例如更高溶解度可能有助于藥物更好生物吸收和分布，以及使在液體載體中配制更容易。
A型的制備可以通過例如在含有醇(例如乙醇)的溶劑中在氫化催化劑(例如10％披鈀炭；Pd/C10％)存在下氫解使六亞甲基芐氧基吲哚脫保護而制備(參見例如美國專利5,998,402)。氫解可以持續任何長度的時間完成，典型地一直進行到可以通過HPLC或任何其它合適的技術監測到反應基本上完成時。隨后可以通過過濾除去催化劑，加入抗氧化劑(例如抗壞血酸)抑制氫化產物可能的氧化降解。溶劑與六亞甲基芐氧基吲哚的合適的重量比包括例如約10∶1至約2∶1、約8∶1至約4∶1，或約6∶1至約7∶1。
可以將醋酸加入到氫化產物(巴澤多昔芬游離堿)中形成醋酸鹽。合適量的醋酸典型地足以將反應混合物中存在的所有游離堿轉化成鹽形式。因此，可以加入一當量或更多當量的醋酸(相對于六亞甲基芐氧基吲哚原料的量)。在一些實施方案中，加入約1至約2當量的醋酸。全部所需的醋酸的量可以一次加入或分多份加入。醋酸加入時，典型地晶體產物從溶液中沉淀出來，并可以根據常規方法從含醇溶劑中重結晶。
用于上述制備和重結晶方法的溶劑中的合適的醇包括例如甲醇、乙醇、異丙醇及其混合物等。在一些實施方案中，醇為乙醇，其可以任選用約1-10％v/v甲苯、約1-10％v/v己烷、約1-10％v/v乙酸乙酯等變性。在進一步實施方案中，反應溶劑和/或重結晶溶劑為含有5％(體積)乙酸乙酯的乙醇。在進一步實施方案中，溶劑為乙醇。
制備A型涉及的步驟可以在任何合適的溫度例如在或低于約25、約20或約15℃的溫度完成。例如氫化可以在環境溫度例如25℃完成。醋酸的加入可以在約20℃或更低完成。含有巴澤多昔芬醋酸鹽的反應混合物可以在約-20至約20℃溫度下保持任何長度的時間(例如至少約1小時，至少約2小時，至少約6小時或至少約12小時)。在一些實施方案中，反應混合物在20℃放置至少約2小時。在一些實施方案中，反應混合物在0℃放置至少約2小時。
B型在含有A型和B型混合物的組合物中的比例根據下列方法可以被增加。例如B型可以在起始組合物的全部巴澤多昔芬醋酸鹽中以重量計包含小于約10％、小于約20％、小于約30％或小于約40％。通過將含醇溶劑與起始組合物混合，并將得到的混合物在或高于約25℃的溫度(例如約25至約60，約25至約40或約25至約30℃)保持一段適當長度的時間，B型的比例可以增加，所述適當長度的時間適合于增加B型在組合物中的比例。溶劑可以以一定的量提供，該量足以將全部或少于全部的巴澤多昔芬醋酸鹽原料基本上溶解分別形成均相的或非均相的混合物。溶劑可以以一定的總溶劑與巴澤多昔芬原料量重量比提供，例如約5∶1、約3∶1、約2∶1或約1∶1。
在一些實施方案中，將巴澤多昔芬醋酸鹽和溶劑的混合物加熱至回流溫度，持續例如幾個小時(例如約1至約3小時)，然后以逐步方式緩慢冷卻。例如混合物可以在第一時間周期冷卻至約45至約55℃(例如約50℃)，然后在第二時間周期冷卻至約10至約30℃(例如約20℃)。第一、第二和任何另外的時間周期可以持續幾個小時例如約1至約5小時或約1至約3小時。在一些實施方案中，第一時間周期為約1小時和第二時間周期為約3小時。混合物可以進一步在冷卻的溫度(例如約10至約30℃)保持另外的足以沉淀產物的時間周期。另外的時間周期可以為例如2小時至約24小時，約8至約18小時，或約13小時。
在一些實施方案中，A型可以通過將巴澤多昔芬醋酸鹽從包括醇的溶液中結晶制備，其中將所述溶液在低于約20℃，低于約10℃，或低于約5℃的溫度下保持。所述醇可以包含甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、及其混合物等。在一些實施方案中，所述醇包括乙醇。
制備A型的方法還可以包括用A型晶種向含有巴澤多昔芬醋酸鹽的溶液中接種，制備B型的方法還可以包括用B型晶種向含有巴澤多昔芬醋酸鹽的溶液中接種。
制備A型的實施例在實施例1提供。制備B型的實施例在實施例2提供。
本文提供的制備A型的方法可以基本上得到純的A型(例如組合物含有小于約10％、小于約5％或小于約3％的B型)，以及A型富集的混合物(例如相對于B型含A型大于約50％)。因此，本發明進一步提供含有A型的組合物。在一些實施方案中，在組合物中存在的A型占巴澤多昔芬醋酸鹽總重量的至少約50％、至少約70％、至少約80％、至少約90％、至少約95％、至少約97％、至少約98.0％、至少約98.1％、至少約98.2％、至少約98.3％、至少約98.4％、至少約98.5％、至少約98.6％、至少約98.7％、至少約98.8％、至少約98.9％、至少約99.0％、至少約99.1％、至少約99.2％、至少約99.3％、至少約99.4％、至少約99.5％、至少約99.6％、至少約99.7％、至少約99.8％，或至少約99.9％。在進一步的實施方案中，本發明組合物基本上由巴澤多昔芬醋酸鹽組成，存在的A型占巴澤多昔芬醋酸鹽重量的至少約95％、至少約97％、至少約98.0％、至少約98.1％、至少約98.2％、至少約98.3％、至少約98.4％、至少約98.5％、至少約98.6％、至少約98.7％、至少約98.8％、至少約98.9％、至少約99.0％、至少約99.1％、至少約99.2％、至少約99.3％、至少約99.4％、至少約99.5％、至少約99.6％、至少約99.7％、至少約99.8％或至少約99.9％。在一些實施方案中，其余的巴澤多昔芬醋酸鹽以B型或無定形物質存在。在組合物中巴澤多昔芬醋酸鹽多晶型物各自量可以通過任何合適的譜學方法例如X-射線粉末衍射或DSC確定。
本發明進一步提供包含本發明(A型)和B型多晶型物的組合物。在一些實施方案中，組合物包含以重量計約70至約90％的A型和以重量計約10至約30％的B型，以重量計約75至約85％的A型和以重量計約15至約25％的B型，以重量計78至約92％的A型和以重量計約18至約22％的B型，或以重量計約80％的A型和以重量計約20％的B型。
本發明進一步提供包含巴澤多昔芬醋酸鹽的組合物，其中在組合物中占巴澤多昔芬醋酸鹽總重量的約70％至約90％以本發明的多晶型物(A型)存在，在組合物中占巴澤多昔芬醋酸鹽總重量的約10％至約30％以B型存在；或者其中在組合物中占巴澤多昔芬醋酸鹽總重量的約75％至約85％以本發明的多晶型物(A型)存在，在組合物中占巴澤多昔芬醋酸鹽總重量的約15％至約25％以B型存在；或者其中在組合物中占巴澤多昔芬醋酸鹽總重量的約78％至約82％以本發明的多晶型物(A型)存在，在組合物中占巴澤多昔芬醋酸鹽總重量的約18％至約22％以B型存在；或者其中在組合物中占巴澤多昔芬醋酸鹽總重量的約80％以本發明的多晶型物(A型)存在，在組合物中占巴澤多昔芬醋酸鹽總重量的約20％以B型存在。
含有A型和B型的組合物可以通過任何合適的方法制備，包括將基本上純的A型和B型混合，所述純的A型和B型例如根據本文提供的任何方法制備。
方法如在美國專利5,998,402中所述，巴澤多昔芬及其鹽為選擇性雌激素激動劑，對雌激素受體具有親和性。不同于其它類型的雌激素激動劑，巴澤多昔芬及其鹽在子宮中是抗雌激素的，能夠拮抗雌激素激動劑在子宮組織的營養作用。因此，巴澤多昔芬醋酸鹽的多晶型物和含有其的組合物可以在治療與雌激素缺乏或雌激素過量相關疾病狀態或綜合征上發現許多用途。該多晶型物還可以用于疾病或病癥的治療方法上，所述疾病或病癥是由子宮內膜或子宮內膜類似的組織增生或異常發育、作用或生長引起的。
本發明巴澤多昔芬醋酸鹽的多晶型物通過降低膽固醇和抑制骨損失具有類似雌激素激動劑的行為能力。因此，所述多晶型物用于治療許多由雌激素作用以及雌激素過量或缺乏導致的疾病，包括骨質疏松癥、前列腺肥大、雄性圖樣光禿、陰道和皮膚萎縮癥、痤瘡、功能障礙性子宮出血、子宮內膜息肉、良性乳房疾病、子宮平滑肌瘤、子宮內膜異位癥、卵巢癌、不育、乳腺癌、子宮內膜異位癥、子宮內膜癌癥、多囊卵巢綜合征、心血管疾病、避孕、阿爾茨海默病、認知衰退和其它CNS病癥，以及某些癌癥包括黑素瘤、前列腺癌、結腸癌、CNS癌癥等。此外，這些多晶型物可以用于絕經期前婦女的避孕，以及絕經期后婦女的激素替代療法(例如用于治療血管收縮紊亂例如熱潮)，或者在其它雌激素缺乏狀態中，其中雌激素補充是有益的。還可以將其用于其中無月經是有利的疾病狀態，例如白血病、子宮內膜切除、慢性腎或肝臟疾病或凝結疾病或病癥。
本發明的多晶型物還可以用在抑制骨損失的方法中。骨損失時常由個體新骨組織形成和較老組織的再吸收的不平衡所致，導致骨的凈丟失。這樣的骨損耗發生自許多個體特別是絕經期后的婦女、遭受了雙邊卵巢切除術的婦女、正在接受或已經接受了長期皮質甾體治療的婦女、經歷了性腺發育不全的婦女和正患有庫欣氏綜合征(cushing’ssyndrome)的那些。對骨的特別需要包括牙和口腔骨，在患有骨折、有缺陷的骨結構和接受了骨相關外科手術和/或修復植入的那些個體中還可以提出使用這些多晶型物作為替代。除了如上所述的多晶型物，多晶型物可以用于治療骨關節炎、低鈣血癥、血鈣過多、Paget氏病、骨軟化、骨鈣質缺乏、多發性骨髓瘤以及具有對骨組織有損害作用的其它癌癥類型。
本文列出的治療疾病和綜合征的方法被理解為涉及給有如此治療需要的個體施用治療有效量的本發明的多晶型物或含有其的組合物。本文中提及疾病時所用的術語“治療”意指涉及預防、抑制和/或改善該疾病。
本文中所用的術語“個體”或“患者”，可以交換使用，意指任何動物，包括包括哺乳動物，優選的小鼠、大鼠、其它嚙齒動物、兔子、狗、貓、豬、牛、羊、馬或靈長類，并且最優選人。
本文中所用的措詞“治療有效量” 意指活性化合物或藥用物質的量，其可在組織、系統、動物、個體或人中引起研究者、獸醫、醫生或其它臨床從業者所追求的生物學或醫學響應，包括下述的一種或多種(1)預防疾病；例如預防個體的疾病、狀況或病癥，所述個體易于患上所述的疾病、狀況或病癥，但是還沒有經歷或展現出所述疾病的病理學或癥狀；(2)抑制疾病；例如抑制個體的疾病、狀況或病癥，所述個體正在經歷或展現所述疾病、狀況或病癥的病理學或癥狀(即阻止或減慢所述病理學或癥狀的進一步發展)；和(3)改善疾病；例如改善個體的疾病、狀況或病癥，所述個體正在經歷或展現所述疾病、狀況或病癥的病理學或癥狀(即逆轉所述病理學或癥狀)。
劑量和劑型本發明還包括利用一種或多種本發明多晶型物以及一種或多種可藥用載體、賦形劑等的藥物組合物。
巴澤多昔芬醋酸鹽A型的劑型包括治療有效的量，可以給予需要的人日劑量范圍為0.1mg至1000mg。劑量范圍實例從10mg/天至約600mg/天，或從10mg/天至約60mg/天。劑量給藥可以每天單個劑量或兩個或更多個分開的劑量。這樣的劑量可以以任何有利于化合物進入血流的方式施用，包括口服、通過埋入物、胃腸外(包括靜脈內、腹膜內和皮下注射)、經陰道、經直腸和經皮施用。
在一些實施方案中，劑型被經皮施用，包括所有的穿過身體表面和包括上皮和粘膜組織的身體通道內層的施用方法。這樣的施用可以以洗劑、乳膏劑、膠體、泡沫劑、貼劑、混懸劑或溶液形式進行。
含有本發明多晶型物的口服劑型可以包含任何常規使用的口服形式，包括片劑、膠囊、口腔形式、錠劑、糖錠劑和口服液體、混懸劑或溶液。膠囊可以含有以所需百分率的A型晶體與巴澤多昔芬醋酸鹽任何其它多晶型物或巴澤多昔芬醋酸鹽無定形物的混合物。所需晶體的所需百分率組合物的膠囊或片劑還可以與其它活性化合物或惰性填料和/或稀釋劑例如可藥用淀粉(例如玉米、馬鈴薯或木薯淀粉)、糖、人造甜味劑、粉末纖維素例如晶體和微晶纖維素、面粉、明膠、膠質等混合。
片劑劑型的制備可以通過常規的壓縮、濕法制粒或干法制粒方法，并應用可藥用稀釋劑(填料)、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、懸浮或穩定劑，包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、十二烷基硫酸鈉、微晶纖維素、羧基甲基纖維素鈣、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、海藻酸、阿拉伯樹膠、黃原膠、檸檬酸鈉、復合硅膠、碳酸鈣、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨糖醇、磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、高嶺土、甘露醇、氯化鈉、滑石、干燥淀粉和粉末狀糖。本文使用的口服劑型可以利用標準延遲或時間釋放劑型或分時溶解藥囊。栓劑劑型可以由傳統物質包括可可油和甘油制備，添加或不添加石蠟以改變栓劑的熔點。還可以使用水可溶的栓劑基質例如各種分子量聚乙二醇。
適合制備本發明多晶型物的劑型的賦形劑系統的例子包括一種或多種填料、崩解劑和潤滑劑。
填料的成分可以為本領域已知的任何填料成分，包括但不限于乳糖、微晶纖維素、蔗糖、甘露醇、磷酸鈣、碳酸鈣、粉末纖維素、麥芽糊精、山梨糖醇、淀粉或木糖醇。
適合在本發明劑型中使用的崩解劑可以選自本領域已知的那些，包括預膠凝淀粉和淀粉乙醇酸鈉。其它有用的崩解劑包括交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、淀粉、海藻酸、海藻酸鈉、粘土(例如鋰鎂皂土或黃原膠)、纖維素絮狀物、離子交換樹脂或泡騰劑系統，例如那些利用的食用酸(例如檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、富馬酸、乳酸、己二酸、抗壞血酸、天冬氨酸、異抗壞血酸、谷氨酸和丁二酸)和碳酸堿成分(例如碳酸氫鈉、碳酸鈣、碳酸鎂、碳酸鉀、碳酸銨等)。本文使用的一種或多種崩解劑可以以重量計占組合物的約4％至約40％，優選約15％至約35％，更優選約20％至約35％。
藥物劑型還可以含有抗氧化劑或抗氧化劑混合物，例如抗壞血酸。其它可以使用的抗氧化劑包括抗壞血酸鈉和抗壞血酸基棕櫚酸酯，優選與一定量的抗壞血酸的聯合使用。抗氧化劑的示例性的范圍為以重量計占約0.5％至約15％，最優選以重量計占約0.5％至約5％。
口服劑型的例子含有本發明多晶型物和下列賦形劑體系a)填料和崩解劑一起以重量計(wght)占總制劑的約5％至約82％，優選占總制劑的約30％和約80％，其中包含以重量計占總制劑約4％至約40％的一種或多種可藥用崩解劑；和b)占組合物(wght)約0.2％至約10％的潤滑劑，例如選自硬脂酸鎂或其它硬脂酸金屬鹽(例如硬脂酸鈣或硬脂酸鋅)、脂肪酸酯(例如硬脂基富馬酸鈉)、脂肪酸(例如硬脂酸)、脂肪醇、甘油基山崳酸酯、礦物油、石蠟(paraffin)、氫化植物油、亮氨酸、聚乙二醇、十二烷基硫酸金屬鹽和氯化鈉。
另外的賦形劑系統可以包含a)填料和崩解劑一起以重量計占約5.4％至約89％，或優選以重量計占約32.5％至約87％；和b)潤滑劑以重量計占約0.22％至約10.9％。
賦形劑系統還可以任選利用可藥用增濕劑、助流劑和抗氧化劑。這樣的系統可以包含a)填料和崩解劑一起以重量(wght)計占總制劑的約5％至約82％，優選占制劑的約30％和約80％，其中包含以重量計占總制劑約4％至約40％的可藥用崩解劑；b)任選地，增濕劑占組合物(wght)的約0.2至約5％，所述增濕劑例如選自十二烷基硫酸鈉、聚氧亞乙基脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧亞乙基烷基醚、脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚氧亞乙基蓖麻油衍生物、多庫酯鈉、季銨化合物、脂肪酸糖酯和脂肪酸甘油酯；c)占組合物(wght)約0.2％至約10％的潤滑劑，例如選自硬脂酸鎂或其它硬脂酸金屬鹽(例如硬脂酸鈣或硬脂酸鋅)、脂肪酸酯(例如硬脂基富馬酸鈉)、脂肪酸(例如硬脂酸)、脂肪醇、甘油基山崳酸酯、礦物油、石蠟(paraffin)、氫化植物油、亮氨酸、聚乙二醇、十二烷基硫酸金屬鹽和氯化鈉；和d)任選地，占最終組合物約0.1％至約10％(wght)的助流劑，助流劑選自本領域已知的那些，包括二氧化硅、滑石、硬脂酸金屬鹽、硅酸鈣或十二烷基硫酸金屬鹽。
另外的根據本發明的賦形劑系統，可以包括以重量計a)填料和崩解劑一起占制劑的約54％至約80％，其中崩解劑以重量計占全部制劑的約4％至約40％；b)占制劑約0.55％至約2.5％的增濕劑；c)占制劑約0.2％至約5.5％的潤滑劑；和d)占制劑約0.1％至約5.0％的助流劑。
上述賦形劑系統還可以任選含有抗氧化劑成分，例如抗壞血酸，以重量計濃度為約0.5％至約5.0％。
本發明另外的賦形劑系統為那些包含a)填料和崩解劑一起占制劑的約50％至約87％，其中崩解劑以重量計占制劑的約25％至約35％；b)占制劑約0.55％至約2.7％的增濕劑；c)占制劑約0.2％至約5.5％的潤滑劑；d)占制劑約0.1％至約5.5％的助流劑；和e)抗氧化劑成分，例如抗壞血酸，以重量計的量為約0.5％至約5.5％。
如上列出的填料、崩解劑、潤滑劑和其它成分的百分率是基于最終藥物組合物的。最終組合物的其余的百分率包含一種或多種藥理學活性的物質和任選的可藥用表面覆蓋層，例如本文描述的包衣或膠囊。在本發明的一些實施方案中，一種或多種藥理學活性的物質以重量計占最終組合物的約0.5％至約20％，更優選占約1％至約5％，包衣或膠囊以重量計占最終組合物至多約8％。
本文描述的劑型可以以未包衣的或非封裝固體形式使用。在一些實施方案中，藥理學組合物任選以薄膜包衣，例如包含以重量計占全部組合物約0.3％至約8％。在本發明劑型中有用的薄膜包衣在本領域是已知的，通常由聚合物(通常纖維素類型的聚合物)、著色劑和增塑劑組成。另外的成分例如增濕劑、糖、矯味劑、油和潤滑劑可以包括在薄膜包衣配方中以賦予薄膜包衣某些特性。本文組合物和劑型還可以被混合和處理為固體，然后放入膠囊形式例如明膠膠囊中。
巴澤多昔芬醋酸鹽的藥物組合物可以與類固醇雌激素例如結合的雌激素USP配制。在制劑中使用的巴澤多昔芬醋酸鹽的量可以根據使用的特定多晶型物或多晶型物的比率、在劑型中的類固醇雌激素的量和類型以及特定考慮的治療適應癥而調節。通常，確定多晶型物組合物比率的巴澤多昔芬醋酸鹽可以以一定的量使用，該量足以將特定雌激素的作用拮抗到所需的水平。結合的雌激素的劑量范圍可以從約0.3mg至約2.5mg，約0.3mg至約1.25mg或約0.3mg至約0.625mg。巴澤多昔芬醋酸鹽在組合劑型中量的示例性范圍為約10mg至約40mg。對于類固醇雌激素炔雌醇甲醚日劑量可以從約1μG至約150μG，對于乙炔基雌二醇可以使用日劑量從約1μG至300μG。在一些實施方案中，日劑量為約2μG至約150μG。
為了更有效地理解本文公開的發明，下面提供實施例。應當理解這些實施例僅僅是舉例說明的目的，不可被理解為以任何方式對本發明的限制。
實施例實施例1巴澤多昔芬醋酸鹽A型多晶型物的制備 在帶有攪拌器的2加侖氫化容器中加入六亞甲基亞氨基芐氧基吲哚(250g，0.3841摩爾；制備參見美國專利5,998,402)、乙醇(用5％體積的乙酸乙酯變性)(1578g，2000mL)和10％披鈀碳(25g)。將反應物在25℃和50psi氫化20小時。通過HPLC(柱CSC-S ODS 2，25cm；流動相20％0.02 M NH4H2PO4(2mL TEA/L，pH＝3)和80％MeCN；流速2mL/min；檢測器220nm)監控。當檢測到六亞甲基亞氨基芐氧基吲哚(18.2min保留時間)或其單脫芐基化的衍生物(5.1min保留時間)小于1％時，認為反應完全。
將混合物通過短柱過濾，隨后用乙醇(用5％體積的乙酸乙酯變性)(2×198g，2×250mL)洗滌。將濾液轉移到在氮氣氛下的5L配有攪拌器裝有L-抗壞血酸(2.04g，0.0116摩爾)的多頸燒瓶中。在20℃攪拌下加入醋酸(34.6g，0.5762摩爾)。將得到的反應混合物攪拌2小時(pH約為5，在加入醋酸約10分鐘內開始結晶)。然后將反應混合物冷卻至0℃，在此溫度下保持2小時。將得到的固體通過過濾收集在布氏漏斗上，在0℃用乙醇(用5％體積的乙酸乙酯變性)(2×150g，2×190mL)洗滌。
將濾出的固體產物、乙醇(用5％體積的乙酸乙酯變性)(1105g，1400mL)和L-抗壞血酸(1.73g，0.01摩爾)裝載入3L多頸燒瓶(配有攪拌器、溫度計和氮氣氛下的冷凝管)，對固體產物進一步純化。將得到的混合物加熱至75℃，經2小時過程冷卻至20℃。將得到的懸浮液進一步冷卻至0℃，并在此溫度放置2小時。通過用布氏漏斗過濾收集得到的固體產物，在0℃用乙醇(用5％體積的乙酸乙酯變性)(2×79g，2×100mL)洗滌。將產物在60℃ 5mm Hg真空下干燥24小時得到151.3g巴澤多昔芬醋酸鹽A型(74.2％產率)。
實施例2從巴澤多昔芬醋酸鹽A型制備B型向攪拌著的594g乙醇(用5％丙酮和3％環己烷變性)和184g乙酸乙酯的溶液中，在氮氣氛下加入400g的巴澤多昔芬醋酸鹽A型(例如參見實施例1)。將該多種的混合物保溫在30℃，在氮氣氛下攪拌過夜。
晶型轉化的完成通過DSC分析確定。將混合物冷卻至0℃，在氮氣氛下攪拌2小時。過濾產物，用如上的變性乙醇和乙酸乙酯的混合物洗滌，在60℃真空下干燥過夜得到391g(97.7％產率)的巴澤多昔芬醋酸鹽B型多晶型物。
使用絕對乙醇或用5％甲苯變性的乙醇可以獲得基本上相同的結果。
實施例3X-射線粉末衍射(XRPD)XRPD分析(參見例如圖1)在(Scintag X2)X-射線粉末衍射儀上使用Cu Kα射線完成。該設備配有管電源，安培數設定在45kV和40mA。分叉縫和散射縫設定為1°，接收縫設定為0.2mm。使用從3至40°的2θ以3°/分鐘(0.4秒/0.02°步長)連續掃描θ-2θ角。
實施例4紅外(IR)光譜法IR譜(例如參見圖2)按照如下獲得。將樣品制備為溴化鉀(KBr)圓片(或壓片)。將每個樣品少量(約3mg)在硬表面研缽中研磨直至表面平滑。向樣品中加入0.5g KBr，將混合物繼續研磨直至充分混合。然后將混合物轉移至沖模中，使用水壓壓縮為圓片。
使用DIGILAB EXCALIBUR系列FTS-4000 FT-IR分光計，在4cm-1分辨率和400-400cm-1之間的16個掃描獲得圖2的IR光譜。
實施例5示差掃描量熱法(DSC)使用來自Perkin-Elmer的Pyris I DSC，在氮氣氣流中以10°/分鐘的掃描速率從25°至200°在密封的盤和開口的盤兩者中完成DSC測定(參見例如圖3和4)。
除本文的描述外，從上面的描述中本領域技術人員對本發明的各種修改是明白的。這樣的修改目的也是在于所附權利要求范圍之內。在本申請中引用的每個參考文獻均以其全部引入作為參考。
權利要求
1.巴澤多昔芬醋酸鹽的結晶多晶型物(A型)，其粉末X-射線衍射圖包含根據2θ為約12.7°和約18.5°的特征峰。
2.權利要求1的多晶型物，其中所述的粉末X-射線衍射圖進一步包含根據2θ為約16.0°、約20.7°和約22.3°的特征峰。
3.權利要求1的多晶型物，其中所述的粉末X-射線衍射圖包含至少5個特征峰，根據2θ選自約9.8°、約12.7°、約15.2°、約16.0°、約17.1°、約17.4°、約18.5°、約18.8°、約19.6°、約20.4°、約20.7°、約22.3°、約23.5°、約24.9°、約25.6°、約26.1°、約27.4°、約28.0°、約28.7°、約29.6°、約29.9°和約30.7°。
4.權利要求1的多晶型物，具有基本上如圖1所示的粉末X-射線衍射圖。
5.權利要求1的多晶型物，其在KBr中的紅外光譜包含一個或多個選自約1511、約1467和約1242cm-1的特征峰。
6.權利要求1的多晶型物，具有基本上如圖2所示的在KBr中的紅外光譜。
7.權利要求1的多晶型物，其示差掃描量熱法跡線顯示在約176℃的最大值。
8.權利要求1的多晶型物，具有基本上如圖3所示的示差掃描量熱法跡線。
9.包含權利要求1至8任何一項的多晶型物的組合物。
10.權利要求9的組合物，其中在所述的組合物中所述的多晶型物占巴澤多昔芬醋酸鹽總重量的至少約50％。
11.權利要求9的組合物，其中在所述的組合物中所述的多晶型物占巴澤多昔芬醋酸鹽總重量的至少約70％。
12.權利要求9的組合物，其中在所述的組合物中所述的多晶型物占巴澤多昔芬醋酸鹽總重量的至少約80％。
13.權利要求9的組合物，其中在所述的組合物中所述的多晶型物占巴澤多昔芬醋酸鹽總重量的至少約90％。
14.權利要求9的組合物，其中在所述的組合物中所述的多晶型物占巴澤多昔芬醋酸鹽總重量的至少約95％。
15.權利要求9的組合物，其中在所述的組合物中所述的多晶型物占巴澤多昔芬醋酸鹽總重量的至少約97％。
16.權利要求9的組合物，其中在所述的組合物中所述的多晶型物占巴澤多昔芬醋酸鹽總重量的至少約98.0％。
17.權利要求9的組合物，其中在所述的組合物中所述的多晶型物占巴澤多昔芬醋酸鹽總重量的至少約98.1％。
18.權利要求9的組合物，其中在所述的組合物中所述的多晶型物占巴澤多昔芬醋酸鹽總重量的至少約98.2％。
19.權利要求9的組合物，其中在所述的組合物中所述的多晶型物占巴澤多昔芬醋酸鹽總重量的至少約98.3％。
20.權利要求9的組合物，其中在所述的組合物中所述的多晶型物占巴澤多昔芬醋酸鹽總重量的至少約98.4％。
21.權利要求9的組合物，其中在所述的組合物中所述的多晶型物占巴澤多昔芬醋酸鹽總重量的至少約98.5％。
22.權利要求9的組合物，其中在所述的組合物中所述的多晶型物占巴澤多昔芬醋酸鹽總重量的至少約98.6％。
23.權利要求9的組合物，其中在所述的組合物中所述的多晶型物占巴澤多昔芬醋酸鹽總重量的至少約98.7％。
24.權利要求9的組合物，其中在所述的組合物中所述的多晶型物占巴澤多昔芬醋酸鹽總重量的至少約98.8％。
25.權利要求9的組合物，其中在所述的組合物中所述的多晶型物占巴澤多昔芬醋酸鹽總重量的至少約98.9％。
26.權利要求9的組合物，其中在所述的組合物中所述的多晶型物占巴澤多昔芬醋酸鹽總重量的至少約99.0％。
27.權利要求9的組合物，其中在所述的組合物中所述的多晶型物占巴澤多昔芬醋酸鹽總重量的至少約99.1％。
28.權利要求9的組合物，其中在所述的組合物中所述的多晶型物占巴澤多昔芬醋酸鹽總重量的至少約99.2％。
29.權利要求9的組合物，其中在所述的組合物中所述的多晶型物占巴澤多昔芬醋酸鹽總重量的至少約99.3％。
30.權利要求9的組合物，其中在所述的組合物中所述的多晶型物占巴澤多昔芬醋酸鹽總重量的至少約99.4％。
31.權利要求9的組合物，其中在所述的組合物中所述的多晶型物占巴澤多昔芬醋酸鹽總重量的至少約99.5％。
32.權利要求9的組合物，其中在所述的組合物中所述的多晶型物占巴澤多昔芬醋酸鹽總重量的至少約99.6％。
33.權利要求9的組合物，其中在所述的組合物中所述的多晶型物占巴澤多昔芬醋酸鹽總重量的至少約99.7％。
34.權利要求9的組合物，其中在所述的組合物中所述的多晶型物占巴澤多昔芬醋酸鹽總重量的至少約99.8％。
35.權利要求9的組合物，其中在所述的組合物中所述的多晶型物占巴澤多昔芬醋酸鹽總重量的至少約99.9％。
36.包含權利要求1至9任何一項所述的多晶型物(A型)和B型的組合物。
37.權利要求36的組合物，包含以重量計約70至約90％的A型和以重量計約10至約30％的B型。
38.權利要求36的組合物，包含以重量計約75至約85％的A型和以重量計約15至約25％的B型。
39.權利要求36的組合物，包含以重量計約78至約92％的A型和以重量計約18至約22％的B型。
40.權利要求36的組合物，包含以重量計約80％的A型和以重量計約20％的B型。
41.包含巴澤多昔芬醋酸鹽的組合物，其中在所述的組合物中占巴澤多昔芬醋酸鹽總重量的約70％至約90％以權利要求1的多晶型物(A型)存在，在所述的組合物中占巴澤多昔芬醋酸鹽總重量的約10％至約30％以B型存在。
42.包含巴澤多昔芬醋酸鹽的組合物，其中在所述的組合物中占巴澤多昔芬醋酸鹽總重量的約75％至約85％以權利要求1的多晶型物(A型)存在，在所述的組合物中占巴澤多昔芬醋酸鹽總重量的約15％至約25％以B型存在。
43.包含巴澤多昔芬醋酸鹽的組合物，其中在所述的組合物中占巴澤多昔芬醋酸鹽總重量的約78％至約82％以權利要求1的多晶型物(A型)存在，在所述的組合物中占巴澤多昔芬醋酸鹽總重量的約18％至約22％以B型存在。
44.包含巴澤多昔芬醋酸鹽的組合物，其中在所述的組合物中占巴澤多昔芬醋酸鹽總重量的約80％以權利要求1的多晶型物(A型)存在，在所述的組合物中占巴澤多昔芬醋酸鹽總重量的約20％以B型存在。
45.包含權利要求1至8任何一項多晶型物和可藥用載體的組合物。
46.基本上由巴澤多昔芬醋酸鹽組成的組合物，其中在所述的組合物中以重量計至少95％的所述的巴澤多昔芬醋酸鹽以權利要求1至8任何一項多晶型物存在。
47.基本上由巴澤多昔芬醋酸鹽組成的組合物，其中在所述的組合物中以重量計至少97％的所述的巴澤多昔芬醋酸鹽以權利要求1至8任何一項多晶型物存在。
48.基本上由巴澤多昔芬醋酸鹽組成的組合物，其中在所述的組合物中以重量計至少98.0％的所述的巴澤多昔芬醋酸鹽以權利要求1至8任何一項多晶型物存在。
49.基本上由巴澤多昔芬醋酸鹽組成的組合物，其中在所述的組合物中以重量計至少98.1％的所述的巴澤多昔芬醋酸鹽以權利要求1至8任何一項多晶型物存在。
50.基本上由巴澤多昔芬醋酸鹽組成的組合物，其中在所述的組合物中以重量計至少98.2％的所述的巴澤多昔芬醋酸鹽以權利要求1至8任何一項多晶型物存在。
51.基本上由巴澤多昔芬醋酸鹽組成的組合物，其中在所述的組合物中以重量計至少98.3％的所述的巴澤多昔芬醋酸鹽以權利要求1至8任何一項多晶型物存在。
52.基本上由巴澤多昔芬醋酸鹽組成的組合物，其中在所述的組合物中以重量計至少98.4％的所述的巴澤多昔芬醋酸鹽以權利要求1至8任何一項多晶型物存在。
53.基本上由巴澤多昔芬醋酸鹽組成的組合物，其中在所述的組合物中以重量計至少98.5％的所述的巴澤多昔芬醋酸鹽以權利要求1至8任何一項多晶型物存在。
54.基本上由巴澤多昔芬醋酸鹽組成的組合物，其中在所述的組合物中以重量計至少98.6％的所述的巴澤多昔芬醋酸鹽以權利要求1至8任何一項多晶型物存在。
55.基本上由巴澤多昔芬醋酸鹽組成的組合物，其中在所述的組合物中以重量計至少98.7％的所述的巴澤多昔芬醋酸鹽以權利要求1至8任何一項多晶型物存在。
56.基本上由巴澤多昔芬醋酸鹽組成的組合物，其中在所述的組合物中以重量計至少98.8％的所述的巴澤多昔芬醋酸鹽以權利要求1至8任何一項多晶型物存在。
57.基本上由巴澤多昔芬醋酸鹽組成的組合物，其中在所述的組合物中以重量計至少98.9％的所述的巴澤多昔芬醋酸鹽以權利要求1至8任何一項多晶型物存在。
58.基本上由巴澤多昔芬醋酸鹽組成的組合物，其中在所述的組合物中以重量計至少99.0％的所述的巴澤多昔芬醋酸鹽以權利要求1至8任何一項多晶型物存在。
59.基本上由巴澤多昔芬醋酸鹽組成的組合物，其中在所述的組合物中以重量計至少99.1％的所述的巴澤多昔芬醋酸鹽以權利要求1至8任何一項多晶型物存在。
60.基本上由巴澤多昔芬醋酸鹽組成的組合物，其中在所述的組合物中以重量計至少99.2％的所述的巴澤多昔芬醋酸鹽以權利要求1至8任何一項多晶型物存在。
61.基本上由巴澤多昔芬醋酸鹽組成的組合物，其中在所述的組合物中以重量計至少99.3％的所述的巴澤多昔芬醋酸鹽以權利要求1至8任何一項多晶型物存在。
62.基本上由巴澤多昔芬醋酸鹽組成的組合物，其中在所述的組合物中以重量計至少99.4％的所述的巴澤多昔芬醋酸鹽以權利要求1至8任何一項多晶型物存在。
63.基本上由巴澤多昔芬醋酸鹽組成的組合物，其中在所述的組合物中以重量計至少99.5％的所述的巴澤多昔芬醋酸鹽以權利要求1至8任何一項多晶型物存在。
64.基本上由巴澤多昔芬醋酸鹽組成的組合物，其中在所述的組合物中以重量計至少99.6％的所述的巴澤多昔芬醋酸鹽以權利要求1至8任何一項多晶型物存在。
65.基本上由巴澤多昔芬醋酸鹽組成的組合物，其中在所述的組合物中以重量計至少99.7％的所述的巴澤多昔芬醋酸鹽以權利要求1至8任何一項多晶型物存在。
66.基本上由巴澤多昔芬醋酸鹽組成的組合物，其中在所述的組合物中以重量計至少99.8％的所述的巴澤多昔芬醋酸鹽以權利要求1至8任何一項多晶型物存在。
67.基本上由巴澤多昔芬醋酸鹽組成的組合物，其中在所述的組合物中以重量計至少99.9％的所述的巴澤多昔芬醋酸鹽以權利要求1至8任何一項多晶型物存在。
68.包含權利要求1至8任何一項多晶型物和一種或多種類固醇雌激素的組合物。
69.權利要求68的組合物，其中所述的類固醇雌激素成分包含結合的雌激素。
70.制備巴澤多昔芬醋酸鹽A型多晶型物的方法，包含a)在溶劑和任選在氫化催化劑存在下并且在適合形成包含巴澤多昔芬游離堿的反應混合物的條件下將六亞甲基亞氨基芐氧基吲哚與氫化試劑反應一段時間；b)在適合形成巴澤多昔芬醋酸鹽A型多晶型物的條件下用醋酸處理所述的反應混合物一段時間。
71.權利要求70的方法，其中所述的溶劑包含醇。
72.權利要求71的方法，其中所述的醇包含乙醇。
73.權利要求70或權利要求71的方法，其中所述的溶劑進一步包含乙酸乙酯。
74.權利要求70至73任何一項的方法，其中所述的氫化試劑為H2。
75.權利要求70至74任何一項的方法，其中所述的氫化催化劑為Pd/C。
76.權利要求70至75任何一項的方法，其中所述的步驟b)的處理在抗氧化劑存在下完成。
77.權利要求76的方法，其中所述的抗氧化劑為抗壞血酸。
78.權利要求70至77任何一項的方法，其中所述的步驟b)的處理在約25℃或更低溫度下完成。
79.權利要求70至78任何一項的方法，進一步包含將步驟b)的反應混合物在約-20至約20℃溫度保持至少約2小時。
80.權利要求70至78任何一項的方法，進一步包含將步驟b)的反應混合物在約20℃溫度保持至少約2小時。
81.權利要求70至78任何一項的方法，進一步包含將步驟b)的反應混合物在約0℃溫度保持至少約2小時。
82.制備巴澤多昔芬醋酸鹽A型多晶型物的方法，包含從含醇溶液中結晶巴澤多昔芬醋酸鹽，其中所述的溶液保持在低于約20℃的溫度下。
83.權利要求82的方法，其中所述的溶液保持在低于約10℃溫度下。
84.權利要求82或83的方法，其中所述的醇包含乙醇。
85.治療患有與雌激素缺乏或雌激素過量相關的疾病或綜合征的哺乳動物的方法，包含給所述的哺乳動物施用治療有效量的權利要求1至8任何一項的多晶型物。
86.治療患有與子宮內膜組織的增生或異常發育相關的疾病或病癥哺乳動物的方法，包含給所述的哺乳動物施用治療有效量的權利要求1至8任何一項的多晶型物。
87.降低哺乳動物膽固醇的方法，包含給所述的哺乳動物施用治療有效量的權利要求1至8任何一項的多晶型物。
88.抑制哺乳動物骨損失的方法，包含給所述的哺乳動物施用治療有效量的權利要求1至8任何一項的多晶型物。
89.治療哺乳動物乳腺癌的方法，包含給所述的哺乳動物施用治療有效量的權利要求1至8任何一項的多晶型物。
90.治療絕經后的婦女一種或多種血管收縮紊亂的方法，包含給所述的絕經后的婦女施用治療有效量的權利要求1至8任何一項的多晶型物。
91.權利要求90的方法，其中血管收縮紊亂為熱潮。
92.通過權利要求70至81任何一項方法制備的巴澤多昔芬醋酸鹽的A型結晶多晶型物。
93.通過下述方法制備的權利要求1至8任何一項的多晶型物a)在溶劑和任選在氫化催化劑存在下并且在適合形成包含巴澤多昔芬游離堿的反應混合物的條件下將六亞甲基亞氨基芐氧基吲哚與氫化試劑反應一段時間；b)在適合形成巴澤多昔芬醋酸鹽A型多晶型物的條件下用醋酸處理所述的反應混合物一段時間。
94.通過下述方法制備的權利要求1至8任何一項的多晶型物，包含從包括醇的溶液中結晶巴澤多昔芬醋酸鹽，其中所述的溶液保持在低于約20℃溫度下。
全文摘要
本發明涉及巴澤多昔芬醋酸鹽的結晶多晶型物、含有其的組合物、其制備及其用途。
文檔編號A61P5/30GK1938272SQ200580010689
公開日2007年3月28日 申請日期2005年4月6日 優先權日2004年4月7日
發明者C·德梅森, S·伊拉, K·A·阿利 申請人:惠氏公司