專利名稱：醋酸巴澤多昔芬固體分散劑型的制作方法
技術領域：
本發明涉及選擇性雌激素受體調節劑1-[4-(2-氮雜環庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚醋酸(醋酸巴澤多昔芬，bazedoxifene acetate)的固體分散體及其組合物。
背景技術：
具有下面顯示的化學式的醋酸巴澤多昔芬(1-[4-(2-氮雜環庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚醋酸)， 屬于一類通常被稱為選擇性雌激素受體調節劑(SERMs)的藥物。與它的分類一致，巴澤多昔芬對雌激素受體(ER)有親和力，但也顯示出了組織選擇性雌激素效果。例如，醋酸巴澤多昔芬在子宮興奮臨床前模型中只表現出了一點點或沒有表現出子宮興奮反應。相反，醋酸巴澤多昔芬在骨質減少的卵巢切除大鼠模型中，在防止骨損失和降低膽固醇方面表現出了雌激素激動劑樣作用。在MCF-7細胞系(人乳腺癌細胞系)中，醋酸巴澤多昔芬作為雌激素拮抗劑起作用。這些數據證明了醋酸巴澤多昔芬對于骨和心血管脂質參數是雌激素的，而對子宮和乳房組織則是抗雌激素的，因此，對于治療雌激素受體參與其中的許多不同疾病或疾病樣狀態有潛在的可能性。
美國專利5,998,402和6,479,535報道了醋酸巴澤多昔芬的制備。在普通文獻中也已經發表了醋酸巴澤多昔芬的合成制備。參見例如Miller等人，J Med.Chem.，2001，44，1654-1657。在普通文獻中也已經發表了對該藥物生物活性的進一步描述(例如Miller等人，Drugs of the Future，2002，27(2)，117-121)。醋酸巴澤多昔芬的劑型還報道在美國專利申請公開號第2002/0031548A1中。
由于一直不斷地在尋找具有例如改進生物利用度的藥物劑型，因此對于現有藥物分子的新劑型也有著持續的需求。本文所述的醋酸巴澤多昔芬的固體分散體和包含該固體分散體的組合物有助于符合這些需求和其它需求。
發明概述在一些實施方案中，本發明提供了包含分散在分散劑中的醋酸巴澤多昔芬的固體分散體。
在一些實施方案中，本發明提供了包含本文所述固體分散體和可藥用的載體的組合物。
在一些實施方案中，本發明提供了包含本文所述固體分散體的劑型。
在一些實施方案中，本發明提供了制備本文所述固體分散體的方法，包括a)在溶液中混合醋酸巴澤多昔芬和分散劑；和b)除去溶劑生成固體分散體。
在一些實施方案中，本發明提供了制備本文所述固體分散體的方法，包括a)將醋酸巴澤多昔芬與熔融分散劑混合形成液體混合物；和b)使液體混合物凝固形成固體分散體。
在一些實施方案中，本發明提供了治療哺乳動物與雌激素缺乏或雌激素過量相關的疾病或癥狀的方法，包括給所述哺乳動物施用治療有效量的本文所述的固體分散體。
在一些實施方案中，本發明提供了治療哺乳動物與子宮內膜組織增殖或發育異常相關的疾病或病癥的方法，包括給所述哺乳動物施用治療有效量的本文所述的固體分散體。
在一些實施方案中，本發明提供了降低哺乳動物膽固醇的方法，包括給所述哺乳動物施用治療有效量的本文所述的固體分散體。
在一些實施方案中，本發明提供了抑制哺乳動物骨損失的方法，包括給所述哺乳動物施用治療有效量的本文所述的固體分散體。
在一些實施方案中，本發明提供了治療哺乳動物乳腺癌的方法，包括給所述哺乳動物施用治療有效量的本文所述的固體分散體。
在一些實施方案中，本發明提供了治療絕經后婦女一種或多種血管收縮障礙的方法，包括給絕經后婦女施用治療有效量的本文所述的固體分散體。
本發明進一步提供了用于治療的本發明的固體分散體。
本發明進一步提供了本發明的固體分散體在制備藥物中的應用。
附圖的簡要描述
圖1顯示的是比較醋酸巴澤多昔芬的結晶固體和實施例3的PVP固體分散體的溶解速率的曲線圖。
圖2顯示的是比較醋酸巴澤多昔芬的含分散體的劑型和含實施例4的非分散體的劑型對于狗的生物利用度的曲線圖。
詳細描述本發明尤其提供了在溶解度和生物利用度等方面具有改進性質的醋酸巴澤多昔芬(BZA)的固體分散體及其組合物。本發明的固體分散體與例如晶體BZA或微晶BZA相比，具有提高的溶解度和生物利用度。與固體BZA分散體相關的提高的生物利用度具有很多優點，包括能以較低劑量給藥，從而減少了發生不良副作用的機會，并且減少了患者的差異性。
本發明組合物包含例如分散在分散劑中的BZA。在一些實施方案中，BZA與分散劑的重量比是約1∶99至約99∶1。在一些實施方案中，BZA與分散劑的重量比是約1∶99至約75∶25，或約1∶99至約60∶40。在進一步的實施方案中，BZA與分散劑的重量比是約1∶99至約15∶85；約1∶99至約10∶90；或約1∶99至約5∶95。在進一步的實施方案中，BZA與分散劑的重量比是約5∶95。在進一步的實施方案中，BZA與分散劑的重量比是約25∶75至約75∶25，約40∶60至約60∶40，或約1∶1。在一些實施方案中，BZA與分散劑的重量比是約1∶1。
本文所用的″分散劑″指的是用作醋酸巴澤多昔芬分子/顆粒的分散介質的任何物質或物質的混合物。分散劑通常由基本上不干擾BZA藥學作用的可藥用的物質組成。措詞″可藥用的″用在本文中指的是，在醫學判斷范圍內，適用于與人類和動物組織接觸而不引起過度毒性、刺激、過敏反應、或其它問題或并發癥的，與合理的利益/危險比率相當的那些物質。在一些實施方案中，分散劑在室溫(例如約22℃)下是固體。在進一步的實施方案中，分散劑在約30到100℃溫度范圍內熔化。在進一步的實施方案中，分散劑在有機溶劑中能溶解。
適當的分散劑的非限制性實例包括聚合物，例如纖維素(例如羧甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素)；透明質酸鹽；藻酸鹽；多糖，雜多糖(果膠)；泊洛沙姆；保麗視明(poloxamines)；乙烯醋酸乙烯酯；聚乙二醇；葡聚糖；聚乙烯吡咯烷酮；殼聚糖；聚乙烯醇；丙二醇；聚乙酸乙烯酯；磷脂酰膽堿(卵磷脂)；飽和的植物脂肪酸三甘油酯(miglyols)；聚乳酸；聚羥丁酸；其兩種或多種的混合物，其共聚物，其衍生物，等等。分散劑的進一步的實例包括共聚物系統，例如聚乙二醇-聚乳酸(PEG-PLA)、聚乙二醇-聚羥丁酸(PEG-PHB)、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙烯醇(PVP-PVA)，和衍生的共聚物，例如N-乙烯基嘌呤(或嘧啶)衍生物和N-乙烯基吡咯烷酮的共聚物。
在一些實施方案中，分散劑包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或其衍生物。PVP是與多種物質形成復合物的聚酰胺，并且被認為是化學和生理學惰性的。適當的PVP的實例包括平均分子量約10,000到約50,000的聚乙烯吡咯烷酮。在一些實施方案中，聚乙烯吡咯烷酮具有約10,000到約20,000的平均分子量。在進一步的實施方案中，聚乙烯吡咯烷酮具有約15,000到約20,000的分子量。適當的PVP的實例是PVP K-17(PLASDONEpovidone，ISP Technologies，Ltd.)。在一些實施方案中，分散劑基本上由PVP或其衍生物組成。
在一些實施方案中，分散劑包含通常被稱為泊洛沙姆的乙烯和丙二醇的嵌段共聚物。一些適當的泊洛沙姆的實例包括泊洛沙姆188(LUTROL F 68，BASF)和泊洛沙姆407(LUTROL F 127，BASF)等。在一些實施方案中，分散劑是泊洛沙姆188。
在一些實施方案中，分散劑包含聚乙二醇(PEG)。適當的PEG包括PEG 200、300、400、600、1000、1450、3350、4000、6000、8000、10000、20000及其混合物等。在一些實施方案中，分散劑是PEG 1450。
本發明的BZA分散體可以通過最終形成例如無定形BZA固體分散體的多種方法中的任何一種制備。在方法實例中，BZA(以任何形式，例如晶體、無定形等)和分散劑可以以所需的重量比溶于分散溶劑(一起，或分別，然后混合)，然后除去分散溶劑，生成所需的固體分散體。分散溶劑可以是含水溶劑或有機溶劑。適當的有機溶劑包括醇、醚、烴、鹵代烴、腈及其混合物等。在一些實施方案中，有機溶劑是揮發性溶劑，例如甲醇、乙醇、異丙醇、乙醚、戊烷、己烷、苯、二氯甲烷、乙腈及其混合物等。在一些實施方案中，有機溶劑是醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇及其混合物等。在一些實施方案中，有機溶劑是乙醇。
在另一個實例中，當BZA和分散劑中的一個或它們兩者都是液體形式(例如熔融物)時，BZA和分散劑可以以所需的重量比混合，然后將液體混合物固化形成所需的固體分散體。根據該實施方案，當BZA和分散劑中的至少一種被熔化時，BZA和分散劑可以混合。然后冷卻至足以使混合物固化的溫度，將所得混合物固化。在一些實施方案中，混合物冷卻至約25℃或更低。在一些實施方案中，BZA與熔融分散劑混合，所得的混合物冷卻至低于混合物熔點的溫度，形成固體分散體。在進一步的實施方案中，分散劑加熱至約30到200℃，約30到150℃，或約30到100℃，這個溫度就是分散劑的熔點，或高于分散劑的熔點。在進一步的實施方案中，分散劑加熱至高于約30、高于約40、高于約50、高于約60、高于約70、高于約80或高于約90℃的溫度。這些方法和其它方法是適合于制備本發明BZA分散體的常規方法。
在一些實施方案中，本發明的固體分散體的特征在于，在約20到約26℃的溫度下，在0.0005M醋酸中的平衡溶解度大于晶體或微晶醋酸巴澤多昔芬的平衡溶解度。在進一步的實施方案中，本發明的固體分散體的特征在于，在約20到約26℃的溫度下，在0.0005M醋酸中的平衡溶解度是至少約8，至少約10，至少約12，至少約14，至少約16，或至少約19mg/mL。平衡溶解度可以通過現有技術的常規方法測定，如實施例2中所描述的。
在一些實施方案中，本發明的固體分散體的特征是，在固體分散體中總共包含約10mg醋酸巴澤多昔芬的劑型的特征在于，當口服給哺乳動物施用時，AUC0-24大于約140，大于約150，大于約160，大于約170，或大于約180ng·hr/mL。在進一步的實施方案中，本發明的固體分散體的特征是，在固體分散體中總共包含約10mg醋酸巴澤多昔芬的劑型的特征在于，當口服給哺乳動物施用時，a)約140到約250ng·hr/mL的AUC0-24；b)約12到約30ng/mL的Cmax；和c)約1.0到約3.5小時的tmax。
測量藥代動力學參數AUC0-24(24小時的曲線下面積)、Cmax和tmax的方法是現有技術公知的，描述在例如實施例4中。
劑量和劑型本文所述的固體分散體可以配制成以任何方式對患者進行給藥。在一些實施方案中，固體分散體可以單獨給藥，即，不添加賦形劑或其它添加劑。例如，包含大于約95％、大于約98％或大于約99％(重量)本文所述固體分散體的固體劑型(例如片劑、膠囊等)可以直接對患者進行給藥。
在一些實施方案中，固體分散體與一種或多種可藥用的載體(賦形劑)混合，以形成對患者進行給藥的藥物組合物。該組合物可以包含任意量的固體分散體。在一些實施方案中，組合物包含約1到約99％重量的固體分散體。在進一步的實施方案中，組合物包含約1到約50％重量的固體分散體。在更進一步的實施方案中，組合物包含約1到約30％重量的固體分散體。在更進一步的實施方案中，組合物包含約1到約20％重量的固體分散體。在更進一步的實施方案中，組合物包含約1到約10％重量的固體分散體。
包含本發明固體分散體的劑型可以以0.1mg到1000mg醋酸巴澤多昔芬的日劑量對需要的人進行給藥。優選的劑量范圍從10mg/天到約600mg/天，更優選從10mg/天到約60mg/天。給藥可以是每天單個劑量或兩個或多個分份劑量。這種劑量可以以促進化合物進入血流的任何方式進行給藥，包括口服、經由植入劑、胃腸外、陰道、直腸和經皮給藥。
經皮給藥包括穿過體表和身體通道襯里(包括上皮和粘膜組織)的所有給藥方式。這種給藥方式可為洗劑、乳膏、膠體、泡沫劑、貼劑和混懸劑等形式。
包含本發明固體分散體的口服劑型可以包括任何常規使用的口服形式，包括片劑、膠囊、口頰形式、含片、錠劑和口服液體、混懸劑等。包含本發明固體分散體的膠囊或片劑也可以與其它活性化合物或惰性填充劑和/或稀釋劑的混合物相混合，例如可藥用的淀粉(例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉)、糖、人工甜味劑、粉狀纖維素如晶體或微晶纖維素、面粉、明膠、樹膠等。
片劑可以通過常規壓片、濕法制粒或干法制粒法制備，并利用可藥用的稀釋劑(填充劑)、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、助懸劑或穩定劑，包括但不限于，硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、月桂基硫酸鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、海藻酸、阿拉伯膠、黃原膠、檸檬酸鈉、復合硅酸鹽、碳酸鈣、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨糖醇、磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、高嶺土、甘露醇、氯化鈉、滑石粉、干淀粉和糖粉。本文所用的口服劑型可利用標準延遲或延時劑型或分時溶解長效膠囊。栓劑可用傳統材料制備，包括可可豆脂，加入或不加入蠟類來改變栓劑熔點，和甘油。也可使用水溶性栓劑基質，例如各種分子量的聚乙二醇。
用于本發明劑型的薄膜包衣是現有技術已知的，通常包括聚合物(通常是纖維素型聚合物)、著色劑和增塑劑。其它成分例如潤濕劑、糖、矯味劑、油和潤滑劑可以包括在薄膜包衣處方中，以賦予薄膜包衣某些特性。本文的組合物和劑型也可混合并加工成固體，然后放在膠囊中，例如明膠膠囊。
填充劑或稀釋劑可以包含現有技術已知的對制備固體口服劑型有用的任何物質。可藥用的填充劑可以選自例如乳糖、微晶纖維素、蔗糖、甘露醇、磷酸鈣、碳酸鈣、粉狀纖維素、麥芽糊精、山梨糖醇、淀粉和木糖醇等。
本發明劑型也可以包括崩解劑。這些崩解劑可以選自現有技術已知的那些，包括預膠化淀粉和淀粉羥乙酸鈉等。其它有用的崩解劑包括交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、淀粉、海藻酸、海藻酸鈉、粘土(例如硅酸鎂鋁或黃原膠)、纖維素絮狀物、離子交換樹脂或泡騰系統，例如利用食用酸(例如檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、富馬酸、乳酸、己二酸、抗壞血酸、天冬氨酸、異抗壞血酸、谷氨酸和琥珀酸)和堿性碳酸鹽組份(例如碳酸氫鈉、碳酸鈣、碳酸鎂、碳酸鉀、碳酸銨等)的那些。本文的崩解劑可以占組合物重量的約4％到約40％，優選約15％到約35％，更優選約20％到約35％。
一些組份在本發明劑型中可以具有多種功能，例如既用作填充劑，又用作崩解劑，它在特定劑型中的功能可能是單一的，盡管它的性質可能允許有多種功能。
本文的藥物劑型和賦形劑系統也可以包含抗氧化劑或抗氧化劑的混合物，例如抗壞血酸。可以使用的其它抗氧化劑包括抗壞血酸鈉和抗壞血酸棕櫚酸酯，任選與一定量的抗壞血酸結合。抗氧化劑的范圍實例是約0.05％到約15％重量，約0.5％到約15％重量，或約0.5％到約5％重量。在一些實施方案中，藥物劑型基本上不包含抗氧化劑。
本發明固體分散體藥物組合物也可以和甾體雌激素例如結合雌激素，USP一起進行制劑。制劑中所用的醋酸巴澤多昔芬的量可以根據所用的具體固體分散體、制劑中的甾體雌激素的量和類型以及所考慮的具體治療適應癥而調整。一般而言，醋酸巴澤多昔芬可以以足以拮抗特定雌激素效果到所需水平的量使用。結合雌激素的劑量范圍可以為約0.3mg到約2.5mg，約0.3mg到約1.25mg，或約0.3mg到約0.625mg。聯合劑型中醋酸巴澤多昔芬的量的實例范圍是約10mg到約40mg。對于甾體雌激素美雌醇而言，日劑量可以為約1μG到約150μG，對于乙炔基雌二醇而言，可以使用約1μG到300μG的日劑量。在一些實施方案中，日劑量在約2μG到約150μG之間。
口服劑型實例包含本發明的固體分散體和下列賦形劑系統a)填充劑和崩解劑，一起占制劑總重量的約1％到約99％(wt)，優選占制劑的約20％到約85％，占制劑總重量的約4％到約45％；和b)潤滑劑，占組合物的約0.2％到約15％(wt)，其中，潤滑劑是硬脂酸鎂或其它硬脂酸金屬鹽(例如硬脂酸鈣或硬脂酸鋅)、脂肪酸酯(例如硬脂酰富馬酸鈉)、脂肪酸(例如硬脂酸)、脂肪醇、甘油二十二烷酸酯、礦物油、石蠟、氫化植物油、亮氨酸、聚乙二醇、十二烷基硫酸金屬鹽或氯化鈉。
以上所列的填充劑、崩解劑和潤滑劑的百分比是基于最終藥物組合物的。最終組合物的剩余部分由固體分散體和可藥用的表面覆蓋物，例如本文所述的包衣或膠囊組成。在本發明的一些實施方案中，固體分散體占最終組合物的約1％到約99％、約10到約95％或約20到約90％重量；包衣或膠囊包含制劑的至多約8％重量。
適合于與本發明的固體分散體聯合使用的其它大量的各種賦形劑、劑型和分散劑等是本領域已知的，描述在例如Remington′sPharmaceutical Sciences，第17版，Mack出版公司，Easton，Pa.，1985中，它全部引入本文作為參考。
方法如美國專利第5,998,402號中所述，巴澤多昔芬及其鹽是對雌激素受體具有親和力的選擇性雌激素激動劑。不像其它類型的雌激素激動劑，巴澤多昔芬及其鹽在子宮內是抗雌激素的，在子宮組織中可以對抗雌激素激動劑的營養作用。相應地，本發明的固體分散體和包含它的組合物可以找到很多與治療疾病狀態或癥狀有關的用途，這些疾病狀態或癥狀與雌激素不足或雌激素過量有關。它們在治療疾病或病癥的方法中也可以使用，這些疾病或病癥是由子宮內膜或子宮內膜樣組織的增殖或發育異常、作用或生長而引起的。
醋酸巴澤多昔芬通過降低膽固醇和防止骨損失而具有像雌激素激動劑一樣作用的能力。相應地，該固體分散體用于治療很多疾病，這些疾病是由雌激素作用和雌激素過量或缺乏引起的，包括骨質疏松、前列腺肥大、男性型禿發、陰道和皮膚萎縮、痤瘡、功能障礙性子宮出血、子宮內膜息肉、良性乳房疾病、子宮平滑肌瘤、子宮內膜異位、卵巢癌、不育癥、乳腺癌、子宮內膜異位癥、子宮內膜癌、多囊性卵巢綜合征、心血管疾病、避孕、阿耳茨海默病、認知衰退和其它CNS病癥，以及某些癌癥，其中包括黑素瘤、前列腺癌(prostrate cancer)、結腸癌、CNS癌。另外，該固體分散體可以在絕經前婦女中用于避孕，以及在絕經后婦女中(例如用于治療血管收縮障礙，如熱潮)或在雌激素補充將是有益的其它雌激素缺乏狀態中用于激素替代療法。也可以用于其中閉經是有利的疾病狀態，例如白血病、子宮內膜切除、慢性腎病或肝病、或凝血疾病或病癥。
本發明的固體分散體在抑制骨損失的方法中也可以使用，該疾病可以由個體新骨組織形成和舊組織再吸收不平衡引起，導致骨的凈損失。這種骨耗竭導致一定范圍的個體，尤其是絕經后婦女，已經經歷了雙側卵巢切除術的婦女，正接受或已經接受了長期類皮質甾體療法的那些人，經歷性腺發育不全的那些人，和遭受柯興綜合征(cushing’ssyndrome)的那些人。對于骨包括牙齒和口腔骨的特殊需求，也可以在骨折的個體、有缺陷骨結構的個體、和接受骨相關的外科手術和/或假體植入的那些人里面，使用本發明的固體分散體進行替代。除了上述問題以外，該固體分散體可以用于治療骨關節炎、低血鈣癥、高鈣血癥、佩吉特病、骨軟化癥、骨鈣質缺乏(osteohalisteresis)、多發性骨髓瘤、和對骨組織有有害作用的其它形式的癌癥。
治療本文所列的疾病和綜合征的方法包括給需要這種治療的個體施用治療有效量的本發明的固體分散體，或包含它的組合物。當用于本文中時，關于疾病的術語″治療″指的是預防、抑制和/或改善疾病。
當用于本文中時，術語″個體″或″患者″可互換使用，指的是任何動物，包括哺乳動物，優選小鼠、大鼠、其它嚙齒類動物、兔、狗、貓、豬、牛、羊、馬或靈長類，最優選人類。
當用于本文中時，措詞″治療有效量″指的是在組織、系統、動物、個體或人中引起生物學或醫學響應的活性化合物或藥劑的量，這個量由研究員、獸醫、醫學博士或其它臨床醫師所尋找，它包括下列的一種或多種(1)預防疾病，例如，在可能誘發疾病、病況或病癥，但還沒有經歷或顯示出疾病的病理學或癥候學的個體中預防疾病、病況或病癥；(2)抑制疾病，例如，在正經歷或顯示出疾病、病況或病癥的病理學或癥候學的個體中抑制疾病、病況或病癥(即阻止或減緩病理學和/或癥候學的進一步發展)；和(3)改善疾病，例如，在正經歷或顯示出疾病、病況或病癥的病理學或癥候學的個體中改善疾病、病況或病癥(即逆轉病理學和/或癥候學)。
將通過具體實施例更加詳細地描述本發明。提供下列實施例用作舉例說明目的，并不旨在以任何方式限制本發明。本領域技術人員將很容易地認識到各種非關鍵性的參數，可以改變或修飾這些參數得到基本相同的結果。
實施例實施例1制備醋酸巴澤多昔芬固體分散體根據下列操作制備醋酸巴澤多昔芬的固體分散劑型。X-射線粉末衍射發現這些分散體都是無定形的(非晶體)，它與BZA和分散試劑的物理混合物完全不同，后者顯示出包含晶體BZA。
實施例1.1PVP的醋酸巴澤多昔芬固體分散體(1∶1w/w)向3.0004g PVP K17(PLASDONE，Povidone USP，聚乙烯吡咯烷酮，ISP Technologies Inc.)在55mL乙醇(EM Science)中形成的溶液中加入3.0891g醋酸巴澤多昔芬。加入另一份20mL乙醇，并將所得的混懸液溫熱至65℃，持續5分鐘，直至觀察到澄明的棕色溶液。室溫減壓蒸發溶劑至干燥。收集黃色的絮片，用研缽和研棒研磨，得到5.6g棕色-奶油狀的粉末。
實施例1.2PVP的醋酸巴澤多昔芬固體分散體(1∶1w/w)向2.1091g PVP K17(PLASDONE，Povidone USP，聚乙烯吡咯烷酮，ISP Technologies Inc.)在4mL乙醇中形成的溶液中加入2.1028g醋酸巴澤多昔芬。加入另一份2mL乙醇，形成乳白色混懸液。加入另一份44mL乙醇(總共50mL)，并加熱混合物至65℃，持續5min，生成黃色溶液。室溫減壓蒸發溶劑至干燥，生成黃褐色固體。
實施例1.3PVP的醋酸巴澤多昔芬固體分散體(1∶1w/w)在攪拌下向3.00519g PVP K17在15mL乙醇中形成的溶液中加入3.00671g醋酸巴澤多昔芬。加入另一份60mL乙醇，并將混合物溫熱至65℃，持續5分鐘，得到澄明的黃褐色溶液。室溫減壓蒸發溶劑至干燥。用研缽和研棒研磨該黃褐色固體，得到黃色-奶油狀的細粉。
實施例1.4PVP的醋酸巴澤多昔芬固體分散體(5％w/w活性)向0.9509g PVPK-17(PLASDONE，Povidone USP，聚乙烯吡咯烷酮，ISP Technologies Inc.)在1mL乙醇(EM Science)中形成溶液中加入0.0499g醋酸巴澤多昔芬。形成黃色的濃溶液，向混合物中加入0.5mL乙醇，形成黃色的粘稠溶液。室溫減壓蒸發溶劑至干燥。收集黃色固體物質，并用研缽和研棒研磨。
實施例1.5泊洛沙姆188的醋酸巴澤多昔芬固體分散體(5％w/w活性)向0.9503g泊洛沙姆188(BASF；聚氧丙烯-聚氧乙烯共聚物)在1.5mL乙醇和0.5mL去離子水中形成的溶液中加入0.0503g醋酸巴澤多昔芬，形成無色溶液。室溫減壓蒸發溶劑至干燥。收集奶油狀固體物質。
實施例1.6泊洛沙姆188的醋酸巴澤多昔芬固體分散體(5％w/w活性)在攪拌下向在60℃下熔化的泊洛沙姆188(0.9540g；BASF)中加入0.0502g醋酸巴澤多昔芬，形成澄明液體。冷卻該液體至室溫。
實施例1.7PEG 1450的醋酸巴澤多昔芬固體分散體(5％w/w活性)向0.9522g PEG 1450(Union Carbide)在1.5mL乙醇中形成的加熱至40℃的溶液中加入0.0510g醋酸巴澤多昔芬，形成澄明溶液。減壓蒸發溶劑至干燥，形成白色的蠟狀物質。
實施例1.8PEG 1450的醋酸巴澤多昔芬固體分散體(5％w/w活性)在攪拌下向0.9448g在70℃下熔化的PEG 1450中加入0.0504g醋酸巴澤多昔芬，形成澄明液體。冷卻該液體至室溫。
實施例2醋酸巴澤多昔芬固體分散體的平衡溶解度將實施例1.1到1.8中的每一個分散體中的數毫克放在2mL 0.0005M乙酸中，保持在室溫(約20-26℃)，以50轉/min旋轉18小時，通過0.45μm(Nylon Acrodisc)過濾器過濾。用流動相稀釋10倍以后，將10L注入HPLC。以下列參數進行HPLC柱Inertsil 5ODS-2 150×4.6mm流速1.5mL/min檢測器220nm的UV溫度室溫流動相320mL乙腈和680mL在2L水中包含6.8g磷酸二氫鉀的溶液，用85％磷酸將pH調節至3.0。
在下表II中給出結果。PVP的巴澤多昔芬固體分散體(5％w/w活性)具有最高的平衡溶解度。
表II
實施例3醋酸巴澤多昔芬相對于PVP的醋酸巴澤多昔芬固體分散體(1∶1w/w)的特性溶出速率用Carver擠壓機，以1000psi的壓力在模具(Wood′s Apparatus)中分別擠壓100mg醋酸巴澤多昔芬和醋酸巴澤多昔芬固體分散體(PVP；1∶1w/w，參見實施例1)1分鐘，制備它們各自的微丸。然后將微丸裝入溶出裝置，該裝置使得微丸只有一個暴露的表面，表面積為0.5cm2。在37℃下，以50rpm的轉速，用USP法(裝置2)在900mL 0.0005M乙酸中測定溶出速率。從mg/mL的濃度(用HPLC測得)相對于時間的曲線，測定表觀特性溶出速率。
醋酸巴澤多昔芬和PVP的醋酸巴澤多昔芬固體分散體(1∶1w/w)的特性溶出速率分別為0.018mg/cm2-min和0.18mg/cm2-min。醋酸巴澤多昔芬固體分散體比非分散物質快約10倍。結果顯示在圖1中。
實施例4在狗身上進行的醋酸巴澤多昔芬固體分散體的初步藥物代謝動力學分析在狗身上評價醋酸巴澤多昔芬劑型的生物利用度。將6只雌性狗(6.2-10.5kg)分成3組，每組2只狗。給每組狗口服下列三個劑型中的一個，相當于10mg醋酸巴澤多昔芬的單次劑量劑型A)一個20mg片劑的1/2(表III)；劑型B)一個10mg的實施例1.1的醋酸巴澤多昔芬固體分散體膠囊，其中，該膠囊與劑型A具有相同的處方，但不含SLS(表IV)；和劑型C)一個10mg的包含實施例1.1的醋酸巴澤多昔芬固體分散體的膠囊(即，不合賦形劑)(表V)。
隨機、交叉進行該項研究。在禁食過夜之后施用該劑型，在4小時血樣之后提供食物。給藥以后在0(給藥前)、0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12和24小時取血樣；分離血漿，分析醋酸巴澤多昔芬含量。
批次A、B和C的組成分別提供在下表III、IV和V中。通過在袋子混合器中混合各組分并手工填裝入膠囊殼(Capsogel #2 CS，白色不透光膠囊殼)而制備膠囊。
結果提供在表VI和圖2中。正如可以從AUC(曲線下面積)數據中看到的，發現當醋酸巴澤多昔芬制成分散體時，它的生物利用度比非分散體劑型高約50％。
表III劑型A
表IV劑型B
表V劑型C
表V單次劑量口服施用相當于10mg醋酸巴澤多昔芬以后狗的平均(％CV)醋酸巴澤多昔芬藥代動力學參數
除了本文所述的那些以外，從上述說明書看來，本發明的各種變形對于本領域技術人員來說將是顯而易見的。這些修飾也意欲落在所附權利要求的范圍之內。本申請中引用的每篇出版物和參考文獻，包括書和專利，都全文引入本文作為參考。
權利要求
1.包含分散在分散劑中的醋酸巴澤多昔芬的固體分散體。
2.權利要求1的固體分散體，其中，所述固體分散體中的所述醋酸巴澤多昔芬是無定形的。
3.權利要求1或2的固體分散體，其中，所述分散劑包括纖維素，透明質酸鹽，藻酸鹽，多糖，雜多糖，泊洛沙姆，保麗視明，乙烯醋酸乙烯，聚乙二醇，葡聚糖，聚乙烯吡咯烷酮，殼聚糖，聚乙烯醇，丙二醇，聚乙烯乙酸酯，磷脂酰膽堿，飽和的植物脂肪酸三甘油酯，聚乳酸，聚羥丁酸，其兩種或多種的混合物，或其共聚物。
4.權利要求3的固體分散體，其中，所述分散劑包括聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆或聚乙二醇。
5.權利要求4的固體分散體，其中，所述分散劑包括聚乙烯吡咯烷酮。
6.權利要求4的固體分散體，其中，所述分散劑包括泊洛沙姆188。
7.權利要求4的固體分散體，其中，所述分散劑包括PEG 1450。
8.權利要求1至7任一項的固體分散體，其中，醋酸巴澤多昔芬對分散劑的重量比是約1∶99至約75∶25。
9.權利要求1至7任一項的固體分散體，其中，醋酸巴澤多昔芬對分散劑的重量比是約1∶99至約60∶40。
10.權利要求1至7任一項的固體分散體，其中，醋酸巴澤多昔芬對分散劑的重量比是約1∶99至約10∶90。
11.權利要求1至7任一項的固體分散體，其中，醋酸巴澤多昔芬對分散劑的重量比是約5∶95。
12.權利要求1至7任一項的固體分散體，其中，醋酸巴澤多昔芬對分散劑的重量比是約40∶60至約60∶40。
13.權利要求1至7任一項的固體分散體，其中，醋酸巴澤多昔芬對分散劑的重量比是約1∶1。
14.權利要求1至7任一項的固體分散體，它在約20℃到約26℃的溫度下，在0.0005M醋酸中具有至少約8mg/mL的平衡溶解度。
15.權利要求1至7任一項的固體分散體，其中，以所述固體分散體形式包含總共約10mg醋酸巴澤多昔芬的劑型的特征在于，當給哺乳動物口服時，AUC0-24大于約140ng·hr/mL。
16.權利要求1至7任一項的固體分散體，其中，以所述固體分散體形式包含總共約10mg醋酸巴澤多昔芬的劑型的特征在于，當給哺乳動物口服時，a)約140到約250ng·hr/mL的AUC0-24；b)約12到約30ng/mL的Cmax；和c)約1.0到約3.5hr的tmax。
17.制備權利要求1至16任一項固體分散體的方法，包括a)在溶液中混合醋酸巴澤多昔芬和所述分散劑，其中，所述溶液包含溶劑；和b)除去所述溶劑，生成所述固體分散體。
18.權利要求17的方法，其中，所述溶劑是有機溶劑。
19.權利要求18的方法，其中，所述有機溶劑包括醇。
20.權利要求19的方法，其中，所述醇包括乙醇。
21.通過權利要求17至20任一項方法制備的固體分散體。
22.制備權利要求1至16任一項的固體分散體的方法，包括a)將醋酸巴澤多昔芬和熔融的分散劑混合，形成液體混合物；和b)將所述液體混合物固化，形成所述固體分散體。
23.權利要求22的方法，其中，所述熔融分散劑是通過將所述分散劑加熱至高于約30℃的溫度制備的。
24.權利要求22或23的方法，其中，通過冷卻所述液體混合物至約25℃或低于約25℃來進行所述固化。
25.用權利要求22至24任一項的方法制備的固體分散體。
26.包含權利要求1-16、21或25任一項的固體分散體和可藥用載體的組合物。
27.權利要求26的組合物，包含約1到約99％重量的所述固體分散體。
28.權利要求26的組合物，包含約1到約50％重量的所述固體分散體。
29.權利要求26的組合物，包含約1到約30％重量的所述固體分散體。
30.權利要求26的組合物，包含約1到約20％重量的所述固體分散體。
31.權利要求26的組合物，包含約1到約10％重量的所述固體分散體。
32.包含權利要求1-16、21或25任一項的固體分散體的劑型。
33.權利要求32的劑型，其中，所述劑型是用于口服、經皮或植入給藥的。
34.權利要求32的劑型，其中，所述劑型是片劑或膠囊。
35.治療哺乳動物與雌激素缺乏或雌激素過量相關的疾病或綜合征的方法，包括給所述哺乳動物施用治療有效量的權利要求1-16、21或25任一項的固體分散體。
36.治療哺乳動物與子宮內膜組織增殖或發育異常相關的疾病或病癥的方法，包括給所述哺乳動物施用治療有效量的權利要求1-16、21或25任一項的固體分散體。
37.降低哺乳動物膽固醇的方法，包括給所述哺乳動物施用治療有效量的權利要求1-16、21或25任一項的固體分散體。
38.抑制哺乳動物骨損失的方法，包括給所述哺乳動物施用治療有效量的權利要求1-16、21或25任一項的固體分散體。
39.治療哺乳動物乳腺癌的方法，包括給所述哺乳動物施用治療有效量的權利要求1-16、21或25任一項的固體分散體。
40.治療絕經后婦女一種或多種血管收縮障礙的方法，包括給所述經絕后婦女施用治療有效量的權利要求1-16、21或25任一項的固體分散體。
41.權利要求40的方法，其中，所述血管收縮障礙是熱潮。
42.權利要求1-16、21或25任一項的固體分散體在制備治療與雌激素缺乏或雌激素過量相關的疾病或綜合征、與子宮內膜組織增殖或發育異常相關的疾病或病癥、降低膽固醇、抑制骨損失或治療乳腺癌的藥物中的應用。
全文摘要
本發明涉及醋酸巴澤多昔芬的固體分散體，包含該固體分散體的組合物，其制備，及其應用。
文檔編號A61K31/55GK1942177SQ200580012094
公開日2007年4月4日 申請日期2005年4月7日 優先權日2004年4月8日
發明者S·M·沙, K·A·阿利, C·L·奧夫斯拉格, M·B·法滋 申請人:惠氏公司