新的2＇－c－甲基核苷衍生物的制作方法

專利名稱：新的2＇－c－甲基核苷衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及新的2′-C-甲基核苷5′-一磷酸衍生物、它們的制備方法和它們的用途。具體而言，這些新的化合物對治療肝炎C病毒感染有效。
背景技術：
下列關于本發明的發明背景的描述有助于理解本發明，但不應被認為用于限制本發明，即該描述是用于描述現有技術的。所有的出版物均并入本發明作為參考。
肝炎C為病毒性疾病，可以引起肝臟炎癥并進一步導致硬化、原發性肝癌和其它慢性并發癥。核苷是眾所周知的一類可以有效對抗各種病毒感染(包括肝炎B、HIV和皰疹)的化合物。據報道少數核苷具有抑制肝炎C(HCV)病毒復制的作用，包括利巴韋林(該藥目前被用作藥物，用于與各種干擾素一起使用)和包含2’-C-甲基核糖的核苷。
核苷在轉化為相應的5’-三磷酸核苷(NTP)后，可以用作抗病毒藥物。轉化在細胞內通過各種細胞內激酶的作用進行。第一個步驟，即核苷向5’-一磷酸鹽(NMP)的轉化通常是一個緩慢的步驟，并且涉及到核苷激酶，該激酶可以經病毒或宿主編碼。NMP向NTP的轉化通常經宿主核苷激酶催化。NTP通過抑制病毒聚合酶干擾病毒復制，和/或通過摻入到DNA或RNA生長鏈中，隨后通過鏈終止反應干擾病毒復制。
核苷治療病毒肝臟感染的用途通常會被兩個問題之一復雜化。在某些情況下，所需的核苷為優良的激酶底物，因而在肝臟和其它體內細胞和組織中產生NTP。由于NTP產物通常具有毒性，所以其功效被肝外毒性所限制。在其它情況下，所需核苷為較差的激酶底物，因此不能被有效地轉化為NMP并最終轉化為NTP。
例如，US 6,312,662公開了某些磷酸酯前藥，它們用于各種藥物包括核苷向肝臟的特異性傳遞，從而可以用于治療肝臟疾病，例如肝炎C、肝炎B和肝細胞癌。
發明概述本發明涉及新的2′-C-甲基核苷5′-一磷酸衍生物、它們的制備方法和它們治療肝炎C病毒感染的用途。
一方面，本發明涉及式I化合物、其藥學上可接受的鹽以及前藥。
其中B選自下列基團 以及 V選自任選取代的單環芳基和任選取代的單環雜芳基；W和W’獨立選自下列基團-R2、任選取代的單環芳基以及任選取代的單環雜芳基；Z選自下列基團鹵素、-CN、-COR5、-CONR42、-CO2R5、-SO2R5、-SO2NR42、-OR4、-SR4、-R4、-NR42、-OCOR5、-OCO2R5、-SCOR5、-SCO2R5、-NHCOR4、-NHCO2R5、-(CH2)p-OR6和-(CH2)p-SR6；或者
V和Z通過另外的3-5個原子連接在一起形成任選包含1個雜原子的環狀基團，該環狀基團在與磷連接的O的β和γ位與芳基基團稠合；或者Z和W通過另外的3-5個原子連接在一起形成任選包含1個雜原子的環狀基團；或者W和W’通過另外的2-5個原子連接在一起形成任選包含0-2個雜原子的環狀基團；R2選自R3和氫；R3選自烷基、芳基、雜環烷基和芳烷基；R4選自R3和氫；R5選自烷基、芳基、雜環烷基和芳烷基；R6選自氫和低級酰基；R12選自氫和低級酰基；并且p為整數2或3。
另一方面，本發明涉及式I化合物、其藥學上可接受的鹽以及前藥 其中B為 V選自任選取代的單環芳基和任選取代的單環雜芳基；W和W’獨立選自下列基團-R2、任選取代的單環芳基和任選取代的單環雜芳基；
Z選自下列基團鹵素、-CN、-COR5、-CONR42、-CO2R5、-SO2R5、-SO2NR42、-OR4、-SR4、-R4、-NR42、-OCOR5、-OCO2R5、-SCOR5、-SCO2R5、-NHCOR4、-NHCO2R5、-(CH2)p-OR6和-(CH2)p-SR6；或者V和Z通過另外的3-5個原子連接在一起形成任選包含1個雜原子的環狀基團，該環狀基團在與磷連接的O的β和γ位與芳基基團稠合；或者Z和W通過另外的3-5個原子連接在一起形成任選包含1個雜原子的環狀基團；或者W和W’通過另外的2-5個原子連接在一起形成任選包含0-2個雜原子的環狀基團；R2選自R3和氫；R3選自烷基、芳基、雜環烷基和芳烷基；R4選自R5和氫；R5選自烷基、芳基、雜環烷基和芳烷基；R6選自氫和低級酰基；R12選自氫和低級酰基；并且p為整數2或3。
某些式I化合物具有不對稱中心，其立體化學結構未明確指明，當述及式I化合物時，包括這些化合物的非對映異構體混合物以及其單一的立體異構體。
此處所述某些化合物可以以互變異構體如酮-烯醇互變異構體和亞胺-烯胺互變異構體形式存在。式I化合物也包括單一的互變異構體以及它們的混合物。包含于本發明化合物中的酮-烯醇互變異構體的實例如下所示 Q＝CH或N包含于本發明化合物中的亞胺-烯胺互變異構體的實例如下所示
Q＝CH或N本發明也提供包含式I化合物、其藥學上可接受的鹽或前藥以及藥學上可接受的賦形劑或載體的藥物組合物。
本發明也提供了抑制病毒復制的方法，該方法包括給予患者治療有效量的式I化合物、其藥學上可接受的鹽或前藥的步驟。
本發明也提供了抑制RNA依賴型RNA病毒復制的方法，該方法包括給予患者治療有效量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥的步驟。
本發明也提供了抑制HCV復制的方法，該方法包括給予患者治療有效量的式I化合物、其藥學上可接受的鹽或前藥的步驟。
本發明也提供了治療病毒感染的方法，該方法包括給予患者治療有效量的式I化合物、其藥學上可接受的鹽或前藥的步驟。
本發明也提供了治療肝臟病毒感染的方法，該方法包括給予患者治療有效量的式I化合物、其藥學上可接受的鹽或前藥的步驟。
本發明也提供了治療RNA依賴型RNA病毒感染的方法，該方法包括給予患者治療有效量的式I化合物、其藥學上可接受的鹽或前藥的步驟。
本發明也提供了治療HCV感染的方法，該方法包括給予患者治療有效量的式I化合物、其藥學上可接受的鹽或前藥的步驟。
本發明也提供了制備式I化合物、其立體異構體和藥學上可接受的鹽或前藥的方法。
定義除非特別指明，本發明中所使用的術語具有下述定義。
術語“烷基”指具有多至并且包括10個碳原子的飽和的直鏈、支鏈和環狀基團的脂族基團。適當的烷基基團包括甲基、乙基、正丙基、異丙基和環丙基。烷基可以被1-3個取代基任選取代。
術語“芳基”指具有5-14個環原子并且具有至少1個環的芳族基團，所述環具有共軛pi電子系統，包括碳環芳基、雜環芳基和雙芳基基團，所有這些基團可以被任選取代。芳基基團可以被1-6個取代基任選取代。
碳環芳基基團為具有6-14個環原子、其中芳環上的環原子為碳原子的基團。碳環芳基基團包括單環碳環芳基基團和多環或稠合芳基基團，如任選取代的萘基基團。
雜環芳基或雜芳基基團為具有5-14個原子、其中1-4個雜原子為芳環中的環原子而其余的環原子為碳原子的基團。適當的雜原子包括氧、硫和氮。適當的雜芳基基團包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-低級烷基吡咯基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吲哚基等，所有這些基團均任選被取代。
術語“單環芳基”指具有5-6個環原子的芳族基團，包括碳環芳基和雜環芳基。適當的芳基基團包括苯基、呋喃基、吡啶基和噻吩基。芳基基團可以被取代。
術語“單環雜芳基”指具有5-6個環原子、其中1-4個雜原子為芳環的環原子而其余的環原子為碳原子的芳族基團。適當的雜原子包括氧、硫和氮。
術語“雙芳基”代表具有5-14個原子的包含不只一個芳環的芳基基團，包括稠合環系和芳基基團被其它芳基基團取代的芳基基團。此類基團可以被任選取代。適當的雙芳基基團包括萘基和聯苯基。
術語“任選取代的”或“取代的”包括被1-4個獨立選自下列的取代基取代的基團低級烷基、低級芳基、低級芳烷基、低級環狀烷基、低級雜環烷基、羥基、低級烷氧基、低級芳氧基、全鹵代烷氧基、芳烷氧基、低級雜芳基、低級雜芳氧基、低級雜芳基烷基、低級雜芳烷氧基、疊氮基、氨基、鹵素、低級烷硫基、氧代、低級酰基烷基、低級羧基酯、羧基、-甲酰胺、硝基、低級酰基氧基、低級氨基烷基、低級烷基氨基芳基、低級烷基芳基、低級烷基氨基烷基、低級烷氧基芳基、低級芳基氨基、低級芳烷基氨基、低級烷基磺酰基、低級-甲酰胺烷基芳基、低級-甲酰胺芳基、低級羥基烷基、低級鹵代烷基、低級烷基氨基烷基羧基-、低級氨基甲酰胺烷基-、氰基、低級烷氧基烷基、低級過鹵代烷基和低級芳基烷基氧基烷基。“取代的芳基”和“取代的雜芳基”指被1-6個獨立選自下列的取代基取代的芳基和雜芳基基團低級烷基、低級烷氧基、低級全鹵代烷基、鹵素、羥基、氰基和氨基。
術語“-芳烷基”指被芳基基團取代的亞烷基基團。適當的芳烷基基團包括芐基、吡啶甲基等，并且可以被任選取代。芳基部分可以具有5-14個環原子，烷基部分可以具有多至并包括10個碳原子。“雜芳基烷基”指被雜芳基基團取代的亞烷基基團。
術語“烷基芳基-”指被烷基基團取代的芳基基團。“低級烷基芳基-”指其中烷基為低級烷基的基團。芳基部分具有5-14個環原子，烷基部分具有多至且包括10個碳原子。此處有機基團或化合物中使用的術語“低級”指如具有多至且包括10個，優選多至且包括6個，更優選1-4個碳原子。此類基團可以為直鏈、支鏈或環狀。
術語“環狀烷基”或“環烷基”指具有3-10個碳原子、優選具有3-6個碳原子的環狀烷基基團。適當的環狀基團包括冰片基和環丙基。此類基團可以被取代。
術語“雜環”、“雜環狀烷基”或“雜環烷基”指具有3-10個原子、優選3-6個原子的環狀基團，該環狀基團包含至少1個雜原子、優選1-3個雜原子。適當的雜原子包括氧、硫和氮。雜環狀基團可以通過環中的氮或通過碳原子相連。雜環烷基基團包括不飽和環、稠合環和螺環狀基團。適當的雜環狀基團包括吡咯烷基、嗎啉代、嗎啉代乙基和吡啶基。
術語“芳基氨基”(a)和“芳烷基氨基”(b)分別指基團-NRR’，其中(a)R為芳基且R’為氫、烷基、芳烷基、雜環烷基或芳基，(b)R為芳烷基且R’為氫、芳烷基、芳基、烷基或雜環烷基。
術語“酰基”指-C(O)R，其中R為烷基、雜環烷基或芳基。術語“低級酰基”指R為低級烷基。術語C1-C4酰基指R為C1-C4。
術語“羧基酯”指-C(O)OR，其中R為烷基、芳基、芳烷基、環狀烷基或雜環烷基，所有這些基團均任選取代。
術語“羧基”指-C(O)OH。
術語“氧代”在烷基或雜環烷基基團中指＝O。
術語“氨基”指-NRR’，其中R和R’獨立選自氫、烷基、芳基、芳烷基和雜環烷基，所有上述基團除了H之外均任選取代；并且R和R′可以形成環狀環系。
術語“-羧基酰氨”指-CONR2，其中每個R獨立為氫或烷基。
術語“-磺酰基氨基”指-S(＝O)2NR2，其中每個R獨立為氫或烷基。
術語“鹵素”或“鹵代”指-F、-Cl、-Br和-I。
術語“烷基氨基烷基羧基”指基團烷基-NR-alk-C(O)-O-，其中“alk”為亞烷基基團，且R為H或低級烷基。
術語“磺酰基”指-SO2R，其中R為H、烷基、芳基、芳烷基或雜環烷基。
術語“磺酸酯”指-SO2OR，其中R為-H、烷基、芳基、芳烷基或雜環烷基。
術語“鏈烯基”指具有2-12個原子并且包含至少1個碳-碳雙鍵的直鏈、支鏈和環狀的不飽和基團。鏈烯基基團可以被任選取代。適當的鏈烯基基團包括烯丙基。“1-鏈烯基”指其中雙鍵在第一個和第二個碳原子之間的鏈烯基基團。如果1-鏈烯基基團與另一個基團相連，如為與環狀磷酸酯相連的W取代基，那么該基團于第一個碳相連。
術語“炔基”指具有2-12個原子并且包含至少1個碳-碳三鍵的直鏈、支鏈和環狀的不飽和基團。炔基基團可以被任選取代。適當的炔基基團包括乙炔基。“1-炔基”指其中三鍵在第一個和第二個碳原子之間的炔基基團。如果1-炔基基團與另一個基團相連，如為與環狀磷酸酯相連的W取代基，那么該基團于第一個碳相連。
術語“亞烷基”指二價直鏈、支鏈或環狀飽和的脂族基團。一方面，亞烷基基團包含多至且包括10個原子。另一方面，亞烷基鏈包含多至且包括6個原子。另一方面，亞烷基基團包含多至且包括4個原子。亞烷基基團可以為直鏈、支鏈或環狀。亞烷基可以被1-3個取代基任選取代。
術語“酰基氧基”指酯基團-O-C(O)R，其中R為H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基或雜環烷基。
術語“氨基烷基-”指基團NR2-alk-，其中“alk”為亞烷基基團，且R選自-H、烷基、芳基、芳烷基和雜環烷基。
術語“烷基氨基烷基-”指基團烷基-NR-alk-，其中每個“alk”均獨立選自亞烷基，且R為H或低級烷基。“低級烷基氨基烷基-”指其中烷基和亞烷基基團分別為低級烷基和亞烷基的基團。
術語“芳基氨基烷基-”指基團芳基-NR-alk-，其中“alk”為亞烷基基團且R為-H、烷基、芳基、芳烷基或雜環烷基。在“低級芳基氨基烷基-”中，亞烷基基團為低級亞烷基。
術語“烷基氨基芳基-”指基團烷基-NR-芳基-，其中“芳基”為二價基團，且R為-H、烷基、芳烷基或雜環烷基。在“低級烷基氨基芳基-”中，烷基基團為低級烷基。
術語“烷氧基芳基-”指芳基基團，可以被烷基氧基基團取代。在“低級烷基氧基芳基-”中，烷基基團為低級烷基。
術語“芳氧基烷基-”指被芳氧基基團取代的烷基基團。
術語“芳烷基氧基烷基-”指基團芳基-alk-O-alk-，其中“alk”為亞烷基基團。“低級芳烷基氧基烷基-”指其中亞烷基基團為低級亞烷基的基團。
術語“烷氧基-”或“烷基氧基-”指基團烷基-O-。
術語“烷氧基烷基-”或“烷基氧基烷基-”指基團烷基-O-alk-，其中“alk”為亞烷基基團。在“低級烷氧基烷基-”中，每個烷基和亞烷基分別為低級烷基和亞烷基。
術語“烷硫基-”指基團烷基-S-。
術語“烷硫基烷基-”指基團烷基-S-alk-，其中“alk”為亞烷基基團。在“低級烷硫基烷基-”中，每個烷基和亞烷基均分別為低級烷基和亞烷基。
術語“烷氧基羰基氧基-”指烷基-O-C(O)-O-。
術語“芳氧基羰基氧基-”指芳基-O-C(O)-O-。
術語“烷硫基羰基氧基-”指烷基-S-C(O)-O-。
術語“酰氨基”指與酰基或磺酰基基團相連的NR2基團，如NR2-C(O)-、RC(O)-NR1-、NR2-S(＝O)2-和RS(＝O)2-NR1-，其中R和R1包括-H、烷基、芳基、芳烷基和雜環烷基。
術語“甲酰胺”指NR2-C(O)-和RC(O)-NR1-，其中R和R1包括-H、烷基、芳基、芳烷基和雜環烷基。該術語不包括脲、-NR-C(O)-NR-。
術語“亞磺酰胺”指NR2-S(＝O)2-和RS(＝O)2-NR1-，其中R和R1包括-H、烷基、芳基、芳烷基和雜環烷基。該術語不包括磺酰基脲、-NR-S(＝O)2-NR-。
術語“甲酰胺烷基芳基”和“甲酰胺芳基”分別指芳基-alk-NR1-C(O)和ar-NR1-C(O)-alk-，其中“ar”為芳基，“alk”為亞烷基，R1和R包括H、烷基、芳基、芳烷基和雜環烷基。
術語“亞磺酰胺基烷基芳基”和“亞磺酰胺基芳基”指芳基-alk-NR1-S(＝O)2-和ar-NR1-S(＝O)2-，其中“ar”為芳基，“alk”為亞烷基，R1和R包括-H、烷基、芳基、芳烷基和雜環烷基。
術語“羥基烷基”指被1個-OH取代的烷基基團。
術語“鹵代烷基”指被1個鹵素取代的烷基基團。
術語“氰基”指-C≡N，術語“硝基”指-NO2。
術語“酰基烷基”指烷基-C(O)-alk-，其中“alk”為亞烷基。
術語“氨基甲酰胺烷基-”指基團NR2-C(O)-N(R)-alk-，其中R為烷基基團或H，且“alk”為亞烷基基團。“低級氨基甲酰胺烷基-”指其中“alk”為低級亞烷基的基團。
術語“雜芳基烷基”指被雜芳基基團取代的亞烷基基團。
術語“全鹵代”指其中脂族和芳族基團上的每個C-H鍵被C-鹵代鍵取代的基團。適當的全鹵代烷基基團包括-CF3和-CFCl2。
術語“雜環堿B”指
和 其中R14獨立選自下列基團H和NH2；并且X選自NH2、NHCH3、N(CH3)2、OCH3、SCH3、OH和SH。
詞組“治療有效量”指可以改善、減弱或消除特定疾病和病癥的一種或多種癥狀或者預防、改進或延緩特定疾病或病癥的一種或多種癥狀出現的一種化合物或化合物的組合的量。
術語“藥學上可接受的鹽”包括衍生自本發明化合物以及有機或無機酸或堿的式I化合物和它的前藥的鹽。適當的酸包括乙酸、己二酸、苯磺酸、(+)-7，7-二甲基-2-氧代雙環[2.2.1]庚烷-1-甲磺酸、檸檬酸、1，2-乙二磺酸、十二烷基磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、馬尿酸、氫氯化物半乙醇酸、HBr、HCl、HI、2-羥基乙磺酸、乳酸、乳糖酸、馬來酸、甲磺酸、甲基氫溴酸、甲基硫酸、2-萘磺酸、硝酸、油酸、4，4’-亞甲基雙[3-羥基-2-萘甲酸]、磷酸、聚半乳糖醛酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、磺基水楊酸、丹寧酸、酒石酸、對苯二甲酸和對-甲苯磺酸。
術語“天然存在的L-氨基酸”通常指那些自然中為蛋白質類分子組分的氨基酸，包括丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、氨基乙酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、賴氨酸、精氨酸和組氨酸。一方面，該術語包含僅由胺和羧酸作為荷電官能基團的L-氨基酸，即丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、脯氨酸、苯基丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、氨基乙酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸和酪氨酸。另一方面，它們指丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、脯氨酸、苯基丙氨酸和氨基乙酸。進一步的方面，它指纈氨酸。
術語“患者”指所治療的動物，包括哺乳動物，例如狗、貓、牛、馬、羊和人。另一方面，還包括雄性和雌性的哺乳動物。
此處使用的術語“前藥”指任何化合物，當給予生物體系時，該化合物產生出生物活性化合物，這是自發的化學反應、酶催化化學反應和/或代謝化學反應或者以上的組合反應的結果。標準的前藥是利用基團連接至藥物的官能團上形成的，所述官能團如HO-、HS-、HOOC-、R2N-，所述基團在體內裂解形成。標準的前藥包括但不限于羧酸酯，其中所述基團為烷基、芳基、芳烷基、酰基氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基以及羥基、硫醇和胺的酯，其中連接的基團為酰基基團、烷氧基羰基、氨基羰基、磷酸酯或硫酸酯。所述基團是實例性的，并非窮盡，本領域的技術人員可以制備出其它已知的各種前藥。式I化合物的此類前藥也包含于本發明范圍內。前藥必須經過某些形式的化學轉化才能生成具有生物活性的化合物或為生物活性化合物的前體。在一些情況下，前藥具有生物活性，通常比藥物本身要小，并且可以通過提高口服生物利用度、藥效半衰期等提高其功效或安全性。化合物的前藥形式可以被用于例如提高生物利用度，提高藥物的可接受性(例如通過掩蓋或減少不需要的特性，如苦味或胃腸過敏)，改變可溶性(如靜脈使用)，提供延長的或持續的釋放或傳遞，提高制劑的易配制性，或者提供特定點位的化合物傳遞。前藥在下列文獻中有述The OrganicChemistry of Drug Design and Drug Action，由Richard B.Silverman所著，學術出版社，圣地亞哥，1992年，第8章；“Prodrug and Drug deliverySystems”第352-401頁；Design of Prodrug，H.Bundgaard編輯，ElsevierScience，阿姆斯特丹，1985年；Design of Biopharmaceutical Propertiesthrough Prodrug and Analogs，E.B.Roche編輯，美國藥學學會，華盛頓，1977年；以及Drug Delivery Systems，R.L.Juliano編輯，牛津大學出版社，牛津，1980年。
此處使用的術語“前藥”也包括但不限于式I化合物的2’和3’-羥基基團的酯酶可裂解的前藥(Anastasi等，Curr.Med.Chem.，2003，10，1825)。標準基團包括酰基和烷氧基羰基基團，以及天然L-氨基酸衍生物的酯(Perry等，Drugs，1996，52，754)。也包括由2’和3’-羥基基團羰基化形成的環狀碳酸酯衍生物，該衍生物可以經體內酯酶活化得到式I化合物。
當為堿時，“前藥”優選位于嘌呤類似物的6-位。此類取代可以包括H、鹵素、氨基、乙酰氧基或疊氮基基團。于鳥苷類似物的6-位氫取代的前藥經體內由醛氧化酶氧化或黃嘌呤氧化酶氧化得到所需官能團(Rashidi等，Drug Metab.Dispos.1997，25，805)。當酯酶用于乙酰氧基基團脫保護時，已知胺和鹵素取代基是脫氨酶的底物。還已知6-疊氮基取代的化合物也可以通過還原酶作用得到相應的氨基衍生物(Koudriakova等，J.MedChem.，1996，39，4676)。
當V＝W時且V和W同時指向上方或同時指向下方時，結構 通過磷-氧雙鍵具有平面對稱結構。
術語“1，3-丙二醇的環狀磷酸酯”、“1，3-丙二醇的環狀磷酸二酯”、“2-氧代2λ5[1，3，2]二氧雜磷雜環己烷”、“2-氧代-[1，3，2]-二氧雜磷雜環己烷”或者“二氧雜磷雜環己烷”指下列基團 詞組“V和Z通過另外的3-5個原子連接在一起形成任選包含1個雜原子的環狀基團，該環狀基團在與磷連接的O的β和γ位與芳基基團稠合”包括下列基團 如上所述，V和Z通過4個另外的原子連接。
詞組“W和W’通過另外的2-5個原子連接在一起形成任選包含0-2個雜原子的環狀基團，且V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基”包括下列基團 如上所述，W和W’通過另外的2個原子連接。
上述結構中V＝芳基，W和W’為螺稠合的環丙基基團。
術語“環狀磷酸酯”指 與V連接的碳必須具有C-H鍵。與Z連接的碳必須具有C-H健。
術語“順式”立體化學指V基團和六元2-氧代-磷雜環己烷環上的環外單鍵與磷原子連接的取代基的空間關系。下面的結構A和B具有兩種可能的2-和4-取代的2-氧代-磷雜環己烷的順式-異構體。結構A列示了(2S，4R)-構型順式-異構體，而結構B列示了(2R，4S)-構型順式-異構體。
術語“反式”立體化學指V基團和六元2-氧代-磷雜環己烷環上的環外單鍵與磷原子連接的取代基的空間關系。下面結構C和D列示了兩種可能的2-和4-取代的2-氧代-磷雜環己烷的反式-異構體。結構C列示了(2S，4S)-構型的反式-異構體，而結構D列示了(2R，4R)-構型的反式-異構體。

術語“對映異構體過量百分比(％ee)”指光學純度。可以通過下式得到[R]-[S][R]+[S]×100=%R-%S]]>其中[R]為R異構體的量，[S]為S異構體的量。當R為優勢異構體時，由該式得到％ee。
術語“對映體富集的”指其中一種對映體多于另一種對映體的化合物。一種對映體多于另一種對映體的程度可以用對映體比或對映體過量表示。
術語“肝臟”指肝臟器官。
術語“增強”指增加或提高某種特定性質。
術語“肝臟特異性”指下面的比率 通過用藥物或前藥處理的動物進行測定。該比率可以通過于特定的時間測定組織水平來確定，或者可以表示由3個或更多個時間點測定的值確定的AUC。
術語“增加或提高肝臟特異性”指相對于用母體藥物處理的動物，用前藥處理的動物肝臟特異性提高。
術語“增強口服生物利用度”指母體藥物量的吸收增加至少50％。在另一方面，前藥口服生物利用度的增加(與母體藥物相比)為至少100％，也就是吸收加倍。口服生物利用度的測量通常指與胃腸外給藥后相比，測量口服給藥后血液、血漿、組織或尿液中的前藥、藥物或藥物代謝物的量。
術語“治療指數”指產生治療有益反應的藥物或前藥的量與產生不需要的反應(如死亡或毒性和/或藥物副作用增加)的量的比率。
術語“延緩傳遞”指期間的延長，在該期間內，由于前藥的存在使得治療有效量的藥物水平的延長。
術語“旁路(bypassing)藥物抗性”指藥物治療有效性喪失或部分喪失(藥物抗性)，這是由于對于產生和維持藥物的生物活性而言非常重要的生化途徑和細胞活性以及藥物通過其它途徑克服這種抗性的能力發生變化所致，或者說藥物不能適應這些產生抗性的變化。
術語“治療”疾病包括抑制疾病(減緩或控制它們的發展)、減輕疾病癥狀或副作用(包括減輕治療)以及緩解疾病(引起疾病的衰退)。
發明詳述本發明涉及式I化合物、其立體異構體、藥學上可接受的鹽或前藥或前藥的藥學上可接受的鹽，式I如下 其中B選自下列基團 和 V選自任選取代的單環芳基和任選取代的單環雜芳基；W和W’獨立選自下列基團-R2、任選取代的單環芳基和任選取代的單環雜芳基；Z選自下列基團鹵素、-CN、-COR5、-CONR42、-CO2R5、-SO2R5、-SO2NR42、-OR4、-SR4、-R4、-NR42、-OCOR5、-OCO2R5、-SCOR5、-SCO2R5、-NHCOR4、-NHCO2R5、-(CH2)p-OR6和-(CH2)p-SR6；或者V和Z通過另外的3-5個原子連接在一起形成任選包含1個雜原子的環狀基團，該環狀基團在與磷連接的O的β和γ位與芳基基團稠合；或者
Z和W通過另外的3-5個原子連接在一起形成任選包含1個雜原子的環狀基團；或者W和W’通過另外的2-5個原子連接在一起形成任選包含0-2個雜原子的環狀基團；R2選自R3和氫；R3選自烷基、芳基、雜環烷基和芳烷基；R4選自R3和氫；R5選自烷基、芳基、雜環烷基和芳烷基；R6選自氫和低級酰基；R12選自氫和低級酰基；以及p為整數2或3；或者它們藥學上可接受的鹽。
一方面，本發明包括式I化合物 其中B為 V選自任選取代的單環芳基和任選取代的單環雜芳基；W和W’獨立選自下列基團-R2、任選取代的單環芳基和任選取代的單環雜芳基；Z選自下列基團鹵素、-CN、-COR5、-CONR42、-CO2R5、-SO2R5、-SO2NR42、-OR4、-SR4、-R4、-NR42、-OCOR5、-OCO2R5、-SCOR5、-SCO2R5、-NHCOR4、-NHCO2R5、-(CH2)p-OR6和-(CH2)p-SR6；或者V和Z通過另外的3-5個原子連接在一起形成任選包含1個雜原子的環狀基團，該環狀基團在與磷連接的O的β和γ位與芳基基團稠合；或者Z和W通過另外的3-5個原子連接在一起形成任選包含1個雜原子的環狀基團；或者W和W’通過另外的2-5個原子連接在一起形成任選包含0-2個雜原子的環狀基團；R2選自R3和氫；R3選自烷基、芳基、雜環烷基和芳烷基；R4選自R5和氫；R5選自烷基、芳基、雜環烷基和芳烷基；R6選自氫和低級酰基；R12選自氫和低級酰基；以及p為整數2或3；或其藥學上可接受的前藥或鹽。
另一方面，本發明包含式I化合物 其中B為
V選自任選取代的單環芳基和任選取代的單環雜芳基；W和W’獨立選自下列基團-R2、任選取代的單環芳基和任選取代的單環雜芳基；Z選自下列基團鹵素、-CN、-COR5、-CONR42、-CO2R5、-SO2R5、-SO2NR42、-OR4、-SR4、-R4、-NR42、-OCOR5、-OCO2R5、-SCOR5、-SCO2R5、-NHCOR4、-NHCO2R5、-(CH2)p-OR6和-(CH2)p-SR6；或者V和Z通過另外的3-5個原子連接在一起形成任選包含1個雜原子的環狀基團，該環狀基團在與磷連接的O的β和γ位與芳基基團稠合；或者Z和W通過另外的3-5個原子連接在一起形成任選包含1個雜原子的環狀基團；或者W和W’通過另外的2-5個原子連接在一起形成任選包含0-2個雜原子的環狀基團；R2選自R3和氫；R3選自烷基、芳基、雜環烷基和芳烷基；R4選自R5和氫團；R5選自烷基、芳基、雜環烷基和芳烷基團；R6選自氫和低級酰基；R12選自氫和低級酰基團；以及p為整數2或3；或其藥學上可接受的前藥或鹽。
另一方面，本發明包含式I化合物 其中
B為 V選自任選取代的單環芳基和任選取代的單環雜芳基；W和W’獨立選自下列基團-R2、任選取代的單環芳基和任選取代的單環雜芳基；Z選自下列基團鹵素、-CN、-COR5、-CONR42、-CO2R5、-SO2R5、-SO2NR42、-OR4、-SR4、-R4、-NR42、-OCOR5、-OCO2R5、-SCOR5、-SCO2R5、-NHCOR4、-NHCO2R5、-(CH2)p-OR6和-(CH2)p-SR6；或者V和Z通過另外的3-5個原子連接在一起形成任選包含1個雜原子的環狀基團，該環狀基團在與磷連接的O的β和γ位與芳基基團稠合；或者Z和W通過另外的3-5個原子連接在一起形成任選包含1個雜原子的環狀基團；或者W和W’通過另外的2-5個原子連接在一起形成任選包含0-2個雜原子的環狀基團；R2選自R3和氫；R3選自烷基、芳基、雜環烷基和芳烷基；R4選自R5和氫；R5選自烷基、芳基、雜環烷基和芳烷基；R6選自氫和低級酰基；R12選自氫和低級酰基；以及p為整數2或3；或其藥學上可接受的前藥或鹽。
另一方面，本發明包括式I化合物
其中B為 V選自任選取代的單環芳基和任選取代的單環雜芳基；W和W’獨立選自下列基團-R2、任選取代的單環芳基和任選取代的單環雜芳基；Z選自下列基團鹵素、-CN、-COR5、-CONR42、-CO2R5、-SO2R5、-SO2NR42、-OR4、-SR4、-R4、-NR42、-OCOR5、-OCO2R5、-SCOR5、-SCO2R5、-NHCOR4、-NHCO2R5、-(CH2)p-OR6和-(CH2)p-SR6；或者V和Z通過另外的3-5個原子連接在一起形成任選包含1個雜原子的環狀基團，該環狀基團在與磷連接的O的β和γ位與芳基基團稠合；或者Z和W通過另外的3-5個原子連接在一起形成任選包含1個雜原子的環狀基團；或者W和W’通過另外的2-5個原子連接在一起形成任選包含0-2個雜原子的環狀基團；R2選自R3和氫；R3選自烷基、芳基、雜環烷基和芳烷基；R4選自R5和氫；R5選自烷基、芳基、雜環烷基和芳烷基；R6選自氫和低級酰基；R12選自氫和低級酰基；以及
p為整數2或3；或其藥學上可接受的前藥或鹽。
一方面，V選自苯基；被1-3個獨立選自下列基團的取代基取代的苯基鹵素、C1-C6烷基、-CF3、-OR3、-OR12、-COR3、-CO2R3、-NR32、-NR122、-CO2NR22、-SR3、-SO2R3、-SO2NR22和-C N；單環雜芳基；以及被1-2個獨立選自下列基團的取代基取代的單環雜芳基鹵素、C1-C6烷基、-CF3、-OR3、-OR12、-COR3、-CO2R3、-NR32、-NR122、-CO2NR22、-SR3、-SO2R3、-SO2NR22和-CN，其中所述單環雜芳基和取代的單環雜芳基具有1-2個獨立選自N、O和S的雜原子，前提是a)當存在2個雜原子，且1個為O時，則另1個不為O或S，并且b)當存在2個雜原子，且1個為S時，則另1個不為O或S；或者V和Z通過另外的3-5個原子連接在一起形成任選包含1個雜原子的環狀基團，該環狀基團在與磷連接的O的β和γ位與芳基基團稠合；以及R3為C1-C6烷基。
另一方面，V選自下列基團苯基；被1-3獨立選自下列基團的取代基取代的苯基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基、-CF3、-COCH3、-OMe、-NMe2、-OEt、-CO2叔-丁基、-CO2NH2、-SMe、-SO2Me、-SO2NH2和-CN；單環雜芳基；以及被獨立選自下列基團的1-2個取代基取代的單環雜芳基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基、-CF3、-COCH3、-OMe、-NMe2、-OEt、-CO2叔-丁基、-CO2NH2、-SMe、-SO2Me、-SO2NH2和-CN，其中所述單環雜芳基和取代的單環雜芳基具有1-2個獨立選自N、O和S的雜原子，前提是a)當存在2個雜原子，且1個為O時，則另1個不為O或S，并且b)當存在2個雜原子，且1個為S時，則另1個不為O或S；或者V和Z通過另外的4個原子連接在一起形成6元環，并且在與磷連接的O的β和γ位與苯基或取代的苯基稠合。
另一方面，V選自下列基團苯基；被獨立選自下列基團的1-2個取代基取代的苯基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基以及-CF3；吡啶基；被獨立選自下列基團的1個取代基取代的吡啶基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基以及-CF3；呋喃基；被1個獨立選自下列基團的取代基取代的呋喃基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基以及-CF3；噻吩基；以及被1個獨立選自下列基團的取代基取代的噻吩基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基以及-CF3。
另一方面，V選自下列基團苯基、3-氯代苯基、3-溴代苯基、2-溴代苯基、3，5-二氯代苯基、3-溴代-4-氟代苯基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。另一方面，V選自下列基團3-氯代苯基、3-溴代苯基、2-溴代苯基、3，5-二氯代苯基、3-吡啶基和4-吡啶基。
另一方面，V選自下列基團苯基；被1-3個獨立選自下列基團的取代基取代的苯基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基、-CF3、-COCH3、-OH、-OMe、-NH2、-NMe2、-OEt、-COOH、-CO2叔-丁基、-CO2NH2、-SMe、-SO2Me、-SO2NH2和-CN；單環雜芳基；以及被1-2個獨立選自下列基團的取代基取代的單環雜芳基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基、-CF3、-COCH3、-OH、-OMe、-NH2、-NMe2、-OEt、-COOH、-CO2叔-丁基、-CO2NH2、-SMe、-SO2Me、-SO2NH2和-CN；其中所述單環雜芳基和取代的單環雜芳基具有1-2個獨立選自N、O和S的雜原子，前提是a)當存在2個雜原子，且1個為O時，則另1個不為O或S；并且b)當存在2個雜原子，且1個為S時，則另1個不為O或S；或者V和Z通過另外的4個原子連接在一起形成6元環，并且在與磷連接的O的β和γ位與苯基或取代的苯基稠合。
一方面，Z選自下列基團-H、-OMe、-OEt、苯基、C1-C3烷基、-NR42、-SR4、-(CH2)p-OR6、-(CH2)p-SR6和-OCOR5；R4為C1-C4烷基；R5選自下列基團C1-C4烷基、單環芳基和單環芳烷基；并且R6為C1-C4酰基。另一方面，Z選自下列基團-H、-OMe、-OEt和苯基。
另一方面，W和W’獨立選自下列基團-H、C1-C6烷基和苯基；或者W和W’通過另外的2-5個原子一起形成環狀基團。另一方面，W和W’獨立選自下列基團-H、甲基和V，或者W和W’均為甲基，前提是當W為V時，則W’為H。
一方面，V選自任選取代的單環芳基和任選取代的單環雜芳基的基團；W和W’獨立選自下列基團-H、甲基和V，或者W和W’均為甲基，前提是當W為V時，則W’為H；
Z選自下列基團-H、-OMe、-OEt、苯基、C1-C3烷基、-NR42、-SR4、-(CH2)p-OR6、-(CH2)p-SR6和-OCOR5；或者V和Z通過另外的3-5個原子連接在一起形成任選包含1個雜原子的環狀基團，該環狀基團在與磷連接的O的β和γ位與芳基基團稠合；或者Z和W通過另外的3-5個原子連接在一起形成任選包含1個雜原子的環狀基團；或者W和W’通過另外的2-5個原子連接在一起形成環狀基團；并且R4為C1-C4烷基；R5選自下列基團C1-C4烷基、單環芳基和單環芳烷基；并且R6為C1-C4酰基。
另一方面，V選自下列基團苯基；被1-3個獨立選自下列基團的取代基取代的苯基鹵素、C1-C6烷基、-CF3、-OR3、-OR12、-COR3、-CO2R3、-NR32、-NR122、-CO2NR22、-SR3、-SO2R3、-SO2NR22和-CN；單環雜芳基；以及被1-2個獨立選自下列基團的取代基取代的單環雜芳基鹵素、C1-C6烷基、-CF3、-OR3、-OR12、-COR3、-CO2R3、-NR32、-NR122、-CO2NR22、-SR3、-SO2R3、-SO2NR22和-CN，其中所述單環雜芳基和取代的單環雜芳基具有1-2個獨立選自N、O和S的雜原子，前提是a)當存在2個雜原子，且1個為O時，則另1個不為O或S；并且b)當存在2個雜原子，且1個為S時，則另1個不為O或S；或者W和W’獨立選自下列基團-H、甲基和V，或者W和W’均為甲基，前提是當W為V時，則W’為H；Z選自下列基團-H、-OMe、-OEt、苯基、C1-C3烷基、-NR42、-SR4、-(CH2)p-OR6、-(CH2)p-SR6和-OCOR5；或者V和Z通過另外的3-5個原子連接在一起形成任選包含1個雜原子的環狀基團，該環狀基團在與磷連接的O的β和γ位與芳基基團稠合；或者Z和W通過另外的3-5個原子連接在一起形成任選包含1個雜原子的環狀基團；或者W和W’通過另外的2-5個原子連接在一起形成環狀基團；并且R3為C1-C6烷基；R4為C1-C4烷基；R5選自下列基團C1-C4烷基、單環芳基和單環芳烷基；并且R6為C1-C4酰基。
另一方面，V選自下列基團苯基；被1-3個獨立選自下列基團的取代基取代的苯基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基、-CF3、-COCH3、-OMe、-NMe2、-OEt、-CO2叔-丁基、-CO2NH2、-SMe、-SO2Me、-SO2NH2和-CN；單環雜芳基；以及被1-2個獨立選自下列基團的取代基取代的單環雜芳基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基、-CF3、-COCH3、-OMe、-NMe2、-OEt、-CO2叔-丁基、-CO2NH2、-SMe、-SO2Me、-SO2NH2和-CN，所述單環雜芳基和取代的單環雜芳基具有1-2個獨立選自N、O和S的雜原子，前提是a)當存在2個雜原子，且1個為O時，則另1個不為O或S；并且b)當存在2個雜原子，且1個為S時，則另1個不為O或S；或者W和W’獨立選自下列基團-H、甲基和V，或者W和W’均為甲基，前提是當W為V時，則W’為H；Z選自下列基團-H、-OMe、-OEt、苯基、C1-C3烷基、-NR42、-SR4、-(CH2)p-OR6、-(CH2)p-SR6和-OCOR5；或者V和Z通過另外的4個原子連接在一起形成6元環，并且在與磷連接的O的β和γ位與苯基或取代的苯基稠合；或者Z和W通過另外的3-5個原子連接在一起形成任選包含1個雜原子的環狀基團；或者W和W’通過另外的2-5個原子連接在一起形成環狀基團；以及R4為C1-C4烷基；R5選自下列基團C1-C4烷基、單環芳基和單環芳烷基；并且R6為C1-C4酰基。
另一方面，V選自下列基團苯基；被1-2個獨立選自下列基團的取代基取代的苯基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基和-CF3；吡啶基；被1個獨立選自下列基團的取代基取代的吡啶基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基和-CF3；呋喃基；被1個獨立選自下列基團的取代基取代的呋喃基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基和-CF3；噻吩基；以及被1個獨立選自下列基團的取代基取代的噻吩基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基和-CF3；W和W’獨立選自下列基團-H、甲基和V，或者W和W’均為甲基，前提是當W為V時，則W’為H；Z選自下列基團-H、-OMe、-OEt、苯基、C1-C3烷基、-NR42、-SR4、-(CH2)p-OR6、-(CH2)p-SR6和-OCOR5；或者Z和W通過另外的3-5個原子連接在一起形成任選包含1個雜原子的環狀基團；或者W和W’通過另外的2-5個原子連接在一起形成環狀基團；并且R4為C1-C4烷基；R5選自C1-C4烷基、單環芳基和單環芳烷基；并且R6為C1-C4酰基。
另一方面，V選自下列基團苯基、3-氯代苯基、3-溴代苯基、2-溴代苯基、3，5-二氯代苯基、3-溴代-4-氟代苯基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基；以及Z選自下列基團-H、OMe、OEt和苯基；以及W和W’獨立選自下列基團-H和苯基，或者W和W’均為甲基。
一方面，Z、W和W’均為-H。另一方面，V和W相同并且每一個均選自任選取代的單環芳基和任選取代的單環雜芳基。
另一方面，B為 V選自下列基團3-氯代苯基、3-溴代苯基、2-溴代苯基、3，5-二氯代苯基和4-吡啶基；并且Z、W和W’均為-H。
另一方面，B為 V選自下列基團3-氯代苯基、3-溴代苯基、2-溴代苯基、3，5-二氯代苯基和4-吡啶基；并且Z、W和W’均為-H。
另一方面，B為
V選自下列基團3-氯代苯基、3-溴代苯基、2-溴代苯基、3，5-二氯代苯基和4-吡啶基；并且Z、W和W’均為-H。
另一方面，B為 V選自下列基團3-氯代苯基、3-溴代苯基、2-溴代苯基、3，5-二氯代苯基和4-吡啶基；并且Z、W和W’均為-H。
本發明另一方面包括式V化合物 其中V和核糖部分的5’氧基亞甲基基團互相為順式；B選自下列基團 和 以及V選自任選取代的單環芳基和任選取代的單環雜芳基團；或其藥學上可接受的前藥或鹽。
另一方面，本發明包括式V化合物 其中V和核糖部分的5’氧基亞甲基基團互相為順式；B為 V選自任選取代的單環芳基和任選取代的單環雜芳基；或其藥學上可接受的前藥或鹽。
另一方面，V選自下列基團苯基；被1-3個獨立選自下列基團的取代基取代的苯基鹵素、C1-C6烷基、-CF3、-OR3、-OR12、-COR3、-CO2R3、-NR32、-NR122、-CO2NR22、-SR3、-SO2R3、-SO2NR22和-CN；單環雜芳基；以及被1-2個獨立選自下列基團的取代基取代的單環雜芳基鹵素、C1-C6烷基、-CF3、-OR3、-OR12、-COR3、-CO2R3、-NR32、-NR122、-CO2NR22、-SR3、-SO2R3、-SO2NR22和-CN，其中所述單環雜芳基和取代的單環雜芳基具有1-2個獨立選自N、O和S的雜原子，前提是a)當存在2個雜原子，且1個為O時，則另1個不為O或S；并且b)當存在2個雜原子，且1個為S時，則另1個不為O或S；以及R3為C1-C6烷基。
另一方面，V選自下列基團苯基；被1-3個獨立選自下列基團的取代基取代的苯基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基、-CF3、-COCH3、-OMe、-NMe2、-OEt、-CO2叔-丁基、-CO2NH2、-SMe、-SO2Me、-SO2NH2和-CN；單環雜芳基；以及被1-2個獨立選自下列基團的取代基取代的單環雜芳基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基、-CF3、-COCH3、-OMe、-NMe2、-OEt、-CO2叔-丁基、-CO2NH2、-SMe、-SO2Me、-SO2NH2和-CN，其中所述單環雜芳基和取代的單環雜芳基具有1-2個獨立選自N、O和S的雜原子，前提是a)當存在2個雜原子，且1個為O時，則另1個不為O或S；并且b)當存在2個雜原子，且1個為S時，則另1個不為O或S；或者V和Z通過另外的4個原子連接在一起形成6元環，并且在與磷連接的O的β和γ位與苯基或取代的苯基稠合。
另一方面，V選自下列基團苯基；被1-2個獨立選自下列基團的取代基取代的苯基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基和-CF3；吡啶基；被1個獨立選自下列基團的取代基取代的吡啶基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基和-CF3；呋喃基；被1個獨立選自下列基團的取代基取代的呋喃基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基和-CF3；噻吩基；以及被1個獨立選自下列基團的取代基取代的噻吩基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基和-CF3。
另一方面，V選自下列基團苯基、3-氯代苯基、3-溴代苯基、2-溴代苯基、3，5-二氯代苯基、3-溴代-4-氟代苯基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。另一方面，V選自下列基團3-氯代苯基、3-溴代苯基、2-溴代苯基、3，5-二氯代苯基、3-吡啶基和4-吡啶基。
另一方面，本發明包括式II化合物 其中B選自下列基團
和 V選自任選取代的單環芳基和任選取代的單環雜芳基；W和W’獨立選自下列基團-H、甲基和V，或者W和W’均為甲基，前提是當W為V時，則W’為H；Z選自下列基團-H、-OMe、-OEt、苯基、C1-C3烷基、-NR42、-SR4、-(CH2)p-OR6、-(CH2)p-SR6和-OCOR5；或者V和Z通過另外的3-5個原子連接在一起形成任選包含1個雜原子的環狀基團，該環狀基團在與磷連接的O的β和γ位與芳基基團稠合；或者Z和W通過另外的3-5個原子連接在一起形成任選包含1個雜原子的環狀基團；或者W和W’通過另外的2-5個原子連接在一起形成環狀基團；R4為C1-C4烷基；R5選自下列基團C1-C4烷基、單環芳基和單環芳烷基；以及R6為C1-C4酰基；R7和R8獨立選自下列基團氫、C1-C4酰基、C1-C4烷氧基羰基，以及通過它的羰基基團連接形成酯的天然存在的L-氨基酸；或者R7和R8一起形成環狀碳酸酯；R9選自下列基團氨基、疊氮基、-N＝CHN(R4)2、-NHC(O)R4和-NHC(O)OR4；以及R10選自OR6、鹵素和H。
另一方面，本發明包含式II化合物
其中B選自下列基團 和 V選自任選取代的單環芳基和任選取代的單環雜芳基；W和W’獨立選自下列基團-H、甲基和V，或者W和W’均為甲基，前提是當W為V時，則W’為H；Z選自下列基團-H、-OMe、-OEt、苯基、C1-C3烷基、-NR42、-SR4、-(CH2)p-OR6、-(CH2)p-SR6和-OCOR5；或者V和Z通過另外的3-5個原子連接在一起形成任選包含1個雜原子的環狀基團，該環狀基團在與磷連接的O的β和γ位與芳基基團稠合；或者Z和W通過另外的3-5個原子連接在一起形成任選包含1個雜原子的環狀基團；或者W和W’通過另外的2-5個原子連接在一起形成環狀基團；R4為C1-C4烷基；R5選自下列基團C1-C4烷基、單環芳基和單環芳烷基；以及R6為C1-C4酰基；R7和R8獨立選自下列基團氫、C1-C4酰基、C1-C4烷氧基羰基以及通過它的羰基基團連接形成酯的天然存在的L-氨基酸；或者R7和R8一起形成環狀碳酸酯；以及
R10選自下列基團OR4、OR6、鹵素和H。
本發明進一步的方面包括式III化合物 其中V和核糖部分的5’氧基亞甲基基團互相為順式；B選自下列基團 以及 V選自任選取代的單環芳基和任選取代的單環雜芳基；R4為C1-C4烷基；R6為C1-C4酰基；R7和R8獨立選自下列基團氫、C1-C4酰基、C1-C4烷氧基羰基，以及通過它的羰基基團連接形成酯的天然存在的L-氨基酸；或者R7和R8一起形成環狀碳酸酯；R9選自下列基團氨基、疊氮基、-N＝CHN(R4)2、-NHC(O)R4，和-NHC(O)OR4；以及R10選自OR6、鹵素和H。
一方面，V選自下列基團苯基；被1-3個獨立選自下列基團的取代基取代的苯基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基、-CF3、-COCH3、-OMe、-NMe2、-OEt、-CO2叔-丁基、-CO2NH2、-SMe、-SO2Me、-SO2NH2和-CN；單環雜芳基；以及被1-2個獨立選自下列基團的取代基取代的單環雜芳基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基、-CF3、-COCH3、-OMe、-NMe2、-OEt、-CO2叔-丁基、-CO2NH2、-SMe、-SO2Me、-SO2NH2和-CN。另一方面，V選自下列基團苯基、3-氯代苯基、3-溴代苯基、2-溴代苯基、3，5-二氯代苯基、3-溴代-4-氟代苯基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。
另一方面，本發明包括式III化合物 其中V和核糖部分的5’氧基亞甲基基團互相為順式；B選自下列基團 和 V選自任選取代的單環芳基和任選取代的單環雜芳基；R4為C1-C4烷基；R6為C1-C4酰基；R7和R8獨立選自下列基團氫、C1-C4酰基、C1-C4烷氧基羰基，以及通過它的羰基基團連接形成酯的天然存在的L-氨基酸；或者R7和R8一起形成環狀碳酸酯；以及R10選自下列基團OR4、OR6、NH2、NHR4、鹵素和H。
一方面，V選自下列基團苯基；被1-3個獨立選自下列基團的取代基取代的苯基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基、-CF3、-COCH3、-OMe、-NMe2、-OEt、-CO2叔-丁基、-CO2NH2、-SMe、-SO2Me、-SO2NH2和-CN；單環雜芳基；以及被1-2個獨立選自下列基團的取代基取代的單環雜芳基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基、-CF3、-COCH3、-OMe、-NMe2、-OEt、-CO2叔-丁基、-CO2NH2、-SMe、-SO2Me、-SO2NH2和-CN。另一方面，V選自下列基團苯基、3-氯代苯基、3-溴代苯基、2-溴代苯基、3，5-二氯代苯基、3-溴代-4-氟代苯基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。
另一方面，本發明化合物為式VI化合物 式VI其中X選自下列基團NH2、NHCH3、N(CH3)2、OCH3和SCH3；Y和Y’獨立為O或NH；V、W和W’獨立為氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基和烷芳基，每一個均任選被取代；以及Z為氫、CHWOH、CHWOCOW’、SW或CH2芳基。
另一方面，本發明包括式VII化合物 式VII其中B選自下列基團
和 X選自下列基團NH2、NHCH3、N(CH3)2、OCH3、SCH3、OH和SH；Y和Y’獨立為O或NH；R14獨立選自H和NH2；雜環堿可以進一步在雜環堿的任何位置被分子量小于150的取代基取代，所述取代基選自下列基團鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、烷芳基、環烷基、酰基和烷氧基，且其中所述取代基可以通過碳、硫、氧或硒與雜環堿的6位偶聯；V、W和W’獨立為氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、烷芳基，每一個任選被取代；并且Z為氫、CHWOH、CHWOCOW’、SW或CH2芳基。
另一方面，B選自下列基團 和
另一方面，B選自下列基團 和 另一方面，X為NH2。
進一步的方面，本發明包括 另一方面，本發明包括 進一步的方面，本發明包括 另一方面，本發明包括
進一步的方面，本發明包括 在本發明的另一方面，本發明化合物于V-連接的碳上具有R-立體化學構型，于磷中心具有S-立體化學構型。本發明另一方面，本發明化合物于V-連接的碳上具有S-立體化學構型，于磷中心具有R-立體化學構型。
一方面，下列化合物包含于本發明范圍內，但本發明化合物不限于所列示的化合物。
下列前藥是本發明優選的化合物。由于這些化合物無論是作為非對映異構體混合物還是作為單一立體異構體均具有生物活性，所以本文未示出化合物的立體化學構型。表1中所示化合物用下列慣例給式中的變量指定數字表示M1.V.L1.L2。M1為代表式I的核苷的變量，所述核苷通過用基團P(O)(O-CH(V)CH2CH2-O)磷酰化的5’-羥基基團連接，得到式VI化合物。V為在指定位置具有2個取代基L1和L2的芳基或雜芳基基團。V可以具有另外的取代基。
式VI變量M11)
變量V組V11) 2-(L1)-3(L2)-苯基2) 2-(L1)-4(L2)-苯基3) 2-(L1)-5(L2)-苯基4) 2-(L1)-6(L2)-苯基5) 3-(L1)-4(L2)-苯基
6) 3-(L1)-5(L2)-苯基7) 3-(L1)-6(L2)-苯基8) 2-(L1)-6(L2)-3-氯代苯基9) 4-(L1)-5(L2)-3-氯代苯基變量V組V21) 2-(L1)-3(L2)-4-吡啶基2) 2-(L1)-5(L2)-4-吡啶基3) 2-(L1)-6(L2)-4-吡啶基4) 3-(L1)-5(L2)-4-吡啶基5) 3-(L1)-6(L2)-4-吡啶基6) 2-(L1)-4(L2)-3-吡啶基7) 2-(L1)-5(L2)-3-吡啶基8) 2-(L1)-6(L2)-3-吡啶基9) 4-(L1)-5(L2)-3-吡啶基變量V組V31) 4-(L1)-6(L2)-3-吡啶基2) 5-(L1)-6(L2)-3-吡啶基3) 3-(L1)-4(L2)-2-吡啶基4) 3-(L1)-5(L2)-2-吡啶基5) 3-(L1)-6(L2)-2-吡啶基6) 4-(L1)-5(L2)-2-吡啶基7) 4-(L1)-6(L2)-2-吡啶基8) 3-(L1)-4(L2)-2-噻吩基9) 3-(L1)-4(L2)-2-呋喃基變量L11) 氫2) 氯代3) 溴代4) 氟代
5) 甲基6) 三氟甲基7) 甲氧基8) 二甲基氨基9) 氰基變量L21) 氫2) 氯代3) 溴代4) 氟代5) 甲基6) 三氟甲基7) 甲氧基8) 二甲基氨基9) 氰基優選的化合物如表1所示，變量M1和V1以及L1和L2以此順序列示。例如，化合物1.3.6.7代表變量M1的結構1，即7-脫氮-2’-甲基腺苷；組V1的結構3，即2-(L1)-5-(L2)苯基；變量L1的結構6，即三氟甲基；以及變量L2的結構7，即甲氧基。因此，化中物1.3.6.7.為7-脫氮-2’-甲基腺苷，其中P(O)(O-CH(V)CH2CH2O)連接至5’-伯羥基基團，為{[1-(2-三氟甲基-5-甲氧基苯基)-1，3-丙基]磷酰基。
優選的化合物也于表1中列出，采用變量M1和V2，其中4個數字代表M1.V2.L1.L2。
優選的化合物也為表1中所示化合物，采用變量M1和V3，其中4個數字代表M1.V3.L1.L2。
表11.1.1.1 1.1.1.2 1.1.1.3 1.1.1.4 1.1.1.5 1.1.1.6 1.1.1.7 1.1.1.8 1.1.1.9 1.1.2.11.1.2.2 1.1.2.3 1.1.2.4 1.1.2.5 1.1.2.6 1.1.2.7 1.1.2.8 1.1.2.9 1.1.3.1 1.1.3.21.1.3.3 1.1.3.4 1.1.3.5 1.1.3.6 1.1.3.7 1.1.3.8 1.1.3.9 1.1.4.1 1.1.4.2 1.1.4.31.1.4.4 1.1.4.5 1.1.4.6 1.1.4.7 1.1.4.8 1.1.4.9 1.1.5.1 1.1.5.2 1.1.5.3 1.1.5.41.1.5.5 1.1.5.6 1.1.5.7 1.1.5.8 1.1.5.9 1.1.6.1 1.1.6.2 1.1.6.3 1.1.6.4 1.1.6.51.1.6.6 1.1.6.7 1.1.6.8 1.1.6.9 1.1.7.1 1.1.7.2 1.1.7.3 1.1.7.4 1.1.7.5 1.1.7.61.1.7.7 1.1.7.8 1.1.7.9 1.1.8.1 1.1.8.2 1.1.8.3 1.1.8.4 1.1.8.5 1.1.8.6 1.1.8.71.1.8.8 1.1.8.9 1.1.9.1 1.1.9.2 1.1.9.3 1.1.9.4 1.1.9.5 1.1.9.6 1.1.9.7 1.1.9.81.1.9.9 1.2.1.1 1.2.1.2 1.2.1.3 1.2.1.4 1.2.1.5 1.2.1.6 1.2.1.7 1.2.1.8 1.2.1.91.2.2.1 1.2.2.2 1.2.2.3 1.2.2.4 1.2.2.5 1.2.2.6 1.2.2.7 1.2.2.8 1.2.2.9 1.2.3.11.2.3.2 1.2.3.3 1.2.3.4 1.2.3.5 1.2.3.6 1.2.3.7 1.2.3.8 1.2.3.9 1.2.4.1 1.2.4.21.2.4.3 1.2.4.4 1.2.4.5 1.2.4.6 1.2.4.7 1.2.4.8 1.2.4.9 1.2.5.1 1.2.5.2 1.2.5.31.2.5.4 1.2.5.5 1.2.5.6 1.2.5.7 1.2.5.8 1.2.5.9 1.2.6.1 1.2.6.2 1.2.6.3 1.2.6.41.2.6.5 1.2.6.6 1.2.6.7 1.2.6.8 1.2.6.9 1.2.7.1 1.2.7.2 1.2.7.3 1.2.7.4 1.2.7.51.2.7.6 1.2.7.7 1.2.7.8 1.2.7.9 1.2.8.1 1.2.8.2 1.2.8.3 1.2.8.4 1.2.8.5 1.2.8.61.2.8.7 1.2.8.8 1.2.8.9 1.2.9.1 1.2.9.2 1.2.9.3 1.2.9.4 1.2.9.5 1.2.9.6 1.2.9.71.2.9.8 1.2.9.9 1.3.1.1 1.3.1.2 1.3.1.3 1.3.1.4 1.3.1.5 1.3.1.6 1.3.1.7 1.3.1.81.3.1.9 1.3.2.1 1.3.2.2 1.3.2.3 1.3.2.4 1.3.2.5 1.3.2.6 1.3.2.7 1.3.2.8 1.3.2.91.3.3.1 1.3.3.2 1.3.3.3 1.3.3.4 1.3.3.5 1.3.3.6 1.3.3.7 1.3.3.8 1.3.3.9 1.3.4.11.3.4.2 1.3.4.3 1.3.4.4 1.3.4.5 1.3.4.6 1.3.4.7 1.3.4.8 1.3.4.9 1.3.5.1 1.3.5.21.3.5.3 1.3.5.4 1.3.5.5 1.3.5.6 1.3.5.7 1.3.5.8 1.3.5.9 1.3.6.1 1.3.6.2 1.3.6.31.3.6.4 1.3.6.5 1.3.6.6 1.3.6.7 1.3.6.8 1.3.6.9 1.3.7.1 1.3.7.2 1.3.7.3 1.3.7.41.3.7.5 1.3.7.6 1.3.7.7 1.3.7.8 1.3.7.9 1.3.8.1 1.3.8.2 1.3.8.3 1.3.8.4 1.3.8.51.3.8.6 1.3.8.7 1.3.8.8 1.3.8.9 1.3.9.1 1.3.9.2 1.3.9.3 1.3.9.4 1.3.9.5 1.3.9.61.3.9.7 1.3.9.8 1.3.9.9 1.4.1.1 1.4.1.2 1.4.1.3 1.4.1.4 1.4.1.5 1.4.1.6 1.4.1.71.4.1.8 1.4.1.9 1.4.2.1 1.4.2.2 1.4.2.3 1.4.2.4 1.4.2.5 1.4.2.6 1.4.2.7 1.4.2.81.4.2.9 1.4.3.1 1.4.3.2 1.4.3.3 1.4.3.4 1.4.3.5 1.4.3.6 1.4.3.7 1.4.3.8 1.4.3.91.4.4.1 1.4.4.2 1.4.4.3 1.4.4.4 1.4.4.5 1.4.4.6 1.4.4.7 1.4.4.8 1.4.4.9 1.4.5.11.4.5.2 1.4.5.3 1.4.5.4 1.4.5.5 1.4.5.6 1.4.5.7 1.4.5.8 1.4.5.9 1.4.6.1 1.4.6.21.4.6.3 1.4.6.4 1.4.6.5 1.4.6.6 1.4.6.7 1.4.6.8 1.4.6.9 1.4.7.1 1.4.7.2 1.4.7.31.4.7.4 1.4.7.5 1.4.7.6 1.4.7.7 1.4.7.8 1.4.7.9 1.4.8.1 1.4.8.2 1.4.8.3 1.4.8.41.4.8.5 1.4.8.6 1.4.8.7 1.4.8.8 1.4.8.9 1.4.9.1 1.4.9.2 1.4.9.3 1.4.9.4 1.4.9.51.4.9.6 1.4.9.7 1.4.9.8 1.4.9.9 1.5.1.1 1.5.1.2 1.5.1.3 1.5.1.4 1.5.1.5 1.5.1.61.5.1.7 1.5.1.8 1.5.1.9 1.5.2.1 1.5.2.2 1.5.2.3 1.5.2.4 1.5.2.5 1.5.2.6 1.5.2.71.5.2.8 1.5.2.9 1.5.3.1 1.5.3.2 1.5.3.3 1.5.3.4 1.5.3.5 1.5.3.6 1.5.3.7 1.5.3.81.5.3.9 1.5.4.1 1.5.4.2 1.5.4.3 1.5.4.4 1.5.4.5 1.5.4.6 1.5.4.7 1.5.4.8 1.5.4.91.5.5.1 1.5.5.2 1.5.5.3 1.5.5.4 1.5.5.5 1.5.5.6 1.5.5.7 1.5.5.8 1.5.5.9 1.5.6.11.5.6.2 1.5.6.3 1.5.6.4 1.5.6.5 1.5.6.6 1.5.6.7 1.5.6.8 1.5.6.9 1.5.7.1 1.5.7.21.5.7.3 1.5.7.4 1.5.7.5 1.5.7.6 1.5.7.7 1.5.7.8 1.5.7.9 1.5.8.1 1.5.8.2 1.5.8.31.5.8.4 1.5.8.5 1.5.8.6 1.5.8.7 1.5.8.8 1.5.8.9 1.5.9.1 1.5.9.2 1.5.9.3 1.5.9.4
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4.2.7.9 4.2.8.1 4.2.8.2 4.2.8.3 4.2.8.4 4.2.8.5 4.2.8.6 4.2.8.7 4.2.8.8 4.2.8.94.2.9.1 4.2.9.2 4.2.9.3 4.2.9.4 4.2.9.5 4.2.9.6 4.2.9.7 4.2.9.8 4.2.9.9 4.3.1.14.3.1.2 4.3.1.3 4.3.1.4 4.3.1.5 4.3.1.6 4.3.1.7 4.3.1.8 4.3.1.9 4.3.2.1 4.3.2.24.3.2.3 4.3.2.4 4.3.2.5 4.3.2.6 4.3.2.7 4.3.2.8 4.3.2.9 4.3.3.1 4.3.3.2 4.3.3.34.3.3.4 4.3.3.5 4.3.3.6 4.3.3.7 4.3.3.8 4.3.3.9 4.3.4.1 4.3.4.2 4.3.4.3 4.3.4.44.3.4.5 4.3.4.6 4.3.4.7 4.3.4.8 4.3.4.9 4.3.5.1 4.3.5.2 4.3.5.3 4.3.5.4 4.3.5.54.3.5.6 4.3.5.7 4.3.5.8 4.3.5.9 4.3.6.1 4.3.6.2 4.3.6.3 4.3.6.4 4.3.6.5 4.3.6.64.3.6.7 4.3.6.8 4.3.6.9 4.3.7.1 4.3.7.2 4.3.7.3 4.3.7.4 4.3.7.5 4.3.7.6 4.3.7.74.3.7.8 4.3.7.9 4.3.8.1 4.3.8.2 4.3.8.3 4.3.8.4 4.3.8.5 4.3.8.6 4.3.8.7 4.3.8.84.3.8.9 4.3.9.1 4.3.9.2 4.3.9.3 4.3.9.4 4.3.9.5 4.3.9.6 4.3.9.7 4.3.9.8 4.3.9.94.4.1.1 4.4.1.2 4.4.1.3 4.4.1.4 4.4.1.5 4.4.1.6 4.4.1.7 4.4.1.8 4.4.1.9 4.4.2.14.4.2.2 4.4.2.3 4.4.2.4 4.4.2.5 4.4.2.6 4.4.2.7 4.4.2.8 4.4.2.9 4.4.3.1 4.4.3.24.4.3.3 4.4.3.4 4.4.3.5 4.4.3.6 4.4.3.7 4.4.3.8 4.4.3.9 4.4.4.1 4.4.4.2 4.4.4.34.4.4.4 4.4.4.5 4.4.4.6 4.4.4.7 4.4.4.8 4.4.4.9 4.4.5.1 4.4.5.2 4.4.5.3 4.4.5.44.4.5.5 4.4.5.6 4.4.5.7 4.4.5.8 4.4.5.9 4.4.6.1 4.4.6.2 4.4.6.3 4.4.6.4 4.4.6.54.4.6.6 4.4.6.7 4.4.6.8 4.4.6.9 4.4.7.1 4.4.7.2 4.4.7.3 4.4.7.4 4.4.7.5 4.4.7.6續表14.4.7.7 4.4.7.8 4.4.7.9 4.4.8.1 4.4.8.2 4.4.8.3 4.4.8.4 4.4.8.5 4.4.8.6 4.4.8.74.4.8.8 4.4.8.9 4.4.9.1 4.4.9.2 4.4.9.3 4.4.9.4 4.4.9.5 4.4.9.6 4.4.9.7 4.4.9.84.4.9.9 4.5.1.1 4.5.1.2 4.5.1.3 4.5.1.4 4.5.1.5 4.5.1.6 4.5.1.7 4.5.1.8 4.5.1.94.5.2.1 4.5.2.2 4.5.2.3 4.5.2.4 4.5.2.5 4.5.2.6 4.5.2.7 4.5.2.8 4.5.2.9 4.5.3.14.5.3.2 4.5.3.3 4.5.3.4 4.5.3.5 4.5.3.6 4.5.3.7 4.5.3.8 4.5.3.9 4.5.4.1 4.5.4.24.5.4.3 4.5.4.4 4.5.4.5 4.5.4.6 4.5.4.7 4.5.4.8 4.5.4.9 4.5.5.1 4.5.5.2 4.5.5.34.5.5.4 4.5.5.5 4.5.5.6 4.5.5.7 4.5.5.8 4.5.5.9 4.5.6.1 4.5.6.2 4.5.6.3 4.5.6.44.5.6.5 4.5.6.6 4.5.6.7 4.5.6.8 4.5.6.9 4.5.7.1 4.5.7.2 4.5.7.3 4.5.7.4 4.5.7.54.5.7.6 4.5.7.7 4.5.7.8 4.5.7.9 4.5.8.1 4.5.8.2 4.5.8.3 4.5.8.4 4.5.8.5 4.5.8.64.5.8.7 4.5.8.8 4.5.8.9 4.5.9.1 4.5.9.2 4.5.9.3 4.5.9.4 4.5.9.5 4.5.9.6 4.5.9.74.5.9.8 4.5.9.9 4.6.1.1 4.6.1.2 4.6.1.3 4.6.1.4 4.6.1.5 4.6.1.6 4.6.1.7 4.6.1.84.6.1.9 4.6.2.1 4.6.2.2 4.6.2.3 4.6.2.4 4.6.2.5 4.6.2.6 4.6.2.7 4.6.2.8 4.6.2.94.6.3.1 4.6.3.2 4.6.3.3 4.6.3.4 4.6.3.5 4.6.3.6 4.6.3.7 4.6.3.8 4.6.3.9 4.6.4.14.6.4.2 4.6.4.3 4.6.4.4 4.6.4.5 4.6.4.6 4.6.4.7 4.6.4.8 4.6.4.9 4.6.5.1 4.6.5.24.6.5.3 4.6.5.4 4.6.5.5 4.6.5.6 4.6.5.7 4.6.5.8 4.6.5.9 4.6.6.1 4.6.6.2 4.6.6.34.6.6.4 4.6.6.5 4.6.6.6 4.6.6.7 4.6.6.8 4.6.6.9 4.6.7.1 4.6.7.2 4.6.7.3 4.6.7.44.6.7.5 4.6.7.6 4.6.7.7 4.6.7.8 4.6.7.9 4.6.8.1 4.6.8.2 4.6.8.3 4.6.8.4 4.6.8.54.6.8.6 4.6.8.7 4.6.8.8 4.6.8.9 4.6.9.1 4.6.9.2 4.6.9.3 4.6.9.4 4.6.9.5 4.6.9.64.6.9.7 4.6.9.8 4.6.9.9 4.7.1.1 4.7.1.2 4.7.1.3 4.7.1.4 4.7.1.5 4.7.1.6 4.7.1.74.7.1.8 4.7.1.9 4.7.2.1 4.7.2.2 4.7.2.3 4.7.2.4 4.7.2.5 4.7.2.6 4.7.2.7 4.7.2.84.7.2.9 4.7.3.1 4.7.3.2 4.7.3.3 4.7.3.4 4.7.3.5 4.7.3.6 4.7.3.7 4.7.3.8 4.7.3.94.7.4.1 4.7.4.2 4.7.4.3 4.7.4.4 4.7.4.5 4.7.4.6 4.7.4.7 4.7.4.8 4.7.4.9 4.7.5.14.7.5.2 4.7.5.3 4.7.5.4 4.7.5.5 4.7.5.6 4.7.5.7 4.7.5.8 4.7.5.9 4.7.6.1 4.7.6.24.7.6.3 4.7.6.4 4.7.6.5 4.7.6.6 4.7.6.7 4.7.6.8 4.7.6.9 4.7.7.1 4.7.7.2 4.7.7.3
4.7.7.4 4.7.7.5 4.7.7.6 4.7.7.7 4.7.7.8 4.7.7.9 4.7.8.1 4.7.8.2 4.7.8.3 4.7.8.44.7.8.5 4.7.8.6 4.7.8.7 4.7.8.8 4.7.8.9 4.7.9.1 4.7.9.2 4.7.9.3 4.7.9.4 4.7.9.54.7.9.6 4.7.9.7 4.7.9.8 4.7.9.9 4.8.1.1 4.8.1.2 4.8.1.3 4.8.1.4 4.8.1.5 4.8.1.64.8.1.7 4.8.1.8 4.8.1.9 4.8.2.1 4.8.2.2 4.8.2.3 4.8.2.4 4.8.2.5 4.8.2.6 4.8.2.74.8.2.8 4.8.2.9 4.8.3.1 4.8.3.2 4.8.3.3 4.8.3.4 4.8.3.5 4.8.3.6 4.8.3.7 4.8.3.84.8.3.9 4.8.4.1 4.8.4.2 4.8.4.3 4.8.4.4 4.8.4.5 4.8.4.6 4.8.4.7 4.8.4.8 4.8.4.94.8.5.1 4.8.5.2 4.8.5.3 4.8.5.4 4.8.5.5 4.8.5.6 4.8.5.7 4.8.5.8 4.8.5.9 4.8.6.14.8.6.2 4.8.6.3 4.8.6.4 4.8.6.5 4.8.6.6 4.8.6.7 4.8.6.8 4.8.6.9 4.8.7.1 4.8.7.24.8.7.3 4.8.7.4 4.8.7.5 4.8.7.6 4.8.7.7 4.8.7.8 4.8.7.9 4.8.8.1 4.8.8.2 4.8.8.34.8.8.4 4.8.8.5 4.8.8.6 4.8.8.7 4.8.8.8 4.8.8.9 4.8.9.1 4.8.9.2 4.8.9.3 4.8.9.44.8.9.5 4.8.9.6 4.8.9.7 4.8.9.8 4.8.9.9 4.9.1.1 4.9.1.2 4.9.1.3 4.9.1.4 4.9.1.54.9.1.6 4.9.1.7 4.9.1.8 4.9.1.9 4.9.2.1 4.9.2.2 4.9.2.3 4.9.2.4 4.9.2.5 4.9.2.64.9.2.7 4.9.2.8 4.9.2.9 4.9.3.1 4.9.3.2 4.9.3.3 4.9.3.4 4.9.3.5 4.9.3.6 4.9.3.74.9.3.8 4.9.3.9 4.9.4.1 4.9.4.2 4.9.4.3 4.9.4.4 4.9.4.5 4.9.4.6 4.9.4.7 4.9.4.84.9.4.9 4.9.5.1 4.9.5.2 4.9.5.3 4.9.5.4 4.9.5.5 4.9.5.6 4.9.5.7 4.9.5.8 4.9.5.94.9.6.1 4.9.6.2 4.9.6.3 4.9.6.4 4.9.6.5 4.9.6.6 4.9.6.7 4.9.6.8 4.9.6.9 4.9.7.14.9.7.2 4.9.7.3 4.9.7.4 4.9.7.5 4.9.7.6 4.9.7.7 4.9.7.8 4.9.7.9 4.9.8.1 4.9.8.24.9.8.3 4.9.8.4 4.9.8.5 4.9.8.6 4.9.8.7 4.9.8.8 4.9.8.9 4.9.9.1 4.9.9.2 4.9.9.34.9.9.4 4.9.9.5 4.9.9.6 4.9.9.7 4.9.9.8 4.9.9.9優選化合物的另外的基團如表2所示，并且由采用下列慣例給式中的變量指定的數字表示；M1.V/Z/W。由于化合物無論是非對映異構體混合物還是單一立體異構體均具有活性，所以本文未示出化合物的立體化學構型。M1為代表式I的核苷的變量，通過用基團P(O)(O-CH(V)CH(Z)C(WW’)-O)磷酰化的5’-羥基基團連接，得到式I化合物。
變量M1的結構與上文所述相同。
變量V/Z/WV/Z/W的組11)V＝3-氯代苯基；Z＝甲基；W＝氫2)V＝3，5-二氯代苯基；Z＝甲基；W＝氫3)V＝4-吡啶基；Z＝甲基；W＝氫4)V＝3-氯代苯基；Z＝甲氧基；W＝氫
5)V＝3，5-二氯代苯基；Z＝甲氧基；W＝氫6)V＝4-吡啶基；Z＝甲氧基；W＝氫7)V＝3-氯代苯基；Z＝氫；W＝3-氯代苯基8)V＝3，5-二氯代苯基；Z＝氫；W＝3，5-二氯代苯基9)V＝4-吡啶基；Z＝氫；W＝4-吡啶基變量V/Z/WV/Z/W的組21)V＝3-氯代苯基；Z＝NHAc；W＝氫2)V＝3，5-二氯代苯基；Z＝NHAc；W＝氫3)V＝4-吡啶基；Z＝NHAc；W＝氫4)V＝3-氯代苯基；Z＝氫；W＝甲基5)V＝3，5-二氯代苯基；Z＝氫；W＝甲基6)V＝4-吡啶基；Z＝氫；W＝甲基7)V＝3-氯代苯基；Z＝乙酰氧基；W＝氫8)V＝3，5-二氯代苯基；Z＝乙酰氧基；W＝氫9)V＝4-吡啶基；Z＝乙酰氧基；W＝氫變量V/Z/WV/Z/W的組31)V＝苯基；Z＝苯基；W＝氫2)V＝苯基；Z＝-CH2-CH2-，于V與苯基稠合形成6元環；W＝氫3)V＝苯基；Z＝H；W＝-CH2-CH2-，于V與苯基稠合形成6元環4)V＝苯基；Z＝H；W＝W’＝甲基5)V＝苯基；Z＝H；W和W’＝-CH2-CH2-CH2-CH2-形成6元環6)V＝苯基；Z和W＝-CH2-CH2-CH2-CH2-形成6元環7)V＝3-氯代苯基；Z＝CH2CH2CH2OC(O)OCH3；W＝氫8)V＝3-氯代苯基；Z＝CH2CH2CH2SC(O)CH3；W＝氫9)V＝4-吡啶基；Z＝CH2CH2CH2OC(O)OCH3；W＝氫10)V＝4-吡啶基；Z＝CH2CH2CH2SC(O)CH3；W＝氫當不特別指出時，W’為氫。
優選的化合物如2所示，采用基團M1和V/Z/W的組1。例如，化合物1.3代表基團M1的結構1，即7-脫氮-2’-甲基腺苷；以及V/Z/W的組1的結構3，即V＝4-吡啶基、Z＝甲基和W＝氫。因此，化合物1.3為7-脫氮-2’-甲基腺苷，其中P(O)(O-CH(4-吡啶基)CH(CH3)CH2O)連接至伯羥基。
優選的化合物也如表2所列示，采用基團M1和V/Z/W的組2。
優選的化合物也如表2所列示，采用基團M1和V/Z/W的組3。
表21.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.7 1.8 1.9 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.7 2.8 2.93.1 3.2 3.3 3.4 3.5 3.6 3.7 3.8 3.9 4.1 4.2 4.3 4.4 4.5 4.6 4.7 4.8 4.9優選的化合物也如表1和2的式VI-VIII所示，其中R7為通過羰基連接的L-纈氨酰基基團，R7和R8形成5元環狀碳酸酯。
此外，本發明化合物可以用于抑制病毒復制。另一方面，本發明化合物可以用于抑制RNA依賴型RNA病毒復制。進一步的方面，本發明化合物可以用于抑制HCV復制。
另一方面，本發明化合物可以用于治療病毒感染。進一步的方面，本發明化合物可以用于治療RNA依賴型RNA病毒感染。另一方面，本發明化合物可以用于治療HCV感染。
另一方面，本發明化合物可以用于治療肝臟病毒感染。進一步的方面，本發明化合物可以用于治療肝臟RNA依賴型RNA病毒感染。另一方面，本發明化合物可以用于治療肝臟HCV感染。
一方面，病毒復制的抑制可以在血清中測定。增加的病毒效價降低與病毒突變株傳代的減少有關，而突變株與藥物抗性有關。
另一方面，本發明化合物可以用于防止與病毒感染相關的癥狀發作。
本發明前藥的活化導致產生核苷一磷酸(NMP)。NMP經常在肝細胞中被進一步磷酰化為具有生物活性的三磷酸核苷(NTP)。自肝細胞中去除藥物通常導致磷酰化代謝物降解為能夠自肝細胞內轉運至血液中從而通過腎消除或轉運至膽汗中以便通過膽汗排泄的分子。通常用核苷基藥物使磷酰化的代謝物脫磷酰化成為不帶電的核苷。
重新進入系統循環的核苷導致系統性的藥物接觸。如果核苷為系統性活性的，例如，可以通過進入病毒感染的細胞而磷酰化為活性分子，那么自肝臟逸出的核苷可以引起肝臟外(即肝外組織、血液細胞)生物活性。在這種情況下，本發明的前藥可用于治療肝臟外疾病，如病毒感染。由于許多核苷顯示出較差的口服生物利用度，這是因為經酶作用(如經腺苷脫氨酶去氨基)或化學作用(如酸不穩定性)，使其在胃腸道被分解，所以前藥可以用于口服給藥。此外，由于在某些情況下，前藥也會緩慢分解，如相對于大部分酯類前藥，所以前藥最好使核苷進行全身緩慢、延緩的釋放。
然而，另一方面，在某些情況下，系統性接觸核苷可能具有毒性。這可以通過選擇通過膽汗分泌出的核苷或不會在組織中被磷酰化的核苷或可以迅速經肝內代謝為生物非活性代謝物的核苷使其最小化。某些肝細胞中存在的酶可以降解核苷，因而使得藥物接觸最小化(如相I和相II酶)。一個實例為腺苷脫氨酶，這些酶可以將某些腺苷基核苷脫氨生成相應的肌苷類似物。在脫磷酰化成為核苷后，可以迅速地將核苷進行細胞內脫氨，從而限制了系統接觸核苷，減少了毒性風險。
實施例A-D所述方法用于測定本發明化合物的活化作用。實施例E所述方法用于評價本發明化合物產生NTP的能力。
HCV在人類肝臟組織的復制可以根據實施例F評價。由實施例G所述方法進行測定發現，相對于核苷，前藥具有肝臟特異性。
組織分布可以根據實施例H所述方法確定。口服生物利用度可以由實施例I所述方法測定。核苷類似物對代謝的敏感性可以由實施例J所述方法確定。
本發明一方面，RNA依賴型RNA病毒感染為正義單鏈RNA依賴型病毒感染。另一方面，正義單鏈RNA依賴型RNA病毒感染為黃科病毒科(Flaviviridae)病毒感染或微小核糖核酸病毒科(Picornaviridae)病毒感染。在該類的亞類中，微小核糖核酸病毒科病毒感染為鼻病毒感染、脊髓灰質炎病毒感染或肝炎A病毒感染。在該類的第二亞類中，黃科病毒科病毒感染選自肝炎C病毒感染、黃熱病毒感染、登革病毒感染、西尼羅河病毒感染、乙型腦炎病毒感染、Banzi virus感染和牛病毒痢疾病毒感染。在此亞類的亞類中，黃科病毒科病毒感染為肝炎C病毒感染。
在進一步的方面，本發明化合物可以增加母體藥物的口服生物利用度。另一方面，本發明化合物可以增加母體藥物的口服生物利用度至少5％。另一方面，本發明化合物可以增加口服生物利用度至少10％。另一方面，與口服給予母體藥物相比，增加口服生物利用度50％。進一步的方面，口服生物利用度可以增加至少100％。
另一方面，本發明化合物可以增加藥物的治療指數。
一方面，本發明化合物可以用于減少藥物抗性。
另一方面，本發明化合物可以用于治療癌癥。
制劑本發明化合物可以以總日劑量0.01-1000mg/kg給藥。一方面，給藥范圍為約0.1mg/kg至約100mg/kg。另一方面，給藥范圍為0.5至20mg/kg。根據需要，劑量可以以多個分劑量的形式給藥。
當與其它抗病毒藥物聯合給藥時，本發明化合物可以以日劑量或適當的分日劑量形式給藥(如，一日兩次)。前藥可以與其它抗病毒藥物同時或在相近的時間內給藥，或者在不同的時間給藥。本發明化合物可以用于多藥物方案中，也稱為聯合治療或‘雞尾酒’療法，其中多種藥物可以一起給藥，也可以于相同時間或以不同間隔分別給藥，或者順次給藥。本發明化合物可以經另外的藥物治療一段時間后給藥，也可以在其它藥物治療的過程中給藥，可以作為治療的一部分，或者可以在經另一種藥物治療開始前給藥。
為達到本發明的目的，化合物可以通過各種方式給藥，包括口服、胃腸外給藥，采用噴霧吸入、局部或直腸給藥的制劑形式，所述制劑包括藥學上可接受的載體、輔助劑和介質。此處使用的術語胃腸外包括皮下、靜脈內、肌肉和采用各種輸注技術進行的動脈內注射給藥。此處使用的動脈內和靜脈內注射包括經導管給藥。通常優選靜脈內給藥。
藥學上可接受的鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物、右旋樟腦磺酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、依托酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、馬尿酸鹽、海克酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硫酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、palmoate、磷酸鹽、polygalacturonate、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺基水揚酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、對苯二甲酸鹽、對甲苯磺酸鹽和三乙碘化物。
包含活性成分的藥物組合物可以為任何適于所述給藥方法的形式。例如，當用于口服給藥時，可以采用片劑、藥片、錠劑、水性或油性懸浮液、可分散粉末或顆粒、乳劑、硬或軟膠囊、糖漿或酏劑。口服給藥的組合物可以根據本領域已知的生產藥物組合物的方法制備，為得到口感好的制劑，此類組合物可以包含一種或多種甜味劑、調味劑、著色劑和防腐劑。可以將活性成分與適于生產片劑的非毒性的藥學上可接受的賦形劑混合制備片劑。這些賦形劑可以為，例如，惰性稀釋劑，如碳酸鈣或碳酸鈣鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化劑和崩解劑，如玉米淀粉或褐藻酸；粘合劑，如淀粉、明膠或阿拉伯樹膠；以及潤滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑可以未經包衣或采用已知的技術包衣，包括采用微囊以延緩在胃腸道中的崩解和吸收，由此在較長時間內提供緩釋作用。例如，延緩時間的物質，例如，單獨采用甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯或者與蠟混合使用。
用于口服的制劑也可以為硬明膠膠囊的形式，其中活性成分可以與惰性固體稀釋劑，例如磷酸鈣或高嶺土混合，或者為軟明膠膠囊形式，其中活性成分可以與水或油介質，例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。
本發明的水性懸浮液可以通過將活性物質和適于生產水性懸浮液的賦形劑混合制備。此類賦形劑包括懸浮劑，如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯樹膠，以及分散劑或潤濕劑，如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)，烯化氧與脂肪酸的縮合產物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，環氧乙烯烷與長鏈脂肪醇的縮合產物(例如heptadecaet hyleneoxyce tanol)，環氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的部分酯的縮合產物(例如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯)。水性懸浮液也可以包含一種或多種防腐劑(例如對-羥基-苯甲酸乙基或正-丙基酯)、一種或多種著色劑、一種或多種調味劑和一種或多種甜味劑(例如蔗糖或糖精)。
油性懸浮液可以通過將活性成分懸浮于植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(例如液體石蠟)中制備。口服懸浮液可以包含增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或十六烷基醇。可以加入甜味劑，例如前文所述那些，并且也可以加入調味劑以得到口感好的口服制劑。這些組合物可以通過加入抗氧化劑(例如抗壞血酸)來保存。
適于制備水性懸浮液的本發明的可分散粉末和顆粒，可以通過加入水得到活性成分與分散劑或潤濕劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑的混合物。適當的分散劑或潤濕劑和懸浮劑如上文列舉的那些。也可以加入另外的賦形劑，例如甜味劑、調味劑和著色劑。
本發明藥物組合物也可以為水包油型乳劑的形式。油相可以為植物油(例如橄欖油或花生油)，礦物油(例如液體石蠟)，或這些油的混合物。適當的乳化劑包括天然存在的膠(例如阿拉伯樹膠和黃蓍膠)，天然存在的磷脂(例如大豆卵磷脂)、衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或部分酯(例如脫水山梨醇單油酸酯)，以及這些部分酯與環氧乙烷的縮合產物(例如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯)。乳劑也可以包含甜味劑和調味劑。
糖漿和酏劑也可以含有甜味劑，例如甘油、山梨醇或蔗糖。此類制劑也可以包含鎮痛劑、防腐劑、調味劑和著色劑。
本發明的藥物組合物可以為無菌注射制劑，例如無菌注射水溶液或油質懸浮液。該懸浮液可以根據本領域已知方法，采用上文所述適當的分散劑或潤濕劑和懸浮劑制備。無菌注射制劑也可以為在無毒的胃腸可接受的稀釋劑或溶劑(例如在1，3-丁-二醇)中的無菌注射溶液或懸浮液，或者也可以以凍干粉末的形式制備。在可接受的溶媒和溶劑中，可以采用水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，無菌固定油可以便利地用作溶劑或懸浮介質。為此，可以采用任何溫和的固定油，包括合成的單甘油酯或雙甘油酯。另外，脂肪酸(例如油酸)可以類似地用于制備注射劑。
與載體物質混合得到單位劑型的活性成分的量取決于所治療患者以及特定的給藥形式。例如，用于人類口服給藥的緩釋劑可以包含20-2000μmol(約10-1000mg)活性物質和適當量的載體物質，該物質的量可以占總組合物的約5-約95％。優選制備的藥物組合物可以容易地測定給藥量。例如，優選用于靜脈內輸注的水溶液包含約0.05至約50μmol(約0.025-25mg)活性成分/每毫升溶液，以便使適當的體積以約30mL/h的速率進行輸注。
如上文所述，適于口服給藥的本發明制劑可以為獨立單位形式如膠囊劑、扁囊劑或片劑，每個單位形式均包含預定量的活性成分；粉末或顆粒；在水性或非水性液體中的溶液或懸浮液；或水包油型乳劑或油包水型乳劑。活性成分也可以以大丸劑、煎膏劑或貼劑的形式給藥。
片劑可以通過壓制或模塑制備，任選具有一種或多種附加成分。壓制片劑可以通過將自由流動形式的活性成分(例如粉末或顆粒)在適當的機器中壓制制備，任選含有粘合劑(如吡咯烷酮、明膠、羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(如乙醇淀粉鈉、交聯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑。模塑片劑可以通過在適當的機器中將用惰性液體稀釋劑潤濕的粉末狀化合物模塑制備。片劑可以任選被包衣或劃痕，并且可以配制為提供緩釋或控制釋放活性成分的形式，例如采用不同比例的羥丙基甲基纖維素以提供所需釋放性質。片劑可以任選進行腸包衣，從而在胃以外的腸內釋放藥物。當式I化合物對酸水解敏感時，特別優選這種方式。
適于在口中局部給藥的制劑包括錠劑，該錠劑在矯味基質中包含活性成分，所述基質通常為蔗糖和阿拉伯樹膠或黃芪膠；在惰性基質中包含性成分的錠劑，所述基質例如明膠和甘油，或蔗糖和阿拉伯樹膠；以及在適當的液體載體中包含活性成分的漱口水。
用適當的基質可以制備適于直腸給藥的栓劑，該劑型包括例如可可油或水楊酸酯。
適于陰道給藥的制劑可以為子宮托、衛生栓、霜劑、凝膠劑、糊劑、泡沫或噴霧劑的形式，除活性成分外，這些制劑也可以含有適當的本領域已知的載體。
適于胃腸外給藥的制劑包括水性和非水性等滲無菌注射溶液，其中可包含抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑以及使制劑與受體血壓等滲的溶質；以及水性和非水性無菌懸浮液，包括懸浮劑和增稠劑。制劑可以以單劑量或多劑量存在于密封容器中，例如，安瓿和小瓶中，并且可以凍干形式存放，只需在使用前迅速加入無菌液體載體，例如注射用水。注射溶液和懸浮液可以采用前述各種無菌粉末、顆粒和片劑制備。
適當的胃腸外給藥的制劑可以以持續輸注的方式通過留置泵或醫用袋給藥。持續的輸注包括通過外泵輸注。輸注可以通過Hickman或PICC或其它任何適當的經胃腸外或靜脈給予制劑的方式給藥。
優選的單位劑量制劑包含藥物的日劑量或單位、日亞劑量或它們的適當部分。
但是，應該理解的是，任何特定患者的特定劑量水平取決于各種因素，包括所使用的化合物的活性；所治療個體的年齡、體重、總體健康狀況、性別和飲食狀況；給藥時間和途徑；排泄率；在此之前給予的其它藥物；以及特定的待治療疾病的嚴重性，本領域技術人員對此可以理解。
本發明的另一方面，涉及采用本發明化合物與一種或多種用于治療HCV感染的藥物聯合抑制HCV復制或治療HCV感染的方法。此類可以有效對抗HCV的藥物包括(但不限于)利巴韋林、左旋韋林、韋拉密仃(viramidine)、胸腺肽α-1、干擾素-β、干擾素-α、聚乙二醇化干擾素-α(peginterferon-α)、干擾素-α和利巴韋林的聯合、聚乙二醇化干擾素-α和利巴韋林的聯合、干擾素-α和左旋韋林的聯合，以及聚乙二醇化干擾素-α和左旋韋林的聯合。干擾素-α包括但不限于重組干擾素-α2a(如得自Hoffmann-LaRoche，Nutley，NJ的Roferon干擾素)、聚乙二醇化干擾素-α2a(PegasysTM)、干擾素-α2b(如得自Schering Corp.，Kenilworth，NJ的Intron-A干擾素)、聚乙二醇化干擾素-α2b(PegIntronTM)、重組復合干擾素(如干擾素αcon-1)以及純化干擾素-α產物。Amgen’s重組復合干擾素的品牌為Infergen_。左旋韋林為利巴韋林的L-對映體，具有類似于利巴韋林的免疫調節活性。韋拉密仃為公開于WO 01/60379(轉讓給ICNPharmaceuticals)的利巴韋林的肝臟靶向前藥類似物。根據本發明的方法，在治療過程中，組合物的各個成分可以于不同時間分別給藥或同時以分開或單一聯合形式給藥。因此，可以理解，本發明包括所有同時或交叉治療方案，術語“給予”也具有同樣的含義。可以理解，本發明化合物與其它用于治療HCV感染的其它藥物的聯合包括與任何治療HCV感染的藥物組合物的聯合。當本發明化合物或它們藥學上可接受的鹽與第二種抵抗HCV的藥物活性成分聯合用藥時，每種化合物的量可以與單獨使用化合物時的量相同或不同。
包含式I化合物或其前藥或藥學上可接受的鹽與至少一種用于治療病毒感染、特別是HCV感染的藥物的藥物組合物也屬于本發明的范圍。
為治療HCV感染，本發明化合物也可以與抑制HCV NS3絲氨酸蛋白酶的抑制劑聯合給藥。HCV NS3絲氨酸蛋白酶為必須的病毒酶，并且被描述為通過它能夠極好的抑制HCV復制的靶目標。兩種HCV NS3蛋白酶抑制劑的底物和非底物抑制劑公開于下列專利文獻中WO 98/22496、WO98/46630、WO 99/07733、WO 99/07734、WO 99/38888、WO 99/50230、WO 99/64442、WO 00/09543、WO 00/59929、GB-2337262、WO 02/48116、WO 02/48172、U.S.專利號6,323,180和U.S.專利號6,410,531。NS3蛋白酶抑制劑與本發明化合物聯合的特定的實施方案為BILN 2061(BoehringerIngelheim)和VX-950/LY-570310。HCV NS3蛋白酶為HCV復制的抑制劑的靶目標，該類物質用于治療HCV感染的用途在B.W.Dymock，“Emerging therapies for hepatitis C virus infection，”Emerging Drugs，613-42(2001)中有述及。
利巴韋林、左旋韋林和韋拉密仃可以通過抑制細胞內酶肌苷一磷酸脫氫酶(IMPDH)調整鳥嘌呤核苷細胞內儲集從而具有抗HCV作用。IMPDH為鳥嘌呤核苷生物合成中的生物合成途徑的限速酶。利巴韋林很容易在細胞內磷酰化，其一磷酸衍生物為IMPDH抑制劑。因此，IMPDH的抑制代表另一個具有靶向性的HCV復制抑制劑。因此，本發明化合物也可以與IMPDH抑制劑例如VX-497(merimepodib)聯合給藥，VX-497公開于WO 97/41211和WO 01/00622(轉讓給Vertex)；另外的IMPDH抑制劑，如WO 00/25780公開的那些(轉讓給Bristol-Myers Squibb)；或者霉酚酸酯[參見A.C.Allison和E.M.Eugui，Agents Action，44(Suppl.)165(1993)]。
為治療HCV感染，本發明化合物也可以與抗病毒藥物金剛烷胺(1-氨基金剛烷)和它的鹽酸鹽[關于本藥物的詳盡描述，請參見J.Kirschbaum，Anal.Profiles Drug Subs.121-36(1983)]聯合給藥。
本發明化合物可以與抗病毒1’-C、2’-C-或3’-C-支鏈核苷聯合用于治療HCV感染，這些核苷公開于R.E.Harry-O’kuru等，J.Org.Chem.，621754-1759(1997)；M.S.Wolfe等，Tetrahedron Lett.，367611-7614(1995)；U.S.專利申請號3,480,613(1969年11月25日)；國際公開號WO 01/90121(29，11月，2001)；國際公開號WO 01/92282(6，12月，2001)；以及國際公開號WO 02/32920(25，4月，2002)；所有上述文獻內容在本文中引用作為參考。此類支鏈核苷包括(但不限于)2’-C-甲基胞苷、2’-C-甲基尿苷、2’-C-甲基腺苷、2’-C-甲基鳥苷和9-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-2，6-二氨基嘌呤以及它們的前藥。
本發明化合物也可以與其它具有抗HCV性質的核苷聯合治療HCV感染，此類核苷如公開于下列文獻中的那些WO 02/51425(2002年7月4日)，轉讓給Mitsubishi Pharma Corp.；WO 01/79246，WO 02/32920(2002年4月25日)以及WO 02/48165(2002年6月20日)，轉讓給Pharmasset，Ltd.；WO 01/68663(2001年9月20日)，轉讓給ICN Pharmaceuticals；WO 99/43691(1999年9月2日)；WO 02/18404(2002年3月7月)，轉讓給Hoffmann-LaRoche；U.S.2002/0019363(2002年2月14日)；WO02/057287(2002年7月25日)，轉讓給Merck&Co.和IsisPharmaceuticals；以及WO 02/057425(2002年7月25日)，轉讓給Merck&Co.和Isis Pharmaceuticals。
本發明化合物也可以與HCV聚合酶的非核苷抑制劑聯合用于治療HCV感染，所述抑制劑例如公開于下列文獻中的那些WO 01/77091(2001年10月18日)，轉讓給Tularik，Inc.；WO 01/47883(2001年7月5日)，轉讓給Japan Tobacco，Inc.；WO 02/04425(2002年1月17日)，轉讓給Boehringer Ingelheim；WO 02/06246(2002年1月24日)，轉讓給Istitutodi Ricerche di Biologia Moleculare P.Angeletti S.P.A.；以及WO 02/20497(2002年3月3日)。WO 01/47883公開了大量苯并咪唑衍生物，例如JTK-003，據稱該物質為NS5B口服活性抑制劑，目前正在進行臨床試驗。
2’-C-甲基衍生物化合物的合成合成本發明的5’-核苷一磷酸(NMP)前藥可以分為以下兩個步驟1.合成磷酰化反應前體；2.通過核苷和前藥部分偶合合成前藥。
合成磷酰化反應前體合成磷酰化反應前體也包括2個步驟1.合成1，3-二醇，和2.合成磷酰化反應前體。
合成1，3-二醇用于制備下列類型的1，3-二醇的各種合成方法是已知的在它們的外消旋或者對映體富集的形式上進行a)1-取代；b)2-取代；以及c)1，2-或1，3-環化。在合成二醇或合成前藥后，引入或修飾式I的V、W、Z基團。
合成1-(芳基)-丙-1，3-二醇適當的制備1，3-二醇的方法分為兩種類型1)合成外消旋1-(芳基)-丙-1，3-二醇；2)合成對映體富集的1-(芳基)-丙-1，3-二醇。
合成外消旋1-(芳基)-丙-1，3-二醇1，3-二羥基化合物可以通過幾種文獻中已知的各種方法合成。通過加入乙酸烷基酯的烯醇化鋰，然后經酯還原(途徑A)(Turner，J.Org.Chem.554744(1990))，將取代的芳族醛用于合成外消旋1-(芳基)丙-1，3-二醇。或者，芳基鋰或芳基格利雅試劑與1-羥基丙-3-醛進行加成反應，也可以得到1-(芳基取代的)丙-1，3-二醇(途徑B)。該方法也使各種取代的芳基鹵化物能夠轉化為1-(芳基取代的)-1，3-丙二醇(Coppi等，J.Org.Chem.53911(1988))。芳基鹵化物也可以用于通過將1，3-diox-4-ene進行Heck偶合，隨后還原并水解，用于合成1-取代的丙二醇(Sakamoto等，Tetrahedron Lett.336845(1992))。通過N-氧化物形成，隨后在乙酸酐存在下重排，吡啶基-、喹啉基-、異喹啉基-丙-3-醇衍生物可以被羥基化為1-取代的-1，3-二醇(途徑C)(Yamamoto等，Tetrahedron 371871(1981))。通過乙烯基鋰或乙烯基格利雅加成、隨后通過硼氫化反應，各種芳族醛可以被轉化為1-取代的-1，3-二醇(途徑D)。
v＝芳基，R＝烷基，R’＝芐基，M＝Mg或Li，X＝鹵離子或不存在合成對映體富集的1-(芳基)-丙-1，3-二醇；通過化學或酶試劑，采用各種已知的拆分仲醇的方法，制備二醇對映體(Harada等，Tetrahedron Lett.284843(1987))。將取代的3-芳基-3-氧代-丙酸或酯經過渡金屬催化氫化是有效的以高對映體純度制備β羥基酸或酯的R-或S-異構體的方法(Comprehensive Asymmetric Catalysis，Jacobsen，E.N.，Pfaltz，A.，Yamamoto，H.(Eds)，Springer，(1999)；Asymmetric Catalysis in Organic Synthesis，Noyori，R.，John Wiley，(1994))。這些β羥基酸或酯產物可以進一步被還原得到高對映體過量(ee)的所需1-(芳基)-丙-1，3-二醇(途徑A)。進行高壓氫化或氫轉移反應的β-酮酸或酯底物可以通過各種方法進行制備，例如，在堿存在下，使碳酸二甲基酯與乙酰苯縮合(Chu等，J.Het Chem.221033(1985))，通過酯縮合(Turner等，J.Org.Chem.544229(1989))或通過芳基鹵化物(Kobayashi等，Tetrahedron Lett.274745(1986))進行。或者，可以通過β-羥基乙基芳基酮衍生物或β-酮酸衍生物的對映體選擇性硼氫還原反應得到高對映體純的1，3-二醇(途徑B)(Ramachandran等，Tetrahedron Lett.38761(1997))。在另一方法中，于催化不對稱環氧化作用條件下，將商業獲得的肉桂醇轉化為環氧醇。通過Red-Al還原環氧醇可以得到高ee的1，3-二醇(途徑C)(Gao等，J.Org.Chem.534081(1980))。以芳族醛為原料，經對映體選擇性羥醛縮合是另一個合成高ee的1，3-氧化官能度的成熟的方法(途徑D)(Mukaiyama，Org.React.28203(1982))。
V＝芳基，R＝烷基或H，R’＝-CH2OH、CO2R合成2-取代的1，3-二醇各種2-取代的-1，3-二醇可以采用商業獲得的2-(羥基甲基)-1，3-丙-二醇制備。通過二酸脫羧基化作用、隨后再還原，可以將季戊四醇轉化為三醇(途徑a)(Werle，等，Liebigs.Ann.Chem.，1986，944)，或者通過在已知條件下進行脫羧可以獲得二醇-單羧酸衍生物(Iwata等，Tetrahedron Lett.1987，28，3131)。已知硝基三醇經還原消除反應也可以得到三醇(途徑b)(Latour等，Synthesis，1987，8，742)。三醇可以通過用烷酰氯或氯代甲酸烷基酯處理進行單酰化或形成碳酸酯進行衍生化(途徑d)(Greene and Wuts，Protective groups in organic synthesis，John Wiley，紐約，1990)。可以通過氧化為醛和芳基格利雅加成反應進行芳基取代(途徑c)。醛也可以通過還原胺化反應轉化為取代的胺(途徑e)。
合成環狀-1，3-二醇其中V-Z或V-W通過4個碳稠合的式1化合物可以得自環己烷二醇衍生物。在2-取代的丙-1，3-二醇的情況下，商業獲得的順式，順式-1，3，5-環己烷-三醇可以直接使用或經修飾后使用，從而得到各種類似物。這些修飾可以在酯形成前也可以在酯形成后進行。各種1，3-環己烷-二醇可以通過Diels-Alder方法，采用二烯吡喃酮制備(Posner等，Tetrahedron Lett.，1991，32，5295)。環己烷二醇衍生物也可以通過腈氧化物-烯加成反應制備(Curran等，J.Am.Chem.Soc.，1985，107，6023)。或者，環己基前體也可以自商業獲得的奎尼酸制備(Rao等，Tetrahedron Lett.，1991，32，547.)。
合成取代的1，3-羥基胺和1，3-二胺大量合成方法可用于制備取代的1，3-羥基胺和1，3-二胺，這是由于在天然存在的化合物中這些官能團是普遍存在的。下面是經整理的部分方法1.合成取代的1，3-羥基胺；2.合成取代的1，3-二胺，和3.合成手性取代的1，3-羥基胺和1，3-二胺。
合成取代的1，3-羥基胺通過將羥基官能基團轉化為離去基團、然后用無水氨或所需伯或仲胺處理，前文所述1，3-二醇可以被選擇性轉化為羥基胺或相應的二胺(Corey等，Tetrahedron Lett.，1989，30，5207Gao等，J.Org.Chem.，1988，53，4081)。類似的轉化反應也可以由醇于Mitsunobu反應條件下直接獲得(Hughes，D.L.，Org.React.，1992，42)。
前藥部分3-芳基-3-羥基-丙-1-胺類的通用合成步驟包括芳基酯與亞硝酸烷基酯的羥醛縮合，然后還原得到的取代的苯甲酰基乙腈(Shih等，Heterocycles，1986，24，1599)。該過程也適用于通過采用取代的烷基腈形成2-取代的氫基丙醇。在另一種方法中，3-芳基-3-氨基-丙-1-醇類前藥基團可以自芳基醛，通過丙二酸，在乙酸銨存在下縮合，隨后還原得到的取代的β-氨基酸合成。這些方法使得可以引入各種芳基取代基(Shih等，Heterocycles.，1978，9，1277)。在另一個方法中，β-取代的1-氨基-1-芳基乙基二價陰離子有機鋰化合物可以通過改變羰基化合物，使苯乙烯類化合物與羰基化合物進行加成反應產生各種W，W′取代基來制備(Barluenga等，J.Org.Chem.，1979，44，4798)。
合成取代的1，3-二胺取代的1，3-二胺可以自各種底物合成。在Hofmann重排條件下，通過水解為酰胺，芳基戊二腈可以轉化為1-取代的二胺(Bertochio等，Bull.Soc.Chim.Fr，1962，1809)。但是，通過親電子試劑引入、隨后氫化還原為相應的二胺，進行丙二腈取代可以得到各種Z取代。在另一種方法中，肉桂醛與肼或取代的肼反應，得到相應的吡唑啉，經催化氫化得到取代的1，3-二胺(Weinhardt等，J.Med.Chem.，1985，28，694)。1，3-取代的高反式-非對映選擇性也可以通過吡唑啉與芳基格利雅試劑加成、隨后還原獲得(Alexakis等，J.Org.Chem.，1992，576，4563)。1-芳基-1，3-二氨基丙烷也可以自乙硼烷還原3-氨基-3-芳基丙烯腈，該化合物自腈取代的芳族化合物制備(Dornow等，Chem Ber.，1949，82，254)。將得自相應的1，3-羰基化合物的1，3-二亞胺還原是另一個制備1，3-二胺前藥部分的途徑，所述前藥部分可以經各種活化基團V和/或Z處理(Barluenga等，J.Org.Chem.，1983，48，2255)。
合成手性取代的1，3-羥基胺和1，3-二胺對映異構體純的3-芳基-3-羥基丙-1-胺可以通過β-氯代苯丙酮的CBS對映體選擇性催化反應、隨后根據需要經鹵代基團置換為仲或伯胺來合成(Corey等，Tetrahedron Lett.，1989，30，5207)。前藥部分的手性3-芳基-3-氨基丙-1-醇類可以由手性純烯烴和芳基醛的取代的硝酮進行1，3-偶極加成、隨后還原得到的異_唑烷獲得(Koizumi等，J.Org.Chem.，1982，47，4005)。也可以通過手性磷化氫鈀復合物使得氨基醇對映體選擇性形成，從而獲得1，3-偶極加成中形成的取代的異_唑烷的手性(Hori等，J.Org.Chem.，1999，64，5017)。另外，光學純的1-芳基取代的氨基醇可通過用所需的胺進行相應的手性環氧醇的選擇性開環反應獲得(Canas等，Tetrahedron Lett.，1991，32，6931)。
已知幾種方法用于1，3-二取代的氨基醇的非對映體選擇性合成。例如，用次氯酸處理(E)-N-肉桂基三氯代乙酰胺，得到反式-二氫_嗪，該物質可以以高非對映體選擇性容易地水解為赤型-β-氯代-γ-羥基-γ-苯丙胺(Commercon等，Tetrahedron Lett.，1990，31，3871)。1，3-氨基醇的非對映體選擇性形成也可以通過光學純的3-羥基酮的還原胺化獲得(Haddad等，Tetrahedron Lett.，1997，38，5981)。在另一個方法中，3-氨基酮可以通過選擇性氫化還原以高非對映體選擇性轉化為1，3-二取代的氨基醇(Barluenga等，J.Org.Chem.，1992，57，1219)。
磷酰化反應前體的合成磷酰化反應前體的合成分為兩個步驟a.合成P(III)磷酰化反應前體，b.立體選擇性合成P(V)磷酰化反應前體。
合成P(III)磷酰化前體
可以采用環狀磷酰化試劑的1’，3’-丙基酯獲得5’-醇的磷酰化，其中所述試劑為P(III)氧化態。優選的磷酰化試劑為氯代磷雜環戊烷(L’＝氯代)。環狀氯代磷雜環戊烷可以于溫和條件下通過將三氯化磷與取代的1，3-二醇反應制備(Wissner等，J.Med.Chem.，1992，35，1650)。或者，亞磷酰胺可以用作磷酰化試劑(Beaucage等，Tetrahedron，1993，49，6123)。適當的取代的亞磷酰胺可以通過使環狀氯代磷雜環戊烷與N，N-二烷基胺反應制備(Perich等，Aust.J. Chem.，1990，43，1623.Perich等，Synthesis，1988，2，142)，或者通過使商業獲得的二烷基氨基氯磷酸酯與取代的丙-1，3-二醇反應制備。
合成P(V)磷酰化反應前體 通常，磷酸酯的合成可以通過使醇與相應的活化的磷酸酯前體偶合獲得，例如使氯代磷酸酯(L’＝氯代)與核苷5′-羥基縮合是眾所周知的制備核苷磷酸單酯的方法。活化的前體可以通過幾種熟知的方法制備。用于合成前藥的氯代磷酸酯可以自取代的-1，3-丙二醇制備(Wissner等，J.Med Chem.，1992，35，1650)。氯代磷酸酯可以通過將相應的氯代磷雜環戊烷氧化制備(Anderson等，J.Org.Chem.，1984，49，1304)，所述氯代磷雜環戊烷得自取代的二醇與三氯化磷的反應。或者，氯代磷酸酯試劑可以通過將取代的-1，3-二醇用三氯氧化磷處理制備(Patois等，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1990，1577)。氯代磷酸酯也可以于適當的條件下自相應的環狀亞磷酸酯就地生成(Silverburg等，Tetrahedron Lett.，1996，37，771)，該化合物可以自氯代磷雜環戊烷或氨基磷酸酯中間體制備。氟磷酸酯中間體可以自焦磷酸酯或磷酸制備，所述氟磷酸酯也可以作為制備環狀前藥的前體(Watanabe等，Tetrahedron Lett.，1988，29，5763)。
氨基磷酸酯(L’＝NRR’)也是眾所周知的合成磷酸酯的中間體。單烷基或二烷基氨基磷酸酯(Watanabe等，Chem Pharm Bull.，1990，38，562)、三唑-1-基氨基磷酸酯(triazolophosphoramidate)(Yamakage等，Tetrahedron，1989，45，5459)和吡咯烷-1-基氨基磷酸酯(pyrrolidinophosphoramidate)(Nakayama等，J.Am.Chem.Soc.，1990，112，6936)也是用于制備磷酸酯的已知的中間體。另一個有效的磷酰化方法為2-_唑酮環狀氯代磷酸酯加合物的金屬催化的加成反應。于仲羥基基團存在下，該中間體在磷酰化伯羥基基團過程中具有高的選擇性(Nagamatsu等，Tetrahedron Lett.，1987，28，2375)。這些藥物可以通過氯代磷酸酯與胺反應獲得或通過形成相應的亞磷酰胺后氧化制備。
合成對映體富集的P(V)磷酰化前體 在堿存在下，對映體富集的活化的磷酰化試劑可以通過用式L-P(O)Cl2的二氯代磷酸酯磷酰化對映體富集的1-(V)-1，3-丙二醇合成(Ferroni等，J.Org.Chem.64(13)，4943(1999))。將對映純的取代的二醇用例如商業獲得的二氯代磷酸酯R-OP(O)Cl2磷酰化，其中RO為離去基團，優選被吸電子基團(例如硝基或氯代)取代的芳基，產生了2種非對映異構體中間體。磷原子的相對的構型可以容易地通過對比31P NMR譜確定。平伏的磷酰氧基部分(反式-異構體)的化學位移通常比軸向異構體(順式-異構體)具有更高的磁場(Verkade等，J.Org.Chem.，1977，42，1549)。在堿例如三乙胺或DBU存在下，這些非對映異構體可以經進一步平衡得到反式-2，4-取代的磷酰化試劑。2，4-順式-非對映異構體完全反轉的平衡也可以在適當的取代的苯酚鈉存在下獲得。該平衡步驟可以得到高于95％ee的分離的反式-磷酰化試劑。
合成核苷式I的所有核苷部分在文獻中有詳細描述。2’-C-甲基-腺苷和2’-C-甲基-鳥苷類似物是通過過甲硅烷基化堿(persilylate base)和1’-乙酸酯或苯甲酸酯糖中間體的Lewis酸催化反應制備(Walton等，J.Am.Chem.Soc.，1966，88，4524；Harry-O’Kuru等，J.Org.Chem.，1997，62，1754，WO01/90121)。7-脫氮類似物如前文所述自1’-溴代糖中間體通過堿的鈉鹽反應制備(US2002-0147160A1或WO02/057827)。將糖基化產物經脫保護和通過氨解作用胺化。
本發明式VI-VIII的核苷部分及其衍生物可以通過許多已知的在核苷文獻中所述的通用方法合成。此處所述幾種核苷類似物可以如WO04/046331中所述方法及其中引用的方法合成。這些本發明化合物也可以由許多商業化合物，采用2’-甲基核糖基化前體(US2002-0147160A1或WO02/057827)，通過各種已知的糖基化反應制備(Vorbruggen和Ruh-Pohlenz，Handbook of Nucleoside Synthesis，Wiley，紐約，2001)。另外，可以采用相應的核-類似物中報道的方法，脫氮和氮雜核苷類似物可以通過采用2’-甲基糖基化前體進行糖基化制備(Robins，等，Advances inAntiviral Drug Design，第1卷，第39-85頁，De Clercq，ed.，JAI Press，Greenwich，CT，1993)。另外，新的核苷的堿類似物可以通過對可獲得的核苷進行改性或通過合成新的堿隨后糖基化進行合成(Chemistry ofNucleosides and Nucleosides，第1-3卷，Townsend，ed.，Plenum，紐約，1988和Nucleic Acid Chemistry，第1-4卷，Townsend and Tipson Eds.，Wiley，紐約，1986)。
通過偶合核苷和前藥部分合成前藥下列制備前藥的步驟描述了制備NMP前藥的通用方法。前藥可以于不同的合成階段引入。大部分情況下，它們于后期進行，因為這些基團對不同的反應條件具有一定的靈敏度。于磷中心具有單一異構體的光學純的的前藥可以通過偶合對映富集的活化的磷酸酯中間體制備。
所有在此所述的步驟，當Y和Y’為氧時，通過適當的取代或氮保護也可以用于制備其中Y和/或Y’為NH的前藥。
制備前藥可以進一步總結如下1)通過P(III)中間體合成，2)通過P(V)中間體合成，以及3)其它方法。
通過P(III)中間體合成前藥 其中Q為N或CH；L為H，M為NH2或M為OH，且L為NH2。
在有機堿存在下，用氯代磷雜環戊烷將核苷的醇磷酰化(如三乙胺、吡啶)。或者，在偶合促進劑例如四唑或苯并咪唑三氟甲磺酸鹽存在下，亞磷酸酯也可以通過氨基磷酸酯與核苷偶合獲得(Hayakawa等，J.Org.Chem.，1996，61，7996)。亞磷酸酯非對映異構體可以經柱層析或結晶分離(Wang等，Tetrahedron Lett，1997，38，3797；Bentridge等，J.Am.Chem.Soc.，1989，111，3981)。由于醇與氯代磷雜環戊烷s或亞磷酰胺的縮合為SN2(P)反應，所以預期產物具有反向構型。這使得可以用于環狀亞磷酸酯的立體選擇性合成。磷酰化反應的異構體混合物也可以平衡(如熱平衡)為具有更好的熱力學穩定性的異構體。
隨后，采用氧化劑例如分子氧或叔-丁基氫過氧化物將得到的磷酸酯氧化為相應的磷酸酯前藥(Meier等，Bioorg，Med.Chem.Lett.，1997，7，1577)。預期光學純的亞磷酸酯的氧化可以立體選擇性地提供光學活性的前藥(Mikolajczyk，等，J.Org.Chem.，1978，43，2132.Cullis，P.M.J.Chem.Soc.，Chem Commun.，1984，1510，Verfurth，等，Chem.Ber.，1991，129，1627)。
通過P(V)中間體合成前藥為合成式I的順式-前藥，可以在不同的合成階段引入前藥部分。大部分時間下，環狀磷酸酯于后期引入，這是因為這些基團對各種反應條件具有一定的敏感性。合成也可以通過采用保護的或未保護的核苷或核苷類似物進行，這取決于化合物中存在的官能團的反應性。順式-前藥的單一立體異構體既可以通過柱層析和/或結晶的結合分離非對映異構體/對映體制備，也可以通過采用對映體富集的活化的磷酸酯中間體進行非對映異構體/對映體選擇性合成來制備。
合成對映體富集的前藥 其中Q為N或CH；L為H，M為NH2或M為OH，且L為NH2。
使保護的核苷磷酰化的通用方法為使適當保護的核苷與堿反應，然后使產生的烷氧化物與磷酰化試劑反應。保護的核苷可以由本領域技術人員采用多種所述核苷保護方法之一制備(Greene T.W.，Protective Groups inOrganic Chemistry，John Wiley&Sons，紐約(1999))。核苷可以以此類方法保護，以使上面的羥基基團暴露于磷酸酯基團，同時保護所有其它羥基以及其它核苷上的官能團，這些基團可能干擾磷酰化步驟或導致產生區域異構體。一方面，選擇保護基團使其抵抗強堿，例如醚、甲硅烷基醚和縮酮。一方面，保護基團為任選取代的MOM醚、MEM醚、三烷基甲硅烷基醚和對稱縮酮。另一方面，保護基團為叔-丁基二甲基甲硅烷基醚和異亞丙基。進一步的保護包括掩蔽存在的堿部分的氨基基團，以除去任何酸質子。一方面，選擇的N-保護基團選自二烷基甲脒、單和二烷基亞胺、單和二芳基亞胺。一方面，N-保護基團選自二烷基甲脒和單-烷基亞胺和單芳基亞胺。一方面，單-烷基亞胺為芐基亞胺，單-芳基亞胺為苯基亞胺。另一方面，N-保護基團為對稱的二甲基甲脒和二乙基甲脒的二烷基甲脒。
在適當的保護的核苷上的羥基基團的烷氧化物的產生可以用堿在對堿不敏感的非質子溶劑中進行，所述非質子溶劑為例如THF、二烷基和環狀甲酰胺、醚、甲苯和這些溶劑的混合物。一方面，溶劑為DMF、DMA、DEF、N-甲基吡咯烷酮、THF和這些溶劑的混合物。
采用環狀和非環狀磷酰化試劑，許多不同的堿可用于核苷和非核苷化合物的磷酰化。例如三烷基胺如三乙胺(Roodsari等，J.Org.Chem.64(21)，7727(1999))或N，N-二異丙基乙胺(Meek等，J.Am.Chem.Soc.110(7)，2317(1988))；含氮雜環胺，例如吡啶(Hoefler等，Tetrahedron 56(11)，1485(2000))、N-甲基咪唑(Vankayalapati等，J.Chem.Soc.Perk T 114，2187(2000))、1，2，4-三唑(Takaku等，Chem.Lett.(5)，699(1986))或咪唑(Dyatkina等，Tetrahedron Lett.35(13)，1961(1994))；有機金屬堿，例如t-丁氧化鉀(Postel等，J.Carbohyd.Chem.19(2)，171(2000))、丁基鋰(Torneiro等，J.Org.Chem.62(18)，6344(1977))、叔-丁基氯化鎂(Hayakawa 等，Tetrahedron Lett.28(20)，2259(1987))或LDA(Aleksiuk等，J.Chem.Soc.Chem.Comm.(1)，11(1993))；無機堿，例如氟化銫(Takaku等，Nippon Kagaku Kaishi(10)，1968(1985))、氫化鈉(Hanaoka等，Heterocycles 23(11)，2927(1985))、碘化鈉(Stromberg等，J.Nucleos.Nucleot.6(5)，815(1987))、碘(Stromberg等，J.Nucleos.Nucleot.6(5)，815(1987))或氫氧化鈉(Attanasi等，Phosphorus Sulfur 35(1-2)，63(1988))；金屬，例如銅(Bhatia等，Tetrahedron Lett.28(3)，271(1987))。然而，當試圖采用前述方法偶合磷酰化試劑時，沒有觀察到在磷立體中心有反應或外消旋作用。特別地，沒有觀察到有前述所使用的堿與取代的環狀磷酰化試劑的反應，從而以高收率得到相應的環狀磷酸酯，例如氫化鈉(Thuong等，Bull.Soc.Chim.Fr.667(1974))、吡啶(Ayral-Kaloustian等，Carbohydr.Res.187(1991))、丁基-鋰(Hulst等，Tetrahedron Lett.1339(1993))、DBU(Merckling等，Tetrahedron Lett.2217(1996))、三乙胺(Hadvary等，Helv.Chim.Acta，1986，69(8)，1862)、N-甲基咪唑(Li等，Tetrahedron Lett.6615(2001))或甲氧化鈉(Gorenstein等，J.Am.Chem.Soc.5077(1980))。格利雅試劑的使用促進了磷酰化反應，同時磷中心上產生最小的差向立體異構化。一方面，格利雅試劑為烷基和芳基格利雅。另一方面，格利雅試劑為叔-丁基鹵化鎂和苯基鹵化鎂。另一方面，格利雅試劑為叔-丁基氯化鎂和苯基氯化鎂。
另一方面，鎂烷氧化物用于產生核苷的鎂5’-烷氧化物。一方面，鎂烷氧化物選自Mg(O-t-Bu)2和Mg(O-iPr)2。
然后使如前述產生的保護的前藥用本領域技術人員已知的方法經過脫保護步驟除去所有的保護基團(Greene T.W.，Protective Groups in OrganicChemistry，John Wiley&Sons，紐約(1999))，并且這也與磷酸酯前藥的穩定性一致。一方面，脫保護試劑包括除去甲硅烷基保護基團的氫氟酸鹽；無機酸或有機酸除去酸不穩定的保護基團，如甲硅烷基和/或縮酮以及存在的N-保護基團。另一方面，試劑為四丁基氟化銨(TBAF)、鹽酸溶液和TFA水溶液。最終前藥以及所有中間體的分離和純化，可以采用柱層析和/或結晶的結合進行。
所述方法提供了合成單一的式I化合物異構體的方法。由于在碳上存在立體異構中心，其中V連接于環狀磷酸酯試劑上，該碳原子可以具有2個不同的取向，即R或S。由此自外消旋二醇制備的反式-磷酸酯試劑，可以以S-反式或R-反式構型存在，從而得到S-順式和R-順式前藥混合物。C’-S-反式-磷酸酯試劑的反應產生了核苷C’-S-順式-前藥，而與C’-R-反式-磷酸酯試劑的反應產生了C’-R-順式-前藥。
合成6-、2’-和/或3’-取代的前藥合成式II或III的6-、2’-和/或3-’取代的前藥，可以以式I化合物作為原料。例如，將式I的核苷一磷酸環狀前藥選擇性3’-酰基化可以通過幾種文獻中所述方法達到(Protective groups in organic synthesis，Greene andWuts，John Wiley，紐約，1991)。另外，選擇性3’-酰基化作用可以通過各種酯化方法進行，該反應在2’-位上存在的未經保護的叔羥基官能團上進行。酰基化作用也可以如前所述通過使用胺保護的氨基酸有效地進行(WO04/002422，Hanson等，Bioorg.Med Chem.2000，8，2681)，然后，在弱酸條件下除去胺保護基團。2’，3-環狀碳酸酯的形成是另一個熟知的呋喃核糖基核苷轉化的方法。于中性條件下，式I化合物經碳酸酯形成得到式II或III化合物(Pankiewicz，等，J.Org.Chem.，1985，50，3319)。
6-位的前藥可以自相應的核苷鹵代衍生物制備。在為式II或III化合物(其中R9或R10為取代的(如N3，H，-COR)情況下)，前藥取代可以在核苷階段(于5’-前藥形成前)自相應的氯代或羥基官能團進行。可以如前述方法合成此類核苷前體(WO 02/057287)。通過疊氮基置換(Aso等，J.Chem SocPerkin Trans II，2000，81637)或氫化(Freer等，Tetrahedron，2000，56，45)制備這些嘌呤類似物是公知的方法。隨后，將這些前藥官能團取代的核苷轉化為相應的式II或III的一磷酸環狀前藥。
其它方法用活化的磷酸酯與醇的偶合可以在有機堿的存在下完成。例如，如前文所述合成的氯代磷酸酯與醇在堿(例如吡啶或N-甲基咪唑)存在下反應。在某些情況下，在自氯代磷酸酯就地生成碘代磷酸酯，可以提高磷酰化反應(Stomberg，等，Nucleosides&Nucleotides.，1987，5815)。在堿(例如CsF或n-BuLi)存在下，氟代磷酸酯中間體也被用于磷酰化反應，以生成環狀前藥(Watanabe等，Tetrahedron Lett.，1988，29，5763)。通過過渡金屬催化，氨基磷酸酯中間體可以偶合(Nagamatsu，等，Tetrahedron Lett.，1987，28，2375)。
氨基磷酸酯中間體的光學純的非對映異構體與核苷的羥基的反應，可以在酸存在下，通過直接SN2(P)反應生成光學純的磷酸酯前藥(Nakayama，等，J.Am.Chem.Soc.，1990，112，6936)。或者，光學純的磷酸酯前體與氟化物源(優選氟化銫或TBAF)反應，生成更具活性的氟代磷酸酯，使其與核苷的羥基反應，得到光學純的前藥，保持了磷原子上的構型(Ogilvie，等，J.Am.Chem.Soc.，1977，99，1277)。
式I前藥可以通過相應的二氯化磷酸酯和醇反應合成(Khamnei，等，J.Med.Chem.，1996，394109)。例如，在堿(如吡啶和三乙胺)存在下，二氯化磷酸酯與取代的1，3-二醇反應，得到式I化合物。
此類反應性二氯化磷酸酯中間體可以自相應的酸和氯化劑制備，所述氯化劑為例如亞硫酰氯(Starrett，et al，J.Med.Chem.，1994，1857)、草酰氯(Stowell，等，Tetrahedron Lett.，1990，313261)和五氯化磷(Quast，等，Synthesis，1974，490)。
醇的磷酰化反應也可以于Mitsunobu反應條件下，采用磷酸的環狀1’，3’-丙基酯，在三苯膦和偶氮二甲酸二乙酯存在下制備(Kimura等，Bull.Chem.Soc.Jpn.，1979，52，1191)。該方法可以用于自相應的磷酸制備對映體純的磷酸酯。磷酸酯前藥也可以自游離酸通過Mitsunobu反應制備(Mitsunobu，Synthesis，1981，1；Campbell，J.Org.Chem.，1992，526331)，其它酸偶合試劑包括(但不限于)碳二亞胺(Alexander等，Collect.Czech.Chem.Commun.，1994，591853；Casara等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1992，2145；Ohashi等，Tetrahedron Lett.，1988，291189)和苯并三唑基氧基三-(二甲基氨基)_鹽(Campagne，等，Tetrahedron Lett.，1993，346743)。磷酸酯的環狀-1，3-丙基前藥也合成自NMP和取代的丙-1，3-二醇，該反應采用偶合試劑例如1，3-二環己基碳二亞胺(DCC)、在堿(如吡啶)存在下進行。其它碳二亞胺基偶合劑例如1，3-二異丙基碳二亞胺和水溶性試劑1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)也可以用于合成環狀前藥。
磷酸酯前藥可以自磷酸酯相應的四丁基銨鹽和得自1，3-二醇的取代的-1，3-二碘代丙烷之間的烷基化反應制備(Farquhar等，Tetrahedron Lett.，1995 36，655)。此外，可以在亞磷酸三乙酯存在下，用磷酰氯將核苷轉化為二氯化物中間體，并且用取代的-1，3-丙二醇淬滅，得到磷酸酯前藥(Farquhar等，J.Org.Chem.，1983，26，1153)。
磷酰化反應也可以通過制備磷酸環狀二酯和磺酰氯(優選8-喹啉磺酰氯)的混合酐，并且在堿(優選N-甲基咪唑)存在下，與核苷的羥基反應得到(Takaku，等，J.Org.Chem.，1982，47，4937)。另外，也可以以磷酸的對映體純的環狀二酯為原料經拆分得到對映體純的磷酸酯(Wynberg，等，J.Org.Chem.，1985，50，4508)。
實施例本發明化合物和它們的制備方法可以通過實施例來進一步加以理解，所述實施例描述了制備化合物的一些方法。但是這些實施例并不用于限定本發明的范圍，現在所知或今后發展的化合物的變體，也屬于本發明下述要求保護的范圍。
式I化合物可以如下文所述制備。給出的TLC條件用于AnaltechUNIPLATE薄板，GHLF硅膠，規格10×20cm，250微米。
外消旋1-(芳基)丙-1，3-二醇的合成實施例1通過格利雅加成反應和硼氫化反應制備1-(2’-呋喃基)-丙-1，3-二醇于0℃，向2-糠醛(3g，31.2mmol)的THF(60mL)溶液中加入1M乙烯基溴化鎂的THF(34mL)液。攪拌1小時后，加入1M BH3THF絡合物的THF溶液。于0℃，將反應用3N NaOH(20mL)和30％過氧化氫(10mL)淬滅。分離有機部分并濃縮。粗品產物用5％甲醇-二氯甲烷洗脫層析，得到1-(2’-呋喃基)丙-1，3-二醇(1g)。
實施例2通過苯甲氧化反應制備1-(2’-吡啶基)-丙-1，3-二醇步驟A(J.Org.Chem.22589(1957))向3-(2’-吡啶基)丙-1-醇(10g，72.9mmol)的乙酸(75mL)溶液中緩慢加入30％過氧化氫。將反應混合物加熱至80℃16h。真空濃縮反應物，殘留物溶于乙酸酐(100mL)，并于110℃加熱過夜。反應完成后，蒸發乙酸酐。混合物用甲醇-二氯甲烷(1∶9)洗脫，層析得到10.5g純二乙酸鹽。
步驟B向二乙酸鹽(5g，21.1mmol)的甲醇-水(3∶1，40mL)溶液中加入碳酸鉀(14.6g，105.5mmol)。于室溫下攪拌3h后，濃縮反應混合物。殘留物用甲醇-二氯甲烷(1∶9)洗脫，層析得到2.2g晶體二醇。
實施例3通過格利雅加成自丙-1，3-二醇制備1-(芳基)-丙-1，3-二醇步驟A(J.Org.Chem.53911(1988))于-78℃，向草酰氯(5.7mL，97mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中加入二甲基亞砜(9.2mL，130mmol)。于-78℃，攪拌反應混合物20min，然后加入3-(芐氧基)丙-1-醇(11g，65mmol)的二氯甲烷(25mL)液。于-78℃攪拌l小時后，用三乙胺(19mL，260mmol)淬滅反應并溫熱至室溫，處理并用二氯甲烷洗脫進行柱層析，得到8g的3-(芐氧基)丙-1-醛。
步驟B于0℃，向3-(芐氧基)丙-1-醛(1g，6.1mmol)的THF溶液中加入1M4-氟代苯基溴化鎂的THF(6.7mL，6.7mmol)溶液。將反應物溫熱至室溫并攪拌1h。處理并用二氯甲烷洗脫進行柱層析，得到0.7g乙醇。
步驟C向芐基醚(500mg)的乙酸乙酯(10mL)溶液中加入10％Pd(OH)2C(100mg)。于氫氣下攪拌反應物16h。經硅藻土過濾反應混合物并濃縮。殘留物用乙酸乙酯-二氯甲烷(1∶1)洗脫，層析得到340mg產物。
實施例4自芳基醛制備1-芳基取代的-丙-1，3-二醇的通用方法步驟A(J.Org.Chem.554744 (1990))向-78℃的二異丙胺(2mmol)的THF(0.7mL/mmol二異丙胺)溶液中緩慢加入n-丁基鋰(2mmol，2.5M的己烷溶液)。于-78℃攪拌反應物15min，然后緩慢加入乙酸乙酯(2mmol)的THF(0.14mL/mmol乙酸乙酯)溶液。再于-78℃攪拌30min后，加入含有芳基醛(1.0mmol的0.28mL THF)的THF溶液。然后于-78℃再攪拌反應物30min，溫熱至室溫，再攪拌2h。經水溶液處理(0.5M HCl)后，有機層濃縮為粗品油(β-羥基酯)。
步驟B粗品羥基酯溶于醚(2.8mL/mmol)，冷卻至冰浴溫度，分次加入氫化鋁鋰(3mmol)。攪拌反應物，使冷浴熔化，反應物溫度至室溫。于室溫下攪拌過夜，反應物再冷卻至冰浴溫度并用乙酸乙酯淬滅。用水溶液處理(0.5MHCl)得到粗品二醇，經層析或蒸餾純化。
實施例4a1-(3-甲氧基羰基苯基)-1，3-丙二醇的合成如實施例4制備1-(3-溴代苯基)-1，3-丙二醇，并進一步如下所述進行反應向壓力容器中加入1-(3-溴代苯基)-1，3-丙二醇(2g，8.6mmol)、甲醇(30mL)、三乙胺(5mL)和雙(三苯膦)二氯化鈀(0.36g，05mmol)。將密封的容器用一氧化碳于55psi加壓并于85℃加熱24h。打開冷卻的容器并經硅藻土過濾反應混合物，用甲醇清洗。于減壓下濃縮合并的濾液，經柱層析純化殘留物(硅膠，己烷/乙酸乙酯1/1)，得到目標化合物(1.2g)TLC己烷/乙酸乙酯2/8；Rf＝0.51H NMR(CDCl3，Varian Gemini 200 MHz)5.05-4.95(m，1H)，3.9(s，3H)，2-1.8(m，2H).
實施例4b1-(4-甲氧基羰基苯基)-1，3-丙二醇的合成1-(4-溴代苯基)-1，3-丙二醇可以如實施例4制備，并且進一步根據實施例4a反應。
TLC己烷/乙酸乙酯3/7；Rf＝0.351H NMR(CDCl3，Varian Gemini 200 MHz)5.1-5(m，1H)，3.91(s，3H)，2.05-1.9(m，2H).
合成對映體富集的1-(芳基)-丙-1，3-二醇的通用方法實施例5拆分外消旋1，3-二醇的通用方法實施例1-4中合成的外消旋二醇可以如下述方法被拆分，得到對映體。
步驟A向二醇(1.0mmol)的THF(1.0ml)溶液中加入六甲基二硅氮烷(2.1mmol)，然后再加入催化量的三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(2-3滴)。于室溫下攪拌1h后，將反應物用己烷(4mL)稀釋，并隨后用冰冷的水處理。得到的二甲硅烷基醚經層析純化，或者如果已經足夠純，可以在下一步驟中直接使用粗品。
步驟B于-40℃，向二甲硅烷基醚(1.0mmol)和(-)-薄荷酮(1.1mmol)的二氯甲烷(2.0ml)溶液中緩慢加入三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(0.11mmol)。然后將反應物置于-50℃至-60℃48h，然后加入吡啶淬滅反應。溫熱至室溫后，粗品混合物用己烷(4.0ml)稀釋，經水溶液處理。層析分離兩種縮酮。
步驟C
通過向分離的縮酮的甲醇溶液(4.0mL/mmol)中加入催化量的濃鹽酸將其水解。于室溫下攪拌過夜后，真空下除去甲醇，殘留物經水溶液處理。經層析或結晶進一步純化拆分的二醇。
實施例6通過夏普勒斯不對稱環氧化反應合成對映體富集的1-(3’-氯代苯基)-1，3-二羥基丙烷步驟A于室溫下，向間-氯代-肉桂酸(25g，137mmol)的乙醇(275mL)分散液中加入濃硫酸(8mL)。回流反應物過夜并濃縮。向粗品中加入冰冷的水，濾出沉淀的白色固體并用冷水洗滌。于真空下干燥沉淀過夜，得到25g酯。(硅膠板上，二氯甲烷中的Rf＝0.5)步驟B于-78℃，用1小時，向間-氯代肉桂酸乙酯(23g，109.5mmol)的二氯甲烷溶液中滴加入1M DIBAL-H的二氯甲烷液(229mL，229mmol)。于-78℃，再攪拌反應物3h。加入乙酸乙酯淬火過量的DIBAL-H并加入飽和的酒石酸鉀鈉水溶液，并于室溫下攪拌反應物3h。分離有機層，鹽用乙酸乙酯洗滌。濃縮合并的有機提取物，并于120℃/0.1mm蒸餾得到14g純烯丙醇。(硅膠板上，1∶1乙酸乙酯∶己烷中的Rf＝0.38)步驟C.
向間-氯代肉桂醇(5g，29.76mmol)的二氯甲烷(220mL)溶液中加入活化的4_分子篩粉末(2.5g)，混合物冷卻至-20℃。于-20℃，加入(+)-酒石酸二乙基酯(0.61mL，3.57mmol)并攪拌15min，然后加入四異丙氧化鈦(0.87g，2.97mmol)。再攪拌反應物30min，滴加入5-6 M的叔-丁基氫過氧化物的庚烷(10mL，60mmol)溶液，并且保持內部溫度為-20至-25℃。于-20℃再攪拌混合物3h，然后加入10％氫氧化鈉的飽和的氯化鈉(7.5mL)水溶液和醚(25mL)。反應物溫熱至10℃，攪拌15min，然后加入無水硫酸鎂(10g)和硅藻土(1.5g)。再將混合物進一步攪拌15min，過濾并于25℃濃縮，得到粗品環氧醇。(硅膠板上，1∶1乙酸乙酯∶己烷中的Rf＝0.40)步驟D
于0℃、氮氣下，向自前述反應中得到的粗品間-氯代環氧肉桂醇的二甲氧基乙烷(300mL)的溶液中滴加入65％Red-Al的甲苯溶液(18.63mL，60mmol)。于室溫下攪拌3h后，溶液用乙酸乙酯(400mL)稀釋并用飽和的硫酸鈉溶液(50mL)淬滅。于室溫下攪拌30min后，將形成的白色沉淀濾出并用乙酸乙酯洗滌。干燥濾液并濃縮。于125-130℃/0.1mm，蒸餾粗品產物，得到3.75g對映體富集的(R)-1-(3’-氯代苯基)-1，3-二羥基丙烷。(1∶1乙酸乙酯∶二氯甲烷中的Rf＝0.40)經HPLC((S，S)Whelko-0，購自Regis的250cm×4.0mm ID)測定，過量的對映體為二乙酸酯(經用乙酸酐、三乙胺、催化量的DMAP的二氯甲烷液處理二醇制備)。
(R)-1-(3’-氯代苯基)-1，3-二羥基丙烷91％ee(R)-1-(3’-氯代苯基)-1，3-二羥基丙烷中(+)二異丙基酒石酸酯＞96％ee。
也可以在同樣的條件下，經由不對稱環氧化作用并采用(-)-酒石酸的還原方法，以相似的收率制備(S)-1-(3’-氯代苯基)-1，3-二羥基丙烷。(S)-3-(3’-氯代苯基)-1，3-二羥基丙烷的收率為79％ee。
實施例7經由氫轉移反應合成對映體富集的1-(3’-氯代苯基)-1，3-二羥基丙烷步驟A制備3-(3’-氯代苯基)-3-氧代-丙酸甲酯將22L、3-頸圓底燒瓶加上機械攪拌器、熱電偶套管/溫度計和氮氣導管(在線吹入器)。用氮氣充入燒瓶并順序加入THF(6L)、t-丁氧化鉀(1451g)和THF(0.5L)。于室溫下攪拌得到的混合物15min，再置于20℃水浴中。將3L圓底燒瓶充入3’-氯代苯乙酮(1000g)和碳酸二乙酯(1165g)，并將得到的黃色溶液緩慢加至攪拌的叔-丁氧化鉀溶液中，保持溫度在16到31℃之間。加入完成后(1h，10min.)，除去冷浴并將溶液攪拌1小時30分鐘。TLC顯示反應完成。將5加侖固相分液漏斗充入冰水(4L)和濃鹽酸(1.3L 12M的溶液)。將深紅色反應溶液淬滅至酸水溶液中并將混合物攪拌15分鐘。分離各層，水相(下層)再用甲苯(4L)萃取。合并的有機提取物用飽和的鹽水(2×3L，每次攪拌10min)洗滌、干燥(MgSO4)、過濾并于減壓下濃縮得到1480g棕色油狀物。將該油于高真空下放置(10torr)過夜得到1427g。將該物質真空蒸餾(短柱，餾分收集器)，于108-128℃/1-0.5托收集餾分，得到1273.9g黃色油狀物。(Rf＝0.36，在20％乙酸乙酯/己烷中)。
步驟B制備(S)-3-(3’-氯代苯基)-3-羥基丙酸甲酯 將12L、3-頸圓底燒瓶加上機械攪拌器、溫度計、加液漏斗(500mL)和氮導管(在線吹入器)。將燒瓶充入氮氣并加入甲酸(292mL，350g)。將三乙胺(422mL，306g)裝入加液漏斗中，然后于攪拌下緩慢加入，保持溫度低于45℃。加入完成后(1h，30min)，在冰浴上攪拌溶液20min，然后于室溫下再攪拌1h。繼而向燒瓶中順序加入3-(3-氯代苯基)-3-氧代-丙酸甲基酯(1260g)、DMF(2.77L，包括洗滌體積)和(S，S)-Ts-DPEN-Ru-Cl-(p-異丙基苯)(3.77g)。將燒瓶裝上加熱板，并將加液漏斗用冷凝器(5℃循環冷凍劑的冷凝器)代替。將攪拌的反應溶液緩慢加熱至60℃(90min.達到60℃)，將反應物保持于60℃4.25h。HPLC顯示剩余3％起始原料。于60℃再攪拌溶液8h，然后逐漸冷卻至室溫過夜。HPLC顯示剩余0.5％起始原料。將5加侖固相分液漏斗充入水(10L)和MTBE(1L)。將反應溶液傾至混合物水溶液中，用1L MTBE將反應燒瓶清洗到分液漏斗中。將反應物攪拌幾分鐘并分離各層。水相再用另外的MTBE(2×1L)萃取，合并的有機提取物經鹽水(1L)洗滌，并于減壓下濃縮，得到1334g紅色油狀物。該油可以不經進一步純化直接用于下一步驟。
將粗品羥基酯(10mg，0.046mmol)溶于二氯甲烷(1mL)。加入乙酸酐(22μL，0.23mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(22mg，0.18mmol)，并于室溫下將溶液攪拌15min。溶液用二氯甲烷(10mL)稀釋，用1M鹽酸(3×3mL)洗滌。將有機相干燥(MgSO4)、過濾并于減壓下濃縮。殘留油溶于甲醇，經手性HPLC分析(Zorbax Rx-C18，250×4.6mm；流動相65/35(v/v)水/乙腈，等度洗脫；流速＝1.5mL/min；注射體積＝15μL；于220nm UV監測。保留時間產物＝9.3min，起始原料＝17.2min)。羥基酯衍生為乙酸酯，經手性HPLC分析，顯示得到91％ee.(HPLC條件柱Pirkle covalent(S，S)Whelk-O 10/100 krom FEC，250×4.6mm；流動相70/30(v/v)甲醇/水，等度洗脫；流速1.5mL/min；注射體積＝10μL；于220nm UV監測。保留時間S-羥基酯(乙酸酯)＝9.6min，R-羥基酯(乙酸酯)＝7.3min.)步驟C制備(S)-3-(3’-氯代苯基)-3-羥基丙酸向粗品羥基酯的10L旋轉蒸發器燒瓶中加入氫氧化鈉溶液(2.5L，2M溶液)。于常壓、室溫下，將得到的溶液在旋轉蒸發器上攪拌2h。HPLC顯示剩余5％起始原料(HPLC條件柱Zorbax Rx-C18，250×4.6mm流動相65/35(v/v)水/乙腈，等度洗脫；流速＝1.5mL/min；注射體積＝15μL；于220nmUV監測。保留時間產物＝3.8min，起始原料＝18.9min.)。溶液pH為11(廣泛pH試紙)。另外加入2M NaOH溶液調節pH至14(約100mL)，再攪拌溶液30min。HPLC顯示反應完成。將溶液轉移至5加侖固相分液漏斗，并用MTBE(2L)萃取。分離各層，丟棄有機提取物。將水相轉回分液漏斗，并用12M HCl溶液(600mL)酸化。混合物用MTBE(1×2L，2×1L)萃取。將合并的酸性有機提取物干燥(MgSO4)、過濾并于減壓下濃縮，得到1262g棕色、油狀半固體。殘留物用乙酸乙酯(1L)漿化，并轉移至12L、裝有機械攪拌器、加熱板、冷凝器和溫度計的3-頸圓底燒瓶中。將攪拌的混合物加熱至所有固體溶解(28℃)，將深色溶液冷卻至10℃(于11℃形成沉淀)。將混合物用己烷緩慢稀釋(4L，1h)，將得到的混合物于＜10℃攪拌2h。過濾混合物并將收集的固體用冷的4/1己烷/乙酸乙酯(1L)洗滌，干燥至恒重(-30in.Hg，50℃，4h)。回收量＝837g米色固體。mp＝94.5-95.5℃用硼烷-THF將50mg羥基酸的樣品還原為二醇(參見步驟D)。將得到的粗品二醇二乙酰化(如步驟B所述)，經手性HPLC分析。保留時間S-二醇(二乙酸酯)＝12.4min，R-二醇(二乙酸酯)＝8.8min.ee＝98％分離第二次得到的羥基酸。于減壓下濃縮上述得到的濾液，獲得260g棕色軟泥。將該物質溶于乙酸乙酯(250mL)，并將攪拌的深色溶液用己烷(1000mL)緩慢稀釋，將得到的混合物于室溫下攪拌過夜。過濾混合物并將收集的固體用5/1己烷/乙酸乙酯(200mL)洗滌，干燥至恒重(-30in.Hg，50℃，16h)。回收量＝134g米色固體。ee＝97％
步驟D制備(S)-(-)-1-(3-氯代苯基)-1，3-丙二醇 將22L、3-頸圓底燒瓶加上機械攪拌器、熱電偶套管/溫度計和氮導管(出口用于鼓泡)。燒瓶中充入2M硼烷-THF(3697g，4.2L)，并將攪拌的溶液冷卻至5℃。攪拌下制備(S)-3-(3-氯代苯基)-3-羥基丙酸(830g)的THF(1245mL)溶液(緩慢吸熱)。將反應燒瓶裝上加液漏斗(1L)，將羥基酸溶液緩慢加至攪拌的硼烷溶液中，保持溫度≤16℃。加入完成后(3h)，于冰浴溫度下攪拌混合物1.5h。小心加入水(2.5L)，淬滅反應。加入完成后(30min)，加入3M NaOH溶液(3.3L)(溫度升至35℃)，將得到的混合物再攪拌20min。(溫度＝30℃)。反應混合物轉移至5加侖固相分液漏斗，分離各層。水相用MTBE(2.5L)萃取，合并的有機提取物(THF和MTBE)用20wt％NaCl溶液(2L)洗滌，用MgSO4(830g)攪拌30min。混合物經硅藻土過濾，并于減壓下濃縮得到735g深棕色油狀物。
油狀物經真空蒸餾純化，于135-140℃/0.2mm Hg收集餾分得到712.2g無色油狀物。
將二醇二乙酰化并經手性HPLC(e.e.＝98％)分析(參見步驟B)。保留時間S-二醇(二乙酸酯)＝12.4min，R-二醇(二乙酸酯)＝8.9min。[α]D＝-51.374(5mg/mL，在CHCl3中)實施例8通過氫轉移反應合成對映體富集的1-(4’-吡啶基)-1，3-二羥基丙烷步驟A合成3-氧代-3-(吡啶-4-基)-丙酸甲酯將50L、3-頸燒瓶裝上頂端攪拌器、加熱板和氮導管。將燒瓶充入THF(8L)、叔-丁氧化鉀(5kg，44.6mol)和THF(18L)。加入4-乙酰基吡啶(2.5kg，20.6mol)，隨后加入碳酸二甲基酯(3.75L，44.5mol)。不加熱下攪拌反應混合物2.5h，然后再加熱至57-60℃攪拌3h。停止加熱并將混合物緩慢冷卻過夜(15h)。混合物經45cm布式漏斗過濾。固體移回50L燒瓶并用乙酸水溶液(3L乙酸的15L水溶液)稀釋。混合物用MTBE萃取(1×6L，1×12L)。合并的有機相用Na2CO3水溶液(1750g的12.5L水)、飽和的NaHCO3水溶液(8L)和鹽水(8L)洗滌，然后經MgSO4干燥(500g)過夜(15h)。過濾溶液并經旋轉蒸發除去溶劑，得到6.4kg物質。將得到的懸浮液在冰浴上冷卻，攪拌2h。過濾收集固體，經MTBE(500mL)洗滌，于20℃，在真空箱中干燥15h，得到2425g酮酯，為淡黃色固體。
濃縮MTBE母液至約1L。將得到的懸浮液在冰浴上冷卻1h。過濾收集固體，MTBE(2×150mL)洗滌，在真空箱干燥，再次得到240g。
TLC.Merck硅膠板，1∶2 THF/己烷，UV燈，SM的Rf＝0.25，產物的Rf＝0.3。熔點74-76℃步驟B合成S-甲基-3-羥基-3-(吡啶-4-基)-丙酸酯 將22 L、3-頸圓底燒瓶裝上頂端攪拌器、熱電偶套管/溫度計、加液漏斗(1L)和冷卻器(空的)。燒瓶中充入氮氣，充入甲酸(877g)，并用冰浴冷卻，將三乙胺(755g)加至加液漏斗中，并用50分鐘以上緩慢加到攪拌的甲酸中。加入完成后，除去冷浴并將反應溶液用DMF(5.0L)稀釋。一次性加入酮酯(2648g)，隨后加入另外的0.5L DMF。燒瓶裝上加熱板，并將攪拌的混合物逐漸加熱至16℃，以溶解所有固體。一次性加入催化劑(S，S)-Ts-DPEN-Ru-Cl-(對-異丙基苯)(18.8g)，用1h將攪拌的混合物加熱至55℃。于55℃，將得到的深色溶液攪拌16h。TLC顯示反應完成。于減壓下蒸發溶劑(高真空下Buchi R152旋轉蒸發器，浴溫＝60℃)，得到3574g棕色油狀物。將油溶于二氯甲烷(10L)并將其轉移至5加侖固相分液漏斗中。深色溶液經飽和的碳酸氫鈉溶液(3.0L)洗滌，并將水相再用二氯甲烷(3.0L)萃取。合并的二氯甲烷萃取液經MgSO4(300g)干燥、過濾，并于減壓下濃縮得到3362g棕色油狀物。
柱Chiralpak AD，0.46×25cm；流動相＝10∶90，乙醇∶己烷，等度洗脫；流速＝1.5mL/min；注射體積＝10μL；于254nmUV監測。
保留時間R-羥基酯＝19.9min。
S-羥基酯＝21.7min。
保留時間R-二醇＝14.2min。
S-二醇＝15.5min。
羥基酯1H NMR(CDCl3)δ2.73(d，2H，J＝1.5Hz)，3.73(s，3H)，4.35(s，1H)，5.11-5.19(m，1H)，7.31(d，2H，J＝6.6Hz)，8.53(d，2H，J＝6.0Hz)Merck硅膠60板，2.5×7.5cm，250微米；UV燈5％MeOH的CH2Cl2液；S.M的Rf＝0.44，產物的Rf＝0.15。
e.e.＝87％羥基酯的S異構體。
步驟C合成S-(-)-1-(吡啶-4-基)-1，3-丙二醇 將22L、4-頸圓底燒瓶裝上頂端攪拌器、熱電偶套管/溫度計、加液漏斗(2L)、冷凝器和冷卻器(空的)。向燒瓶中充入氮氣并順序充入硼氫化鈉(467g，12.3mol)、1-丁醇(9.0L)和水(148mL，8.23mol)，將粗品羥基酯溶于1-丁醇(1.0L)并將溶液裝入加液漏斗。用3.25h加入溶液，如有需要，采用冷卻使溫度低于62℃。加入完成后，攪拌混合物0.5h，然后將燒瓶裝上加熱板，并用0.75h將攪拌的混合物加熱至90℃。于90-93℃攪拌混合物2.25h，然后用1.5h冷卻至28℃。用碳酸鉀水溶液(10wt/vol％，6L)淬滅反應混合物，并攪拌混合物10min。分離各層，丁醇相用碳酸鉀水溶液(10wt/vol％，2L)和氯化鈉溶液(15wt/vol％，2L)洗滌。于減壓下除去溶劑(Buchi R152旋轉蒸發器，高真空，浴溫＝60℃)，直至得到濃縮溶液，收集10.5L蒸餾物。將乙腈(3L)裝入蒸發器燒瓶，并減壓蒸發溶劑。再將乙腈(9L)裝入蒸發器燒瓶，于～60℃攪拌漿狀物(在旋轉蒸發器上旋轉)(浴溫＝70℃，大氣壓)15min。熱的漿狀物經硅藻土521過濾(先將1L乙腈中的250g漿狀物預填到24cm布式漏斗)。于減壓下將濾液部分濃縮(收集5L蒸餾物)，將得到的漿狀物于大氣壓下在旋轉蒸發器上加熱至所有固體溶解(浴溫＝65℃)。停止加熱，并將得到的溶液在旋轉蒸發器上攪拌10h，逐漸冷卻至室溫。過濾得到的混合物，將收集的固體經乙腈(2×200mL)洗滌，干燥至恒重(-30in.Hg，55℃，4h)，得到S-(-)-1-(4-吡啶基)-1，3-丙二醇，為黃色固體，重量496g。
熔點＝98-100℃HPLC條件柱Chiralpak AD，0.46×25cm；流動相＝10∶90，乙醇∶己烷，等度洗脫；流速＝1.5mL/min；注射體積＝10μL，于254nm處UV監測。
保留時間R-二醇＝14.2min.
S-二醇＝15.5min.
Merck硅膠60板，2.5×7.5cm，250微米；UV燈；15％MeOH的CH2Cl2液；起始原料Rf＝0.38，產物Rf＝0.17，硼絡合物Rf＝0.26。
實施例9通過(-)-β-氯代二異松蒎基(diisopinocampheyl)硼烷(DIPCl)還原合成(S)-3-(3’-氯代苯基)-1，3-二羥基丙烷步驟A制備3-(3-氯代苯基)-3-氧代-丙酸將12L、3-頸圓底燒瓶加上機械攪拌器和加液漏斗(2L)。向燒瓶中充入氮氣，并加入二異丙胺(636mL)和THF(1.80L)。將熱電偶探測器浸入反應溶液并將攪拌的內容物冷卻至-20℃。將n-丁基鋰(1.81L的2.5M己烷溶液)裝入加液漏斗并于攪拌下緩慢加入，保持溫度-20至-28℃。加入完成后(30min)，將加液漏斗用己烷(30mL)清洗，并將攪拌的溶液冷卻至-62℃。攪拌下緩慢加入乙酸三甲基硅烷基酯(300g)，保持溫度＜-60℃。加入完成后(30min)，將溶液于-60℃攪拌15min。于攪拌下緩慢加入3-氯代苯甲酰氯(295mL)，保持溫度＜-60℃。加入完成后(65min)，除去冷浴并攪拌反應溶液1.25h，逐漸加熱至0℃。反應燒瓶用冰浴冷卻，然后向攪拌的溶液中加入水(1.8L)。攪拌反應混合物10min，然后用叔-丁基甲基醚(1.0L)稀釋。分離下層的水相并轉移至配有攪拌器的12L、3-頸圓底燒瓶中。加入叔-丁基甲基醚(1.8L)，攪拌的混合物冷卻至＜10℃(冰浴)。加入濃HCl溶液(300mL的12M溶液)，劇烈攪拌混合物。分離各層并將水相用濃HCl(30mL)進一步酸化，并用叔-丁基甲基醚(1.0L)再萃取一次。合并的MTBE萃取液經鹽水(1L)洗滌、干燥(MgSO4，70g)、過濾并減壓濃縮得到827g黃色固體。粗品固體在己烷(2.2L)中漿化并轉移至裝有攪拌器的5L、3-頸圓底燒瓶中。于＜10℃，攪拌混合物(冰浴)1h，然后過濾，用己烷(4×100mL)洗滌并干燥至恒重(-30in.Hg，室溫，14h)。回收量＝309g淡黃色粉末。
步驟B制備(S)-3-(3-氯代苯基)-3-羥基丙酸 將12L、3-頸圓底燒瓶加上機械攪拌器和加液漏斗(1L)。向燒瓶中充入氮氣，并加入3-(3-氯代苯基)-3-氧代-丙酸(275.5g)和二氯甲烷(2.2L)。將熱電偶探測器浸入反應漿狀物中并將攪拌的內容物冷卻至-20℃。用5min向攪拌的漿狀物中加入三乙胺(211mL)至所有固體溶解。將(-)-β-氯代二異松蒎基硼烷(1.60M，1.04L)的二氯甲烷溶液裝入加液漏斗，然后于攪拌下緩慢加入，保持溫度-20至-25℃。加入完成后(35min)，溶液溫熱至冰浴溫度(2-3℃)并攪拌4h。將水(1.2L)加至暗橙色反應混合物中，隨后加入3M NaOH溶液(1.44L)。劇烈攪拌混合物5min，然后轉移至分液漏斗。分離各層并將堿性水溶液相用乙酸乙酯(1.0L)洗滌。水相用濃HCl(300mL)酸化，用乙酸乙酯(2×1.3L)萃取。合并兩種酸性的乙酸乙酯萃取液，鹽水(600mL)洗滌、干燥(MgSO4，130g)，過濾并減壓濃縮得到328g黃色油(放置后油結晶)。固體在乙酸乙酯(180mL)中漿化并轉移至裝有攪拌器的2L、3-頸圓底燒瓶中。冷卻攪拌的混合物至＜10℃(冰浴)，然后用己烷(800mL)稀釋。于冰浴溫度下攪拌得到的混合物4h，然后過濾。收集的固體用4∶1己烷∶乙酸乙酯(3×50mL)洗滌并干燥至恒重(-30in.Hg，室溫，12h)。回收量＝207.5g白色粉末。
步驟C制備(S)-(-)-1-(3-氯代苯基)-1，3-丙二醇 化合物如實施例7中步驟D所述制備。
殘留物溶于甲醇(1mL)并經手性HPLC(參見實施例7；步驟B)分析。ee＞98％。
實施例10通過催化不對稱氫化反應制備1，3-二醇步驟Aβ-酮酯起始原料可以如實施例7步驟A所述方法合成。
步驟B于室溫下，通過幾次泵入/排出循環(N2)將含有β-酮酯(1mmol)的甲醇或乙醇(5-10mL/mmol酮酯)溶液脫氣。將脫氣溶液移至手袋(glove bag)并于N2氣氛下傾至裝備有攪拌棒和1.0mol％Ru-BINAP催化劑的不銹鋼罐中。密封罐，自手袋除去并用H2凈化，于室溫下攪拌18-24h，再用150psiH2凈化。排除氫氣壓后，打開氣罐，移出反應混合物并濃縮。粗品β-羥基酯用于水解。
步驟C粗品β-羥基酯如實施例7步驟C所述水解。
步驟D活性β-羥基酸可以如實施例7步驟D所述還原。
合成外消旋磷酰化劑實施例11用于合成反式-4-(芳基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己烷的通用方法 式A實施例11.1合成反式-4-(3-氯代苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己烷于室溫下，將1-(3-氯代苯基)-1，3-丙二醇(25g，134mmol)和三乙胺(62.5mL，442mmol)的THF溶液加到4-硝基苯基二氯代磷酸酯(37.7g，147mmol)的THF溶液中，于回流下，加熱得到的溶液。2h后，TLC顯示起始二醇消耗完畢，形成60/40比率的順式和反式異構體(HPLC)。將澄清黃色溶液冷卻至30℃，加入4-硝基苯酚鈉(56g，402mmol))，于回流下，加熱反應混合物。90min后，淡紅色反應混合物冷卻至室溫并于室溫下攪拌2h，然后置于冰箱中過夜。最終比率由HPLC確定為96/4反式/順式。用飽和的氯化銨溶液淬滅反應混合物，并用乙酸乙酯稀釋。分離各層，有機物用0.3N氫氧化鈉洗滌4次，除去硝基苯酚，然后再用飽和的氯化鈉洗滌，硫酸鈉干燥。于減壓下濃縮濾液，得到的固體自乙酸乙酯再結晶，得到大量白色針狀物(45g，mp＝115-116℃，純度98A％)。
1H NMR(CDCl3，Varian Gemini 200MHz)C’-質子順式-異構體5.6-5.8(m，1H)，反式-異構體5.5-5.69(m，1H)。
TLC條件Merck硅膠60 F254板，250μm厚；流動相＝60/40己烷/乙酸乙酯；Rf:二醇＝0.1，順式-磷酸酯＝0.2，反式-磷酸酯＝0.35。
HPLC條件柱＝WatersμBondapack C18 3.9×300mm；流動相＝40/60乙腈/磷酸酯緩沖液pH 6.2；流速＝1.4mL/min；監測＝UV@270nm；保持時間(單位分鐘)順式-異構體＝14.46，反式-異構體＝16.66，4-硝基苯酚＝4.14。
實施例11.2合成反式-4-(3-吡啶-3-基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己烷與實施例11.1相同，1H NMR(CDCl3，Varian Gemini 200 MHz)C’-質子反式-異構體5.6-5.8(m，1H)實施例11.3合成反式-4-(3，5-二氟代苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己烷與實施例11.1相同TLC條件Merck硅膠60 F254板，250μm厚；流動相＝50/50己烷/乙酸乙酯；Rf:二醇＝0.1，順式-磷酸酯＝0.25，反式-磷酸酯＝0.4。
1H NMR(CDCl3，Varian Gemini 200 MHz)C’-質子反式-異構體5.7-5.5(m，1H)實施例11.4合成反式-4-(4-甲基苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己烷與實施例11.1相同，用1-(4-甲基苯基)-1，3-丙二醇作為原料TLC50/50己烷/乙酸乙酯；Rf順式-磷酸酯＝0.25；反式-磷酸酯＝0.35。
1H NMR(CDCl3，Varian Gemini 200 MHz)C’-質子反式-異構體5.65-5.5(m，1H)實施例11.5合成反式-4-(3，5-二甲基苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己烷與實施例11.1相同，以1-(3，5-二甲基苯基)-1，3-丙二醇作為原料TLC50/50己烷/乙酸乙酯；Rf∶順式-磷酸酯＝0.2；反式-磷酸酯＝0.3。
1H NMR(CDCl3，Varian Gemini 200 MHz)C’-質子反式-異構體5.6-5.45(m，1H)實施例11.6合成反式-4-(3，5-二氯代苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己烷與實施例11.1相同，以1-(3，5-二氯代苯基)-1，3-丙二醇作為原料TLC70/30己烷/乙酸乙酯；Rf∶順式-磷酸酯＝0.3；反式-磷酸酯＝0.5。
1H NMR(CDCl3，Varian Gemini 200 MHz)C’-質子反式-異構體5.85-5.7(m，1H)實施例11.7合成反式-4-(吡啶-4-基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己烷與實施例11.1相同，以1-(吡啶-4-基)-1，3-丙二醇作為原料TLC95/5二氯甲烷/乙醇；Rf反式-磷酸酯＝0.35。
1H NMR(CDCl3，Varian Gemini 200 MHz)C’-質子反式-異構體5.7-5.55(m，1H)實施例11.8合成反式-4-(3-甲氧基羰基苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己烷與實施例11.1相同，以1-(3-甲氧基羰基苯基)-1，3-丙二醇作為原料TLC30/70己烷/乙酸乙酯；Rf順式-磷酸酯＝0.5；反式-磷酸酯＝0.6。
1H NMR(CDCl3，Varian Gemini 200MHz)C’-質子反式-異構體5.7-5.6(m，1H)實施例11.9合成反式-4-(4-甲氧基羰基苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己烷與實施例11.1相同，以1-(4-甲氧基羰基苯基)-1，3-丙二醇作為原料
TLC30/70己烷/乙酸乙酯；Rf順式-磷酸酯＝0.35；反式-磷酸酯＝0.5。
1H NMR(CDCl3，Varian Gemini 200 MHz)C’-質子反式-異構體5.7-5.6(m，1H)實施例11.10合成反式-4-(5-溴代吡啶-3-基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己烷與實施例11.1相同，以1-(5-溴代吡啶-3-基)-1，3-丙二醇作為原料1H NMR(CDCl3，Varian Gemini 200 MHz)C’-質子反式-異構體5.8-5.65(m，1H)實施例11.11合成反式-4-(2，3-二氯代苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己烷與實施例11.1相同，以1-(2，3-二氯代苯基)-1，3-丙二醇作為原料，但如實施例13a，采用4-硝基苯酚和氫化鋰，進行異構化反應。
1H NMR(CDCl3，Varian Gemini 200MHz)C’-質子反式-異構體6-5.9(m，1H)實施例11.12合成反式-4-(2，3，5-三氯代苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己烷與實施例11.1相同，以1-(2，3，5-三氯代苯基)-1，3-丙二醇作為原料，但如實施例13b，采用4-硝基苯酚和三乙胺，進行異構化反應。
1H NMR(CDCl3，Varian Gemini 200 MHz)C’-質子反式-異構體5.9-5.7(m，1H)實施例11.13合成反式-4-(2-氯代苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己烷與實施例11.1相同，以1-(2-氯代苯基)-1，3-丙二醇作為原料，但如實施例13a，采用4-硝基苯酚和氫化鋰，進行異構化反應。
1H NMR(CDCl3，Varian Gemini 200MHz)C’-質子反式-異構體6-5.9(m，1H)實施例11.14合成反式-4-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己烷
與實施例11.1相同，以1-(3，5-二甲氧基苯基)-1，3-丙二醇作為原料，但如實施例13b，采用4-硝基苯酚和三乙胺，進行異構化反應。
1H NMR(CDCl3，Varian Gemini 200 MHz)C’-質子反式-異構體5.55-5.45(m，1H)，3.3(s，6H)實施例11.15合成反式-4-(2-溴代苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己烷與實施例11.1相同，以1-(2-溴代苯基)-1，3-丙二醇作為原料，但如實施例13a，采用4-硝基苯酚和三乙胺，進行異構化反應。
1H NMR(CDCl3，Varian Gemini 200 MHz)C’-質子反式-異構體5.95-5.85(m，1H)實施例11.16合成反式-4-(3-溴代-5-乙氧基苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己烷與實施例11.1相同，以1-(3-溴代-5-乙氧基苯基)-1，3-丙二醇作為原料，但如實施例13b，采用4-硝基苯酚和三乙胺，進行異構化反應。
1H NMR(CDCl3，Varian Gemini 200MHz)C’-質子反式-異構體5.9-5.75(m，1H)，4.04(q，2H)，1.39(t，3H)。
實施例11.17合成反式-4-(2-三氟甲基苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己烷與實施例11.1相同，以1-(2-三氟甲基苯基)-1，3-丙二醇作為原料，但如實施例13b，采用4-硝基苯酚和三乙胺，進行異構化反應。
1H NMR(CDCl3，Varian Gemini 200MHz)C’-質子反式-異構體6-5.75(m，1H).
實施例11.18合成反式-4-(4-氯代苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己烷與實施例11.1相同，以1-(4-氯代苯基)-1，3-丙二醇作為原料，但不采用異構化反應，自順式/反式混合物分離反式-異構體。
TLC己烷/乙酸乙酯1/1；Rf順式-磷酸酯＝0.2；反式-磷酸酯＝0.6。
1H NMR(CDCl3，Varian Gemini 200 MHz)C’-質子反式-異構體5.6-5.5(m，1H)。
實施例11.19合成反式-4-(3-甲基苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己烷與實施例11.1相同，以1-(3-甲基苯基)-1，3-丙二醇作為原料，但不采用異構化反應，自順式/反式混合物分離反式-異構體。
TLC己烷/乙酸乙酯6/4；Rf順式-磷酸酯＝0.2；反式-磷酸酯＝0.5。
1H NMR(CDCl3，Varian Gemini 200 MHz)C’-質子反式-異構體5.65-5.5(m，1H)。
實施例11.20合成反式-4-(4-氟代苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己烷與實施例11.1相同，以1-(4-氟代苯基)-1，3-丙二醇作為原料，但不采用異構化反應，自順式/反式混合物分離反式-異構體。
1H NMR(DMSO-d6，Varian Gemini 200 MHz)C’-質子反式-異構體5.78-5.85(m，1H)。
實施例11.21合成反式-4-(2-氟代苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己烷與實施例11.1相同，以1-(2-氟代苯基)-1，3-丙二醇作為原料，但不采用異構化反應，自順式/反式混合物分離反式-異構體。
1H NMR(DMSO-d6，Varian Gemini 200 MHz)C’-質子反式-異構體5.9-6.1(m，1H)。
實施例11.22合成反式-4-(3-氟代苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己烷與實施例11.1相同，以1-(3-氟代苯基)-1，3-丙二醇作為原料，但不采用異構化反應，自順式/反式混合物分離反式-異構體。
1H NMR(DMSO-d6，Varian Gemini 200 MHz)C’-質子反式-異構體5.8-5.9(m，1H)。
實施例11.23合成反式-4-[4-(4-氯代苯氧基)苯基]-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己烷與實施例11.1相同，以1-[4-(4-氯代苯氧基)苯基]-1，3-丙二醇作為原料，但不采用異構化反應，自順式/反式混合物分離反式-異構體。
1H NMR(DMSO-d6，Varian Gemini 200 MHz)C’-質子反式-異構體5.75-5.9(m，1H)。
實施例11.24合成反式-4-(3-溴代苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己烷與實施例11.1相同，以1-(3-溴代苯基)-1，3-丙二醇作為原料，但不采用異構化反應，自順式/反式混合物分離反式-異構體。
TLC己烷/乙酸乙酯1/1；Rf順式-磷酸酯＝0.25；反式-磷酸酯＝0.5。
1H NMR(DMSO-d6，Varian Gemini 200 MHz)C’-質子反式-異構體5.8-5.95(m，1H)。
實施例11.25合成反式-4-(3，4-亞乙二氧基苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己烷與實施例11.1相同，以1-(3，4-亞乙二氧基苯基)-1，3-丙二醇作為原料，但不采用異構化反應，自順式/反式混合物分離反式-異構體。
TLC己烷/乙酸乙酯1/1；Rf反式-磷酸酯＝0.6。
1H NMR(DMSO-d6，Varian Gemini 200 MHz)C’-質子反式-異構體5.8-5.9(m，1H)。
實施例11.26合成反式-4-(2-氟代-4-氯代苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己烷與實施例11.1相同，以1-(2-氟代-4-氯代苯基)-1，3-丙二醇作為原料，但不采用異構化反應，自順式/反式混合物分離反式-異構體。
TLC己烷/乙酸乙酯1/1；Rf反式-磷酸酯＝0.7。
1H NMR(DMSO-d6，Varian Gemini 200 MHz)C’-質子反式-異構體5.9-6(m，1H)。
實施例11.27合成反式-4-(2，6-二氯代苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己烷與實施例11.1相同，以1-(2，6-二氯代苯基)-1，3-丙二醇作為原料，但不采用異構化反應，自順式/反式混合物分離反式-異構體。
TLC己烷/乙酸乙酯1/1；Rf反式-磷酸酯＝0.65。
1H NMR(DMSO-d6，Varian Gemini 200 MHz)C’-質子反式-異構體6.2-6.4(m，1H)。
實施例11.28合成反式-4-(2-氟代-5-甲氧基苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己烷與實施例11.1相同，以1-(2-氟代-5-甲氧基苯基)-1，3-丙二醇作為原料，但不采用異構化反應，自順式/反式混合物分離反式-異構體。
1H NMR(CDCl3，Varian Gemini 200 MHz)C’-質子反式-異構體5.8-5.95(m，1H)，3.8(s，3H)。
實施例11.29合成反式-4-(3-氟代-4-氯代苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己烷與實施例11.1相同，以1-(3-氟代-4-氯代苯基)-1，3-丙二醇作為原料，但如實施例13b，采用4-硝基苯酚和三乙胺，進行異構化反應。
1H NMR(CDCl3，Varian Gemini 200 MHz)C’-質子反式-異構體5.4-5.6(m，1H)。
實施例11.30合成反式-4-(3-氯代-4-氟代苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己烷與實施例11.1相同，以1-(3-氯代-4-氟代苯基)-1，3-丙二醇作為原料，但如實施例13b，采用4-硝基苯酚和三乙胺，進行異構化反應。
1H NMR(CDCl3，Varian Gemini 200 MHz)C’-質子反式-異構體5.5-5.6(m，1H)。
實施例11.31合成反式-4-(2-氟代-5-溴代苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己烷與實施例11.1相同，以1-(2-氟代-5-溴代苯基)-1，3-丙二醇作為原料，但如實施例13b，采用4-硝基苯酚和三乙胺，進行異構化反應。
1H NMR(CDCl3，Varian Gemini 200 MHz)C’-質子反式-異構體5.8-5.9(m，1H)。
實施例11.32合成反式-4-(2，3，5，6-四氟代苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己烷與實施例11.1相同，以1-(2，3，5，6-四氟代苯基)-1，3-丙二醇作為原料，但如實施例13b，采用4-硝基苯酚和三乙胺，進行異構化反應。
1H NMR(CDCl3，Varian Gemini 200 MHz)C’-質子反式-異構體5.9-6(m，1H)。
實施例11.33合成反式-4-(2，3，6-三氟苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己烷與實施例11.1相同，以1-(2，3，6-三氟苯基)-1，3-丙二醇作為原料，但如實施例13b，采用4-硝基苯酚和三乙胺，進行異構化反應。
1H NMR(CDCl3，Varian Gemini 200 MHz)C’-質子反式-異構體5.9-6(m，1H)。
實施例11.34合成反式-4(R)-(苯基)-2-(4-氯代苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己烷與實施例11.1相同，采用經柱分離的1(R)-(苯基)-1，3-丙二醇作為原料，不需要進行異構化反應。
Rf＝0.5(50％EtOAc的己烷)。mp 90-92℃。C15H14ClO4P分析計算值C，55.49；H，4.35。實測值C，55.64；H，3.94。
實施例11.35合成反式-4(R)-(苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己烷與實施例11.1相同，采用經柱分離的1(R)-(苯基)-1，3-丙二醇作為原料，不需要異構化反應。
Rf＝0.4(50％EtOAc的己烷液)。mp 130-131℃。C15H14NO6P分析計算值C，53.74；H，4.21；N，4.18。實測值C，53.86；H，4.07；N，4.00。
實施例11.36合成反式-4(S)-(苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己烷與實施例11.1相同，以1(S)-(苯基)-1，3-丙二醇作為原料。
Rf＝0.2(5％EtOAc的CH2Cl2液)。mp 128-129℃。C15H14NO6P分析計算值C，53.74；H，4.21；N，4.18。實測值C，53.69；H，4.53；N，4.23。
實施例11.37合成反式-4-(3-三氟甲基苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己烷與實施例11.1相同，以1-(3-三氟甲基苯基)-1，3-丙二醇作為原料。
Rf＝0.32(35％EtOAc的己烷液)。mp 78-81℃。C16H13F3NO6P分析計算值C，47.66；H，3.25；N，3.47。實測值C，47.69；H，3.77；N，3.52。
實施例11.38合成反式-4-(2，4-二氯代苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己烷與實施例11.1相同，以1-(2，4-二氯代苯基)-1，3-丙二醇作為原料。
Rf＝0.32(35％EtOAc的己烷液)。mp 154-157℃。C15H12Cl2NO6P分析計算值C，44.58；H，2.99；N，3.47。實測值C，44.63；H，3.07；N，3.47。
實施例11.39合成反式-4-(3-溴代-4-氟代苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己烷與實施例11.1相同，以1-(3-溴代-4-氟代苯基)-1，3-丙二醇作為原料。Rf＝0.2(5％EtOAc的CH2Cl2液)。mp 108℃。C15H12NO6BrFP分析計算值C，41.69；H，2.80；N，3.24。實測值C，41.90；H，2.76；N，3.05。
實施例11.40合成反式-4-(2-吡啶基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己烷與實施例11.1相同，以1-(2-吡啶基)-1，3-丙二醇作為原料。mp99-102℃。C14H13N2O6P分析計算值C，50.01；H，3.90；N，8.33。實測值C，49.84；H，3.41；N，8.14。
實施例11.41合成反式-4-(3，4-二氯代苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己烷與實施例11.1相同，以1-(3，4-二氯代苯基)-1，3-丙二醇作為原料。Rf＝0.15(35％EtOAc的己烷液)。mp 126-129℃。C15H12Cl2NO6P分析計算值C，44.58；H，2.99；N，3.47。實測值C，44.71；H，3.49；N，3.41。
實施例11.42合成反式-4-(4-叔-丁基苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己烷
與實施例11.1相同，以1-(4-叔-丁基苯基)-1，3-丙二醇作為原料。Rf＝0.20(35％EtOAc的己烷液)。mp 108-111℃。分析計算值C19H22NO6PC，58.31；H，5.67；N，3.58。實測值C，58.04；H，5.67；N，3.55。
實施例11.43合成反式-4-(3-噻吩基(thiophenyl))-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己烷與實施例11.1相同，以1-(3-噻吩基)-1，3-丙二醇作為原料。mp 94-96℃。分析計算值C13H12NO6PSC，45.75；H，3.54；N，4.10。實測值C，45.65；H，3.21；N，4.24。
實施例11.44合成反式-4-(3-呋喃基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己烷與實施例11.1相同，以1-(3-呋喃基)-1，3-丙二醇作為原料。mp108-111℃。C13H12NO7P分析計算值C，48.01；H，3.72；N，4.31。實測值C，48.06；H，3.61；N，4.26。
實施例11.45合成反式-4-(2-溴代-5-氯代苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己烷與實施例11.1相同，以1-(2-溴代-5-氯代苯基)-1，3-丙二醇作為原料。Rf＝0.20(5％MeOH的CH2Cl2液)。mp 105-106℃。C15H12NO6BrClP分析計算值C，40.16；H，2.70；N，3.12。實測值C，39.97；H，2.86；N，3.06。
實施例11.46合成反式-4-(2，5-二氟代苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己烷與實施例11.1相同，以1-(2，5-二氟代苯基)-1，3-丙二醇作為原料。Rf＝0.50(50％EtOAc的己烷液)。mp 120-122℃。C15H12F2NO6P分析計算值C，48.53；H，3.26；N，3.77。實測值C，48.46；H，3.52；N，3.87。
實施例11.47合成反式-4-(2，4-二氟代苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己烷與實施例11.1相同，以1-(2，4-二氟代苯基)-1，3-丙二醇作為原料。Rf＝0.50(50％EtOAc的己烷液)。mp 85-87℃。C15H12F2NO6P分析計算值C，48.53；H，3.26；N，3.77。實測值C，48.82；H，3.55；N，3.84。
實施例11.48合成反式-4-順式-6-(二苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己烷與實施例11.1相同，以反式-1，3-二苯基-1，3-丙二醇作為原料(Yamamura，H.，Araki，S.，Tetrahedron，1997，53，46，15685-15690)，無需平衡。Rf＝0.29(35％EtOAc的己烷液)。mp 118-121℃。C21H18NO6P分析計算值C，61.32；H，4.41；N，3.41。實測值C，60.94；H，4.44；N，3.53。
實施例11.49合成反式-4-反式-6-(二苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己烷與實施例11.1相同，以順式-1，3-二苯基-1，3-丙二醇作為原料(Yamamura，H.，Araki，S.，Tetrahedron，1997，53，46，15685-15690)，無需平衡。Rf＝0.65(5％EtOAc的CH2Cl2液)。mp 144-147℃。C21H18NO6P分析計算值C，61.32；H，4.41；N，3.41。實測值C，61.21；H，4.58；N，3.36。
實施例11.50合成順式-4-順式-6-(二苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己烷與實施例11.1相同，以順式-1，3-二苯基-1，3-丙二醇(Yamamura，H.，Araki，S.，Tetrahedron，1997，53，46，15685-15690)作為原料，無需平衡。Rf＝0.3(5％EtOAc的CH2Cl2液)。mp 135-138℃。C21H18NO6P分析計算值C，61.32；H，4.41；N，3.41。實測值C，61.29；H，4.77；N，3.46。
實施例11.51合成順式-4-順式-5-(二苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己烷與實施例11.1相同，以順式-1，2-二苯基-1，3-丙二醇作為原料(Kristersson，P，Lindquist，K.，Acta Chem.Scand.B 1980，34，3，213-234)，無需平衡。Rf＝0.35(5％EtOAc的CH2Cl2液)。mp 136-139℃。分析計算值C21H18NO6PC，61.32；H，4.41；N，3.41。實測值C，60.95；H，4.41；N，3.82。
實施例11.52合成反式-4-反式-5-(二苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己烷與實施例11.1相同，以順式-1，2-二苯基-1，3-丙二醇作為原料(Kristersson，P，Lindquist，K.，Acta Chem.Scand.B 1980，34，3，213-234)，無需平衡。Rf＝0.65(5％EtOAc的CH2Cl2液)。mp 176-178℃。分析計算值C21H18NO6PC，61.32；H，4.41；N，3.41。實測值C，61.09；H，4.46；N，3.80。
實施例11.53合成反式-4，4-二甲基-6-(苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己烷步驟A于-78℃、氮氣下，用30分鐘，向二異丙胺(58.4g，577mmol)的無水乙醚(500mL)溶液中加入n-BuLi(215mL，2.5M的己烷液，538mmol)。攪拌反應物10min，用30分鐘的時間加入乙酸乙酯(55mL，558mmol)。用30分鐘將剛蒸餾的苯甲醛(47mL，443mmol)的乙醚(50mL)溶液緩慢加入，混合物溫熱至室溫。于0℃，將反應用飽和的氯化銨(150mL)淬滅。洗滌有機層，干燥(無水Na2SO4)并濃縮，得到粗品加成產物。
步驟B于-78℃，向粗品產物(10.6g，54.6mmol)的無水乙醚溶液中加入MeMgBr(60mL，3.0M的THF，180mmol)，混合物溫熱至室溫并攪拌過夜。于0℃，將反應用氯化銨(50mL)淬滅，并用EtOAc(350mL)稀釋。洗滌有機層，干燥(無水Na2SO4)并濃縮。粗品產物經柱層析純化(0-10％EtOAc的CH2Cl2)，得到3，3-二甲基-1-苯基-1，3-丙二醇(7g)，為淡黃色油。
步驟C與實施例11.1相同，以3，3-二甲基-1-苯基-1，3-丙二醇作為原料，無需平衡。Rf＝0.18(35％EtOAc的己烷液)。mp 131-133℃。C17H18NO6P分析計算值C，56.20；H，4.99；N，3.86。實測值C，56.00；H，5.03；N，3.86。
實施例11.54合成順式-4-(3-氯代苯基)-順式-5-甲氧基-(-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己烷和反式-4-(3-氯代苯基)-順式-5-甲氧基-(-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己烷(11.55)步驟A于-78℃，通過加液漏斗向二異丙基氨化鋰(356mmol)的THF(500mL)溶液中緩慢加入2-甲氧基-甲基乙酸酯(38.8mL，392mmol)。于-78℃，攪拌反應物30min，然后加入3-氯代苯甲醛(20.1mL，178mmol)。反應物溫熱至室溫并用飽和的NH4Cl(500mL)水溶液淬滅。混合物用EtOAc(3×200mL)萃取，合并的有機提取物經水洗滌并干燥(無水Na2SO4)。粗品產物經柱層析純化(5-50％EtOAc的己烷)，得到3-(3-氯代苯基)-3-羥基-2-甲氧基-甲基丙酸酯(proprionate)(39g)，為淡黃色油狀物。
步驟B用10分鐘，向得自步驟A的酯(39g，159mmol)的乙醇(500mL)溶液中分3份加入硼氫化鈉(6.2g，159mmol)。將反應物回流3h，減壓蒸發乙醇。殘留物溶于EtOAc(500mL)，經水洗滌并干燥(無水Na2SO4)。粗品產物經柱層析純化(1-5％MeOH-CH2Cl2)，得到二醇(28g)，為無色油狀物。
步驟C向二醇(28g，129mmol)的丙酮(250mL)溶液中加入原甲酸三甲酯(10mL)，隨后加入對-甲苯磺酸(500mg，2.64mmol)并將反應物加熱至回流過夜。反應物冷卻至室溫，真空除去丙酮。殘留物溶于乙酸乙酯，并用NaHCO3、水洗滌并干燥(無水Na2SO4)。縮酮經柱層析(5-10％EtOAc的己烷液)分離，得到1，2-順式縮酮(7.26g)和1，2-反式縮酮(0.9g)非對映異構體。
步聚D將1，2-順式縮酮(4.5g，17.5mmol)溶于70％TFA(10mL)水溶液，并于室溫下反應過夜。反應物用乙腈(30mL)稀釋，并于減壓下除去揮發物。殘留物溶于EtOAc(300mL)，有機層經飽和的NaHCO3水溶液、水洗滌并干燥(無水Na2SO4)。粗品產物經柱層析純化(1-5％MeOH-CH2Cl2)，得到1，2-順式二醇非對映異構體(3.5g)。
上一步驟之后，將1，2-反式縮酮非對映異構體水解，得到1，2-反式-二醇非對映異構體。
步驟E采用實施例11.1所述方法，使1，2-順式-二醇非對映異構體經磷酰化反應，無需平衡，得到下述兩種異構體。
11.54Rf＝0.57(5％EtOAc的CH2Cl2)。mp 110-112℃。C16H15NO7PCl分析計算值C，48.08；H，3.78；N，3.50。實測值C，48.35；H，3.56；N，3.69。
11.55Rf＝0.34(5％EtOAc的CH2Cl2)。mp 131-134℃。C16H15NO7PCl.0.3 H2O分析計算值C，47.44；H，3.88；N，3.46。實測值C，47.23；H，4.01；N，3.46。
實施例12采用三氯氧化磷合成反式-4-(芳基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己烷的通用方法。
于0℃，將三氯氧化磷(3.4mL，36.3mmol)加到1-(3-氯代苯基)-1，3-丙二醇的二氯甲烷溶液中，隨后再加入三乙胺(10.2mL，73mmol)。2h后，將4-硝基苯酚鈉(10.63g，66mmol)加至順式/反式氯代磷酸酯試劑的溶液中，將橙色反應混合物于回流下加熱1h。冷卻的溶液分配于乙酸乙酯和飽和的氯化銨溶液。分離有機物，經硫酸鈉干燥、過濾并于減壓下濃縮。殘留物溶于THF，加入4-硝基苯酚鈉(10.63g，66mmol)，將橙色反應混合物加熱至回流3h(HPLC，95/5反式/順式)。冷卻的溶液分配于乙酸乙酯和飽和的氯化銨溶液之間。分離有機物，用0.3N氫氧化鈉溶液和鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥并減壓濃縮。如實施例10自乙酸乙酯再結晶，得到磷酸酯反應物。
實施例134-(芳基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-一氧雜磷雜環己烷的順式/反式混合物的反式-異構體的富集的方法4-(3-氯代苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己烷的順式/反式混合物如實施例11制備，但順式和反式異構體經柱層析分離，然后加入4-硝基苯酚。
通過向4-硝基苯酚鹽溶液中加入順式-異構體溶液與下述堿，使順式-4-(3-氯代苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己烷異構體化為反式異構體。
實施例13a于室溫下，將氫化鋰(19.4mg，2.44mmol)加入4-硝基苯酚的THF溶液。于室溫下攪拌黃色溶液30min。將順式-4-(3-氯代苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-一氧雜磷雜環己烷(300mg，0.813mmol)的THF溶液加至4-硝基苯酚鋰的溶液中。于室溫下攪拌橙色反應混合物。5h后，比率為92.9/5.4反式/順式(HPLC確定值)。
實施例13b與上述方法相同，采用三乙胺代替氫化鋰。20h后，反式/順式比率為90.8/5.3。
實施例13c與上述方法相同，采用DBU代替氫化鋰。3h后，反式/順式比率為90.8/5.3。
合成對映體富集的磷酰化試劑實施例14合成對映體富集的反式-4-(芳基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己烷的通用方法 實施例14a合成(+)-(4R)-反式-4-(3-氯代苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己烷于0℃，將(+)-(R)-1-(3-氯代苯基)-1，3-丙二醇(3g，16.1mmol)和三乙胺(6.03ml，59.6mmol)的THF(80mL)溶液滴加至4-硝基苯氧基二氯代磷酸酯(7.63g，29.8mmol)的150mL THF溶液中。約2h后，起始原料二醇消耗完畢，形成2種異構4-硝基苯基磷酸酯，再加入三乙胺(8.31mL)，隨后再加入4-硝基苯酚(8.29g，59.6mmol)。攪拌反應混合物過夜。減壓蒸發溶劑并將殘留物分配于乙酸乙酯和水。洗滌有機相(0.4M NaOH、水和飽和的NaCl溶液)并經MgSO4干燥。濃縮并用30％乙酸乙酯的己烷液層析殘留物，得到4.213g所需產物。
HNMR(200MHz，CDCl3)8.26(2H，d，J＝9.7Hz)，7.2-7.5(6H，m)，5.56(1H，ap母體d，J＝11.7Hz)，4.4-4.7(2H，m)，2.2-2.6(1H，m)，2.0-2.2(1H，m)。
mp114-115℃。[α]D＝+91.71。元素分析C15H13NO6ClP計算值C48.73，H3.54，N3.79。實測值C48.44，H3.20，N3.65
實施例14b合成(-)-(4S)-反式-4-(3-氯代苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己烷 以類似方法，自3.116g(-)-(S)-1-(3-氯代苯基)-1，3-丙二醇得到4.492g所需磷酸酯。
HNMR(200MHz，CDCl3)8.26(2H，d，J＝9.7 Hz)，7.2-7.5(6H，m)，5.56(1H，ap母體d，J＝1 1.7 Hz)，4.4-4.7(2H，m)，2.2-2.6(1H，m)，2.0-2.2(1H，m)。
mp114-115℃。[α]D＝-91.71.元素分析C15H13NO6ClP計算值C48.73，H3.54，N3.79。實測值C48.61，H3.36，N3.66。
實施例14c合成(-)-(4S)-反式-苯基-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己烷與實施例11.1相同，以S-(-)-1-苯基-1，3-丙二醇作為原料，但如實施例13b，采用4-硝基苯酚和三乙胺，進行異構化反應。
TLC己烷/乙酸乙酯4/1；Rf＝0.41H NMR(DMSO-d6，Varian Gemini 300 MHz)C’-質子反式-異構體5.85-5.75(m，1H)。
實施例15在合成對映體富集的磷酰化試劑的過程中保持對映體過量的通用方法實施例15a合成(-)-(4S)-反式-(吡啶-4-基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己烷 向裝有頂端攪拌器和氮導管的12L圓底燒瓶中加入(S)-(-)-1-(吡啶-4-基)-1，3-丙二醇(1.2kg，7.83mol)和吡啶(6L)，于室溫下劇烈攪拌0.5h直至所有固體溶解。其間，將22L、3-頸燒瓶裝上頂端攪拌器、熱電偶，冷浴和氮導管。向該容器中加入4-硝基苯基二氯代磷酸酯(2.01kg，7.83mol)和吡啶(6L)。將得到的混合物冷卻至3.3℃。二醇完全溶解后(0.5h)，加入三乙胺(190mL，1.36mol)，將略暗、黃棕色溶液分份轉移至22L燒瓶的2L加液漏斗中。用3.25h將溶液加至冷的二氯代磷酸酯溶液中。加入完成后，去掉冷浴，繼續攪拌3h。在該過程中，將50L、3-頸燒瓶加上機械攪拌器、熱電偶、加液漏斗、冷浴(冰水)和氮導管。然后將氫化鈉(180g，4.5mol)和THF(1L)裝入燒瓶，將4-硝基苯酚(817g，5.87mol)的THF(1L)溶液裝入加液漏斗。硝基苯酚溶液緩慢加至冷的氫化鈉懸浮液中。加入完成后，于室溫下，將得到的亮橙色懸浮液攪拌1h。當二醇-二氯化物反應完成后，黑色懸浮液經真空過濾。將玻璃器皿和濾餅(三乙胺-HCl)用THF(1L)清洗，將合并的濾液和洗滌液傾至橙色的4-硝基苯酚鈉的懸浮液中。然后將得到的混合物于40℃加熱3.5h，此時去掉加熱板，于室溫下再攪拌反應物11h。于45-50℃、減壓下，在旋轉蒸發器上將粗品反應混合物濃縮(油泵)。將得到的濃黑泡沫焦油溶于1.5M HCl溶液(12L)和乙酸乙酯(8L)溶液。將混合物轉移至12.5加侖分液漏斗中，攪拌10min，分離各相。乙酸乙酯相用另外的1.3L 1.5M HCl水溶液洗滌。向合并的水溶液相中加入二氯甲烷(8L)，劇烈攪拌混合物，小心地用固體碳酸氫鈉中和。分離各層，水溶液相用二氯甲烷(8L)萃取。合并的有機相經硫酸鎂(600g)干燥并過濾。在旋轉蒸發器上濃縮溶液直到大部分溶劑除去，得到濃懸浮液。加入2-丙醇(5L)，蒸發直至收集到4L蒸餾物。加入2-丙醇(3L)，繼續蒸發至收集到3L蒸餾物。濃漿用2-丙醇(2L)稀釋，冷卻(冰浴)攪拌混合物1h。過濾收集固體，經2-丙醇(2L)洗滌，在真空箱中干燥(-30in.Hg，55℃，18h)至恒重為1.86kg。
mp 140-142℃比旋光＝-80.350(c＝1.0，MeOH)；ee＝99+％反式HPLC條件柱Chiralpak AD，0.46×25cm；流動相＝50∶50，2-丙醇∶己烷，等度洗脫；流速＝1.0mL/min；注射體積＝10μL；于254nm UV監測。
順式/反式平衡經HPLC監測。停止于92％反式，6.6％順式。r.t.＝反式異構體6.9min.，順式異構體10.9min。
1HNMR(DMSO-d6)∶δ＝2.23-2.29(m，2H)，4.56-4.71(m，2H)，5.88-5.95(m，1H)，7.44(d，2H，J＝5.8Hz)，7.59(d，2H，J＝9.2Hz)，8.34(d，2H，J＝9.4Hz)，8.63(d，2H J＝5.8Hz)實施例15b合成(-)-(4S)-(-)-(吡啶-4-基)-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己烷將1L、3-頸圓底燒瓶加上機械攪拌器、加液漏斗、溫度計和N2導管。燒瓶中裝入S-(-)-1-(吡啶-4-基)-丙-1，3-二醇(25g，163.4mmol)和乙酸乙酯(250mL)，用15min將得到的懸浮液用4N HCl溶液的二_烷(43mL，176mmol)緩慢處理。于室溫下攪拌30min，于正流N2下，盡可能快地以固體形式加入4-硝基苯基二氯代磷酸酯(41.81g，163.4mmol)。用干冰-丙酮冷浴將反應混合物調節至內部溫度為-10℃。加入三乙胺(79mL，572mmol)的乙酸乙酯(100mL)溶液，保持反應物溫度＜-5℃。加入三乙胺溶液完成后30分鐘，除去冷浴，將反應混合物于室溫下攪拌1h。過濾反應混合物，除去三乙胺-鹽酸鹽，用乙酸乙酯(3×30mL)洗滌，直至濾液顯示只有微弱吸收。于減壓下，蒸發濾液至體積150-175mL。將4-硝基苯酚(7.5g，54.3mmol)和三乙胺(9mL)加至濃縮溶液并將得到的橙色反應混合物于室溫下攪拌24h。反應混合物中形成的固體經過濾收集，用乙酸乙酯(2×25mL)和甲基叔-丁基醚(25mL)洗滌并于55℃在真空下干燥得到31.96g所需產物。與實施例14a的分析數據相同。
實施例16通過反式-磷酸酯加成反應制備2′-C-β-甲基-7-脫氮雜腺苷前藥16.14-氨基-7-(順式-5’-O-[4-(3-氯代苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。

步驟A于室溫下，向4-氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(US2002-0147160A1，WO 02/057827)(10g，0.356mol)的無水丙酮(145mL)和無水DMF(35mL)溶液中加入對-甲苯磺酸一水合物(33.8g，0.18mol)和原甲酸三乙基酯(31.2mL，28.5mol)。反應物溫熱至～80℃，于氮氣下攪拌3h。減壓蒸發混合物。油狀殘留物經柱層析(5％MeOH的CH2Cl2)純化，得到異亞丙基衍生物(8.6g)，為白色固體。
步驟B向2’，3’-O-異亞丙基-4-氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.094g，0.29mmol)的DMF(1.5mL)溶液中加入叔-丁基氯化鎂，并于氮氣下攪拌30min。然后將反應混合物冷卻至-55℃，然后滴加入磷酰化試劑(制備方法如實施例11.1所述)(0.13g，0.35mmol)的DMF(1.5mL)液。將反應物溫熱至室溫并于氮氣下攪拌2h。于減壓下蒸發混合物并經層析純化(5％MeOH的CH2Cl2液)，得到0.070g的2’，3’-O-異亞丙基保護的前藥，為黃色固體。
步驟C將得自上述步驟的前藥(0.15g，0.27mmol)溶于預冷的75％TFA/H2O(20mL)，并于0℃攪拌2h。于減壓下蒸發反應混合物。粗品產物經快速層析純化(1％NH4OH的10％MeOH的CH2Cl2水溶液)，得到0.142g目標化合物，為灰白色固體。
Rf＝0.40(10％MeOH的CH2Cl2液)。mp 138-141℃。C21H24ClN4O7P.0.4 CH2Cl2分析計算值C，47.18；H，4.59；N，10.28。實測值C，46.97；H，4.59；N，10.11。
下述實施例如實施例16.1步驟A-C所述合成，采用實施例1-15的磷酰化試劑。
16.24-氨基-7-(順式-5’-O-[4-(2，5-二氟代苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
Rf＝0.35(10％MeOH的CH2Cl2液)。mp 145-148℃。C21H23N4O7F2P.1.35 H2O.1.0 CF3CO2H分析計算值C，42.45；H，4.14；N，8.62。實測值C，42.18；H，3.77；N，8.42。
16.34-氨基-7-(順式-5’-O-[4-(3-氯代-4-氟代苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
Rf＝0.30(10％MeOH的CH2Cl2液)。mp 128-130℃。C21H23N4O7FClP.2H2O.1.9CF3CO2H分析計算值C，38.11；H，3.73；N，7.17。實測值C，38.04；H，3.28；N，7.02。
16.44-氨基-7-(順式-5’-O-[6，6-二甲基-4-苯基-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
Rf＝0.40(10％MeOH的CH2Cl2液)。mp 140-142℃。C23H29N4O7P.1H2O.0.4 CF3CO2H分析計算值C，50.32；N，5.57；N，9.86。實測值C，50.38；H，5.12；N，9.96。
16.54-氨基-7-(順式-5’-O-[4-(S)-(3-氯代苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
Rf＝0.45(10％MeOH的CH2Cl2液)。mp 135-138℃。C21H24ClN4O7P.0.2 H2O.0.4 CH2Cl2分析計算值C，46.87；H，4.63；N，10.22。實測值C，47.02；H，4.25；N，9.99。
16.64-氨基-7-(順式-5’-O-[4-(S)-(3-氯代苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶甲磺酸鹽。
Rf＝0.45(10％MeOH的CH2Cl2液)。mp 125-128℃。C21H24N4O7ClP.1.6 CH3SO3H.1.0 H2O分析計算值C，39.76；H，4.78；N，8.21；S，7.52。實測值C，39.39；H，4.30；N，8.30；S，7.96。
16.74-氨基-7-(順式-5’-O-[4-(S)-(吡啶-4-基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
Rf＝0.40(15％MeOH的CH2Cl2-1％NH4OH液)。mp 183-185℃。C20H24N5O7P.1.6H2O分析計算值C，47.45；H，5.42；N，13.83。實測值C，47.78；H，5.47；N，13.77。
16.84-氨基-7-(順式-5’-O-[4-(3-氟代苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
Rf＝0.15(10％MeOH的CH2Cl2液)。C21H24FN4O7P.0.3 H2O分析計算值C，50.46；H，4.96；N，11.21。實測值C，50.63；H，5.35；N，10.94。
16.94-氨基-7-(順式-5’-O-[4-(3-溴代苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
Rf＝0.48(15％MeOH的CH2Cl2-1％NH4OH液)。C21H24BrN4O7P.0.5H2O分析計算值C，44.70；H，4.47；N，9.93。實測值C，44.58；H，4.52；N，9.56。
16.104-氨基-7-(順式-5’-O-[4-(2-溴代苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
Rf＝0.15(10％MeOH的CH2Cl2液)。mp 132-135℃。分析計算值C21H24BrN4O7P.0.5 H2OC，44.7；H，4.47，N；9.93。實測值C，44.73；H，4.69；N，9.82。
16.114-氨基-7-(順式-5’-O-[4-(5-溴代吡啶-3-基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
Rf＝0.35(10％MeOH的EtOAc液)mp 132-135℃。C20H23N5O7BrP.0.5 H2O.0.5 EtOAc分析計算值C，43.36；H，4.63；N，11.49。實測值C，43.37；H，4.80；N，11.16。
16.124-氨基-7-(順式-5’-O-[4-(S)-苯基-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
Rf＝0.42(15％MeOH的CH2Cl2-1％NH4OH)。mp 115-118℃。分析計算值C21H25N4O7P.0.4 EtOAc.1.0 H2OC，51.25；H，5.75；N，10.58。實測值C，51.07；H，5.88；N，10.35。
16.134-氨基-7-(順式-5’-O-[4，5-順式-二苯基-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶三氟乙酸鹽。
Rf＝0.45(10％MeOH的CH2Cl2)。mp 174-177℃。C29H30F3N4O9P.1.75 H2O分析計算值C，49.90；H，4.48；N，8.03。實測值C，49.68；H，4.82；N，8.1。
16.144-氨基-7-(順式-5’-O-[4-(2-氯代苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Rf＝0.48(10％MeOH的CH2Cl2)。mp 187-190℃。C21H24ClN4O7P.H2O.0.2 DMF分析計算值C，47.72；H，5.05；N，10.77。實測值C，47.66；H，5.02；N，10.96。
16.154-氨基-7-(順式-5’-O-[4-(2-氟代-5-溴代苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 Rf＝0.48(15％MeOH的CH2Cl2-1％NH4OH)。C21H23BrFN4O7P.1.3H2O分析計算值C，42.27；H，4.32；N，9.39。實測值C，42.26；H，4.03；N，9.36。
16.164-氨基-7-(順式-5’-O-[4，6-順式-二苯基-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶三氟乙酸鹽。
Rf＝0.20(10％MeOH的CH2Cl2)。mp 140-143℃。C27H29N4O7P.1.25H2O.CF3CO2H分析計算值C，50.55；H，4.75；N，8.13。實測值C，50.25；H，4.88；N，7.99。
16.174-氨基-7-(順式-5’-O-[4(3，5-雙-三氟甲基苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
Rf＝0.15(10％MeOH的CH2Cl2)。mp 130-134℃。C23H23N4O7P.0.6H2O分析計算值C，44.33；H，3.91；N，8.99。實測值C，44.29；H，4.13；N，8.98。
16.184-氨基-7-(反式-5’-O-[4，6-順式-二苯基-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶三氟乙酸鹽。
Rf＝0.48(15％MeOH的CH2Cl2-1％NH4OH)。mp＞220℃。C27H29N4O7P.0.9 H2O分析計算值C，57.02；H，5.46；N，9.85。實測值C，57.55；H，5.97；N，9.88。
16.194-氨基-7-(反式-5’-O-[4-(3-溴代-吡啶-4-基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
Rf＝0.3(10％MeOH的EtOAc液)。mp 116-120℃。C20H23N5O7BrP.1H2O.0.6 EtOAc分析計算值C，42.90；H，4.79；N，11.17。實測值C，42.90；H，4.42；N，10.82。
16.204-氨基-7-(反式-5’-O-[4-(2，4-二氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
Rf＝0.15(10％MeOH的CH2Cl2)。mp 184-188℃。C22H24F3N4O7P.0.6H2O分析計算值C，47.59；H，4.57；N，10.09。實測值C，47.46；H，4.96；N，10.10。
16.214-氨基-7-(反式-5’-O-[4-(3-三氟甲基苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
Rf＝0.15(10％MeOH的CH2Cl2)。mp 120-124℃。C21H23Cl2N4O7P.0.5H2O分析計算值C，45.50；H，4.36；N，10.11。實測值C，45.32；H，4.58；N，10.26。
16.224-氨基-7-(反式-5’-O-[4，5-順式-二苯基-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
Rf＝0.75(15％MeOH的CH2Cl2-1％NH4OH)。mp 160-163℃。分析計算值C27H29N4O7P.1.2 H2OC，56.48；H，5.51；N，9.76。實測值C，56.34，H，5.75；N，9.71。
16.234-氨基-7-(順式-5’O-[順式-(5-甲氧基-4-苯基)2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶三氟乙酸鹽。
Rf＝0.25(10％MeOH的CH2Cl2)。mp 116-120℃。分析計算值C22H26N4O8PCl.1.75 H2O.1.5 CF3CO2HC，40.39；H，4.20；N，7.54。實測值C，39.95；H，3.85；N，7.38。
16.244-氨基-7-(順式-5’-O-[反式-(5-甲氧基-4-苯基)2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶三氟乙酸鹽。
Rf＝0.30(10％MeOH的CH2Cl2)。mp 140-143℃。分析計算值C22H26N4O8PCl.2.5 H2O.2.2 CF3CO2HC，37.89；H，4.00；N，6.70。實測值C，37.73；H，3.61；N，6.85。
16.254-氨基-7-(順式-5’-O-[4-(2-溴代-5-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
Rf＝0.3(10％MeOH的CH2Cl2)。mp 193-196℃。C21H23N4O7PClBr.1.75 H2O.1 CF3CO2H分析計算值C，37.57；H，3.77；N，7.62。實測值C，37.20；H，3.49；N，7.36。
16.264-氨基-7-(順式-5’-O-[4-(3，5-二氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
Rf＝0.3(10％MeOH的CH2Cl2)。mp 182-185℃。C21H23N4O7Cl2P.0.3MeOH.0.5 H2O分析計算值C，45.37；H，4.50；N，9.93。實測值C，45.36；H，4.18；N，9.58。
16.274-氨基-7-(順式-5’-O-[4-(3，5-二氟苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
Rf＝0.35(10％MeOH的CH2Cl2)。mp 135-140℃。C21H23N4O7F2P.1.0H2O分析計算值C，47.55；H，4.75；N，10.56。實測值C，47.29；H，4.51；N，10.28。
16.284-氨基-7-(順式-5’-O-[4-(R)-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
Rf＝0.45(10％MeOH的CH2Cl2)。mp 126-128℃。C21H24ClN4O7P.1.0H2O分析計算值C，47.69；H，4.96；N，1059。實測值C，47.31；H，4.77；N，10.3。
16.294-氨基-7-(順式-5’-O-[4-(2-三氟甲基苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
Rf＝0.5(10％MeOH的CH2Cl2)。mp 115-120℃。C22H24F3N4O7P.1.0H2O.1.0 CF3CO2H分析計算值C，42.61；H，4.02；N，8.28。實測值C，42.78；H，4.07；N，8.27。
16.304-氨基-7-(順式-5’-O-[4-(R)-(吡啶-4-基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
Rf＝0.3(20％MeOH的EtOAc液)。mp 132-136℃。C20H24N5O7P.0.03H2O.0.7 CH2Cl2分析計算值C，46.52；H，4.79；N，13.14。實測值C，46.13；H，4.39；N，13.50。
16.314-氨基-7-(順式-5’-O-[4-(3-溴-4-氟-苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
Rf＝0.35(10％MeOH的EtOAc液)。mp 122-125℃。C21H23N4O7FBrP.0.2 CF3CO2H分析計算值C，43.12；H，3.92；N，9.40。實測值C，42.82；H，3.76；N，9.57。
16.324-氨基-7-(順式-5’-O-[4-(吡啶-3-基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
Rf＝0.30(10％MeOH的EtOAc液)。mp 134-138℃。C20H24N5O7P.1.5H2O分析計算值C，47.62；H，5.40；N，13.88。實測值C，47.89；H，5.08；N，13.97。
16.334-氨基-7-(順式-5’-O-[4-(吡啶-2-基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶三氟乙酸鹽。
Rf＝0.50(10％MeOH的CH2Cl2)。mp 88-90℃。C20H24N5O7P.2.3H2O.1.3 CF3CO2H分析計算值C，40.69；H，4.52；N，10.50。實測值C，40.38；H，4.86；N，10.90。
16.344-氨基-7-(順式-5’-O-[4-(R)-(苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
Rf＝0.30(10％MeOH的CH2Cl2)。mp 177-180℃。C21H25N4O7P.0.1EtOAc.0.2 CF3CO2H分析計算值C，51.54；H，5.16；N，11.03。實測值C，51.92；H，4.78；N，10.75。
16.354-氨基-7-(順式-5’-O-[4-(4-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶三氟乙酸鹽。
Rf＝0.45(10％MeOH的CH2Cl2)。mp 182-184℃。C21H24N4O7ClP.2.0H2O.2.9 CF3CO2H分析計算值C，36.68；H，3.55；N，6.38。實測值C，36.33；H，3.35；N，6.44。
16.364-氨基-7-(順式-5’-O-[4-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶三氟乙酸鹽。
Rf＝0.5(10％MeOH的CH2Cl2)。mp 177-180℃。C21H23F2N4O7P.1.9H2O.1.1CF3CO2H分析計算值C，41.46；H，4.18；N，8.34。實測值C，42.07；H，4.02；N，8.68。
16.374-氨基-7-(順式-5’-O-[4-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶三氟乙酸鹽。
Rf＝0.4(10％MeOH的CH2Cl2)。mp 80-85℃。C22H26N4O8FP.0.4H2O.2.0 CF3CO2H分析計算值C，41.11；H，3.82；N，7.37。實測值C，41.13；H，3.50；N，7.54。
16.384-氨基-7-(順式-5’-O-[4-(2-氯代-4-氟代苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶三氟乙酸鹽。
Rf＝0.46(15％MeOH的CH2Cl2)。mp 138-141℃。C21H23ClFN4O7P.0.3 H2O.0.9 CF3CO2H分析計算值C，43.00；H，3.88；N，8.80。實測值C，42.73；H，4.21；N，8.55。
16.394-氨基-7-(順式-5’-O-[4-(2-氟苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
Rf＝0.48(15％MeOH的CH2Cl2-1％NH4OH)。mp 101-103℃。C21H24FN4O7P.1.5 H2O分析計算值C，48.37；H，5.22；N，10.74。實測值C，48.70；H，5.47；N，10.43。
16.404-氨基-7-(順式-5’-O-[4-(2-氰基苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
Rf＝0.42(15％MeOH的CH2Cl2-1％NH4OH)。C22H24N5O7P.2 H2O.0.1 CF3CO2H分析計算值C，48.58；H，5.16；N，12.76。實測值C，48.86；H，5.51；N，12.70。
16.414-氨基-7-(順式-5’-O-[4-(S)-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶三氟乙酸鹽。
Rf＝0.45(10％MeOH的CH2Cl2)。mp 145-148℃。C21H24N4O7PCl.0.7CH2Cl2.1.2 CF3CO2H分析計算值C，40.93；H，3.79；N，7.92；F，9.67。實測值C，40.43；H，3.77；N，8.22；F，9.47。
16.424-氨基-7-(順式-5’-O-[4-苯基-5，6-四亞甲基-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
Rf＝0.24(15％MeOH的CH2Cl2-1％NH4OH)。mp 110-113℃。C25H31N4O7P.2.0 H2O分析計算值C，53.00；H，6.23；N，9.89。實測值C，53.03；H，5.93；N，9.91。
16.434-氨基-7-(順式-5’-O-[4-(3-氰基苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
Rf＝0.51(15％MeOH的CH2Cl2-1％NH4OH)。mp 157-160℃。C22H24N5O7P.2.5H2O分析計算值C，48.35；H，5.35；N，12.82。實測值C，48.50；H，5.72；N，12.77。
實施例17通過反式-磷酸酯加成反應制備2′-C-β-甲基-7-脫氮鳥苷前藥母體核苷2-氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮可以如US2002-0147160A1和WO 02/057827所述合成。
核苷可以如實施例16步驟A、B和C所述轉化為相應的前藥。
下列實施例可以如步驟A-C所述合成。
17.12-氨基-7-(順式-5′-O-[4-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮。
Rf＝0.30(10％MeOH的CH2Cl2)。C21H24CIN4O8P.1.2CF3CO2NH4.1.0 CF3CO2H分析計算值C，38.22；H，3.76；N，9.13。實測值C，37.93；N，3.80；N，9.40。
17.22-氨基-7-(順式-5′-O-[4-(S)-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮。
Rf＝0.15(10％MeOH的CH2Cl2)。mp 175℃。C21H24ClN4O8P.0.5H2O分析計算值C，47.07；H，4.70；N，10.46。實測值C，46.73；H，4.90，N，10.16。
17.32-氨基-7-(順式-5′-O-[4-(5-溴代-2-氟苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮。
Rf＝0.41(15％MeOH的CH2Cl2-1％NH4OH)。C21H23BrFN4O8P.0.5H2O.0.2 CF3CO2H分析計算值C，41.38；H，3.93；N，9.02。實測值C，41.60；H，4.32；N，8.77。
17.42-氨基-7-(順式-5′-O-[4-(3-溴苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮三氟乙酸鹽。
Rf＝0.38(15％MeOH的CH2Cl2-1％NH4OH)。mp 142-145℃。C21H24N4O8P.0.7H2O.0.9 CF3CO2H分析計算值C，39.89；H，3.86；N，8.16。實測值C，39.53；H，3.65；N，8.43。
17.52-氨基-7-(順式-5′-O-[4-(3-氯代-4-氟苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮。
Rf＝0.45(20％MeOH的CH2Cl2。C21H23N4O8FClP.1.4 H2O分析計算值C，44.24，H，4.78；N，9.83。實測值C，43.77；H，4.78；N，10.31。
17.62-氨基-7-(順式-5′-O-[4-(2，5-二氟苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮。
Rf＝0.35(20％MeOH的CH2Cl2)。mp 170-173℃。C21H23F2N4O8P.2.0H2O.0.4 CF3CO2NH4分析計算值C，42.45；H，4.67；N，9.99。實測值C，42.28；H，4.76 N，9.96。
17.72-氨基-7-(順式-5′-O-[4-(2-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮。
Rf＝0.25(15％MeOH的CH2Cl2-1％NH4OH)。C21H24ClN4O8P.1.25H2O.0.2 CF3CO2H分析計算值C，44.92；H，4.70；N，9.79。實測值C，44.93；H，5.09；N，10.08。
17.82-氨基-7-(順式-5′-O-[4-(吡啶-2-基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮三氟乙酸鹽。
Rf＝0.4(15％MeOH的CH2Cl2)。mp 180-190℃。C20H24N5O8P.1.3CF3CO2H.0.3 CH2Cl2分析計算值C，41.23；H，3.91；N，10.50。實測值C，40.96；H，3.46；N，11.05。
17.92-氨基-7-(順式-5′-O-[4-(2-三氟甲基苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮三氟乙酸鹽。
Rf＝0.4(10％MeOH的CH2Cl2)。mp 185-188℃。C22H24N4O8F3P.0.8CF3CO2H分析計算值C，43.50；H，3.84；N，8.60。實測值C，43.55；H，3.97；N，8.98。
17.102-氨基-7-(順式-5′-O-[4-(R)-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2′-C-甲基-βD-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮三氟乙酸鹽。
Rf＝0.50(15％MeOH的CH2Cl2)。mp 170-180℃。
17.112-氨基-7-(順式-5′-O-[4-(3，5-二氟苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮三氟乙酸鹽。
Rf＝0.30(10％MeOH的CH2Cl2)mp 182-185℃。C21H23N4O8F2P.0.3EtOAc.0.2 CF3CO2H分析計算值C，46.99；H，4.47；N，9.70。實測值C，47.26；H，4.32；N，9.46。
17.122-氨基-7-(順式-5′-O-[4-(3，5-二氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮。
Rf＝0.35(10％MeOH的CH2Cl2)。mp 177-180℃。C21H23N4O8C12P.0.1EtOAc.0.2 CF3CO2H分析計算值C，44.16；H，4.08；N，9.45。實測值C，44.33；H，4.44；N，9.18。
17.132-氨基-7-(順式-5′-O-[4-(S)-(吡啶-4-基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮。
Rf＝0.21(15％MeOH的CH2Cl2-1％NH4OH)。mp 138-141℃。C20H24N5O8P.2.2 H2O分析計算值C，45.07；H，5.33；N，13.14。實測值C，45.12；H，5.40；N，12.89。
17.142-氨基-7-(順式-5′-O-[4-(3-氟苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮。
Rf＝0.25(10％MeOH的CH2Cl2)。mp 170℃。C21H24FN4O8P.1.5H2O分析計算值C，46.93；H，5.06；N，10.42。實測值C，46.92；H，5.12；N，10.44。
17.152-氨基-7-(順式-5′-O-[4-(3-溴代-4-氟苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮。
Rf＝0.25(10％MeOH的CH2Cl2)。mp 175-179℃。C21H23BrFN4O8P.0.5 H2O.0.5 EtOAc分析計算值C，43.01；H，4.39；N，8.72。實測值C，43.03；H，4.49；N，8.49。
17.162-氨基-7-(順式-5′-O-[4-(R)-苯基-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮。
Rf＝0.30(10％MeOH的CH2Cl2)。mp 128-133℃。C21H25N4O8P.1.1H2O.0.3 CF3CO2H分析計算值C，47.48；H，5.07；N，10.25。實測值C，47.61；H，5.36；N，9.91。
17.172-氨基-7-(順式-5′-O-[4，5-順式-二苯基-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮三氟乙酸鹽。
Rf＝0.45(20％MeOH的CH2Cl2)。mp 1 87-1 90℃。C27H29N4O8P.2H2O.1.3 CF3CO2H分析計算值C，47.23；H，4.59；N，7.44。實測值C，46.83；H，4.33；N，7.31。
17.182-氨基-7-(順式-5′-O-[6，6-二甲基-4-苯基-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮三氟乙酸鹽。
Rf＝0.40(20％MeOH的CH2Cl2)。mp 192-194℃。C23H29N4O8P.2.0H2O.1.0 CF3CO2H分析計算值C，44.78；H，5.11；N，8.36。實測值C，44.40；H，4.67；N，8.22。
17.192-氨基-7-(順式-5′-O-[順式-(5-甲氧基-4-苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮。
Rf＝0.30(20％MeOH的CH2Cl2)。mp 148-151℃。C22H26N4O9ClP.1.0 H2O分析計算值C，45.96；H，4.91；N，9.75。實測值C，46.03；H，4.80；N，9.64。
17.202-氨基-7-(順式-5′-O-[4-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮三氟乙酸鹽。
Rf＝0.5(10％MeOH的CH2Cl2)。mp 215-220℃。C21H23N4O8F2P.1.0H2O.1.0 CF3CO2H分析計算值C，41.83；H，3.97；N，8.48。實測值C，41.70；H，3.77；N，8.50。
17.212-氨基-7-(順式-5′-O-[4-(2-溴苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮。
Rf＝0.15(10％MeOH的CH2Cl2)。mp 180℃。C21H24BrN4O8P.1.1H2O分析計算值C，42.67；H，4.47；N，9.48。實測值C，42.51，H，4.60；N，9.58。
17.222-氨基-7-(順式-5′-O-[4-(3，4-二氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮。
Rf＝0.30(10％MeOH的CH2Cl2)。mp 192-195℃。分析計算值C21H23N4O8Cl2P.0.2 CF3CO2H.0.2 EtOAcC，44.31；H，4.15；N，9.31。實測值C，44.40；H，3.94；N，9.21。
17.232-氨基-7-(順式-5′-O-[4-(3，5-二-(三氟甲基苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮。
Rf＝0.15(10％MeOH的CH2Cl2)。mp 155-175℃。C23H23F6N4O8P.0.6H2O分析計算值C，43.22；H，3.82；N，8.76。實測值C，43.08；H，4.03；N，8.94。
17.242-氨基-7-(順式-5′-O-[4-(3-三氟甲基苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮。
Rf＝0.15(10％MeOH的CH2Cl2)。mp 145-165℃。C22H24F3N4O8P.1H2O分析計算值C，45.68；H，4.53；N，9.69。實測值C，45.31；H，4.88；N，9.71。
17.252-氨基-7-(順式-5′-O-[4-(2，4-二氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮。
Rf＝0.15(10％MeOH的CH2Cl2)。mp 175℃。C21H23C12N4O8P.1H2O分析計算值C，43.54；H，4.35；N，9.67。實測值C，43.32；H，4.35；N，9.55。
17.262-氨基-7-(順式-5′-O-[4-(5-溴-吡啶-3-基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮。
Rf＝0.3(10％MeOH的CH2Cl2)。mp 185-189℃。C20H23N5O8BrP.1.5CF3CO2H分析計算值C，37.16；H，3.32；N，9.42。實測值C，37.23；H，3.44；N，9.33。
17.272-氨基-7-(順式-5′-O-[4-(吡啶-3-基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2′-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮。
Rf＝0.15(10％MeOH的CH2Cl2)；C20H24N5O8P.1 H2O.0.4 EtOAc分析計算值C，47.46；H，5.38；N，12.81。實測值C，47.40；H，5.17；N，12.78。
實施例185′-O-[4-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2′-C-甲基腺苷
2’-C-甲基腺苷可以如WO01/90121所述制備。
步驟A自取代的二醇合成環狀亞磷酰胺的通用方法于-78℃，用30分鐘，向自商業獲得的二異丙基phosphoramidous二氯化物(1mmol)的THF(5mL)溶液中加入1，3-二醇(1mmol)和三乙胺(4mmol)的THF(5mL)液。將反應物緩慢加熱至室溫并攪拌過夜。過濾反應混合物除去鹽，濃縮濾液得到粗品產物。經硅膠柱層析得到1，3-二醇的純的環狀二異丙基亞磷酰胺。
步驟B核苷-環狀亞磷酰胺偶合和氧化的通用方法(J.Org.Chem.，1996，61，7996)向核苷(1mmol)和環狀亞磷酰胺(1mmol)的DMF(10mL)溶液中加入苯并嘧唑_三氟甲磺酸鹽(1mmol)。于室溫下攪拌反應物30min。冷卻混合物至-40℃，然后加入叔-丁基氫過氧化物(2mmol)并于室溫下放置過夜。減壓濃縮并層析粗品產物，得到純的環狀丙基前藥。
Rf＝0.46(12％MeOH的CH2Cl2)。mp 153℃。分析計算值C20H23ClN5O7PC，46.93；H，4.53；N，13.63。實測值C，47.06；H，4.36；N，13.68。
實施例19順式-5′-O-[4-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2′-C-甲基-鳥苷 2’-C-甲基鳥苷如WO01/90121所述制備。
核苷可以如實施例16步驟A、B和C所述轉化為相應的前藥。
Rf＝0.35(25％MeOH的CH2Cl2)。mp＞230℃。C20H23ClN5O8P分析計算值C，45.51；H，4.39；N，13.27。實測值C，45.89；H，4.44；N，13.23。
實施例20順式-5′-O-[4-(S)-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2′-C-β-甲基-鳥苷。
根據類似于實施例19所述的流程，采用磷酰化試劑(其制備方法如實施例14所述制備)合成該化合物。
Rf＝0.35(20％MeOH的CH2Cl2)。mp＞1 80℃。C20H23N5O8ClP.1.0H2O.0.8 CF3CO2H分析計算值C，40.72；H，4.08；N，10.99。實測值C，40.43；N，4.41；N，11.34。
實施例21通過反式-磷酸酯加成反應制備2′-C-β-甲基-腺苷前藥2’-C-甲基腺苷可以如WO01/90121所述制備。
核苷可以如實施例16步驟A、B和C所述方法轉化為相應的前藥。
步驟B中所使用的反式-磷酰化試劑可以如實施例1-15所述方法合成。
21.1順式-5′-O-[4-(S)-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2′-C-β-甲基-腺苷三氟乙酸鹽。
Rf＝0.3(5％MeOH的EtOAc液)。mp 125-128℃。C20H23ClN5O7P.1.7 CF3CO2H分析計算值C，39.83；H，3.53；N，9.92。實測值C；39.52，H；3.46，N；10.21。
21.2順式-5′-O-[4-(3-氰基苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2′-C-β-甲基-腺苷。
Rf＝0.43(15％MeOH的CH2Cl2-1％NH4OH)。mp 153-156℃。C21H23N6O7P.1.1 H2O分析計算值C，48.30；H，4.86；N，16.09。實測值C，48.53；H，5.11；N，15.75。
21.3順式-5′-O-[4-(2，5-二氟苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2′-C-β-甲基-腺苷。
Rf＝0.60(15％MeOH的CH2Cl2-1％NH4OH)。mp 75-78℃。C20H22F2N5O7P.0.3 CH2Cl2分析計算值C，45.25；H，4.23；N，13.00。實測值C，45.07；H，3.94；N，12.69。
21.4順式-5′-O-[4-(3，5-二氟苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2′-C-β-甲基-腺苷。
Rf＝0.65(15％MeOH的CH2Cl2-1％NH4OH)。mp 120-123℃。C20H22F2N5O7P.1.5 H2O.0.1 C6H14分析計算值C，45.07；H，4.85；N，12.76。實測值C，45.04；H，5.25；N，12.59。
21.5順式-5′-O-[4-(S)-(吡啶-4-基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2′-C-β-甲基-腺苷。
Rf＝0.55(15％MeOH的CH2Cl2-1％NH4OH)。C19H23N6O7P.2.5H2O分析計算值C，43.60；H，5.39；N，16.06。實測值C，43.35；H，5.54；N，16.05。
21.6順式-5′-O-[4-(3-溴苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2′-C-β-甲基腺苷。
Rf＝0.5(10％MeOH的CH2Cl2)。mp 108-110℃。C20H23N5O7BrP.1.5H2O.0.4 CF3CO2H分析計算值C，39.72；H，4.23；N，11.14。實測值C，39.44；H，4.55；N，11.18。
21.7順式-5′-O-[4-(吡啶-2-基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2′-C-β-甲基-腺苷三氟乙酸鹽。
Rf＝0.4(10％MeOH的CH2Cl2)。mp 118-120℃。C19H23N6O7P.2.0H2O.1.0 CF3CO2H分析計算值C，40.14；H，4.49；N，13.37。實測值C，40.36；H，4.92；N，13.63。
21.8順式-5′-O-[4-(4-甲磺酰基苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2′-C-β-甲基-腺苷三氟乙酸鹽。
Rf＝0.3(10％MeOH的CH2Cl2)。mp 185-187℃。C21H26N5O9PS.0.6H2O.0.6 CF3CO2H分析計算值C，42.01；H，4.41；N，11.03。實測值C，41.93；H，4.73；N，10.97。
21.9順式-5′-O-[4-(吡啶-3-基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2′-C-β-甲基-腺苷。
Rf＝0.2(10％MeOH的EtOAc液)。mp 137-140℃。C19H23N6O7P.1.5H2O.0.4 EtOAc分析計算值C，45.76；H，15.54；N，5.44。實測值C；45.88；H，15.19；N，5.09。
實施例22制備2′-C-β-甲基-7-脫氮腺苷環狀前藥的3’-乙酰基前藥的通用方法于0℃，向5’-取代的環狀丙基前藥(0.3mmol)的吡啶(3mL)溶液中加入乙酸酐(0.6mL)。將反應物置于0℃18h。用乙醇(3mL)淬滅過量的乙酸酐。濃縮混合物，與另外的乙醇(2×5mL)共沸。層析粗品殘留物得到純的單乙酰化的化合物，為固體。
22.14-氨基-7-(3’-乙酰基-順式-5’-O-[4-(S)-(吡啶-4-基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。

Rf＝0.35(15％MeOH的CH2Cl2)。mp 182-185℃。C22H26N5O8P.1.5H2O.0.2 CH2Cl2分析計算值C，47.32；H，5.56；N，12.43。實測值C，47.19；H，4.78；N，12.09。
22.24-氨基-7-(3’-乙酰基-順式-5’-O-[4-(S)-(3-氯代苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
Rf＝0.35(10％MeOH的CH2Cl2)。mp 90-93℃。C23H26N4O8ClP.1.0H2O分析計算值C，48.39；H，4.94；N，9.81。實測值C，48.79；H，4.85；N，9.91。
實施例23制備′-C-β-甲基-7-脫氮腺苷環狀前藥的2’，3’-環狀碳酸酯前藥的通用方法于0℃，向5’-取代的環狀丙基前藥(0.25mmol)的DMF(2.5mL)溶液中加入羰基二咪唑(CDI)(0.5mmol)。將反應物加熱至室溫并攪拌4h。減壓除去溶劑，粗品產物經層析得到2’，3’-碳酸酯，為固體。
23.14-氨基-7-(2′，3′-羰基-順式-5’-O-[4-(S)-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
Rf＝0.45(10％MeOH的CH2Cl2)。mp 127-130℃。C22H22N4O8PCl.1.0 H2O分析計算值C，47.62；H，4.36；N，10.10。實測值C，47.94；H，4.10；N，10.13。
23.24-氨基-7-(2′，3′-羰基-順式-5’-O-[4-(S)-(吡啶-4-基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
Rf＝0.4(20％MeOH的CH2Cl2)。mp 192-195 ℃。C21H22N5O8P.1.0H2O分析計算值C，48.37；H，4.64；N，13.43。實測值C，48.41；H，4.39；N，13.60。
實施例24制備′-C-β-甲基-7-脫氮腺苷環狀前藥的3’-L-纈氨酰基酯前藥24.14-氨基-7-(順式-5’-O-[4-(S)-(3-氯苯基)-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己-2-基]-2’-C-甲基-3′-L-纈氨酰基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
5’-取代的環狀前藥(16.5)可以如實施例16所述制備。
步驟A向BOC-L-Val(217mg，1.0mmol)的THF(5mL)溶液中加入羰基二咪唑(CDI)(162mg，1mmol)。溫熱反應物至50℃，攪拌1h。向得到的混合物中加入5’-取代的環狀前藥(16.5)(0.50mmol)的DMF(3mL)溶液，然后再加入三乙胺(1.5mL)和4-二甲基氨基吡啶(6mg，0.05mmol)。于80℃加熱反應物3h。減壓濃縮反應混合物并將粗品用10％MeOH-CH2Cl2萃取。有機提取物經水洗滌、干燥并濃縮。粗品殘留物經5％-10％MeOH-CH2Cl2洗脫層析，得到5’-環狀丙基前藥的3’-BOC-L-Val加成物(200mg)。
步驟B于0℃，將BOC保護的前藥(200mg)溶于預冷的70％三氟乙酸(10mL)水溶液。于0℃，攪拌反應物3h。減壓濃縮混合物并與乙醇(2×5mL)共沸。粗品殘留物用5％-20％MeOH的CH2Cl2洗脫層析，得到BOC脫保護的前藥(140mg)。
Rf＝0.35(15％MeOH的CH2Cl2)。mp 132-135℃。
C26H33N5O8ClP.2.3 CF3CO2H.2.1 H2O分析計算值C，40.38；H，4.37；N，7.70。實測值C，39.94；H，3.93；N，7.48。
實施例25制備2 ′-C-β-甲基-7-脫氮腺苷5’-一磷酸環狀前藥的6-疊氮基前藥4-氯代-7-(2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶可以如WO 02/057287所述制備。
步驟A于室溫下，向4-氯代-7-(2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(162mg，0.54mmol)的DMF(5mL)溶液中加入疊氮化鈉(70mg，1.08mmol)。將反應物加熱至60℃，攪拌18h。濃縮混合物，并用CH2Cl2到5％MeOH-CH2Cl2洗脫進行層析，得到疊氮基取代產物(102mg)。
25.14-疊氮基-7-(2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
Rf＝0.4(5％MeOH的CH2Cl2)。mp 179-180℃。C12H14N6O4分析計算值C，47.06；H，4.61；N，27.44。實測值C，46.97；H，4.71；N，27.28。
步驟B4-疊氮基-7-(2’-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的5’-取代的一磷酸環狀前藥可以如實施例16所述制備。
生物實施例本發明的使用方法的用途的實施例如下所述。可以理解，這些實施例是示例性的，本發明的方法不限于這些實施例。
為清楚和簡潔起見，在下述生物實施例中，化合物指合成實施例中的編號。
實施例A大鼠肝臟微粒體對前藥類似物的體外活化。通過獲得副產物進行定量。
可以通過測定前藥產物的副產物的測定方法，測定大鼠肝臟微粒體中前藥類似物的活化作用。
方法可以采用分離自大鼠肝臟的微粒體進行前藥活化測定，用地塞米松誘導以增強CYP3A4活性(Human Biologics Inc.，Phoenix AZ)。研究采用2mg/mL大鼠肝臟微粒體、100mM KH2PO4、10mM谷胱甘肽、25μM或250μM化合物和2mM NADPH在Eppendorf熱混合器5436中于37℃、速率6下進行0-7.5min。反應可以通過加入NADPH、隨后經過2分鐘預溫育開始。反應經60％甲醇于0、2.5、5和7.5分鐘淬滅。對L-谷氨酰基-L-(S-(3-氧代-3-(3-氯代苯基)丙基)半胱氨酰甘氨酸(前藥活化作用的副產物(3-氯代苯基乙烯基酮)的谷胱甘肽加合物)進行定量，然后用1.5體積甲醇萃取反應物。萃取的樣品于14,000rpm在Eppendorf微量離心管中離心，通過HPLC分析上清液中的L-谷氨酰基-L-(S-(3-氧代-3-(3-氯代苯基)丙基)半胱氨酰甘氨酸含量。于2mg/mL微粒體中、在反應條件下制備標記的L-谷氨酰基-L-(S-(3-氧代-3-(3-氯代苯基)丙基)半胱氨酰甘氨酸標準品(1-30μM)，然后淬滅并以同樣方式處理待測樣品。為進行HPLC分析，上樣流動相緩沖液(緩沖液A)含有9∶1比率(v/v)的20mM磷酸鉀(pH 6.2)和乙腈。將萃提取液(100μL)注射入Beckman Ultrasphere ODS柱(4.6×250mM，part#235329)。將該柱進行梯度洗脫至60％乙腈。L-谷氨酰基-L-(S-(3-氧代-3-(3-氯代苯基)丙基)半胱氨酰甘氨酸的洗脫(保留時間10.4分鐘)于245nm監測。
結果大鼠肝臟微粒體中化合物的活化
結論產物L-谷氨酰基-L-(S-(3-氧代-3-(3-氯代苯基)丙基)半胱氨酰甘氨酸的形成顯示化合物18前藥的活化率為4.7nmol/mg/min。
實施例B大鼠肝臟微粒體對前藥類似物的體外活化。經LC-MS/MS進行定量。
測定在經大鼠肝臟微粒體催化的反應中前藥類似物活化為NMP。
方法可以采用分離自大鼠肝臟的微粒體進行前藥活化測定，用地塞米松誘導以增強CYP3A4活性(Human Biologics Inc.，Phoenix AZ)。反應可以于0.1M KH2PO4(pH 7.4)中在2mM NADPH和肝臟微粒體(1mg/mL)存在下進行。反應混合物可以在Eppendorf熱混合器5436(37℃，速率6)中溫育5分鐘，反應通過加入1.5體積甲醇終止。得到的萃取液可以于14,000rpm在Eppendorf微離心管中離心(20min.)純化。上清液(200μL)真空蒸發并加熱至干。干燥的殘留物用200μL水復制，混合物于14,000rpm離心10min。將35μL上清液和35μL流動相A(20mM N，N-二甲基己胺和10mM丙酸的20％甲醇溶液)的混合物經LC-MS/MS分析(Applied Biosystems，API4000)，該系統配有Agilent 1100二相泵和LEAP注射器。NMP經MS/MS方式(M-/78.8)檢測，并與一磷酸拉米夫定標準品相比進行定量。
結果大鼠肝臟微粒體中化合物活化
實施例C在人類肝臟微粒體的體外活化。經測定副產物進行定量用人類肝臟微粒體測定前藥類似物的活化。
方法人類肝臟微粒體可以購自In Vitro Technologies(IVT1032)。研究采用2mg/mL人類肝臟微粒體、100mM KH2PO4、10mM谷胱甘肽、25μM或250μM化合物和2mM NADPH在Eppendorf熱混合器5436中、于37℃、速率6下進行0-7.5min。該反應通過先加入NADPH、再經2分鐘預溫育開始。反應經60％甲醇，于0、2.5、5和7.5分鐘淬滅。對L-谷氨酰基-L-(S-(3-氧代-3-(3-氯代苯基)丙基)半胱氨酰甘氨酸(前藥活化作用的副產物(3-氯代苯基乙烯基酮)的谷胱甘肽加合物進行定量，隨后將反應物用1.5體積甲醇萃取。萃取的樣品于14,000rpm在Eppendorf離心管中離心，經HPLC分析上清液中L-谷氨酰基-L-(S-(3-氧代-3-(3-氯代苯基)丙基)半胱氨酰甘氨酸部分。標記的L-谷氨酰基-L-(S-(3-氧代-3-(3-氯代苯基)丙基)半胱氨酰甘氨酸標準品(1-30μM)可以用2mg/mL微粒體于反應條件下制備，然后以同樣方式處理待測樣品。為進行HPLC分析，上樣流動相緩沖液(緩沖液A)包含9∶1比率(v/v)的20mM磷酸鉀(pH 6.2)和乙腈。將萃取液(100μL)注射入Beckman Ultrasphere ODS柱(4.6×250mM，part#235329)。柱進行梯度洗脫至60％的乙腈。L-谷氨酰基-L-(S-(3-氧代-3-(3-氯代苯基)丙基)半胱氨酰甘氨酸的洗脫(保留時間10.4min.)于245nm監測。
結論產物L-谷氨酰基-L-(S-(3-氧代-3-(3-氯代苯基)丙基)半胱氨酰甘氨酸的形成顯示前藥可以在人類肝臟微粒體體外活化。
實施例D前藥類似物在人類肝臟微粒體的體外活化。經LC-MS/MS定量。
測定在經大鼠肝臟微粒體催化的反應中前藥類似物活化為NMP。
方法采用購自In Vitro Technologies(IVT1032)的人類肝臟微粒體測定前藥活化作用，反應于0.1M KH2PO4(pH 7.4)在2mM NADPH和肝臟微粒體(1mg/mL)存在下進行。反應混合物在Eppendorf熱混合器5436(37℃，速率6)上溫育5分鐘。反應通過加入1.5體積甲醇終止。將得到的萃取液于Eppendorf微量離心管中于14,000rpm離心(20min.)純化。將上清液(200μL)真空蒸發并加熱至干。干燥的殘留物用200μL水復制，將混合物于14,000rpm離心10分鐘。35μL上清液和35μL流動相A(20mM N，N-二甲基己胺和10mM丙酸的20％甲醇)的混合物經配有Agilent 1100二相泵和LEAP注射器的LC-MS/MS(Applied Biosystems，API 4000)分析。NMP經MS/MS方式(M-/78.8)檢測，并與一磷酸拉米夫定標準品相比進行定量。
結果人類肝臟微粒體中化合物活化
實施例E與核苷類似物及其前藥一起溫育后NTP在肝細胞中的積聚用鮮分離的大鼠肝細胞評價核苷類似物及其前藥生成NTP的能力。通常認為，核苷的NTP形式是有效的抗病毒藥物。
方法根據Groen改進的Berry和Friend(Berry，M.N.Friend，D.S.，J.CellBiol.43506-520(1969))方法(Groen，A.K.et al.，Eur.J.Biochem 12287-93(1982))，自飽食的Sprague-Dawley大鼠(250-300g)制備肝細胞。將肝細胞(20mg/mL濕重，＞85％臺盼藍染色存活率)于37℃、在包含20mM葡萄糖和1mg/mL BSA的2mL Krebs-碳酸氫鹽緩沖液中、在1-250μM核苷或前藥(得自25mM在DMSO中的貯備溶液)存在下溫育2h。溫育完成后，離心1600μL的各份細胞懸浮液，將300μL乙腈加至沉淀中，旋轉并超聲直至沉淀溶解。然后加入200μL水，得到60％乙腈溶液。于14,000rpm離心10分鐘后，將得到的上清液轉移至新的小瓶中，于室溫下在Savant SpeedVac Plus中蒸發至干。干燥的殘留物用200μL水復制，于14,000rpm將混合物離心10min。將35μL上清液和35μL流動相A(20mM N，N-二甲基己胺和10mM丙酸的20％甲醇溶液)的混合物用配有Agilent 1100二相泵和LEAP注射器的LC-MS/MS(Applied Biosystems，API 4000)分析。經MS/MS(M-/78.8)檢測NTP，并與三磷酸拉米夫定標準品相比進行定量。
結果將25μM或250μM核苷和前藥與初級大鼠肝細胞一起溫育后，在程2小時內觀察到的NTP形成用nmol/g表示。
結論本發明化合物在新鮮分離的大鼠肝細胞中顯示出生成NTP的能力。實施例F HCV感染的人類肝臟切片測定采用形式測定方法評價在人類肝臟組織抑制HCV復制的能力。
方法向腦死亡的HCV抗體陽性的人類患者的肝臟中灌注冰冷的Viaspan(Dupont Pharmaceutical)保存溶液并在Viaspan中在冰上取得。
制備精確切割的～200-250μm厚度和8cm直徑的肝臟切片并于Waymouth氏胞培養基(Gibco，Inc.)中于37℃培養，所述培養基補充有10％胎牛血清和10mL/L Fungi-Bact，以0.75L/min充入碳混合氣(95％O2，5％CO2)。組織切片在培養液中保持72h。每天更換包含測試化合物溶液的細胞培養基。
將肝臟切片溫育適當的時間后，收集肝臟切片和培養基用于HCVRNA(組織和介質)和核苷(NTP)分析。所有收集的培養基和組織切片保持于液氮中待測。
根據已公開的方法(Bonacini等，1999)，測定培養基和組織樣品中的HCV RNA，該方法可以采用自動化、多循環、聚合酶鏈反應(PCR)基的技術。該測定對HCV RNA的檢測低限為100病毒拷貝數/ml。
組織NTP分析冷凍的肝臟切片可以采用下列方法破裂采用超聲探針BransonSonifier 450(Branson Ultrasonics，Danbury，CT)超聲和用Dounce錐形杵于200μl10％(v/v)高氯酸(PCA)上均化。于2,500×g 5min離心后，將上清液用3M KOH/3M KHCO3中和并充分混合。中和的樣品于2,500g離心5min，NTP水平經離子交換相HPLC(Hewlett Packard 1050)采用Whatman Partisil 5 SAX(5μm，4.6×250mm)柱進行測定。將樣品(50μL)在70％10mM磷酸銨緩沖液和30％1M磷酸銨緩沖液(均為pH 3.5并且包含6％乙醇)中的溶液注射于柱。將核苷三磷酸酯用線性梯度至80％的1M磷酸銨(pH 3.5)/6％乙醇緩沖液、于流速1.25mL/min自柱上洗脫，并用UV檢測吸收(254nm)。
結果在與2’-C-甲基鳥苷和化合物19溫育后，肝臟切片培養基中的HCVRNA水平相比未處理的對照切片降低。
結論用2’-C-甲基鳥苷或化合物19處理HCV感染的人類肝臟切片72h，48-72h釋放入培養基的HCV RNA的量減少。對于降低培養基中的病毒RNA產生而言，用前藥即化合物19處理比用核苷2’-C-甲基鳥苷處理更有效。
實施例G核苷類似物及其前藥的肝臟靶通過測定肝臟中NTP的產生和血漿中核苷的產生，比較前藥化合物19與其母體核苷2’-C-甲基鳥苷以及前藥化合物21.1與其母體核苷2’-C-甲基腺苷的肝臟特異性。
方法經腹腔內給予C57BL/6小鼠化合物19或2’-C-甲基鳥苷，給藥劑量為30mg/kg核苷等價物(30mg/kg 2’-C-甲基鳥苷和53.27mg/kg化合物19)。經靜脈給予C57BL/6小鼠化合物21.1或2’-C-甲基腺苷，劑量為約5.5mg/kg核苷等價物(5.5mg/kg 2’-C-甲基腺苷和10mg/kg化合物21.1)。2’-C-甲基鳥苷、化合物19、2’-C-甲基腺苷和化合物21.1的血漿濃度經HPLC-UV確定，2’-C-甲基鳥苷和2’-C-甲基腺苷的5’-三磷酸的肝臟濃度經LC-MS采用標準離子配對色譜方法測定三磷酸測定，如實施例E所述。常規的SAX HPLC-UV無法區分內源性GTP和2’-C-甲基鳥苷三磷酸。由于無法獲得可信的2’-C-甲基鳥苷三磷酸的標準，所以核苷的肝臟濃度約與實施例E測定的相同。
結果可以用前藥證明為2’-C-甲基鳥苷三磷酸的化合物19以及為2’-C-甲基腺苷三磷酸的化合物21.1的肝臟靶。相關的肝臟NTP AUC值、血漿核苷AUC值、肝臟靶比率(肝臟/血漿)以及前藥改善作用的倍數如下表所示。化合物19較之游離核苷顯示30倍于前藥的肝臟靶特異性。化合物21.1為32倍，在給予化合物21.1后，血漿中游離核苷的量低于測定的下限。
實施例H核苷類似物及其前藥口服給藥后的組織分布比較前藥及其母體核苷類似物抑制劑在肝臟和其它可能的毒性靶器官的肝臟特異性。
方法將核苷類似物及其前藥以30mg/kg(根據核苷等價物)的劑量經口服管飼法給予禁食的大鼠。如實施例J所述，經HPLC-UV測定核苷和前藥的血漿濃度，如實施例E所述，采用標準離子對色譜法經LC-MS通過測定三磷酸測定核苷5’-三磷酸的肝臟、骨骼肌肉、心臟、腎、小腸和其它器官濃度。
結果結果證明了核苷類似物前藥的肝臟靶向并且提供了前藥比核苷單獨具有改善的安全性的證據。這種情況在前藥或自核苷一磷酸脫磷酸衍生的另外的核苷代謝的肝臟靶中才會發生。在后一種情況下，核苷可以自肝臟轉入外圍組織，從而引起其它組織接觸核苷并導致潛在的肝外毒性。核苷自肝臟的釋放也可以通過核苷一磷酸或者肝臟細胞中核苷的代謝減少，如腺苷基核苷一磷酸通過脫氨酶和核苷酸酶分解為肌苷，或者腺苷基核苷通過腺苷脫氨酶和嘌呤核苷磷酰化酶分解為肌苷和次黃嘌呤。
實施例I在正常雌性大鼠中的核苷類似物及其前藥的口服生物利用度評價。
核苷類似物及其前藥的口服生物利用度(OBAV)可以采用正常雌性大鼠進行評價。
方法將化合物溶于適于靜脈內和口服給藥的溶媒中。口服和靜脈或腹腔給予每組4只大鼠30mg/kg(核苷等價物)化合物，計算肝臟器官的NTP濃度-時間曲線的AUC的比，由此評價OBAV。肝臟器官樣品可以于給藥后20min、1、3、5、8、12和24h獲得。肝臟器官的NTP濃度可以經LC-MS/MS(實施例E)或HPLC(實施例F)分析確定。
結果正常雌性大鼠的口服生物利用度
實施例J核苷類似物在大鼠肝臟S9部分或分離的肝細胞中對代謝的敏感性在大鼠肝臟S9部分或分離的肝細胞中，評價嘌呤核苷類似物對代謝的敏感性。
方法于37℃，將嘌呤核苷類似物(100μM)(例如2’-C-甲基腺苷)在大鼠肝臟S9部分或者分離的大鼠肝細胞一起培養。分別于多至2h的時間點使反應中止，然后用60％乙腈萃取脫去蛋白質。離心后，將上清液蒸發至干，得到的殘留物用水性流動相復制。采用裝有二極管陣列檢測器的單HPLC系統分析這些樣品的潛在代謝物。分離核苷(如2’-C-甲基肌苷)和堿(如次黃嘌呤)并于Beckman Ultrasphere C-18反相柱(4.5×250mm)上，采用緩沖液A(100mM磷酸鉀，pH 6)和緩沖液B(25％v/v的甲醇溶液)于流速1.5mL/min進行梯度洗脫進行定量。柱采用非線性梯度0％緩沖液B至100％緩沖液B(％泵緩沖液B＝100×(時間[min]/40)3)洗脫40min，于260nm檢測UV吸光率，代謝物用標準品和/或UV光譜鑒定。
結果嘌呤核苷類似物對代謝的敏感性依賴于同屬結構修飾的類型和位置。引入某些藥效團(如2’-C-甲基腺苷的2’-C-甲基基團)可以導致對嘌呤清除途徑酶代謝的抗性增加[如腺苷脫氨酶和嘌呤核苷磷酰化酶]。11Eldrup AB，Allerson CR，Bennett CF，等(2004)J.Med.Chem.47(9)2283-2295，“Structure-activity relationship of purine ribonucleotides forinhibition of hepatitis C virus RNA-dependent RNA polymerase.”
權利要求
1.式I化合物 其中B選自 和 V選自任選取代的單環芳基和任選取代的單環雜芳基；W和W’獨立選自下列的基團-R2、任選取代的單環芳基和任選取代的單環雜芳基；Z選自下列基團鹵素、-CN、-COR5、-CONR42、-CO2R5、-SO2R5、-SO2NR42、-OR4、-SR4、-R4、-NR42、-OCOR5、-OCO2R5、-SCOR5、-SCO2R5、-NHCOR4、-NHCO2R5、-(CH2)p-OR6和-(CH2)p-SR6；或者V和Z通過另外的3-5個原子連接在一起形成任選包含1個雜原子的環狀基團，該基團在與磷連接的O的β和γ位與芳基稠合；或者Z和W通過另外的3-5個原子連接在一起形成任選包含1個雜原子的環狀基團；或者W和W’通過另外的2-5個原子連接在一起形成任選包含0-2個雜原子的環狀基團；R2選自R3和氫；R3選自烷基、芳基、雜環烷基和芳烷基；R4選自R3和氫；R5選自烷基、芳基、雜環烷基和芳烷基；R6選自氫和低級酰基；R12選自氫和低級酰基；并且p為整數2或3；或者它們藥學上可接受的鹽。
2.權利要求1的化合物，其中B為
3.權利要求1的化合物，其中B為
4.權利要求1的化合物，其中B為
5.式II化合物 其中B選自 和 V選自任選取代的單環芳基和任選取代的單環雜芳基；W和W’獨立選自下列基團-H、甲基和V，或者W和W’均為甲基，前提是當W為V時，那么W’為H；Z選自下列基團-H、-OMe、-OEt、苯基、C1-C3烷基、-NR42、-SR4、-(CH2)p-OR6、-(CH2)p-SR6和-OCOR5；或者V和Z通過另外的3-5個原子連接在一起形成任選包含1個雜原子的環狀基團，該環狀基團在與磷連接的O的β和γ位與芳基基團稠合；或者Z和W通過另外的3-5個原子連接在一起形成任選包含1個雜原子的環狀基團；或者W和W’通過另外的2-5個原子連接在一起形成環狀基團；R4為C1-C4烷基；R5選自C1-C4烷基、單環芳基和單環芳烷基；并且R6為C1-C4酰基；R7和R8獨立選自下列基團氫、C1-C4酰基、C1-C4烷氧基羰基以及天然存在的L-氨基酸，該氨基酸通過它的羰基基團連接形成酯；或者R7和R8一起形成環狀碳酸酯；R9選自下列基團氨基、疊氮基、-N＝CHN(R4)2、-NHC(O)R4和-NHC(O)OR4；以及R10選自OR6、鹵素和H；或者它們藥學上可接受的鹽。
6.權利要求1的化合物，其中V選自苯基；被1-3個獨立選自下列基團的取代基取代的苯基鹵素、C1-C6烷基、-CF3、-OR3、-OR12、-COR3、-CO2R3、-NR32、-NR122、-CO2NR22、-SR3、-SO2R3、-SO2NR22和-CN；單環雜芳基；以及被1-2個獨立選自下列取代基取代的單環雜芳基鹵素、C1-C6烷基、-CF3、-OR3、-OR12、-COR3、-CO2R3、-NR32、-NR122、-CO2NR22、-SR3、-SO2R3、-SO2NR22和-CN，并且其中所述單環雜芳基和取代的單環雜芳基具有1-2個獨立選自N、O和S的雜原子，前提是a)當存在2個雜原子，且1個為O時，則另1個不為O或S，并且b)當存在2個雜原子，且1個為S時，則另1個不為O或S；或者V和Z通過另外的3-5個原子連接在一起形成任選包含1個雜原子的環狀基團，該環狀基團在與磷連接的O的β和γ位與芳基基團稠合；并且R3為C1-C6烷基。
7.權利要求6的化合物，其中V選自下列基團苯基；被1-3個獨立選自下列基團的取代基取代的苯基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基、-CF3、-COCH3、-OMe、-NMe2、-OEt、-CO2叔-丁基、-CO2NH2、-SMe、-SO2Me、-SO2NH2和-CN；單環雜芳基；以及被獨立選自下列的1-2個取代基取代的單環雜芳基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基、-CF3、-COCH3、-OMe、-NMe2、-OEt、-CO2叔-丁基、-CO2NH2、-SMe、-SO2Me、-SO2NH2和-CN，且其中所述單環雜芳基和取代的單環雜芳基具有1-2個獨立選自N、O和S的雜原子，前提是a)當存在2個雜原子，且1個為O時，則另1個不為O或S，并且b)當存在2個雜原子，且1個為S時，則另1個不為O或S；或者V和Z通過另外的4個原子連接在一起形成6元環，該環在與磷連接的O的β和γ位與苯基或取代的苯基稠合。
8.權利要求7的化合物，其中V選自下列基團苯基；被獨立選自下列基團的1-2個取代基取代的苯基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基和-CF3；吡啶基；被獨立選自下列基團的1個取代基取代的吡啶基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基以及-CF3；呋喃基；被1個獨立選自下列基團的取代基取代的呋喃基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基以及-CF3；噻吩基；以及被1個獨立選自下列基團的取代基取代的噻吩基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基以及-CF3。
9.權利要求8的化合物，其中V選自下列基團苯基、3-氯代苯基、3-溴代苯基、2-溴代苯基、3，5-二氯代苯基、3-溴代-4-氟代苯基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。
10.權利要求9的化合物，其中V選自下列基團3-氯代苯基、3-溴代苯基、2-溴代苯基、3，5-二氯代苯基、3-吡啶基和4-吡啶基。
11.權利要求1的化合物，其中Z選自下列基團-H、-OMe、-OEt、苯基、C1-C3烷基、-NR42、-SR4、-(CH2)p-OR6、-(CH2)p-SR6和-OCOR5；R4為C1-C4烷基；R5選自下列基團C1-C4烷基、單環芳基和單環芳烷基；并且R6為C1-C4酰基。
12.權利要求11的化合物，其中Z選自下列基團-H、-OMe、-OEt和苯基。
13.權利要求1的化合物，其中W和W’獨立選自下列基團-H、C1-C6烷基和苯基；或者W和W’通過另外的2-5個原子連接在一起形成環狀基團。
14.權利要求1的化合物，其中W和W’獨立選自下列基團-H、甲基和V，或者W和W’均為甲基，前提是當W為V時，則W’為H。
15.權利要求1的化合物，其中V選自任選取代的單環芳基和任選取代的單環雜芳基；W和W’獨立選自下列基團-H、甲基和V，或者W和W’均為甲基，前提是當W為V時，則W’為H；Z選自下列基團-H、-OMe、-OEt、苯基、C1-C3烷基、-NR42、-SR4、-(CH2)p-OR6、-(CH2)p-SR6和-OCOR5；或者V和Z通過另外的3-5個原子連接在一起形成任選包含1個雜原子的環狀基團，該環狀基團在與磷連接的O的β和γ位與芳基基團稠合；或者Z和W通過另外的3-5個原子連接在一起形成任選包含1個雜原子的環狀基團；或者W和W’通過另外的2-5個原子連接在一起形成環狀基團；并且R4為C1-C4烷基；R5選自C1-C4烷基、單環芳基和單環芳烷基；以及R6為C1-C4酰基。
16.權利要求15的化合物，其中V選自下列基團苯基；被1-3個獨立選自下列基團取代的苯基鹵素、C1-C6烷基、-CF3、-OR3、-OR12、-COR3、-CO2R3、-NR32、-NR122、-CO2NR22、-SR3、-SO2R3、-SO2NR22和-CN；單環雜芳基；以及被1-2個獨立選下列基團的取代基取代的單環雜芳基鹵素、C1-C6烷基、-CF3、-OR3、-OR12、-COR3、-CO2R3、-NR32、-NR122、-CO2NR22、-SR3、-SO2R3、-SO2NR22和-CN，其中所述單環雜芳基和取代的單環雜芳基具有1-2個獨立選自N、O和S的雜原子，前提是a)當存在2個雜原子，且1個為O時，則另1個不為O或S，并且b)當存在2個雜原子，且1個為S時，則另1個不為O或S；或者V和Z通過另外的3-5個原子連接在一起形成任選包含1個雜原子的環狀基團，該環狀基團在與磷連接的O的β和γ位與芳基基團稠合；并且R3為C1-C6烷基。
17.權利要求16的化合物，其中V選自下列基團苯基；被獨立選自下列基團的1-3個取代基取代的苯基Cl、-Br、-F、C1-C3烷基、-CF3、-COCH3、-OMe、-NMe2、-OEt、-CO2叔-丁基、-CO2NH2、-SMe、-SO2Me、-SO2NH2和-CN；單環雜芳基；以及被獨立選自下列基團的1-2個取代基取代的單環雜芳基Cl、-Br、-F、C1-C3烷基、-CF3、-COCH3、-OMe、-NMe2、-OEt、-CO2叔-丁基、-CO2NH2、-SMe、-SO2Me、-SO2NH2和-CN，并且其中所述單環雜芳基和取代的單環雜芳基具有1-2個獨立選自N、O和S的雜原子，前提是a)當存在2個雜原子，且1個為O時，則另1個不為O或S，并且b)當存在2個雜原子，且1個為S時，則另1個不為O或S；或者V和Z通過另外的4個原子連接在一起形成6元環，并且在與磷連接的O的β和γ位與苯基或取代的苯基稠合。
18.權利要求17的化合物，其中V選自下列基團苯基；被1-2個獨立選自下列基團的取代基取代的苯基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基和-CF3；吡啶基；被1個獨立選自下列基團的取代基取代的吡啶基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基和-CF3；呋喃基；被1個獨立選自下列基團的取代基取代的呋喃基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基和-CF3；噻吩基；以及被1個獨立選自下列基團的取代基取代的噻吩基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基以及-CF3。
19.權利要求1的化合物，其中V選自下列基團苯基、3-氯代苯基、3-溴代苯基、2-溴代苯基、3，5-二氯代苯基、3-溴代-4-氟代苯基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基；Z選自下列基團-H、OMe、OEt和苯基；并且W和W’獨立選自下列的基團-H和苯基，或者W和W’均為甲基。
20.權利要求1的化合物，其中Z、W和W’均為-H。
21.權利要求1的化合物，其中V和W相同，并且均選自任選取代的單環芳基和任選取代的單環雜芳基。
22.權利要求1的化合物，其中B為 V選自下列基團3-氯代苯基、3-溴代苯基、2-溴代苯基、3，5-二氯代苯基、3-吡啶基和4-吡啶基；并且Z、W和W’均為-H。
23.權利要求22的化合物，其中所述化合物為
24.權利要求1的化合物，其中B為 V選自下列基團3-氯代苯基、3-溴代苯基、2-溴代苯基、3，5-二氯代苯基、3-吡啶基和4-吡啶基；并且Z、W和W’均為-H。
25.權利要求24的化合物，其中所述化合物為
26.權利要求1的化合物，其中B為 V選自下列基團3-氯代苯基、3-溴代苯基、2-溴代苯基、3，5-二氯代苯基、3-吡啶基和4-吡啶基；并且Z、W和W’均為-H。
27.權利要求26的化合物，其中所述化合物為
28.權利要求26的化合物，其中所述化合物為
29.權利要求1的化合物，其中所述化合物為式V化合物 其中V和核糖部分的5’氧基亞甲基基團互相為順式。
30.權利要求5的化合物，其中所述化合物為式III化合物 其中V和核糖部分的5’氧基亞甲基基團互相為順式。
31.權利要求30的化合物，其中V選自下列基團苯基；被1-3個獨立選自下列基團的取代基取代的苯基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基、-CF3、-COCH3、-OMe、-NMe2、-OEt、-CO2叔-丁基、-CO2NH2、-SMe、-SO2Me、-SO2NH2和-CN；單環雜芳基；和被1-2個獨立選自下列基團的取代基取代的單環雜芳基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基、-CF3、-COCH3、-OMe、-NMe2、-OEt、-CO2叔-丁基、-CO2NH2、-SMe、-SO2Me、-SO2NH2和-CN。
32.權利要求31的化合物，其中V選自下列基團苯基、3-氯代苯基、3-溴代苯基、2-溴代苯基、3，5-二氯代苯基、3-溴代-4-氟代苯基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。
33.權利要求32的化合物，其中所述化合物在V-連接的碳原子上具有R-立體化學構型，并且在磷中心上具有S-立體化學構型。
34.權利要求32的化合物，其中所述化合物在V-連接的碳原子上具有S-立體化學構型，并且在磷中心上具有R-立體化學構型。
35.權利要求29的化合物，其中V選自下列基團苯基；被1-3個獨立選自下列基團的取代基取代的苯基鹵素、C1-C6烷基、-CF3、-OR3、-OR12、-COR3、-CO2R3、-NR32、-NR122、-CO2NR22、-SR3、-SO2R3、-SO2NR22和-CN；單環雜芳基；以及被1-2個獨立選自下列基團的取代基取代的單環雜芳基鹵素、C1-C6烷基、-CF3、-OR3、-OR12、-COR3、CO2R3、-NR32、-NR122、-CO2NR22、-SR3、-SO2R3、-SO2NR22和-CN，其中所述單環雜芳基和取代的單環雜芳基具有1-2個獨立選自N、O和S的雜原子，前提是a)當存在2個雜原子，且1個為O時，則另1個不為O或S；并且b)當存在2個雜原子，且1個為S時，則另1個不為O或S；以及R3為C1-C6烷基。
36.權利要求35的化合物，其中V選自下列基團苯基；被1-3個獨立選自下列基團的取代基取代的苯基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基、-CF3、-COCH3、-OMe、-NMe2、-OEt、-CO2叔-丁基、-CO2NH2、-SMe、-SO2Me、-SO2NH2和-CN；單環雜芳基；以及被1-2個獨立選自下列基團的取代基取代的單環雜芳基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基、-CF3、-COCH3、-OMe、-NMe2、-OEt、-CO2叔-丁基、-CO2NH2、-SMe、-SO2Me、-SO2NH2和-CN，且其中所述單環雜芳基和取代的單環雜芳基具有1-2個獨立選自N、O和S的雜原子，前提是a)當存在2個雜原子，且1個為O時，則另1個不為O或S；并且b)當存在2個雜原子，且1個為S時，則另1個不為O或S；以及V和Z通過另外的4個原子連接在一起形成6元環，并且該環在與磷連接的O的β和γ位與苯基或取代的苯基稠合。
37.權利要求36的化合物，其中V選自下列基團苯基；被1-2個獨立選自下列基團的取代基取代的苯基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基以及-CF3；吡啶基；被1個獨立選自下列基團的取代基取代的吡啶基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基以及-CF3；呋喃基；被1個獨立選自下列基團的取代基取代的呋喃基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基以及-CF3；噻吩基；以及被1個獨立選自下列基團的取代基取代的噻吩基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基以及-CF3。
38.權利要求37的化合物，其中V選自下列基團苯基、3-氯代苯基、3-溴代苯基、2-溴代苯基、3，5-二氯代苯基、3-溴代-4-氟代苯基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。
39.權利要求38的化合物，其中V選自下列基團3-氯代苯基、3-溴代苯基、2-溴代苯基、3，5-二氯代苯基、3-吡啶基和4-吡啶基。
40.權利要求29的化合物，其中所述化合物在V-連接的碳上具有R-立體化學構型，在磷中心上具有S-立體化學構型。
41.權利要求29的化合物，其中所述化合物在V-連接的碳上具有S-立體化學構型，在磷中心上具有R-立體化學構型。
42.藥物組合物，該藥物組合物包含藥學上有效量的權利要求1的化合物和藥學上可接受的載體。
43.藥物組合物，該藥物組合物包含藥學上有效量的權利要求5的化合物和藥學上可接受的載體。
44.抑制人類患者病毒復制的方法，所述方法包括給予所述人類患者治療有效量的權利要求1的化合物。
45.抑制人類患者病毒復制的方法，所述方法包括給予所述人類患者治療有效量的權利要求5的化合物。
46.權利要求44的方法，其中所述病毒復制為RNA依賴型RNA病毒復制。
47.權利要求44的方法，其中所述病毒復制為HCV復制。
48.治療人類患者病毒感染的方法，所述方法包括給予所述人類患者治療有效量的權利要求1的化合物。
49.治療人類患者病毒感染的方法，所述方法包括給予所述人類患者治療有效量的權利要求5的化合物。
50.權利要求48的方法，其中所述病毒感染為RNA依賴型RNA病毒感染。
51.權利要求48的方法，其中所述病毒感染為HCV感染。
52.權利要求51的方法，其中所述式I化合物可以與治療有效量的對抗HCV的第二種藥物活性成分聯合使用。
53.權利要求52的方法，其中所述對抗HCV的第二種活性成分為利巴韋林；左旋韋林；韋拉密仃；胸腺肽α-1；干擾素-β；NS3絲氨酸蛋白酶抑制劑；肌苷一磷酸脫氫酶抑制劑；干擾素-α或聚乙二醇化干擾素-α，可以單獨或與利巴韋林或左旋韋林聯合使用。
54.權利要求53的方法，其中所述第二種藥物活性成分HCV為干擾素-α或聚乙二醇化干擾素-α，可以單獨或與利巴韋林或左旋韋林聯合使用。
55.式I化合物 其中B為 V選自下列基團任選取代的單環芳基和任選取代的單環雜芳基；W和W’獨立選自下列基團-R2、任選取代的單環芳基和任選取代的單環雜芳基；Z選自下列基團鹵素、-CN、-COR5、-CONR42、-CO2R5、-SO2R5、-SO2NR42、-OR4、-SR4、-R4、-NR42、-OCOR5、-OCO2R5、-SCOR5、-SCO2R5、-NHCOR4、-NHCO2R5、-(CH2)p-OR6和-(CH2)p-SR6；或者V和Z通過另外的3-5個原子連接在一起形成任選包含1個雜原子的環狀基團，該環狀基團在與磷連接的O的β和γ位與芳基基團稠合；或者Z和W通過另外的3-5個原子連接在一起形成任選包含1個雜原子的環狀基團；或者W和W’通過另外的2-5個原子連接在一起形成任選包含0-2個雜原子的環狀基團；R2選自R3和氫；R3選自烷基、芳基、雜環烷基和芳烷基；R4選自R5和氫；R5選自烷基、芳基、雜環烷基和芳烷基；R6選自氫和低級酰基；R12選自氫和低級酰基；并且p為整數2或3；或它們藥學上可接受的鹽。
56.式II化合物 其中B選自下列基團 和 V選自任選取代的單環芳基和任選取代的單環雜芳基；W和W’獨立選自下列基團-H、甲基和V，或者W和W’均為甲基，前提是當W為V時，則W’為H；Z選自下列基團-H、-OMe、-OEt、苯基、C1-C3烷基、-NR42、-SR4、-(CH2)p-OR6、-(CH2)p-SR6和-OCOR5；或者V和Z通過另外的3-5個原子連接在一起形成任選包含1個雜原子的環狀基團，該環狀基團在與磷連接的O的β和γ位與芳基基團稠合；或者Z和W通過另外的3-5個原子連接在一起形成任選包含1個雜原子的環狀基團；或者W和W’通過另外的2-5個原子連接在一起形成環狀基團；R4為C1-C4烷基；R5選自C1-C4烷基、單環芳基和單環芳烷基；并且R6為C1-C4酰基；R7和R8獨立選自下列基團氫、C1-C4酰基、C1-C4烷氧基羰基和通過它的羰基基團連接形成酯的天然存在的L-氨基酸；或者R7和R8一起形成環狀碳酸酯；并且R10選自下列基團OR4、OR6、NH2、NHR4、鹵素和H；或它們藥學上可接受的鹽。
57.權利要求55的化合物，其中V選自下列基團苯基；被1-3個獨立選自下列基團的取代基取代的苯基鹵素、C1-C6烷基、-CF3、-OR3、-OR12、-COR3、-CO2R3、-NR32、-NR122-CO2NR22、-SR3、-SO2R3、-SO2NR22和-CN；單環雜芳基；以及被1-2個獨立選自下列基團的取代基取代的單環雜芳基鹵素、C1-C6烷基、-CF3、-OR3、-OR12、-COR3、-CO2R3、-NR32、-NR122、-CO2NR22、-SR3、-SO2R3、-SO2NR22和-CN，其中所述單環雜芳基和取代的單環雜芳基具有1-2個獨立選自N、O和S的雜原子，前提是a)當存在2個雜原子，且1個為O時，則另1個不為O或S；并且b)當存在2個雜原子，且1個為S時，則另1個不為O或S；或者V和Z通過另外的3-5個原子連接在一起形成任選包含1個雜原子的環狀基團，該環狀基團在與磷連接的O的β和γ位與芳基基團稠合；并且R3為C1-C6烷基。
58.權利要求57的化合物，其中V選自下列基團苯基；被1-3個獨立選自下列基團的取代基取代的苯基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基、-CF3、-COCH3、-OMe、-NMe2、-OEt、-CO2叔-丁基、-CO2NH2、-SMe、-SO2Me、-SO2NH2和-CN；單環雜芳基；以及被1-2個獨立選自下列基團的取代基取代的單環雜芳基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基、-CF3、-COCH3、-OMe、-NMe2、-OEt、-CO2叔-丁基、-CO2NH2、-SMe、-SO2Me、-SO2NH2和-CN，其中所述單環雜芳基和取代的單環雜芳基具有1-2個獨立選自N、O和S的雜原子，前提是a)當存在2個雜原子，且1個為O時，則另1個不為O或S；并且b)當存在2個雜原子，且1個為S時，則另1個不為O或S；或者V和Z通過另外的4個原子連接在一起形成六元環，并且在與磷連接的O的β和γ位與苯基或取代的苯基稠合。
59.權利要求58的化合物，其中V選自下列基團苯基；被1-2個獨立選自下列基團的取代基取代的苯基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基和-CF3；吡啶基；被1個獨立選自下列基團的取代基取代的吡啶基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基以及-CF3；呋喃基；被1個獨立選自下列基團的取代基取代的呋喃基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基和-CF3；噻吩基；以及被1個獨立選自下列基團的取代基取代的噻吩基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基以及-CF3。
60.權利要求59的化合物，其中V選自下列基團苯基、3-氯代苯基、3-溴代苯基、2-溴代苯基、3，5-二氯代苯基、3-溴代-4-氟代苯基、2-吡啶基、3-吡啶基以及4-吡啶基。
61.權利要求60的化合物，其中V選自下列基團3-氯代苯基、3-溴代苯基、2-溴代苯基、3，5-二氯代苯基、3-吡啶基以及4-吡啶基。
62.權利要求55的化合物，其中Z選自下列基團-H、-OMe、-OEt、苯基、C1-C3烷基、-NR42、-SR4、-(CH2)p-OR6、-(CH2)p-SR6和-OCOR5；R4為C1-C4烷基；R5選自下列基團C1-C4烷基、單環芳基以及單環芳烷基；并且R6為C1-C4酰基。
63.權利要求62的化合物，其中Z選自下列基團-H、-OMe、-OEt和苯基。
64.權利要求55的化合物，其中W和W’獨立選自下列基團-H、C1-C6烷基和苯基；或者W和W’通過另外的2-5個原子一起形成環狀基團。
65.權利要求55的化合物，其中W和W’獨立選自下列基團-H、甲基和V，或W和W’均為甲基，前提是當W為V時，則W’為H。
66.權利要求55的化合物，其中V選自任選取代的單環芳基和任選取代的單環雜芳基；W和W’獨立選自下列基團-H、甲基和V，或者W和W’均為甲基，前提是當W為V時，則W’為H；Z選自下列基團-H、-OMe、-OEt、苯基、C1-C3烷基、-NR42、-SR4、-(CH2)p-OR6、-(CH2)p-SR6和-OCOR5；或者V和Z通過另外的3-5個原子連接在一起形成任選包含1個雜原子的環狀基團，該環狀基團在與磷連接的O的β和γ位與芳基基團稠合；或者Z和W通過另外的3-5個原子連接在一起形成任選包含1個雜原子的環狀基團；或者W和W’通過另外的2-5個原子連接在一起形成環狀基團；R4為C1-C4烷基；R5選自C1-C4烷基、單環芳基和單環芳烷基；并且R6為C1-C4酰基。
67.權利要求66的化合物，其中V選自下列基團苯基；被1-3個獨立選自下列基團的取代基取代的苯基鹵素、C1-C6烷基、-CF3、-OR3、-OR12、-COR3、-CO2R3、-NR32、-NR122、-CO2NR22、-SR3、-SO2R3、-SO2NR22和-CN；單環雜芳基以及被1-2個獨立選自下列基團的取代基取代的單環雜芳基鹵素、C1-C6烷基、-CF3、-OR3、-OR12、-COR3、-CO2R3、-NR32、-NR122、-CO2NR22、-SR3、-SO2R3、-SO2NR22和-CN，其中所述單環雜芳基和取代的單環雜芳基具有1-2個獨立選自N、O和S的雜原子，前提是a)當存在2個雜原子，且1個為O時，則另1個不為O或S；并且b)當存在2個雜原子，且1個為S時，則另1個不為O或S；或者V和Z通過另外的3-5個原子連接在一起形成任選包含1個雜原子的環狀基團，該環狀基團在與磷連接的O的β和γ位與芳基基團稠合；以及R3為C1-C6烷基。
68.權利要求67的化合物，其中V選自下列基團苯基；被1-3個獨立選自下列基團的取代基取代的苯基Cl、-Br、-F、C1-C3烷基、-CF3、COCH3、OMe、NMe2、-OEt、-CO2叔-丁基、-CO2NH2、-SMe、-SO2Me、-SO2NH2和-CN；單環雜芳基；以及被1-2個獨立選自下列基團的取代基取代的單環雜芳基Cl、-Br、-F、C1-C3烷基、-CF3、-COCH3、-OMe、-NMe2、-OEt、-CO2叔-丁基、-CO2NH2、-SMe、-SO2Me、-SO2NH2和-CN，其中所述單環雜芳基和取代的單環雜芳基具有1-2個獨立選自N、O和S的雜原子，前提是a)當存在2個雜原子，且1個為O時，則另1個不為O或S；并且b)當存在2個雜原子，且1個為S時，則另1個不為O或S；或者V和Z通過另外的4個原子連接在一起形成6元環，并且在與磷連接的O的β和γ位與苯基或取代的苯基稠合。
69.權利要求68的化合物，其中V選自下列基團苯基；被1-2個獨立選自下列基團的取代基取代的苯基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基和-CF3；吡啶基；被1個獨立選自下列基團的取代基取代的吡啶基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基以及-CF3；呋喃基；被1個獨立選自下列基團的取代基取代的呋喃基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基和-CF3；噻吩基；以及被1個獨立選自下列基團的取代基取代的噻吩基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基以及-CF3。
70.權利要求55的化合物，其中V選自下列基團苯基、3-氯代苯基、3-溴代苯基、2-溴代苯基、3，5-二氯代苯基、3-溴代-4-氟代苯基、2-吡啶基、3-吡啶基以及4-吡啶基；Z選自下列基團-H、-OMe、-OEt和苯基；并且W和W’獨立選自下列基團-H和苯基，或W和W’均為甲基。
71.權利要求55的化合物，其中Z、W和W’均為-H。
72.權利要求55的化合物，其中V和W相同并且均選自任選取代的單環芳基和任選取代的單環雜芳基。
73.權利要求55的化合物，其中B為 V選自下列基團3-氯代苯基、3-溴代苯基、2-溴代苯基、3，5-二氯代苯基、3-吡啶基和4-吡啶基；并且Z、W和W’均為-H。
74.權利要求73的化合物，其中所述化合物為
75.權利要求55的化合物，其中所述化合物為式V化合物 其中V和核糖部分的5’氧基亞甲基基團互相為順式。
76.權利要求56的化合物，其中所述化合物為式III化合物 其中V和核糖部分的5’氧基亞甲基基團互相為順式。
77.權利要求76的化合物，其中V選自下列基團苯基；被1-3個獨立選自下列基團的取代基取代的苯基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基、-CF3、-COCH3、-OMe、-NMe2、-OEt、-CO2叔-丁基、-CO2NH2、-SMe、-SO2Me、-SO2NH2和-CN；單環雜芳基和被1-2個獨立選自下列基團的取代基取代的單環雜芳基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基、-CF3、-COCH3、-OMe、-NMe2、-OEt、-CO2叔-丁基、-CO2NH2、-SMe、-SO2Me、-SO2NH2和-CN。
78.權利要求77的化合物，其中V選自下列基團苯基、3-氯代苯基、3-溴代苯基、2-溴代苯基、3，5-二氯代苯基、3-溴代-4-氟代苯基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。
79.權利要求78的化合物，其中所述化合物在V-連接的碳原子上具有R-立體化學構型，在磷中心上具有S-立體化學構型。
80.權利要求78的化合物，其中所述化合物在V-連接的碳原子上具有S-立體化學構型，在磷中心上具有R-立體化學構型。
81.權利要求75的化合物，其中V選自下列基團苯基；被1-3個獨立選自下列基團的取代基取代的苯基鹵素、C1-C6烷基、-CF3、-OR3、-OR12、-COR3、-CO2R3、-NR32、-NR122、-CO2NR22、-SR3、-SO2R3、-SO2NR22和-CN；單環雜芳基；以及被1-2個獨立選自下列基團的取代基取代的單環雜芳基鹵素、C1-C6烷基、-CF3、-OR3、-OR12、-COR3、-CO2R3、-NR32、-NR122、-CO2NR22、-SR3、-SO2R3、-SO2NR22和-CN，其中所述單環雜芳基和取代的單環雜芳基具有1-2個獨立選自N、O和S的雜原子，前提是a)當存在2個雜原子，且1個為O時，則另1個不為O或S；并且b)當存在2個雜原子，且1個為S時，則另1個不為O或S；以及R3為C1-C6烷基。
82.權利要求81的化合物，其中V選自下列基團苯基；被1-3個獨立選自下列基團的取代基取代的苯基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基、-CF3、-COCH3、-OMe、-NMe2、-OEt、-CO2叔-丁基、-CO2NH2、-SMe、-SO2Me、-SO2NH2和-CN；單環雜芳基；以及被1-2個獨立選自下列基團的取代基取代的單環雜芳基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基、-CF3、-COCH3、-OMe、-NMe2、-OEt、-CO2叔-丁基、-CO2NH2、-SMe、-SO2Me、-SO2NH2和-CN，其中所述單環雜芳基和取代的單環雜芳基具有1-2個獨立選自N、O和S的雜原子，前提是a)當存在2個雜原子，且1個為O時，則另1個不為O或S；并且b)當存在2個雜原子，且1個為S時，則另1個不為O或S；或者V和Z通過另外的4個原子連接在一起形成6元環，并且在與磷連接的O的β和γ位與苯基或取代的苯基稠合。
83.權利要求82的化合物，其中V選自下列基團苯基；被1-2個獨立選自下列基團的取代基取代的苯基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基和-CF3；吡啶基；被1個獨立選自下列基團的取代基取代的吡啶基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基以及-CF3；呋喃基；被1個獨立選自下列基團的取代基取代的呋喃基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基和-CF3；噻吩基；以及被1個獨立選自下列基團的取代基取代的噻吩基-Cl、-Br、-F、C1-C3烷基以及-CF3。
84.權利要求83的化合物，其中V選自下列基團苯基、3-氯代苯基、3-溴代苯基、2-溴代苯基、3，5-二氯代苯基、3-溴代-4-氟代苯基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。
85.權利要求84的化合物，其中V選自下列基團3-氯代苯基、3-溴代苯基、2-溴代苯基、3，5-二氯代苯基和4-吡啶基。
86.權利要求75的化合物，其中所述化合物在V-連接的碳上具有R-立體化學構型，在磷中心上具有S-立體化學構型。
87.權利要求75的化合物，其中所述化合物在V-連接的碳原子上具有S-立體化學構型，在磷中心上具有R-立體化學構型。
88.藥物組合物，該藥物組合物包含藥學上有效量的權利要求55的化合物和藥學上可接受的載體。
89.藥物組合物，該藥物組合物包含藥學上有效量的權利要求56的化合物和藥學上可接受的載體。
90.抑制人類患者體內病毒復制的方法，所述方法包括給予所述人類患者治療有效量的權利要求55的化合物。
91.抑制人類患者病毒復制的方法，所述方法包括給予所述人類患者治療有效量的權利要求56的化合物。
92.權利要求90的方法，其中所述病毒復制為RNA依賴型RNA病毒復制。
93.權利要求90的方法，其中所述病毒復制為HCV復制。
94.治療人類患者病毒感染的方法，所述方法包括給予所述人類患者治療有效量的權利要求55的化合物。
95.治療人類患者病毒感染的方法，所述方法包括給予所述人類患者治療有效量的權利要求56的化合物。
96.權利要求94的方法，其中所述病毒感染為RNA依賴型RNA病毒感染。
97.權利要求94的方法，其中所述病毒感染為HCV感染。
98.權利要求97的方法，其中所述式I化合物與治療有效量的抗HCV的第二種活性成分聯合用藥。
99.權利要求98的方法，其中所述抗HCV的第二種活性成分為利巴韋林；左旋韋林；韋拉密仃；胸腺肽α-1；干擾素-β；NS3絲氨酸蛋白酶抑制劑；肌苷一磷酸脫氫酶抑制劑；干擾素-α或聚乙二醇化干擾素-α，可以單獨或與利巴韋林或左旋韋林聯合給藥。
100.權利要求99的方法，其中所述抗HCV的第二種活性成分為干擾素α或聚乙二醇化干擾素-α，可以單獨或與利巴韋林或左旋韋林聯合給藥。
101.式VI化合物 其中X選自下列基團NH2、NHCH3、N(CH3)2、OCH3和SCH3；Y和Y’獨立為O或NH；V、W和W’獨立為氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、烷芳基，每一個均任選被取代；并且Z為氫、CHWOH、CHWOCOW’、SW或CH2芳基。
102.式VII化合物 其中B選自下列基團 和 X選自下列基團NH2、NHCH3、N(CH3)2、OCH3、SCH3、OH和SH；Y和Y’獨立為O或NH；R14獨立選自基團H和NH2；雜環狀堿B可以在雜環狀堿B的任何位置進一步被分子量小于150的取代基取代，所述取代基選自下列基團鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、烷芳基、環烷基、酰基和烷氧基，并且其中所述取代基可以通過碳、硫、氧或硒與雜環狀堿的6-位偶合；V、W和W’獨立為氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、烷芳基，每一個均任選被取代；并且Z為氫、CHWOH、CHWOCOW’、SW或CH2芳基。
103.權利要求102的化合物，其中B選自下列基團 和
104.權利要求103的化合物，其中X為NH2。
105.權利要求103的化合物，其中B選自下列基團 和
106.權利要求105的化合物，其中X為NH2。
全文摘要
本發明公開式I化合物、其立體異構體、其藥學上可接受的鹽或前藥，它們的制備方法以及它們用于治療肝炎C病毒感染的用途。
文檔編號A61K49/00GK1997377SQ200580010998
公開日2007年7月11日 申請日期2005年2月14日 優先權日2004年2月13日
發明者K·R·萊迪, M·D·艾瑞恩 申請人:癥變治療公司