咪唑并吡啶化合物的制作方法

專利名稱：咪唑并吡啶化合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及在醫藥領域中有用的咪唑并吡啶化合物。該化合物發揮黑色素凝集激素受體拮抗物質的作用，可用作各種循環系統疾病、神經系統疾病、代謝系統疾病、生殖系統疾病、呼吸系統疾病、消化道疾病等的預防藥或治療藥。
背景技術：
黑色素凝集激素(以下稱為“MCH”)是1983年由川內等人從鮭魚的垂體初次分離的環肽激素/神經肽[Nature，305卷，321頁(1983)]。已知其在魚類中功能性地拮抗黑素細胞刺激激素，引起黑素細胞內的黑色素顆粒凝集，參與體色的變化[International Review of Cytology，126卷，1頁(1991年)；Trends in Endocrinology and Metabolism，5卷，120頁(1994年)]。另外，在哺乳動物中，含有MCH的神經元的細胞體存在于下丘腦外側區和不確定區，該神經纖維投射到腦內非常廣泛的范圍內[The Journal of Comparative Neurology，319卷，218頁(1992年)]，可以認為MCH在生物體內擔負著各種中樞機能。
已知下丘腦外側區是攝食中樞，近年來在分子生物藥、藥理學方面積累了很多顯示其參與了MCH的能量穩定性控制的研究成果。即，有報告稱在遺傳性肥胖模型動物ob/ob小鼠、db/db小鼠、Ay/a小鼠、Zucker fatty大鼠或絕食小鼠的腦內，MCH前體的mRNA表達亢進[Nature，380卷，243頁(1996年)；Diabetes，47卷，294頁(1998年)；Biochemical and Biophysical Research Communications，268卷，88頁(2000年)；Molecular Brain Research，92卷，43頁(2001年)]。
將MCH急性給予大鼠的腦室，可觀察到攝食亢進[Nature，380卷，243頁(1996年)]，如果慢性給予，則伴隨著貪食而呈現肥胖[參照Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States ofAmerica，99卷，3240頁(2002年)]。缺失MCH前體基因的小鼠與野生型小鼠相比，可見攝食量降低或單位體重的氧消耗量上升，可觀察到由于體內脂肪的減少而出現低體重[Nature，396卷，670頁(1998年)]。
相反，過量表達MCH前體的轉基因小鼠則出現伴隨貪食的肥胖和胰島素抗性[The Journal of Clinical Investigation，107卷，379頁(2001年)]。結果顯示MCH是肥胖形成的重要因子，同時與以肥胖為危險因子的代謝異常疾病或呼吸器官疾病有關。另外還已知MCH與引發焦慮的作用、癲癇、記憶·學習、利尿作用、鈉·鉀排泄作用、催產素分泌作用、生殖·性機能有關[Peptides，17卷，171頁(1996年)；Peptides，18卷，1095頁(1997年)；Peptides，15卷，757頁(1994年)；Journal ofNeuroendocrinology，8卷，57頁(1996年)；Critical Reviews inNeurobiology，8卷，221頁(1994年)]。
MCH主要是經由存在于中樞神經系統的MCH受體而引發各種藥理作用。已知MCH的受體有1型受體(MCH-1R或SLC-1)和2型受體(MCH-2R或SLT)至少兩種受體[參照Nature，400卷，261頁(1999年)；Nature，400卷，265頁(1999年)；Biochemical and Biophysical ResearchCommunications，261卷，622頁(1999年)；Nature Cell Biology，1卷，267頁(1999年)；FEBS Letters，457卷，522頁(1999年)；Biochemical andBiophysical Research Communications，283卷，1013頁(2001年)；TheJournal of Biological Chemistry，276卷，20125頁(2001年)；Proceedingsof the National Academy of Sciences of the United States of America，98卷，7564頁(2001年)；Proceedings of the National Academy of Sciencesof the United States of America，98卷，7576頁(2001年)；The Journal ofBiological Chemistry，276卷，34664頁(2001年)；MolecularPharmacology，60卷，632頁(2001年)]。
其中在嚙齒類中觀察到的藥理作用主要是經由MCH-1R引起[參照Genomics，79卷，785頁(2002年)]。即使對MCH-1R基因缺失小鼠慢性給予MCH，也未觀察到貪食和肥胖，因此已知通過MCH的能量代謝控制是經由MCH-1R引發的。并且已知MCH-1R的缺失使小鼠的活動量亢進[參照Proceedings of the National Academy of Sciences of theUnited States of America，99卷，3240頁(2002年)]，也強烈顯示與伴隨行動異常的中樞性疾病、例如注意力缺陷·多動性障礙、精神分裂癥、抑郁癥等有關[參照Molecular Medicine Today，6卷，43頁(2000年)；Trends in Neuroscience，24卷，527頁(2001年)]。
還有報告指出尋常性白斑患者的血清中存在針對MCH-1R的自身抗體[參照The Journal of Clinical Investigation，109卷，923頁(2002年)]。并且有報告稱某種癌細胞中有MCH-1R的表達，從MCH和MCH-1R在生物體內的表達部位來看，顯示與癌癥、睡眠·蘇醒、藥物依賴癥、消化道疾病有關[參照Biochemical and Biophysical ResearchCommunications，289卷，44頁(2001年)；Neuroendocrinology，61卷，348頁(1995年)；Endocrinology，137卷，561頁(1996年)；The Jounal ofComparative Neurology，435卷，26頁(2001年)]。
MCH的功能通過MCH與MCH受體結合來表達。因此，如果抑制MCH與受體的結合，則可以阻止MCH作用的表達。因此，拮抗MCH與受體結合的物質可用作與MCH有關的各種疾病，例如肥胖癥、糖尿病、激素分泌異常、高血脂癥、痛風、脂肪肝、肝炎、肝硬化等代謝系統疾病；例如心絞痛、急性·缺血性心力衰竭、心肌梗塞、冠狀動脈硬化、高血壓、腎病、電解質異常等循環系統疾病；例如貪食癥、情緒障礙、抑郁癥、焦慮、癰癇、譫妄、癡呆、精神分裂癥、注意力缺陷·多動性障礙、記憶障礙、睡眠障礙、認知障礙、運動障礙、感覺異常、嗅覺障礙、嗎啡耐受性、麻醉劑依賴癥、酒精依賴癥等中樞和末梢神經系統疾病；例如不孕癥、早產、性機能障礙等生殖系統疾病；以及消化道疾病、呼吸器官疾病、癌癥或皮膚色素沉著等的預防或治療藥物。
以往公知的黑色素凝集激素受體拮抗劑例如有國際公報WO01/21577號、國際公報WO01/82925號等中的記載。特別是在WO01/82925號中公開了下式化合物可用作黑色素凝集激素受體拮抗劑。
該例子中，Ar并沒有例舉咪唑并吡啶環，也未對在咪唑并吡啶環的特定部位上采用特定取代基的化合物及其制備方法進行具體公開。因此，參考過WO01/82925號的本領域技術人員仍然無法想到本發明的咪唑并吡啶化合物具有黑色素凝集激素受體拮抗劑的優異作用。
專利文獻1國際公開WO01/82925號專利文獻2國際公開WO01/21577號本發明的目的在于提供具有拮抗MCH與MCH-1R結合的作用的咪唑并吡啶化合物，同時提供使用該化合物的肥胖癥、糖尿病、激素分泌異常、高血脂癥、痛風、脂肪肝、肝炎、肝硬化等代謝系統疾病；例如心絞痛、急性·缺血性心力衰竭、心肌梗塞、冠狀動脈硬化、高血壓、腎病、電解質異常等循環系統疾病；例如貪食癥、情緒障礙、抑郁癥、焦慮、癲癇、譫妄、癡呆、精神分裂癥、注意力缺陷·多動性障礙、記憶障礙、睡眠障礙、認知障礙、運動障礙、感覺異常、嗅覺障礙、嗎啡耐受性、麻醉劑依賴癥、酒精依賴癥等中樞和末梢神經系統疾病；例如不孕癥、早產、性機能障礙等生殖系統疾病；以及消化道疾病、呼吸器官疾病、癌癥或皮膚色素沉著等的預防藥或治療藥。

發明內容
本發明人為了開發抑制MCH-1R與MCH結合的化合物，進行了深入研究，結果發現一種咪唑并吡啶化合物是文獻未記載的新型物質，其特征在于在咪唑并吡啶骨架的2位、3位和6位具有特定取代基，并且該化合物作為MCH-1R拮抗劑是有效的，從而根據所述認識完成了本發明。
即，本發明提供(1)式[I]所示的咪唑并吡啶化合物或其可藥用的鹽 [式中，R1和R2各自獨立，表示選自1)氫原子、2)鹵素原子、
3)C1-6烷基、4)C2-6鏈烯基、5)C3-8環烷基-C0-4烷基、6)C1-6烷基氨基、7)二C1-6烷基氨基、8)C1-6烷基羰基氨基、9)C1-6烷基羰基(C1-6烷基)氨基、10)3～8元的雜環烷基-C0-4烷基、以及11)吡唑基-C1-4烷基的取代基，其中，烷基部分的任意氫原子根據情況可被R5取代，環烷基或雜環烷基部分的任意氫原子根據情況可被R6取代，R1和R2不同時為氫原子，或者R1和R2一起，與它們所結合的碳原子一起形成根據情況可被R6取代的5～8元的碳環；R3表示氫原子、鹵素原子，C1-6烷基或C1-6烷基氧基；R4表示氫原子或C1-6烷基；R5表示選自鹵素原子、氰基、羥基、氨基、根據情況可被氟原子或羥基取代的C1-6烷基、一C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、根據情況可被氟原子取代的C1-6烷基氧基、C1-6烷基氧基C1-6烷基、C1-6烷基氧基羰基、C1-6烷基氧基羰基氨基、C1-6烷基氧基羰基(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基(C1-6烷基)氨基、氨基甲酰基、一C1-6烷基氨基甲酰基、二C1-6烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基氨基、一C1-6烷基氨基甲酰基氨基、二C1-6烷基氨基甲酰基氨基、一C1-6烷基氨基甲酰基(C1-6烷基)氨基、二C1-6烷基氨基甲酰基(C1-6烷基)氨基、氨基甲酰基氧基、一C1-6烷基氨基甲酰基氧基、二C1-6烷基氨基甲酰基氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基、氨磺酰基、一C1-6烷基氨磺酰基、二C1-6烷基氨磺酰基、氨磺酰基氨基、一C1-6烷基氨磺酰基氨基、二C1-6烷基氨磺酰基氨基、一C1-6烷基氨磺酰基(C1-6烷基)氨基和二C1-6烷基氨磺酰基(C1-6烷基)氨基的取代基；R6表示R5或氧代基；W表示
a)-(CH2)m+1-b)-(CH2)m-CH＝CH-(CH2)n-c)-(CH2)m-O-(CH2)n-、d)-O-(CH2)m+1-O-、e)-(CH2)m-S(O)y1-(CH2)n-、f)-(CH2)m-C(O)-(O)y2-(CH2)n-、g)-(CH2)m-C(O)-NH-(CH2)n-、h)-(CH2)m-NH-C(O)-(CH2)n-、或i)-(CH2)m-NH-(CH2)n-、該取代基的亞烷基部分的任意氫原子根據情況可被R5取代，m和n各自獨立，為0～10的整數，滿足0≤m+n≤10，y1表示0、1或2，y2表示0或1；Ar1是二價取代基，表示a)根據情況可被R5取代的1或2環性的3～8元芳族或脂族雜環基、或者b)根據情況可被R5取代的1或2環性的3～8元芳族或脂族碳環基；Ar2表示根據情況可具有取代基的5～6元芳族碳環基或根據情況可具有取代基的5～6元的芳族雜環基]。
本發明還提供(2)式[I]所示化合物的制備方法，該方法包含下述步驟1)使式[II]所示化合物與式[III]所示化合物進行酰胺化的步驟， [式中，Ar1P表示根據情況可具有保護基團的Ar1，Ar2P表示根據情況可具有保護基團的Ar2，Ar1、Ar2和W與上述相同]，
[式中，R1P表示根據情況可具有保護基團的R1，R2P表示根據情況可具有保護基團的R2，R1、R2和R3與上述相同]；2)R4不為氫原子時，將上述步驟所得化合物與式[IV]所示化合物縮合的步驟，R4-X1[1V][式中，X1表示離去基團，R4與上述相同]；3)根據需要除去保護基團的步驟。
(3)黑色素凝集激素受體拮抗劑，該拮抗劑含有(1)的化合物作為有效成分。
(4)藥物組合物，該藥物組合物含有(1)的化合物和可藥用的載體。
(5)以(1)的化合物作為有效成分的下述疾病的預防藥或治療藥以肥胖癥、糖尿病、激素分泌異常、高血脂癥、痛風、脂肪肝、肝炎、肝硬化為代表的代謝系統疾病；以心絞痛、急性·缺血性心力衰竭、心肌梗塞、冠狀動脈硬化、高血壓、腎病、電解質異常為代表的循環系統疾病；以貪食癥、情緒障礙、抑郁癥、焦慮、癲癇、譫妄、癡呆、精神分裂癥、注意力缺陷·多動性障礙、記憶障礙、睡眠障礙、認知障礙、運動障礙、感覺異常、嗅覺障礙、嗎啡耐受性、麻醉劑依賴癥、酒精依賴癥等為代表的中樞和末梢神經系統疾病；以不孕癥、早產、性機能障礙為代表的生殖系統疾病；消化道疾病；呼吸器官疾病；癌癥或皮膚色素沉著。
以下對本說明書的符號和術語進行說明。
“鹵素原子”有氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
“C1-6烷基”是指碳原子數為1～6的烷基，即碳原子數為1～6的直鏈或碳原子數為3～6的支鏈的烷基，具體有甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基等。
“C3-6環烷基”是指碳原子數為3～6的環烷基，具體有環丙基、環丁基、環戊基和環己基。
“氧代基”是指與有機化合物中的碳原子一起形成羰基的基團，例如，如果是R5，則指兩個R5與它們所結合的碳原子形成羰基。
“根據情況可被氟原子取代的C1-6烷基”包含C1-6烷基或C1-6烷基的氫原子的一部分或全部被氟原子取代的C1-6烷基，后者被氟原子取代的C1-6烷基具體有氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1，2-二氟乙基等。
“根據情況可被羥基取代的C1-6烷基”包含C1-6烷基或C1-6烷基的氫原子的一部分被羥基取代的C1-6烷基，后者被羥基取代的C1-6烷基具體有羥甲基、2-羥基乙基、3-羥基丙基等。
“根據情況可被氟原子取代的C1-6烷基氧基”包含C1-6烷基或被氟原子取代的C1-6烷基與氧原子結合的基團，具體來說，C1-6烷基氧基有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基等，被氟原子取代的C1-6烷基氧基有氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1，2-二氟乙氧基等。
“一C1-6烷基氨基”是氨基的一個氫原子置換成C1-6烷基的基團，具體有甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、異丙基氨基、正丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基等。
“二C1-6烷基氨基”是氨基的兩個氫原子置換成C1-6烷基的基團，具體有二甲基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基、二(正丙基)氨基、甲基(正丙基)氨基、二異丙基氨基等。
“C1-6烷基氧基C1-6烷基”是C1-6烷基的一個氫原子置換成C1-6烷基氧基的基團，具體有甲氧基甲基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基、乙氧基甲基、乙氧基乙基等。
“C1-6烷基氧基羰基”是C1-6烷基氧基與羰基結合的基團，具體有甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基羰基、異丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、正戊氧基羰基等。
“(C1-6烷基氧基羰基)氨基”是C1-6烷基氧基羰基與氨基結合的基團，具體有甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、正丙氧基羰基氨基、異丙氧基羰基氨基、正丁氧基羰基氨基、異丁氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、正戊基氧基羰基氨基等。
“(C1-6烷基氧基羰基)C1-6烷基氨基”是C1-6烷基氧基羰基置換一C1-6烷基氨基的氮原子上的氫原子并結合的基團，具體有(甲氧基羰基)甲基氨基、(乙氧基羰基)甲基氨基、(正丙氧基羰基)甲基氨基等。
“C1-6烷基羰基”是C1-6烷基與羰基結合的基團，具體有乙酰基、丙酰基、丁酰基、異丁酰基、戊酰基、異戊酰基、新戊酰基等。
“C1-6烷基羰基氧基”是C1-6烷基羰基與氧原子結合的基團，具體有乙酰氧基、丙酰氧基、戊酰氧基、異戊酰氧基、新戊酰氧基等。
“C1-6烷基羰基氨基”是氨基的一個氫原子置換成C1-6烷基羰基的基團，具體有乙酰氨基、丙酰氨基、異丁酰氨基、戊酰氨基、異戊酰氨基、新戊酰氨基等。
“(C1-6烷基羰基)C1-6烷基氨基”是一C1-6烷基氨基的氮原子上的氫原子置換成C1-6烷基羰基的基團，有(甲基羰基)甲基氨基、(乙基羰基)甲基氨基、(正丙基羰基)甲基氨基等。
“一C1-6烷基氨基甲酰基”是氨基甲酰基的一個氫原子置換成C1-6烷基的基團，具體有甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、正丙基氨基甲酰基、異丙基氨基甲酰基、正丁基氨基甲酰基、仲丁基氨基甲酰基、叔丁基氨基甲酰基等。
“二C1-6烷基氨基甲酰基”是氨基甲酰基的兩個氫原子置換成C1-6烷基的基團，具體有二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、乙基甲基氨基甲酰基、二(正丙基)氨基甲酰基、甲基丙基氨基甲酰基、二異丙基氨基甲酰基等。
“一C1-6烷基氨基甲酰基氨基”是氨基的一個氫原子置換成一C1-6烷基氨基甲酰基的基團，具體有甲基氨基甲酰基氨基、乙基氨基甲酰基氨基、正丙基氨基甲酰基氨基、異丙基氨基甲酰基氨基、正丁基氨基甲酰基氨基、仲丁基氨基甲酰基氨基、叔丁基氨基甲酰基氨基等。
“二C1-6烷基氨基甲酰基氨基”是氨基的一個氫原子置換成二C1-6烷基氨基甲酰基的基團，具體有二甲基氨基甲酰基氨基、二乙基氨基甲酰基氨基、二(正丙基)氨基甲酰基氨基、二異丙基氨基甲酰基氨基、二(正丁基)氨基甲酰基氨基、二(仲丁基)氨基甲酰基氨基、二(叔丁基)氨基甲酰基氨基等。
“一C1-6烷基氨基甲酰基(C1-6烷基)氨基”是一C1-6烷基氨基的氮原子上的氫原子置換成一C1-6烷基氨基甲酰基的基團，具體有一甲基氨基甲酰基(甲基)氨基、一乙基氨基甲酰基(甲基)氨基、一(正丙基)氨基甲酰基(甲基)氨基等。
“二C1-6烷基氨基甲酰基(C1-6烷基)氨基”是一C1-6烷基氨基的氮原子上的氫原子置換成二C1-6烷基氨基甲酰基的基團，具體有二甲基氨基甲酰基(甲基)氨基、二乙基氨基甲酰基(甲基)氨基、二(正丙基)氨基甲酰基(甲基)氨基等。
“一C1-6烷基氨基甲酰基氧基”是一C1-6烷基氨基甲酰基與氧原子結合的基團，具體有甲基氨基甲酰基氧基、乙基氨基甲酰基氧基、正丙基氨基甲酰基氧基、異丙基氨基甲酰基氧基、正丁基氨基甲酰基氧基、仲丁基氨基甲酰基氧基、叔丁基氨基甲酰基氧基等。
“二C1-6烷基氨基甲酰基氧基”是二C1-6烷基氨基甲酰基與氧原子結合的基團，具體有二甲基氨基甲酰基氧基、二乙基氨基甲酰基氧基、乙基甲基氨基甲酰基氧基、二(正丙基)氨基甲酰基氧基、甲基丙基氨基甲酰基氧基、二異丙基氨基甲酰基氧基等。
“C1-6烷基磺酰基”是C1-6烷基與磺酰基結合的基團，具體有甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、異丙基磺酰基、正丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基等。
“C1-6烷基磺酰基氨基”是氨基的一個氫原子置換成C1-6烷基磺酰基的基團，具體例如甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、正丙基磺酰基氨基、異丙基磺酰基氨基、正丁基磺酰基氨基、仲丁基磺酰基氨基、叔丁基磺酰基氨基等。
“C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基”是“C1-6烷基氨基”的氮原子上的氫原子置換成C1-6烷基磺酰基的基團，具體有甲基磺酰基(甲基)氨基、乙基磺酰基(甲基)氨基、(正丙基)磺酰基(甲基)氨基等。
“一C1-6烷基氨磺酰基”是C1-6烷基與氨磺酰基結合的基團，具體有一甲基氨磺酰基、一乙基氨磺酰基、一(正丙基)氨磺酰基、一異丙基氨磺酰基、一(正丁基)氨磺酰基、一(仲丁基)氨磺酰基、一(叔丁基)氨磺酰基等。
“二C1-6烷基氨磺酰基”是二C1-6烷基與氨磺酰基結合的基團，具體有二甲基氨磺酰基、二乙基氨磺酰基、二(正丙基)氨磺酰基、二異丙基氨磺酰基、二(正丁基)氨磺酰基、二(仲丁基)氨磺酰基、二(叔丁基)氨磺酰基等。
“(一C1-6烷基氨磺酰基)氨基”是氨基的一個氫原子置換成一C1-6烷基氨磺酰基的基團，具體有(一甲基氨磺酰基)氨基、(一乙基氨磺酰基)氨基、[一(正丙基)氨磺酰基]氨基、(一異丙基氨磺酰基)氨基、[一(正丁基)氨磺酰基]氨基、[一(仲丁基)氨磺酰基]氨基、(叔丁基氨磺酰基)氨基等。
“(二C1-6烷基氨磺酰基)氨基”是氨基的氫原子置換成二C1-6烷基氨磺酰基的基團，具體有(二甲基氨磺酰基)氨基、(二乙基氨磺酰基)氨基、(乙基甲基氨磺酰基)氨基、[二(正丙基)氨磺酰基]氨基、(甲基丙基氨磺酰基)氨基、(二異丙基氨磺酰基)氨基等。
“一C1-6烷基氨磺酰基(C1-6烷基)氨基”是“一C1-6烷基氨基”的氮原子上的氫原子置換成一C1-6烷基氨磺酰基的基團，具體有一甲基氨磺酰基(甲基)氨基、一乙基氨磺酰基(甲基)氨基、一(正丙基)氨磺酰基(甲基)氨基等。
“二C1-6烷基氨磺酰基(C1-6烷基)氨基”是“一C1-6烷基氨基”的氮原子上的氫原子置換為二C1-6烷基氨磺酰基的基團，具體有二甲基氨磺酰基(甲基)氨基、二乙基氨磺酰基(甲基)氨基、二(正丙基)氨磺酰基(甲基)氨基等。
“3～8元的雜環烷基”有氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、嗎啉基、1-硫代-4-偶氮環己基、2，5-二-氮雜雙環[2.2.2]辛基等。
式(I)所示的咪唑并吡啶化合物的“可藥用的鹽”是指可藥用的常用的鹽，例如有氨基的酸加成鹽或含氮雜環的酸加成鹽、或者具有羧基時該羧基的堿加成鹽等。
該酸加成鹽有鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、高氯酸鹽等無機酸鹽；馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、三氟乙酸鹽等有機酸鹽；甲磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等磺酸鹽等。
該堿加成鹽有鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等堿土金屬鹽；銨鹽、三甲胺鹽、三乙胺鹽、二環己基胺鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、普魯卡因鹽、N，N’-二芐基乙二胺鹽等有機胺鹽等。
以下更具體地給出本發明的咪唑并吡啶化合物，對于式[I]中所使用的各種符號，給出具體例子詳細說明。另外，咪唑并吡啶骨架的位置編號如下所述。
式[I]所示化合物式[I]所示化合物中，R1和R2各自獨立，表示選自1)氫原子、2)鹵素原子、3)C1-6烷基、4)C2-6鏈烯基、5)C3-8環烷基-C0-4烷基、6)C1-6烷基氨基、7)二C1-6烷基氨基、8)C1-6烷基羰基氨基、9)C1-6烷基羰基(C1-6烷基)氨基、10)3～8元的雜環烷基-C0-4烷基、以及11)吡唑基-C1-4烷基的取代基，這里，烷基部分的任意氫原子可以根據情況被R5取代，環烷基或雜環烷基部分的任意氫原子根據情況可被R6取代。R1和R2不同時為氫原子。
R1和R2一起與它們所結合的碳原子形成根據情況可被R6取代的5～8元碳環。
R5優選鹵素原子、氰基、羥基、氨基、根據情況可被氟原子或羥基取代的C1-6烷基、一C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、根據情況可被氟原子取代的C1-6烷基氧基、C1-6烷基氧基C1-6烷基、C1-6烷基氧基羰基氨基、C1-6烷基氧基羰基(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基(C1-6烷基)氨基、氨基甲酰基、一C1-6烷基氨基甲酰基、二C1-6烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基氨基、一C1-6烷基氨基甲酰基氨基、二C1-6烷基氨基甲酰基氨基、一C1-6烷基氨基甲酰基(C1-6烷基)氨基、二C1-6烷基氨基甲酰基(C1-6烷基)氨基、氨基甲酰基氧基、一C1-6烷基氨基甲酰基氧基、二C1-6烷基氨基甲酰基氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基、氨磺酰基、一C1-6烷基氨磺酰基、二C1-6烷基氨磺酰基、氨磺酰基氨基、一C1-6烷基氨磺酰基氨基、二C1-6烷基氨磺酰基氨基、一C1-6烷基氨磺酰基(C1-6烷基)氨基、二C1-6烷基氨磺酰基(C1-6烷基)氨基等。
R5優選羥基、氰基、二甲基氨基、氟原子、甲氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基等。
R6表示R5或氧代基，優選羥基、氟原子、甲基、甲氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氧代基等。
R1和R2中，3～8元的雜環烷基-C0-4烷基中的雜環烷基部分優選四氫呋喃基、四氫吡喃基、嗎啉基、吡咯烷基或哌啶基。
R1優選C1-6烷基、C3-8環烷基-C0-4烷基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基(C1-6烷基)氨基、3～8元的雜環烷基-C0-4烷基等，其中，烷基部分的任意氫原子根據情況可被R5取代，環烷基部分或雜環烷基部分的任意氫原子根據情況可被R6取代。
R1優選甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、羥基甲基、1-羥基乙基、1-甲基-1-羥基乙基、環丙基、N-甲基乙酰基氨基甲基、2-乙氧基羰基-2-丙基、1H-吡啶-2-酮基甲基、吡咯烷酮-2-酮基甲基、N-甲基-甲基磺酰基氨基甲基、嗎啉-4-基甲基、四氫呋喃-3-基、四氫呋喃-2-基、2-甲基環丙基、1-甲基環丙基、3-甲氧基環丁基、3-羥基環丁基、3-氧代環丁基、甲氧基甲基、吡咯烷-1-基甲基、吡咯烷-1-基丙基、二甲基氨基甲基、3-嗎啉-4-基丙基、3-羥基丙基、3-羥基丙-1-烯-1-基、3-羥基-3-甲基丁基、3-(3-氟吡咯烷-1-基)丙基、3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)丙基、3-(1H-吡唑-1-基)丙基、(2-吡咯烷-1-基乙氧基)甲基、3-甲氧基環丁基、3-羥基-3-甲基環丁基等，進一步優選甲基、乙基、異丙基、叔丁基、羥基甲基、1-甲基-1-羥基乙基、環丙基、四氫呋喃-3-基、3-氧代環丁基、3-甲氧基環丁基、甲氧基甲基、吡咯烷-1-基丙基、3-嗎啉-4-基丙基、3-羥基丙基、3-羥基-3-甲基丁基、3-(3-氟吡咯烷-1-基)丙基、3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)丙基、3-羥基-3-甲基環丁基等。
R2優選氫原子、C1-6烷基、C3-6環烷基、3～8元的雜環烷基-C0-4烷基，其中，烷基部分的任意氫原子根據情況可被R5取代，或者環烷基部分或雜環烷基部分的任意氫原子根據情況可被R6取代。
優選的R2的具體例子有氫原子、甲基、乙基、羥基甲基、1-羥基乙基、環丙基、甲氧基甲基、氰基甲基、吡咯烷-1-基甲基等，更優選甲基、乙基等。
R1和R2一起與它們所結合的碳原子形成5～8元的碳環時，所述碳環有以下例子。
可與這些碳環結合的R6優選鹵素原子(特別是氟原子)、羥基、C1-6烷基或C1-6烷基氧基等。
R3的例子有氫原子、鹵素原子、C1-6烷基或C1-6烷基氧基，例如有氫原子、氟原子、氯原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基等，優選氫原子、甲基、甲氧基等。
R4表示氫原子或C1-6烷基，具體有氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基等，優選氫原子、甲基等。
W表示a)-(CH2)m+1-b)-(CH2)m-CH＝CH-(CH2)n-c)-(CH2)m-O-(CH2)n-、d)-O-(CH2)m+1-O-、e)-(CH2)m-S(O)y1-(CH2)n-、
f)-(CH2)m-C(O)-(O)y2-(CH2)n-、g)-(CH2)m-C(O)-NH-(CH2)n-、h)-(CH2)m-NH-C(O)-(CH2)n-、或i)-(CH2)m-NH-(CH2)n-、W中，a)～i)的各取代基的亞烷基部分的任意氫原子根據情況可被R5取代，m和n各自獨立，為0～10的整數，滿足0≤m+n≤10，y1表示0、1或2，y2表示0或1。
可取代W中的亞烷基的R5的具體例子有甲基、乙基、羥基、氟原子、環己基、叔丁氧基羰基等，優選羥基、氟原子、甲基等。
W中，a)的例子有-(CH2)-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-(CH2)7-、-(CH2)8-、-(CH2)9-、-(CH2)10-、-CH(OH)-CH2-、-CH-F-CH2-、-CF2-CH2-、-CH2-CH(OH)-、-CH2-CHF-等、b)的例子有-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-、-(CH2)2-CH＝CH-、-CF＝CF-、-CF＝CH-、-CH＝CF-等、c)的例子有-CH2-O-、-CH(CH3)-O-、-O-CH2-、-O-、-CH2-O-CH2-、-(CH2)2-O-等、d)的例子有-O-CH2-O-、-O-(CH2)2-O-、-O-(CH2)3-O-、-O-(CH2)4-O-等、e)的例子有-CH2-S-、-CH2-SO2-、-SO2-等、f)的例子有-CO-、-CO-CH2-、-CH2-C(O)-O-、-CH2-C(O)-等、g)的例子有-CH2-C(O)-NH-、-C(O)-NH-等、h)的例子有-CH2-NH-C(O)-、-NH-C(O)-等、i)的例子有-CH2-NH-等。
上述W中，優選-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH(OH)-、-CHF-CH2-、--CH(OH)-CH2-CH2-CHF-、-CF2-CH2-、-CH＝CH-、-CF＝CH-、-CH＝CF-、-CF＝CF-、-CH2-O-、-O-CH2-、-O-、-CH(CH3)-O-、-O-(CH2)2-O-、-CH2-S-、-SO2-、-CO-CH2-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-、-CH2-NH-等，更優選-CH＝CH-、-O-、-O-CH2-、-CH2-O-、-CH2-S-、-CF＝CH-、-CH＝CF-、-CHF-CH2-、-CH2-CHF-等，特別優選-CH2-O-、-CH＝CH-、-CH＝CF-、-O-等。
Ar1為二價取代基，表示a)根據情況可被R5取代的1或2環性3～8元芳族或脂族雜環基、或b)根據情況可被R5取代的1或2環性的3～8元芳族或脂族碳環基。
即，Ar1的例子有從1或2環性的3～8元芳族或脂族雜環中去除兩個氫原子的基團、或者從1或2環性的3～8元芳族或脂族碳環中去除兩個氫原子的基團。
Ar1中，a)中的芳族或脂族雜環有氮丙啶、オキサジリジン、2H-氮丙啶、二氮丙啶、氮雜環丁烷、呋喃、異唑、唑、異噻唑、噻唑、1H-咪唑、1H-[1，2，4]三唑、2H-[1，2，3]三唑、1H-吡唑、1H-吡咯、[1，3，4]噻二唑、[1，2，4]噻二唑、[1，3，4]二唑、[1，2，4]二唑、2H-四唑、噻吩、吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、[1，2，4]三嗪、[1，2，4，5]四嗪、2H-1，4-嗪、1，2-二氫吡啶、1，6-二氫噠嗪、1，6-二氫嘧啶、1，2-二氫嘧啶、1H-1，2，4-三氮雜、1H-1，2-二氮雜、チエピン、オキセピン、1H-氮雜、吖辛因、1H-吲哚、1H-苯并咪唑、苯并唑、苯并噻唑、苯并呋喃、1-苯并噻吩、中氮茚(インドリジン)、7H-嘌呤、咪唑并[1，2-b]噠嗪、咪唑并[1，2-a]吡啶、2，3-二氫-1H-異吲哚、喹唑啉、喹喔啉、喹啉、3，4-二氫喹唑啉、2，3-二氫-1H-吲唑、4H-色烯、吡咯烷、哌啶、哌嗪等環，b)中的芳族或脂族碳環有環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、苯、茚、萘等環。
Ar1中可取代的R5優選鹵素原子、羥基、氨基、氧代基、三氟甲基、羥基C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基氧基C1-6烷基等。
Ar1優選呋喃-2，4-二基、噻吩-2，4-二基、異唑-3，5-二基、唑-2，4-二基、唑-2，5-二基、異噻唑-3，5-二基、噻唑-2，4-二基、噻唑-2，5-二基、2H-[1，2，3]三唑-2，5-二基、1H-吡唑-1，4-二基、1H-吡唑-1，3-二基、1H-吡咯-1，3-二基、[1，2，4]噻二唑-3，5-二基、[1，2，4]三嗪-3，6-二基、苯并唑-2，6-二基、苯并呋喃-2，5-二基、苯并呋喃-2，6-二基、1-苯并噻吩-2，5-二基、1-苯并噻吩-2，6-二基、咪唑并[1，2-b]噠嗪-2，6-二基、咪唑并[1，2-b]噠嗪-2，7-二基、咪唑并[1，2-a]吡啶-2，6-二基、咪唑并[1，2-a]吡啶-2，7-二基、喹唑啉-2，6-二基、喹唑啉-2，7-二基、喹喔啉-2，6-二基、喹喔啉-2，7-二基、喹啉-2，6-二基、哌啶-1，4-二基、哌嗪-1，4-二基、2-氧代-1，2-二氫吡啶-1，4-二基、3-氧代-1，6-二氫噠嗪-2，5-二基、4-氧代-3，6-二氫嘧啶-3，6-二基、2-氧代-1，2-二氫嘧啶-1，4-二基、4-氧代-3H-喹唑啉-3，7-二基、3-甲基-4-氧代-3H-喹唑啉-2，6-二基、3-甲基-4-氧代-3H-喹唑啉-2，7-二基、3-氧代-1，2-二氫吲唑-2，6-二基、2-氧代-吡咯烷-1，4-二基、1-氧代-2，3-二氫異吲哚-2，5-二基、1，4-亞苯二基、2-甲氧基-1，4-亞苯二基、2-甲基-1，4-亞苯二基、2-氟-1，4-亞苯二基、2-氯-1，4-亞苯二基、吡啶-2，5-二基、6-氯-吡啶-2，5-二基、嘧啶-2，5-二基、吡嗪-2，5-二基、噠嗪-3，6-二基、2，6-萘-二基、2，7-萘-二基、1H-咪唑-1，4-二基、[1，3，4]噻二唑-2，5-二基、[1，3，4]二唑-2，5-二基、1H-吲哚-2，5-二基、1H-苯并咪唑-2，5-二基、苯并唑-2，5-二基、苯并噻唑-2，6-二基、苯并噻唑-2，5-二基、吡咯烷-1，3-二基、氮雜環丁烷-1，3-二基、1H-[1，2，4]三唑-1，3-二基、4-甲基-2H-[1，2，3]三唑2，5-二基、[1，2，4]二唑-3，5-二基、2H-四唑-2，5-二基、5-甲基-1H-吡唑-1，4-二基、1，4-亞環己基、1，3-亞環戊基等，更優選1，4-亞苯二基、噻唑-2，4-二基、2-氧代-1，2-二氫吡啶-1，4-二基、2-甲氧基-1，4-亞苯二基、2-甲基-1，4-亞苯二基、哌啶-1，4-二基、氮雜環丁烷-1，3-二基、2-氟-1，4-亞苯二基、2-氯-1，4-亞苯二基、吡啶-2，5-二基、6-氯-吡啶-2，5-二基、嘧啶-2，5-二基、吡嗪-2，5-二基、噠嗪-3，6-二基、1H-咪唑-1，4-二基、[1，3，4]噻二唑-2，5-二基、[1，3，4]二唑-2，5-二基、1H-吲哚-2，5-二基、1H-苯并咪唑-2，5-二基、苯并唑-2，5-二基、苯并噻唑-2，6-二基、苯并噻唑-2，5-二基、吡咯烷-1，3-二基、1H-[1，2，4]三唑-1，3-二基、4-甲基-2H-[1，2，3]三唑-2，5-二基、[1，2，4]二唑-3，5-二基、2H-四唑-2，5-二基、5-甲基-1H-吡唑-1，4-二基、1，4-亞環己基、1，3-亞環戊基等，進一步優選1，4-亞苯二基、2-氟-1，4-亞苯二基、吡啶-2，5-二基、嘧啶-2，5-二基、噠嗪-3，6-二基、[1，3，4]噻二唑2，5-二基、1H-吲哚-2，5-二基、吡咯烷-1，3-二基、苯并唑-2，5-二基、1H-苯并咪唑-2，5-二基等。
Ar2表示根據情況可具有取代基的5～6元芳族碳環基或根據情況可具有取代基的5～6芳族雜環基。
Ar2的芳族碳環基或芳族雜環基中，芳族碳環或芳族雜環有苯、吡啶、嘧啶、噠嗪、吡嗪、吡唑、吡咯、咪唑、三唑、唑、異唑、二唑、噻唑、異噻唑、噻二唑、四唑等。
可與Ar2結合的任意的取代基例如有氯原子、氟原子等鹵素原子；甲基、乙基、正丙基、異丙基等C1-6烷基；氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等被氟原子取代的C1-6烷基；甲氧基、乙氧基、異丙氧基等C1-6烷氧基；二氟甲氧基、三氟甲氧基等被氟原子取代的C1-6烷氧基；甲基磺酰基、乙基磺酰基；環丙基、環丁基、環戊基等C3-6環烷基；環丙氧基、環丁氧基等C3-6環烷氧基；羥基甲基、2-羥基乙基、1-羥基-1-甲基乙基等被羥基取代的C1-6烷基；二甲基氨基、二乙基氨基等二烷基氨基；甲基亞磺酰基、甲基磺烷基、腈基等，其中優選氯、氟、溴、甲基、乙基、異丙基、1-羥基-1-甲基乙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、環丙基、環丙氧基、甲基磺酰基、甲基亞磺酰基、甲基磺烷基、乙基磺酰基、腈基、二甲基氨基等。
具體的Ar2有苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、3，4-二氟苯基、3，4-二氯苯基、2，4-二氟苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基磺酰基苯基、4-甲基亞磺酰基苯基、4-甲硫基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、4-羥基苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、4-環丙基吡啶-2-基、5-環丙基吡啶-2-基、6-環丙基吡啶-3-基、5-三氟甲基吡啶-2-基、4-三氟甲基吡啶-2-基、3-三氟甲基吡啶-2-基、2-三氟甲基吡啶-5-基、6-氟吡啶-2-基、5-氟吡啶-2-基、3-氟吡啶-2-基、2-氟吡啶-5-基、3-氯吡啶-6-基、6-氯吡啶-3-基、4-氯吡啶-2-基、2-甲氧基吡啶-2-基、2-甲氧基吡啶-6-基、3-甲氧基吡啶-6-基、4-甲氧基吡啶-2-基、3-乙氧基吡啶-6-基、3-異丙氧基吡啶-6-基、2-二氟甲氧基吡啶-5-基、3-二氟甲氧基吡啶-6-基、吡嗪-2-基、嘧啶-2-基、5-氟嘧啶-2-基、6-三氟甲基嘧啶-2-基、2-三氟甲基嘧啶-5-基、噠嗪-3-基、6-氯噠嗪-3-基、吡咯-1-基、1H-咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、1H-1，2，4-三唑-1-基、異唑-3-基、1，3，4-二唑-2-基、5-甲基-1，3，4-二唑-2-基、1，3-噻唑-2-基、1，3，4-噻二唑-2-基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、1H-四唑-1-基、2-甲基吡啶-5-基、3-甲基吡啶-6-基、6-甲基吡啶-2-基、5-乙基吡啶-2-基、5-異丙基吡啶-2-基、2-二氟甲基吡啶-5-基、3-二氟甲基吡啶-6-基、2-三氟甲氧基吡啶-5-基、3-三氟甲氧基吡啶-6-基、4-溴吡啶-2-基、5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-2-基、4-甲基磺酰基吡啶-2-基、4-(甲硫基)吡啶-2-基、4-甲基亞磺酰基吡啶-2-基、4-乙基磺酰基苯基、5-氰基吡啶-2-基、5-異丙基吡啶-2-基、6-二甲基氨基吡啶-3-基、5-環丙基氧基吡啶-2-基、5-異丙氧基吡啶-2-基等。
Ar2優選吡咯-1-基、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3，4-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基磺酰基苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、6-氯吡啶-3-基、3-甲基吡啶-6-基、6-甲基吡啶-2-基、5-乙基吡啶-2-基、5-異丙基吡啶-2-基、2-二氟甲基吡啶-5-基、3-二氟甲基吡啶-6-基、2-氟吡啶-5-基、5-氟吡啶-2-基、3-氟吡啶-2-基、6-氟吡啶-2-基、3-氯吡啶-6-基、4-氯吡啶-2-基、4-(甲硫基)吡啶-2-基、2-甲氧基吡啶-5-基、2-甲氧基吡啶-6-基、3-甲氧基吡啶-6-基、4-甲氧基吡啶-2-基、2-二氟甲氧基吡啶-5-基、3-二氟甲氧基吡啶-6-基、5-三氟甲基吡啶-2-基、6-三氟甲基嘧啶-2-基、2-三氟甲基吡啶-5-基、3-三氟甲基吡啶-2-基、4-三氟甲基吡啶-2-基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、1，3-噻唑-2-基、吡嗪-2-基、嘧啶-2-基、5-氟-嘧啶-2-基、噠嗪-3-基、6-氯噠嗪-3-基、4-環丙基吡啶-2-基、5-環丙基吡啶-2-基、6-環丙基吡啶-3-基、4-溴吡啶-2-基等，更優選苯基、6-氯吡啶-3-基、4-氯吡啶-2-基、5-氟吡啶-2-基、3-氟吡啶-2-基、6-氟吡啶-2-基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-氟-嘧啶-2-基、6-甲基吡啶-2-基、1，3-噻唑-2-基、3-二氟甲氧基吡啶-6-基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-(甲硫基)吡啶-2-基、4-甲基磺酰基苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、2-氟吡啶-5-基、3-氟吡啶-6-基、3-氯吡啶-6-基、2-甲氧基吡啶-5-基、3-甲氧基吡啶-6-基、5-三氟甲基吡啶-2-基、3-三氟甲基吡啶-2-基、4-三氟甲基吡啶-2-基、2-三氟甲基吡啶-5-基、6-氯噠嗪-3-基等。
式[I]所示化合物的具體例子有表1～表6所記載的化合物。
表1
表2
表3
表4
表5
表6 式[I]所示化合物中，優選N-[2-(3-反式-甲氧基環丁基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺4-(5-氟吡啶-2-基甲氧基)-N-(2-異丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-3-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-3-氟-4-(吡啶-2-基氧基甲基)苯甲酰胺3-氟-N-[3-甲基-2-(四氫呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-((E)-2-吡啶-2-基乙烯基)苯甲酰胺N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-((Z)-2-氟-2-吡啶-2-基乙烯基)苯甲酰胺N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-(2-氟-2-吡啶-2-基乙基)苯甲酰胺N-[3-甲基-2-(四氫呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-(吡啶-2-基甲基磺烷基)苯甲酰胺4-(4-氯吡啶-2-基氧基)-N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-(4-甲基磺烷基吡啶-2-基氧基)苯甲酰胺
N-[3-甲基-2-(3-氧代基環丁基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-((E)-2-吡啶-2-基乙烯基)苯甲酰胺、4-(芐氧基)-N-[3-甲基-2-(3-吡咯烷-1-基丙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)]苯甲酰胺、N-[3-甲基-2-(3-吡咯烷-1-基丙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺、4-[(E)-2-(6-氟吡啶-2-基)乙烯基]-N-[3-甲基-2-(四氫呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯甲酰胺、4-[(E)-2-(5-氟吡啶-2-基)乙烯基]-N-[2-(1-羥基1-甲基乙基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯甲酰胺、4-[(E)-2-(5-氟吡啶-2-基)乙烯基]-N-[3-甲基-2-(四氫呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯甲酰胺、N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-[(Z)-1-氟-2-吡啶-2-基乙烯基]苯甲酰胺、4-[(Z)-1-氟-2-吡啶-2-基乙烯基]-N-[3-甲基-2-(四氫呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)]苯甲酰胺、N-[3-甲基-2-(3-吡咯烷-1-基丙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]苯甲酰胺、N-[2-(3-羥基-3-甲基環丁基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-((E)-2-吡啶-2-基乙烯基)苯甲酰胺等，更優選N-[2-(3-反式-甲氧基環丁基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺N-[3-甲基-2-(3-吡咯烷-1-基丙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺N-[3-甲基-2-(3-氧代基環丁基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-((E)-2-吡啶-2-基乙烯基)苯甲酰胺4-[(E)-2-(5-氟吡啶-2-基)乙烯基]-N-[3-甲基-2-(四氫呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯甲酰胺4-[(Z)-1-氟-2-吡啶-2-基乙烯基]-N-[3-甲基-2-(四氫呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯甲酰胺式[I]所示化合物的制備方法式[I]所示化合物例如可通過將以下的制備方法1～制備方法3的方法適當組合進行制備。
制備方法1反應式1 [式中，X1表示氯原子、溴原子、碘原子等鹵素原子；對甲苯磺酰氧基、苯磺酰氧基等芳基磺酰氧基、甲基磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等鏈烷磺酰氧基等離去基團，R1P、R2P、R1、R2、R3、R4、Ar1P、Ar1、W、Ar2P和Ar2與上述相同]。
該方法包含以下步驟步驟1-1將式[II]所示化合物與式[IH]所示化合物在溶劑中進行酰胺化，由此制成式[I’]所示化合物的步驟；步驟1-2根據需要將式[I’]所示化合物和式[IV]所示化合物進行縮合的步驟，以及步驟1-3具有保護基團時，根據需要將保護基團脫保護的步驟。
步驟1-1酰胺化縮合反應可通過肽合成方法中使用的、以往公知的酰胺化方法，例如可通過“肽合成的基礎和實驗”(泉屋信夫等、丸善株式會社、1983年)記載的方法進行。
該反應通常在惰性溶劑中進行，例如有二氯甲烷、氯仿等鹵代烴；二乙醚、四氫呋喃(以下稱為“THF”)、1，4-二烷(以下稱為“二烷”)等醚；乙腈、二甲基甲酰胺(以下稱為“DMF”)、二甲基亞砜(以下稱為“DMSO”)、吡啶等或它們的混合溶劑等。
酰胺化反應優選在縮合劑的存在下進行，縮合劑例如有N，N’-二環己基碳二亞胺、2-氯-1，3-二甲基-2-咪唑氯化物、N，N’-二異丙基碳二亞胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(以下稱為“WSC·HCl”)、苯并三唑-1-基氧基-三-(二甲基氨基)六氟磷酸、苯并三唑-1-基氧基-三-吡咯烷基六氟磷酸、溴代三-(二甲基氨基)六氟磷酸、二苯基磷酸疊氮化物、1，1’-羰基二咪唑、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸ウロニウム(以下稱為“HATU”)等。
縮合劑的使用量通常相對于1mol式[II]所示化合物為1mol～過量摩爾，優選1mol～1.5mol。
反應溫度通常為-50℃至100℃，優選-20℃至50℃。
反應時間通常為30分鐘～7天，優選1小時～24小時。
將式[II]所示的羧酸的反應性衍生物代替該羧酸，通過使其與式[III]所示化合物反應，可以制備式[I]所示化合物。
式[II]所示羧酸的反應性衍生物例如可使用酰鹵化物、混合酸酐、活性酯、活性酰胺等。這些反應性衍生物可以參照上述“肽合成的基礎和實驗”(泉屋信夫等、丸善株式會社、1983年)容易地制備。
式[II]所示化合物的酰鹵化物可按照以往公知的方法，使式[II]所示化合物與鹵化劑反應獲得。鹵化劑例如有亞硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、磷酰氯、三溴化磷、草酰氯、光氣等。
式[II]所示化合物的混合酸酐可按照以往公知的方法，例如在三乙胺等胺的存在下，使式[H]所示化合物與氯碳酸乙酯、氯碳酸異丁酯等氯碳酸烷基酯，新戊酰基氯等脂族羧酰氯等反應獲得。
式[II]所示化合物的活性酯可按照以往公知的方法，例如在N，N’-二環己基碳二亞胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺等縮合劑存在下，使式[H]表示的化合物與例如N-羥基琥珀酰亞胺、N-羥基鄰苯二甲酰亞胺、1-羥基苯并三唑(以下稱為“HOBt”)等N-羥基化合物；4-硝基酚、2，4-二硝基酚、2，4，5-三氯苯酚、五氯苯酚等酚化合物等反應獲得。
式[II]所示化合物的活性酰胺可以按照以往公知的方法，使式[II]所示化合物例如與1當量的1，1’-羰基二咪唑或1，1’-羰基雙(2-甲基咪唑)等反應獲得。
通常相對于1mol式[III]所示化合物，式[II]所示化合物的反應性衍生物的使用量為0.5mol～過量摩爾，優選1mol～1.5mol。
酰胺化反應在堿非存在的條件下進行，為了使反應順暢進行，優選在堿的存在下進行。
特別是在使用酰鹵化物、混合酸酐的反應中，例如可以使用三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等有機堿，氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等無機堿等。
通常相對于1mol式[III]所示化合物，堿的使用量為1mol～過量摩爾，優選1mol～4mol，另外，該堿為液體時，可以將該堿作為溶劑兼堿使用。
使用上述任一種反應性衍生物進行反應，都可以使用二甲基氨基吡啶等堿性催化劑作為促進反應的催化劑。相對于1mol反應性衍生物，該催化劑的使用量為0.1mol～5mol，優選0.1mol～0.5mol。
使用反應性衍生物時的反應溫度通常為-50℃至100℃，優選-20℃至50℃。
使用反應性衍生物時的反應時間通常為5分鐘～7天，優選30分鐘～24小時。
步驟1-2R4為氫原子以外的情況下，通過在溶劑中、堿的存在下使式[I’]所示化合物與式[IV]所示化合物反應，可以制成式[IP]所示化合物。具體反應如下在溶劑中、冰冷卻下將式[I’]所示化合物和堿攪拌10～60分鐘左右，然后向所得反應液中加入式[IV]所示化合物，進行1～20小時的反應。
溶劑有二乙醚、THF、二烷等醚類；DMF、DMSO等。
堿有氫化鈉、氫化鉀等，另外，式[IV]所示化合物有甲基碘、乙基碘、對甲苯磺酸甲酯等。
步驟1-3式[IP]所示化合物具有保護基團時，通過將該保護基團脫保護，可以制成式[I]所示化合物。
脫保護的方法根據保護基團的種類和式[IP]所示化合物的穩定性等而不同，例如可按照文獻記載的方法[參照Protective Groups inOrganic Synthesis、T.W.Greene著、John Wiley&Sons公司(1981年)]或與其近似的方法進行，例如通過使用酸或堿進行溶劑分解的方法，即，例如使0.01mol～過量的酸、優選三氟乙酸、甲酸、鹽酸等，或等摩爾至過量的堿、優選氫氧化鉀、氫氧化鈣等作用的方法；使用氫化金屬絡合物等的化學性還原或使用載鈀碳催化劑、阮內鎳催化劑等的接觸還原等進行。
式[II]所示化合物可以使用市售的試劑，除此之外還可以按照制備方法3所記載的方法；Synlett 6卷、829頁(2000年)；Journal of MedicinalChemistry、41卷、1855頁(1998年)；同文獻、44卷、703頁(2001年)；Heterocycles、35卷、1551頁(1994年)；Synthesis、609頁(1995年)；Journal of Heterocyclic Chemistry、32卷、1563頁(1975年)記載的方法制備。
式[III]所示化合物可以使用市售的試劑，除此之外還可以按照制備方法2所記載的方法進行制備。
制備方法2制備方法2是式[III]所示化合物的制備方法。
反應式2 [式中，Ts表示對甲苯磺酰基，X1、R1P、R2P和R3與上述相同]。
步驟2-1在溶劑中、堿存在下、在0℃～200℃、優選80℃～150℃，將化合物1和對甲苯磺酰氯(TsCl)加熱1～48小時、優選1～24小時，得到化合物2。
溶劑例如有苯、甲苯、丙酮、乙酸乙酯；二烷、THF、二乙醚等醚類；二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等鹵代烴類等。
堿有碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈣等無機堿；吡啶、三乙胺等有機堿。
相對于1mol化合物1，對甲苯磺酰氯的使用量為0.9～1.5mol，優選1～1.2mol，相對于1mol化合物1，堿的使用量為1～過量摩爾，優選1～5mol。
步驟2-2在溶劑中、堿存在下、在0℃～150℃、優選0℃～80℃，將化合物2和化合物3反應1～48小時、優選1～24小時，得到化合物4。
溶劑例如有THF、DMF、乙醇、DMSO等。
堿有氫化鈉等無機堿；二異丙基乙基胺、三乙胺等有機堿。
相對于1mol化合物2，化合物3的使用量為1mol～10mol，優選1mol～5mol。
相對于1mol化合物2，堿的使用量為1mol～過量摩爾，優選1mol～5mol。
步驟2-3在溶劑的存在或非存在下、優選存在下，在酸酐存在下，在室溫～120℃、優選50℃～100℃，將化合物4加熱1小時～48小時，優選1小時～24小時，得到化合物5。
溶劑例如有二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等鹵代烴類等。
酸酐例如有乙酸酐、三氟乙酸酐等。
相對于1mol化合物4，酸酐的使用量為1mol～過量摩爾，優選1mol～5mol。
步驟2-4將化合物5的硝基還原，得到式[III]所示化合物。還原方法例如可以采用WO02/40019號記載的方法。
另外，化合物1或化合物3可以使用市售的試劑，也可以通過制備例記載的方法進行制備。
制備方法3是式[II]所示化合物的制備方法。根據以下方法可以制備各種形式的化合物。
制備方法3-1
反應式3 [式中，Y表示-O-或-S-，Z表示氰基、羧基或-COOR9，R9表示碳原子數為1～6的烷基，m、n、X1、Ar1P和Ar2P與上述相同]。
即，在溶劑中、堿存在下，使化合物6和化合物7縮合，得到化合物8。反應溶劑有丙酮、甲醇、乙醇、苯、甲苯、1，2-二氯乙烷、THF、DMF或它們與水的混合溶劑。
堿例如有碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸銀、氟化鉀、氫氧化鈉等無機堿；二異丙基乙胺、乙醇鈉、甲醇鈉等有機堿。
為了促進反應，還可以添加碘化鈉、碘化鉀、18-冠醚-6、碘化四乙基銨、碘化四丁基銨等反應促進劑。
相對于1mol化合物6，化合物7的使用量為1mol～過量摩爾，優選1mol～1.5mol。相對于1mol化合物6，反應促進劑的使用量為0.1mol～0.5mol。
反應溫度為室溫～150℃，優選室溫～100℃。
化合物8具有酯基(COOR9)或氰基時，可以按照以往公知的方法，通過水解將這些化合物制成化合物9。
化合物6可以使用市售的試劑，化合物7也可以使用市售的試劑，還可以按照制備例記載的方法制備。
制備方法3-2
反應式4 反應式5 [式中，R表示碳原子數為1～4的低級烷基，n1和m1相同或不同，表示1～3的整數，Ar1P和Ar2P與上述相同]。
在反應溶劑中、在偶氮二羧酸二烷基酯和三芳基膦或三烷基膦等有機磷化合物存在下，通過將化合物10(10a或10b)和化合物11(11a或11b)縮合，可得到化合物12(12a或12b)。接著，通過將化合物12的酯部分水解，可制成化合物13(13a或13b)。
偶氮二羧酸二烷基酯的例子有偶氮二羧酸二甲酯、偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二異丙酯、偶氮二羧酸二叔丁酯、1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶等，三芳基膦有三苯膦、三甲苯膦等，三烷基膦的例子有三乙基膦、三丁基膦、三辛基膦等。其中，優選偶氮二羧酸二異丙酯和三苯膦的組合、或者1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶和三丁基膦的組合。
相對于1mol化合物10，化合物11的使用量為1mol～3mol，優選1mol～1.5mol。
關于偶氮二羧酸二烷基酯和三芳基膦或者三烷基膦等有機磷化合物的使用量，相對于1mol化合物10，偶氮二羧酸二烷基酯為1mol～3mol，優選1mol～1.5mol，另外，相對于1mol化合物10，有機磷化合物為1mol～3mol有機膦化合物，優選1mol～1.5mol。
反應溶劑有二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯化碳等鹵代烴類；正庚烷、正己烷等脂族烴類；苯、甲苯、二甲苯等芳族烴類；二乙醚、THF、二烷、乙二醇二甲醚等醚類；乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯類；DMF、DMSO等溶劑。
反應溫度為0℃～100℃，優選0℃～50℃，通常在2小時～24小時反應終止。
使用氫氧化鈉溶液等，按照以往公知的方法將所得化合物12a或化合物12b水解，可以制成化合物13a或化合物13b。
另外，化合物10a、化合物10b、化合物11a和化合物11b均可以使用市售的試劑，也可以按照制備例記載的方法制備。
制備方法3-3反應式6 [式中，X2表示鹵素原子或三氟甲磺酰氧基，R、Ar1P、Ar2P和m與上述相同]。
在溶劑中、鈀催化劑和堿催化劑存在下，將化合物14和化合物15縮合，得到化合物16(Heck反應Ziegler，C.B.，Heck，R.F.，J.Org.Chem.，43，2941(1978年))。
溶劑有DMF、對二甲苯、甲苯、乙腈、N-甲基-2-吡啶酮、二烷、N，N-二甲基乙酰胺等。
鈀催化劑有乙酸鈀(根據情況可與三苯膦、三-鄰三甲苯膦、三-正丁基膦、三環己基膦等配位基一起使用)、雙(二亞芐基丙酮)合鈀(根據情況可與三-鄰甲苯基膦等配位基一起使用)、二氯雙(三苯膦)合鈀、[1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]合鈀等。
堿有乙酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸氫鈉、碳酸銫等無機堿；三乙胺、三丁胺等有機堿。
相對于1當量化合物14，鈀催化劑的使用量為0.01當量～0.5當量，相對于1當量化合物14，堿的使用量為1當量～5當量。
在鈀催化劑上結合使用配位基時，相對于1mol鈀絡合物，配位基的使用量為1mol～5mol，優選1mol～2mol。
反應溫度為室溫～130℃，優選80℃～130℃。
接著，根據需要，在溶劑中使化合物16氫化還原，得到化合物17，再將化合物17的酯部分水解，可以導入對應的羧酸。
氫化是使用載鈀碳、阮內鎳、銥黑等作為催化劑，在氫氣流下、在室溫下反應1小時～5小時。
相對于100重量份化合物16，催化劑的使用量為5～200重量份。
氫化的溶劑可以是甲醇、乙醇、叔丁醇、苯、THF等。
化合物14和化合物15可以使用市售的試劑，除此之外還可以按照實施例記載的方法制備。
制備方法3-4反應式7 [式中，R7表示鹵素原子、C1-6烷基、可被氟原子取代的C1-6烷基、C1-6烷基氧基、可被氟原子取代的C1-6烷基氧基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、C3-6環烷基、C3-6環烷基氧基、可被羥基取代的C1-6烷基、二烷基氨基、甲基亞磺酰基、甲基磺烷基、腈基等，R和Ar1P與上述相同]。
在溶劑中、在酸或堿催化劑存在下，通過將化合物18和化合物19縮合，可得到化合物20。化合物20可通過以往公知的方法水解，變換成化合物21。
溶劑有乙酸酐、苯甲酸酐、甲苯、DMF、乙腈、硝基苯、甲醇、乙醇等。
酸有乙酸、對甲苯磺酸等，堿有乙醇鈉、甲醇鈉、氫化鈉、哌啶、乙酸鈉、乙酸鉀等。
相對于100重量份化合物18，酸的使用量為10重量份～1000重量份，相對于100重量份化合物18，堿的使用量為10重量份～1000重量份。使用具有催化劑性能的溶劑例如乙酸酐時，則無需催化劑。
反應溫度為100℃～250℃，優選160℃～250℃，通常在4小時～24小時反應終止。
接著，根據需要可對化合物21進行氫化，制成化合物22。氫化可在溶劑中、在載鈀碳、二氧化鉑、阮內鎳、銥黑等催化劑存在下、在氫氣流下反應1～5小時完成。
相對于100重量份化合物21，催化劑的使用量為5～200重量份。
氫化時的溶劑有甲醇、乙醇、叔丁醇、苯、THF等。
化合物18和化合物19可以使用市售的試劑，除此之外還可以按照制備例記載的方法制備。
制備方法3-5反應式8 。
通過將化合物23、化合物24a或化合物24b進行wittig反應(A.Maercker，Org.React.14，270(1965年))或Horner-Emmons反應(L.Horner，H.Hoffmann，W.Klink，H.Erlel，V.G.Toscano，Chem.Ber.，95，581(1962年)、W.S.Wadsworth，Jr.，W.D.Emmons，J.Am.Chem.Soc.，83，1733(1961年))，可得到化合物25。接著，將化合物25的酯部分進行水解，制成化合物26。
對應的化合物24a或化合物24b例如可通過以下方法制備。
反應式9 [式中，Et表示乙基，Ph、R、Ar1與上述相同]。
將具有羧基的芳基芐基溴在甲苯中與亞磷酸三乙酯反應(日本特開平11-60537號)，或者在丙酮中與三苯膦反應(R.Broos，D.Tavernier，M.Anteunis，J.Chem.Educ.，55，813(1978年))，可得到化合物24a或化合物24b。
制備方法3-6制備方法3-6是式(1)中的W為-(CH2)m-CO-NH-或-NH-CO-(CH2)n-時的制備方法。
反應式10 [式中，Ar1P、Ar2P、R、m和n與上述相同]。
通過將化合物27(化合物27a或化合物27b)與化合物28(化合物27a或化合物27b)進行酰胺化，可得到化合物29(化合物29a或化合物29b)。通過將所得化合物的酯基水解，可得到化合物30(化合物30a或化合物30b)。
酰胺化的方法可按照步驟1-1進行。另外，化合物27a、化合物27b、化合物28a和化合物28b均可以使用市售試劑，也可以通過制備例記載的方法制備。
制備方法3-7制備方法3-7是式(1)中的W為-(CH2)m-O-(CH2)n-、且m＝n＝0時特別有效的制備方法。
反應式11 [式中，X2表示鹵素原子，R、Ar1P和Ar2P與上述相同]。
在溶劑中或無溶劑下、在堿存在下，將化合物31和化合物11b縮合，得到化合物32。
反應溶劑有乙腈、甲醇、二乙醚、THF、DMSO、丙酮等，堿有碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、甲醇鈉、氫化鈉等。
溶劑/堿的優選組合有乙腈/碳酸鉀、甲醇/甲醇鈉、DMSO或DMF/氫化鈉等。
相對于1當量化合物31，化合物11b的使用量為1當量～2當量，相對于1當量化合物31，堿的使用量為1當量～10當量。
反應溫度為室溫～150℃，優選70℃～100℃，通常在2小時～12小時反應終止。
為促進反應，可以向反應系統中添加碘化鉀。此時的使用量相對于1當量化合物31為0.01當量～0.5當量。
化合物32可通過公知方法水解，制成化合物33。
化合物31可使用市售的試劑，除此之外可按照實施例記載的方法制備。
上述制備方法1～制備方法3的各反應中，反應物質中存在與反應無關的氨基、羥基、羧基、氧代基、羰基等時，該氨基、羥基、羧基、氧代基、羰基可適當地通過氨基的保護基、羥基的保護基、羧基的保護基或氧代基或羰基的保護基保護，然后進行制備方法1～制備方法3的各反應，反應后除去該保護基團。
“氨基的保護基團”有芐基、對甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、鄰硝基芐基、對硝基芐基、二苯甲基、三苯甲基等芳烷基；甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、新戊酰基等低級烷酰基；苯甲酰基；苯基乙酰基、苯氧基乙酰基等芳基烷酰基；甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、叔丁氧基羰基等低級烷氧基羰基；芐氧基羰基、對硝基芐氧基羰基、苯乙氧基羰基等芳烷氧基羰基；三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等低級烷基甲硅烷基；特別優選乙酰基、新戊酰基、苯甲酰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
“羥基的保護基團”例如有甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基等低級烷基；三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等低級烷基甲硅烷基；甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基等低級烷氧基甲基；四氫吡喃基；三甲基甲硅烷基乙氧基甲基；芐基、對甲氧基芐基、2，3-二甲氧基芐基、鄰硝基芐基、對硝基芐基、三苯甲基等芳烷基；甲酰基、乙酰基等酰基等，特別優選甲基、甲氧基甲基、四氫吡喃基、三苯甲基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基、乙酰基等。
“羧基的保護基團”例如有甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基等低級烷基；2，2，2-三氯乙基等低級鹵代烷基；2-丙烯基等低級鏈烯基；芐基、對甲氧基芐基、對硝基芐基、二苯甲基、三苯甲基等芳烷基等，特別優選甲基、乙基、叔丁基、2-丙烯基、芐基、對甲氧基芐基、二苯甲基等。
“氧代基或羰基的保護基團”有亞乙基縮酮、亞丙基縮酮、二甲基縮酮等縮醛、縮酮等。
保護基團的除去方法根據保護基團的種類和式[1]所示化合物的穩定性等而不同，例如可按照文獻記載的方法[參照Protective Groups inOrganic Synthesis、T.W.Greene著、John Wiley&Sons公司(1981年)]或與其近似的方法，例如通過使用酸或堿的溶劑分解，即，例如與0.01mol～超過量的酸、優選三氟乙酸、甲酸、鹽酸等或等摩爾～超過量的堿、優選氫氧化鉀、氫氧化鈣等作用的方法；還可通過使用氫化金屬絡合物等的化學性還原或使用載鈀碳催化劑、阮內鎳催化劑等的接觸還原等進行。
由上述方法得到的式[I]所示化合物可通過以往公知的分離方法容易的進行分離純化。所述方法例如有溶劑萃取、重結晶、柱層析、液相色譜、分離薄層色譜等。
本發明的化合物由于其取代基的形式而可能存在光學異構體、非對應異構體、幾何異構體等立體異構體或互變異構體時，本發明的化合物也包含所有這些立體異構體、互變異構體以及它們的混合物。
式[I]所示化合物的藥理實驗本發明的化合物的藥物的有用性例如可通過下述藥理實驗例證明。
藥理實驗例1(抑制MCH結合的試驗)將編碼人MCH-1R的cDNA序列[FEBS Letters，398卷，253頁(1996年)、Biochimica et Biophisica Acta、1401卷、216頁(1998年)]克隆到質粒載體pEF/myc/cyto(Invitrogen制備)。使用lipofectamineplus試劑(Life Technology制備)，將所得表達載體轉染宿主細胞CHO-K1(American Type Culture Collection)，得到MCH-1R表達細胞。
從該表達MCH-1R的細胞中制備膜標品，使其與受試化合物和50pM的[125I]MCH[MEN制備]一起用測試緩沖液(50mM含10mM氯化鎂、2mM乙二胺四乙酸、0.01％桿菌肽和0.2％牛血清白蛋白的Tris緩沖液、pH 7.4)，在25℃溫育1小時，然后用玻璃濾器GF/C[Wattman制造]過濾。將玻璃濾器用50mM含10mM氯化鎂、2mM乙二胺四乙酸和0.04％吐溫-20的Tris緩沖液、在pH 7.4下洗滌，然后求出玻璃濾器上的放射活性。在1μM人MCH存在下測定非特異性結合，求出受試化合物對特異性[125I]MCH結合的50％抑制濃度(IC50值)。其結果如表7所示。
表7

如上所述，本發明的化合物強烈抑制MCH與MCH-1R的結合，發揮MCH-1R拮抗劑的作用。
本發明的化合物具有MCH-1R拮抗作用，可用作肥胖癥、糖尿病、激素分泌異常、高血脂癥、痛風、脂肪肝、肝炎、肝硬化等代謝系統疾病；例如心絞痛、急性·缺血性心力衰竭、心肌梗塞、冠狀動脈硬化、高血壓、腎病、電解質異常等循環系統疾病；例如貪食癥、情緒障礙、抑郁癥、焦慮、癲癇、譫妄、癡呆、精神分裂癥、注意力缺陷·多動性障礙、記憶障礙、睡眠障礙、認知障礙、運動障礙、感覺異常、嗅覺障礙、嗎啡耐受性、麻醉劑依賴癥、酒精依賴癥等中樞和末梢神經系統疾病；例如不孕癥、早產、性機能障礙等生殖系統疾病；以及消化道疾病、呼吸器官疾病、癌癥或皮膚色素沉著等的預防藥或治療藥物，特別可用作肥胖癥的預防藥或治療藥。
含有式[I]所示化合物的藥物組合物本發明的化合物可口服或非口服給予，通過制成與該給予相適應的形式的制劑，可用作肥胖癥、糖尿病、激素分泌異常、高血脂癥、痛風、脂肪肝、肝炎、肝硬化等代謝系統疾病；例如心絞痛、急性·缺血性心力衰竭、心肌梗塞、冠狀動脈硬化、高血壓、腎病、電解質異常等循環系統疾病；例如貪食癥、情緒障礙、抑郁癥、焦慮、癲癇、譫妄、癡呆、精神分裂癥、注意力缺陷·多動性障礙、記憶障礙、睡眠障礙、認知障礙、運動障礙、感覺異常、嗅覺障礙、嗎啡耐受性、麻醉劑依賴癥、酒精依賴癥等中樞和末梢神經系統疾病；例如不孕癥、早產、性機能障礙等生殖系統疾病；以及消化道疾病；呼吸器官疾病、癌癥或皮膚色素沉著的預防藥或治療藥，特別是可用作肥胖癥的預防藥或治療藥。
本發明的化合物在實際臨床應用時，通常可以結合給藥形式，添加可藥用的載體，制成各種制劑，然后給藥。此時的載體可以使用制劑領域以往公知的各種添加劑，例如有明膠、乳糖、蔗糖、氧化鈦、淀粉、結晶纖維素、羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素、玉米淀粉、微晶蠟、白凡士林、偏硅酸鋁酸鎂、無水磷酸鈣、檸檬酸、檸檬酸三鈉、羥丙基纖維素、山梨糖醇、脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚山梨醇酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯、氫化蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂、輕質硅酸酐、滑石、植物油、芐基醇、阿拉伯樹膠、丙二醇、聚亞烷基二醇、環糊精或羥丙基環糊精等。
以這些載體和本發明的化合物的混合物制成制劑的劑型例如有片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、栓劑等固體制劑；例如糖漿劑、酏劑、注射劑等液體制劑等，它們可按照制劑領域以往公知的方法進行制備。液體制劑可以是在使用時溶解或懸浮于水或其它適當的介質中的形式。特別是使用注射劑時，根據需要可溶解或懸浮于生理鹽水或葡萄糖液中，還可以添加緩沖劑或防腐劑。
這些制劑中，可以以藥物組合物全體的1.0～100重量％、優選1.0～60重量％的比例含有本發明的化合物，還可含有0～99.0重量％、優選40～99.0重量％的可藥用的載體。這些制劑中還可以含有治療上有效的其它化合戊，例如糖尿病治療藥、高血壓治療藥、動脈硬化治療藥。
將本發明的化合物用于上述疾病的預防、處置或治療時的給藥量和給藥次數可根據患者的性別、年齡、體重、癥狀的程度和目標治療效果的種類或范圍等而改變，通常給藥量為1kg體重每天為0.001～50mg，它們可以單次或分多次給予。給藥量優選每天約0.001～約25mg/kg，更優選每天約0.05～約10mg/kg。
聯合療法本發明的化合物可以與對高血壓、與肥胖相關的高血壓、高血壓相關疾病、心臟肥大、左心室肥大、代謝性疾病、肥胖、肥胖相關疾病等有效的藥物(以下稱為“聯合藥物”)組合使用。在上述疾病的預防或治療中，所述藥物可以同時、分別或依次給予。將本發明的化合物與1或兩種或以上聯合藥物同時使用時，可以制成單一給藥形式的藥物組合物。不過也可以在聯合療法中，將含有本發明化合物的組合物與聯合藥物制成不同的包裝，對于給藥對象進行同時、分別、或依次給藥。它們也可以相隔一定時間給藥。
聯合藥物的給藥量可以按照臨床上所使用的給藥量進行，根據給藥對象、給藥途徑、疾病、組合等的不同而適當選擇。聯合藥物的給藥形式沒有特別限定，給藥時可以將本發明的化合物和聯合藥物組合。給藥形式有以下幾種1)將本發明的化合物和聯合藥物同時制成制劑，得到單一的制劑，進行給藥；2)將本發明的化合物和聯合藥物分別制成制劑，將所得兩種制劑按照相同給藥途徑同時給藥；3)將本發明的化合物和聯合藥物分別制成制劑，將所得兩種制劑按照相同給藥途徑間隔時間給藥；4)將本發明的化合物和聯合藥物分別制成制劑，將所得兩種制劑按照不同的給藥途徑同時給藥；5)將本發明的化合物和聯合藥物分別制成制劑，將所得兩種制劑按照不同給藥途徑間隔時間給藥(例如按照本發明的化合物→聯合藥物的順序給藥，或者按照相反順序給藥)等。本發明的化合物和聯合藥物的使用比例可根據給藥對象、給藥途徑、疾病等適當選擇。
本發明中所使用的聯合藥物例如有“糖尿病治療藥”、“高血脂癥治療藥”、“高血壓治療藥”、“抗肥胖藥”等。這些聯合藥物可以將兩種或以上以適當的比例組合使用。
上述糖尿病治療藥例如有1)格列酮類(glitazones)[例如環格列酮(ciglitazone)、達格列酮(darglitazone)、恩格列酮(englitazone)、伊沙格列酮(isaglitazone)(MCC-555)等]、吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、曲格列酮(troglitazone)、BRL49653、CLX-0921、5-BTZD、GW-0207、LG-100641、LY-300512等PPARγ激動劑；2)二甲雙胍(metformin)、丁福明(buformin)和苯乙雙胍(phenformin)等雙胍藥；3)蛋白質酪氨酸磷酸酶-1B抑制劑；4)磺酰脲類，如醋磺己脲、氯磺丙脲、特泌胰(diabinese)、格列本脲(glibenclamide)、格列吡嗪(glipizide)、優降糖(glyburide)、格列美脲(glimepiride)、格列齊特(gliclazide)、格列太特(glipentide)、格列喹酮(gliquidone)、格列索脲(glisolamide)、妥拉磺脲(trazamide)和甲苯磺丁脲等磺酰脲；5)如瑞格列奈(repaglinide)、那格列萘(nateglinide)等格列奈類(meglitinides)；6)阿卡波糖(acarbose)、脂解素(adiposine)、卡格列波糖(camiglibose)、乙格列酯(emiglitate)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose)、普那米星-Q(pradimicin-Q)、salbostatin、CKD-711、MDL-25,673、MDL-73,945、MOR14等α-葡糖苷羥化酶(α-glucoside hydroxylase)抑制劑；7)淀粉酶抑肽(tendamistat)、trestatin、A13688等α-淀粉酶抑制劑；8)利諾格列(linogliride)、A-4166等胰島素分泌促進劑；9)氯莫克舍(clomoxir)、乙莫克舍(etomoxir)等脂肪酸氧化抑制劑；10)咪格列唑(midaglizole)、伊格列哚(isaglidole)、德格列哚(deriglidole)、咪唑克生(idazoxan)、earoxan、氟洛克生(fluparoxan)等A2拮抗劑；11)biota、LP-100、ノバラピド、地特胰島素(insulin determir)、賴脯胰島素(insulin lispro)、甘精胰島素(insulin glargine)、鋅胰島素、Lys-Pro-胰島素、GLP-1(73-7)、GLP1酰胺(7-36)等胰島素或insulin mimetics；12)JT-501、フアルグリタゾ一ル等非噻唑烷二酮；13)MK-0767、CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90和SB219994等的PPARα/γ雙激動劑等。
上述“高血脂癥治療藥”例如有1)膽甾胺、colesevelem、考來替泊(colestipol)、交聯葡聚糖(交差デキストラン)的二烷基氨基烷基衍生物、Colestid(注冊商標)、LoCholest(注冊商標)和Questran(注冊商標)等膽汁酸吸收促進劑；2)阿托伐他汀(atorvastatin)、伊伐他汀(itavastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)、立伐他汀(rivastatin)、羅蘇伐他汀(rosuvastatin)、辛伐它汀(simvastatin)、ZD-4522等HMG-CoA還原酶抑制劑；3)HMG-CoA合成抑制劑；4)植物固醇酯(スナト一ルエステル)、β-谷甾醇、甾醇苷、依澤替米貝(ezetimibe)等膽固醇吸收抑制劑；5)阿伐麥布(avasimibe)、eflucimibe、KY-505、SMP-709等酰基-輔酶A·膽固醇酰基轉移酶抑制劑；6)JTT705、torcetrapib、CP532632、BAY-63-2149、SC-591、SC-795等CETP抑制劑；7)角鯊烯合成抑制劑；8)丙丁酚等抗氧化劑；9)二氯貝特、苯扎貝特、環丙貝特、氯貝丁酯、依托貝特、非諾貝特、gemcabene、吉非羅齊(gemfibrozil)、GW-7647、BM-170744、LY-518674、原纖維酸(fibric acid)衍生物(Atromid注冊商標、Lopid注冊商標、Tricor注冊商標等)等的PPARα激動劑；10)GW-4064、SR-103912等FXR受體拮抗劑；11)GW3965、T9013137、XTCO-179628等LXR受體拮抗劑；12)煙酰胺等脂蛋白合成抑制劑；13)腎素-血管緊張素系統抑制劑；14)微粒體性甘油三酯轉運抑制劑；15)BARA1453、SC435、PHA384640、S-435、AZD7706等膽汁酸重吸收抑制劑；16)GW501516、GW590735等PPARδ激動劑；17)甘油三酯合成抑制劑；18)LAB687、CP346086等MTTP抑制劑；19)低密度脂蛋白受體誘導劑；20)角鯊烯環氧化酶抑制劑；21)血小板凝集抑制劑；22)MK-591等活化5-脂氧化酶的蛋白質抑制劑等。
上述“高血壓治療藥”例如有1)利尿藥，如噻嗪類，包括氯噻酮(chlorthalidone)、氯噻嗪、雙氯非那胺、雙氫氟噻嗪(hydrofluorothiazide)、吲噠帕胺(indapamide)、雙氫克尿塞等；袢利尿藥，如布美他尼(bumetanide)、依他尼酸(ethacrynic acid)、呋塞米(frosemide)和托拉塞米等；鈉保留劑，如氨氯吡咪、氨苯蝶啶等；和醛甾酮拮抗劑，如安體舒通、epirenone等；2)β-腎上腺素阻滯劑，如醋丁洛爾(acebutolol)、阿替洛爾、倍他洛爾(betaxolol)、貝凡洛爾(bevantolol)、比索洛爾(bisoprolol)、波吲洛爾(bopindolol)、卡替洛爾(carteolol)、卡維地洛(carvedilol)、塞利洛爾(celiprolol)、艾司洛爾(esmolol)、茚諾洛爾(indenolol)、美多洛爾(metaprolol)、納多絡爾(nadolol)、萘必洛爾(nebivilol)、噴布洛爾(penbutolol)、吲哚洛爾、普萘洛爾、索他洛爾、特他洛爾(tertatolol)、替利洛爾(tilisolol)和噻嗎洛爾等；3)鈣通道阻滯劑，如氨氯地平(amlodipine)、阿雷地平(aranidipine)、阿折地平(azelnidipine)、巴尼地平(barnidipine)、貝尼地平(benidipine)、芐普地爾(bepridil)、cinaldipine、氯維地平(clevidipine)、地爾硫卓(diltiazem)、依福地平(efonidipine)、非洛地平(felodipine)、加洛帕米(gallopamil)、依拉地平(isradipine)、拉西地平(lacidipine)、來米地平(lemildipine)、樂卡地平(lercanidipine)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼伐地平(nilvadipine)、尼莫地平(nimodepine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、馬尼地平(manidipine)、普拉地平(pranidipine)、維拉帕米(verapamil)等；4)血管緊張素轉換酶抑制劑，如貝那普利、卡托普利、西拉普利(cilazapril)、地拉普利(delapril)、依那普利、福幸普利(fosinopril)、咪唑普利、losinopril、莫西普利(moexipril)、喹那普利(quinapril)、喹那普利酯(quinapril)、雷米普利(ramipril)、培哚普利(perindopril)、培哚普利(perindropri)、quanipril、螺普利(spirapril)、tenocapril、群多普利(trandolapril)、佐芬普利(zofenopril)等；5)中性內肽酶抑制劑，如奧馬曲拉(omapatrilat)、cadoxatril、依卡曲爾、fosidotril、山帕曲拉(sampatrilat)、AVE7688、ER4030等；6)內皮縮血管肽拮抗劑，如替唑生坦(tezosentan)、A308165、YM62899等；7)血管擴張藥，如肼苯達嗪、可樂定、米諾地爾和煙醇等；8)血管緊張素II受體拮抗劑，如坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、洛沙坦、pratosartan、他索沙坦(tasosartan)、替米沙坦(telmisartan)、纈沙坦、EXP-3137、FI6828K、RNH6270等；9)α/β腎上腺素阻滯劑，如尼普洛爾、阿羅洛爾、氨磺洛爾等；10)α1阻滯劑，如四喃唑嗪、烏拉地爾(urapidil)、哌唑嗪、布那唑嗪、曲馬唑嗪、多沙唑嗪、萘哌地爾、吲哚拉明、WHIP164、XEN010等；11)α2激動劑，如洛非西丁(lofexidine)、噻美尼定(tiamenidine)、莫索尼定(moxonidine)、利美尼定(rilmenidine)、guanobenz等；12)醛甾酮抑制劑等。
上述“抗肥胖藥”例如有1)5HT(5-羥色胺)轉運體抑制劑，如帕羅西汀(paroxetine)、氟西汀(fluoxetine)、芬氟拉明(fenfluramine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、舍曲林(sertraline)、米帕明等；2)NE(去甲腎上腺素)轉運體抑制劑，如GW320659、去甲丙咪嗪、他舒普侖(talsupram)、諾米芬新(nomiphensin)等；3)CB-1(大麻素(cannabinoind)-1受體)拮抗劑/反向激動劑，如利莫那班(rimonabant)(Sanofi Synthelabo)、SR-147778(Sanofi Synthelabo)、BAY-65-2520(Bayer)、SLV-319(Solvay)、以及USP5,532,237、USP4,973,587、USP5,013,837、USP5,081,122、USP5,112,820、USP5,292,736、USP5,624,941、USP6,028,084、WO96/33159、WO98/33765、WO98/43636、WO98/43635、WO01/09120、WO01/96330、WO98/31227、WO98/41519、WO98/37061、WO00/10967、WO00/10968、WO97/29079、WO99/02499、WO01/58869、WO02/076949、WO01/64632、WO01/64633、WO01/64634、WO03/006007、WO03/007887和EP-658546中公開的化合物等；4)ghrelin拮抗劑，如WO01/87355、WO02/08250等公開的化合物等；5)組胺(H3)拮抗劑/反向激動劑，如硫丙咪胺、3-(1H-咪唑-4-基)丙基N-(4-戊烯基)碳酸酯、clobenpropit、iodophenpropit、imoproxifan、GT-2395和A331440，以及WO02/15905中公開的化合物、O-[3-(1H-咪唑-4-基)丙醇]氨基甲酸酯、含哌啶的H3受體拮抗劑(Lazewska，D.等，Pharmazie，56927-32(2001)、二苯甲酮衍生物(Sasse，A.等，Arch.Pharm.(Weinheim)33445-52(2001))、取代N-苯基氨基甲酸酯(Reidemeister，S.等，Pharmazie，5583-6(2000))、羥丙苯(proxifan)衍生物(Sasse，A.等.，J.Med.Chem..433335-43(2000))等；6)MCH-1R拮抗劑，如T-226296(Takeda)、SNP-794 1(Synaptic)、以及在WO01/82925、WO01/87834、WO02/051809、WO02/06245、WO02/076929、WO02/076947、WO02/04433、WO02/51809、WO02/083134、WO02/094799、WO03/004027和日本特開2001-226269中公開的化合物等；7)MCH-2R激動劑/拮抗劑；8)3-氯-5-(1-(6-[2-(5-乙基-4-甲基-噻唑-2-基)乙基]4-嗎啉基-4-基-吡啶-2-基氨基)乙基)苯基]氨基甲酸異丙酯、BIBP3226、BIBO3304、LY-357897、CP-671906、GI-264879、其它USP6001836、WO96/14307、WO01/23387、WO99/51600、WO01/85690、WO01/85098、WO01/85173和WO01/89528公開的化合物等的NPY1拮抗劑；9)152804、GW-569180A、GW-594884A、GW-587081X、GW-548118X、FR235,208、FR226928、FR240662、FR252384、1229U91、GI-264879A、CGP71683A、LY-377897、LY366377、PD-160170、SR-120562A、SR-120819A、JCF-104、H409/22、其它USP6,140,354、USP6,191,160、USP6,258,837、USP6,313,298、USP6,337,332、USP6,329,395、USP340,683、USP6,326,375、USP6,329,395、USP6,337,332、USP6,335,345、EP-01010691、EP-01044970、WO97/19682、WO97/20820、WO97/20821、WO97/20822、WO97/20823、WO98/27063、WO00/107409、WO00/185714、WO00/185730、WO00/64880、WO00/68197、WO00/69849、WO01/09120、WO01/14376、WO01/85714、WO1/85730、WO01/07409、WO01/02379、WO01/02379、WO01/23388、WO01/23389、WO01/44201、WO01/62737、WO01/62738、WO01/09120、WO02/20488、WO02/22592、WO02/48152、WO02/49648、WO02/094789以及Norman等.，J.Med.Chem.434288-4312(2000)公開的化合物等的NPY5拮抗劑；10)瘦蛋白(leptin)，如重組人瘦蛋白(PEG-OB，Hoffman La Roche)、重組甲二磺酰基人瘦蛋白(Amgen)等；11)瘦蛋白衍生物，如USP5,552,524、USP5,552,523、USP5,552,522、USP5,521,283、WO96/23513、WO96/23514、WO96/23515、WO96/23516、WO96/23517、WO96/23518、WO96/23519和WO96/23520中公開的化合物等；12)阿片拮抗劑，如納美芬(Revex(注冊商標))、3-甲氧基納屈酮、納洛酮、納屈酮、WO00/21509種公開的化合物等；13)增食欲素(orexin)拮抗劑，如SB-334867A、其它WO01/96302、WO01/68609、WO02/51232、WO02/51838、WO03/023561中公開的化合物等；14)鈴蟾肽受體亞型3激動劑；15)膽囊收縮素-A(CCK-A)激動劑，如AR-R15849、GI-181771、JMV-180、A-71378、A-71623、SR-146131、以及USP-5739106中公開的化合物等；16)CNTF(睫狀神經營養因子，ciliary neurotrophicfactors)，如GI-181771(Glaxo-SmithKline制造)、SR146131(SanofiSynthelabo制造)、butabindide、PD170,292、PD149164(輝瑞)等；17)CNTF衍生物，如阿索開(axokine)(Regeneron制造)、以及WO94/09134、WO98/22128、WO99/43813中公開的化合物等；18)生長激素分泌受體激動劑，如NN703、海沙瑞林(hexarelin)、MK-0677、SM-130686、CP-424,391、L-692,429、L-163,255、以及USP6358951、美國專利申請2002/049196、美國專利申請2002/022637、WO01/56592、WO02/32888中公開的化合物等；19)5-羥色胺受體2c激動劑，如BVT933、DPCA37215、IK264、PNU22394、WAY161503、R-1065、YM348、以及USP3,914,250、WO02/36596、WO02/48124、WO02/10169、WO01/66548、WO02/44152、WO02/51844、WO02/40456和WO02/40457中公開的化合物等；20)促黑皮素3受體激動劑；21)促黑皮素4受體激動劑，如CHIR86036(Chiron制造)、ME-10142、ME-10145(Melacure制造)、以及WO99/64002、WO00/74679、WO01/991752、WO01/74844、WO01/70708、WO01/70337、WO01/91752、WO02/059095、WO02/059107、WO02/0S9108、WO02/059117、WO02/12166、WO02/11715、WO02/12178、WO02/15909、WO02/068387、WO02/068388、WO02/067869、WO03/007949和WO03/009847中公開的化合物等；22)單胺重吸收抑制劑，如西布曲明(Meridia注冊商標/Reductil注冊商標)及其鹽、以及USP4,746,680、USP4,806,570、USP5,436,272、美國專利申請2002/0006964、WO01/27068和WO01/62341中公開的衍生物等；23)5-羥色胺重吸收抑制劑，如右芬氟拉明(dexfenfluramine)、氟西汀(fluoxetine)、以及USP6,365,633、WO01/27060和WO01/162341中公開的；24)胰高血糖素樣肽1激動劑；25)托吡酯(Topiramate)(Topimax注冊商標)；26)植物藥(phytopharm)化合物57(例如CP644,673)；27)乙酰輔酶A羧化酶2(ACC2)抑制劑；28)β腎上腺素受體3激動劑，如AD9677/TAK677(大日本制藥/武田藥品)、CL-316,243、SB418790、BRL-37344、L-796568、BMS-196085、BRL-35135A、CGP12177A、BTA-243、W427353、曲卡君(Trecadrine)、ZenecaD7114、SR59119A、以及USP5705515、USP5451677、WO01/74782和WO02/32897中公開的化合物等β腎上腺素受體3激動劑；29)二酰甘油酰基轉移酶1抑制劑；30)二酰甘油酰基轉移酶2抑制劑；31)淺Cerulenin、C75等脂肪酸合成抑制劑；32)磷酸二酯酶抑制劑，如茶堿、己酮可可堿(pentoxifylline)、扎普司特(zaprinast)、昔多芬(sildenafil)、氨力農(amrinone)、米力農(milrinone)、西洛酰胺(cilostamide)、咯利普蘭(rolipram)和西洛司特(cilomilast)等；32)甲狀腺激素β激動劑，如KB-2611(KaroBioBMS制造)、以及WO02/15845、日本特開2000-256190中公開的化合物等；33)UCP-1(解偶聯蛋白)1、2或3活化劑，如植烷酸、4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸(TTNPB)、視黃酸、以及WO99/00123公開的化合物等；34)酰基雌激素，如油酰雌甾酮(公開在del Mar-Grasa，M.等，ObesityResearch，9202-9(2001)中)等；35)糖皮質激素拮抗劑；36)11-β-羥基甾醇脫氫酶1型抑制劑，如BVT3498、BVT2733、以及WO01/90091、WO01/90090、WO01/90092中公開的化合物等；37)硬脂酰CoA去飽和酶-1抑制劑；38)二肽基肽酶IV抑制劑，如異亮氨酸噻唑烷(isoleucine thiazolidide)、纈氨酸pyrrolidide(valinepyrrolidide)、NVP-DPP728、AF-237、P93/01、TSL225、TMC-2A/2B/2C、FE999011、P9310/K364、VIP0177、SDZ274-444、以及WO03/004498、WO03/004496、EP1258476、WO02/083128、WO02/062764、WO03/000250、WO03/002530、WO03/002531、WO03/002553、WO03/002593、WO03/000180和WO03/000181公開的化合物等；39)脂肪酶抑制劑，如四氫泥泊司他汀(tetrahydrolipstatin)(orlistat/Xenical注冊商標)、TritonWR1339、RHC80267、泥泊司他汀、茶皂素(teasaponin)、二乙基傘形酮酰磷酸酯(diethylumbelliferylphosphate)、FL-386、WAY-121898、Bay-N-3176、valilactone、esteracin、ebelactone A、ebelactone B、RHC80267、以及WO01/77094、USP4,598,089、USP4,452,813、USP5,512,565、USP5,391,571、USP5,602,151、USP4,405,644、USP4,189,438和USP4,242,453中公開的化合物等；39)脂肪酸轉運蛋白抑制劑；40)二羧酯轉運體抑制劑；41)葡萄糖轉運體抑制劑；42)磷酸酯轉運蛋白抑制劑等。
上述組合的藥物通過將其1種或多種與本發明的化合物組合得到。上述組合藥物通過與一種或兩種或以上選自糖尿病治療藥和高血脂癥治療藥中的藥物組合，對代謝性疾病的預防或治療有效。特別地，含有高血壓治療藥和抗肥胖藥的組合通過添加糖尿病治療藥和/或高血脂治療藥，對代謝性疾病的予防或治療有協同效果。
具體實施例方式
以下給出實施例詳細說明本發明，但本發明并不受實施例限定。如無特別說明，實施例中所使用的各種試劑使用市售商品。另外，H-NMR使用四甲基硅烷作為標準物質。
制備例1-14-(6-氯吡啶-3-基甲氧基)苯甲酸乙酯向1.0g 2-氯-5-氯甲基吡啶和1.0g 4-羥基苯甲酸乙酯的20mLDMF溶液中加入1.3g碳酸鉀和93mg碘化鈉，在室溫下攪拌過夜。向反應溶液中加入水，用二乙醚萃取。用無水硫酸鎂干燥有機層，減壓餾去溶劑。將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝9∶1-3∶2)純化，得到1.7g標題化合物。
制備例1-24-(6-氯吡啶-3-基甲氧基)苯甲酸向1.7g制備例1-1所得化合物的10mL乙醇-THF混合溶液[3∶2(容量比；以下相同)]中加入11.8mL 5N氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌過夜。向反應溶液中加入25mL 5N鹽酸，在室溫下攪拌5分鐘。減壓餾去有機溶劑，濾取析出物，得到1.5g標題化合物。
制備例2-15-氯吡啶-2-甲酸乙酯向1.0g 2-溴-5-氯吡啶的30mL乙醇-DMF混合溶劑(1∶1)中加入117mg乙酸鈀、577mg 1，1’-雙(二苯膦基)二茂鐵和1.4mL三乙胺，在一氧化碳氣氛下(1個大氣壓)、在50℃攪拌過夜。從反應溶液中減壓餾去乙醇，向所得殘余物中加入水，用己烷-乙酸乙酯(2∶3)萃取。用無水硫酸鎂干燥有機層，然后減壓餾去溶劑。將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷-乙酸乙酯＝9∶1-4∶1)純化，得到1.4g標題化合物。
制備例2-2(5-氯吡啶-2-基)甲醇將1.3g制備例2-1所得化合物的50mL THF溶液冷卻至0℃，在氮氣氛下、在內部溫度5℃或以下滴加21.2mL 1M氫化二異丁基鋁的甲苯溶液。在0℃攪拌30分鐘，然后向反應容器中加入226mg硼氫化鈉和2mL甲醇，在室溫下攪拌30分鐘。向反應溶液中加入硫酸鈉十水合物，在室溫下攪拌過夜。將反應溶液用硅藻土(Celite)過濾，將濾液減壓餾去溶劑。將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷-乙酸乙酯＝3∶2)純化，得到960mg標題化合物。
制備例2-34-(5-氯吡啶-2-基甲氧基)苯甲酸乙酯向216mg制備例2-2所得化合物的10mL二氯甲烷溶液中加入6.6mL亞硫酰氯，在室溫下攪拌2小時。將反應溶液減壓餾去溶劑。使用所得殘余物和249mg 4-羥基苯甲酸乙酯，進行與制備例1-1同樣的操作，得到334mg標題化合物。
制備例2-44-(5-氯吡啶-2-基甲氧基)苯甲酸使用334mg制備例2-3所得化合物，進行與制備例1-2同樣的操作，得到286mg標題化合物。
制備例3-14-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酸乙酯使用500mg 2-氯甲基吡啶鹽酸鹽和506mg 4-羥基苯甲酸乙酯，進行與制備例1-1同樣的操作，得到656mg標題化合物。
制備例3-24-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酸使用656mg制備例3-1所得化合物，進行與制備例1-2同樣的操作，得到580mg標題化合物。
制備例3-35-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯使用515mg 2-氯甲基吡啶鹽酸鹽和600mg 5-羥基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯，進行與制備例1-1同樣的操作，得到160mg標題化合物。
制備例3-45-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸使用220mg制備例3-3所得化合物，進行與制備例1-2同樣的操作，得到210mg標題化合物。
制備例4-15-羥基吡啶-2-甲酸乙酯向1.5g 6-氯吡啶-3-醇的20mL乙醇-DMF混合溶劑(1∶1)中加入267mg乙酸鈀、1.3g 1，1’-雙(二苯膦基)二茂鐵和3.2mL三乙胺，在一氧化碳氣氛下(一個大氣壓)、50℃攪拌過夜。將反應溶液減壓餾去乙醇，向殘余物中加入水，用氯仿-甲醇(10∶1)萃取。用無水硫酸鎂干燥有機層，然后減壓餾去溶劑。將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷-乙酸乙酯＝2∶3)純化，得到500mg標題化合物。
制備例4-25-芐氧基吡啶-2-甲酸乙酯向100mg制備例4-1所得化合物的4mL DMF溶液中加入249mg碳酸鉀和107μL芐基溴，在室溫下攪拌過夜。向反應溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鎂干燥有機層，然后減壓餾去溶劑。將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷-乙酸乙酯＝4∶1-2∶3)純化，得到110mg標題化合物。
制備例4-35-芐氧基吡啶-2-甲酸使用110mg制備例4-2所得化合物、以及4mL作為溶劑的乙醇，除此之外進行與制備例1-2同樣的操作，得到46mg標題化合物。
制備例5-12-溴-5-氟吡啶使用1.5g 2-氨基-5-氟吡啶，按照國際公開公報WO03/05088號記載的方法得到2.2g標題化合物。
制備例5-25-氟吡啶-2-甲酸乙酯使用2.2g制備例5-1所得化合物，進行與制備例2-1同樣的操作，得到1.2g標題化合物。
制備例5-3(5-氟吡啶-2-基)甲醇將1.1g制備例5-2所得化合物的50mL THF溶液冷卻至0℃，在氮氣氛下、在內部溫度5℃或以下滴加19.5mL氫化二異丁基鋁的甲苯溶液。在0℃攪拌30分鐘，然后向反應容液中加入246mg硼氫化鈉和2mL甲醇，在室溫下攪拌30分鐘。再向反應溶液中加入硫酸鈉十水合物，在室溫下攪拌過夜。將反應溶液用硅藻土過濾，將濾液減壓餾去溶劑。將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷-乙酸乙酯＝9∶1-3∶2)純化，得到800mg標題化合物。
制備例5-44-(5-氟吡啶-2-基甲氧基)苯甲酸乙酯使用300mg制備例5-3所得化合物和392mg 4-羥基苯甲酸乙酯，進行與制備例2-3同樣的操作，得到274mg標題化合物。
制備例5-54-(5-氟吡啶-2-基甲氧基)苯甲酸使用274mg制備例5-4所得化合物，進行與制備例1-2同樣的操作，得到240mg標題化合物。
制備例6-13-氟吡啶-2-甲酸甲酯向250mg 3-氟吡啶-2-甲酸的12mL苯-甲醇混合溶劑(1∶1)中加入3mL 2M三甲基甲硅烷基二偶氮甲烷的己烷溶液，在室溫下攪拌30分鐘。將反應溶液減壓餾去溶劑，將所得殘余物通過硅膠柱層析(氯仿-甲醇＝40∶1)純化，得到238mg標題化合物。
制備例6-2(3-氟吡啶-2-基)甲醇使用238mg制備例6-1所得化合物，進行與制備例2-2同樣的操作，得到142mg標題化合物。
制備例6-34-(3-氟吡啶-2-基甲氧基)苯甲酸乙酯使用142mg制備例6-2所得化合物和186mg 4-羥基苯甲酸乙酯，進行與制備例2-3同樣的操作，得到247mg標題化合物。
制備例6-44-(3-氟吡啶-2-基甲氧基)苯甲酸使用247mg制備例6-3所得化合物，進行與制備例1-2同樣的操作，得到215mg標題化合物。
制備例7-16-氟吡啶-2-甲酸甲酯使用1.6g 6-氟吡啶-2-甲酸，進行與制備例6-1同樣的操作，得到1.5g標題化合物。
制備例7-2(6-氟吡啶-2-基)甲醇使用1.5g制備例7-1所得化合物，進行與制備例2-2同樣的操作，得到1.1g標題化合物。
制備例7-32-氯甲基-6-氟吡啶向1.1g制備例7-2所得化合物的80mL二氯甲烷溶液中加入25mL亞硫酰氯，在室溫下攪拌2小時。減壓餾去溶劑，向所得殘余物中加入乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層。用無水硫酸鎂干燥有機層，然后減壓餾去溶劑，得到990mg標題化合物。
制備例7-44-(6-氟吡啶-2-基甲氧基)苯甲酸乙酯使用806mg制備例7-3所得化合物，進行與制備例1-1同樣的操作，得到1.4g標題化合物。
制備例7-54-(6-氟吡啶-2-基甲氧基)苯甲酸使用1.3g制備例7-4所得化合物，進行與制備例1-2同樣的操作，得到1.2g標題化合物。
制備例8-13-氟-4-羥基苯甲酸甲酯將1.1g市售的3-氟-4-羥基苯甲酸水合物溶解于11mL甲醇中，在冰浴中加入0.77mL亞硫酰氯，加熱回流2小時。反應終止后將反應液濃縮，得到1.1g標題化合物。
制備例8-23-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酸甲酯使用500mg制備例8-1所得化合物和270mg 2-羥基甲基吡啶，進行與制備例2-3同樣的操作，得到625mg標題化合物。
制備例8-33-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酸使用240mg制備例8-2所得化合物，進行與制備例1-2同樣的操作，得到205mg標題化合物。
制備例9-12-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)芐腈使用1.0g 2-氟-4-羥基芐腈和1.2g 2-氯甲基吡啶·鹽酸鹽，進行與制備例1-1同樣的操作，得到1.2g標題化合物。
制備例9-22-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酸將200mg制備例9-1所得化合物在1.8mL 5N氫氧化鈉水溶液中加熱回流8小時。將反應溶液冷卻至室溫，然后加入5mL 5N鹽酸水溶液。濾取所得沉淀物，得到195mg標題化合物。
制備例T-13-氟-4-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]苯甲酸甲酯使用500mg制備例8-1所得化合物和267mg制備例5-3所得化合物，進行與制備例2-3同樣的操作，得到624mg標題化合物。
制備例T-23-氟-4-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]苯甲酸使用165mg制備例T-1所得化合物，進行與制備例1-2同樣的操作，得到141mg標題化合物。
制備例10-15-(5-氯吡啶-2-基甲氧基)吡啶-2-甲酸乙酯使用960mg制備例4-1所得化合物和165mg制備例2-2所得化合物，進行與制備例2-3同樣的操作，得到172mg標題化合物。
制備例10-25-(5-氯吡啶-2-基甲氧基)吡啶-2-甲酸使用172mg制備例10-1所得化合物，進行與制備例1-2同樣的操作，得到期122mg標題化合物。
制備例11-11-(吡啶-2-基)乙醇將10.0g 1-吡啶-2-基乙酮的100mL甲醇溶液冷卻至0℃，加入6.2g硼氫化鈉，在該溫度下攪拌4小時。然后向反應溶液中加入水，減壓餾去有機溶劑。將所得殘余物用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鎂干燥有機層，然后減壓餾去溶劑。將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷-乙酸乙酯＝4∶1-3∶2)純化，得到9.0g標題化合物。
制備例11-24-(1-吡啶-2-基乙氧基)苯甲酸乙酯向2.0g制備例11-1所得化合物和2.7g 4-羥基苯甲酸乙酯的40mLTHF溶液中依次加入5.1g三苯膦、3.9mL偶氮二甲酸二異丙酯的5mLTHF溶液，在室溫下攪拌3小時。減壓濃縮反應溶液，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷-乙酸乙酯＝9∶1-3∶2)純化，得到4.4g標題化合物。
制備例11-34-(1-吡啶-2-基乙氧基)苯甲酸使用4.4g制備例11-2所得化合物，進行與制備例1-2同樣的操作，得到3.8g標題化合物。
制備例12-15-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-甲酸乙酯向2.0g乙酰肼的35mL氯仿懸浮液中加入7.5mL三乙胺和3.6mL氯乙醛酸乙酯，將所得懸浮液在室溫下攪拌過夜。反應終止后，將反應液全濃縮，將所得殘余物懸浮于135mL甲苯中，加入7.6g勞氏試劑。加熱回流3小時，然后將反應液全濃縮，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷-乙酸乙酯＝3∶1)純化，得到110mg標題化合物。
制備例12-2(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)甲醇使用31mg制備例12-1所得化合物，進行與制備例2-2同樣的操作，得到15mg標題化合物。
制備例12-34-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基甲氧基)苯甲酸乙酯使用14mg制備例12-2所得化合物和22mg 4-羥基苯甲酸乙酯，進行與制備例2-3同樣的操作，得到25mg標題化合物。
制備例12-44-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基甲氧基)苯甲酸使用25mg制備例12-3所得化合物，進行與制備例1-2同樣的操作，得到17mg標題化合物。
制備例13-14-(吡啶-2-基氧基甲基)苯甲酸甲酯向149mg 2-羥基吡啶和260mg 4-羥基甲基苯甲酸甲酯的20mLTHF溶液中依次加入614mg三苯膦、408mg偶氮二甲酸二乙酯的1mLTHF溶液，在室溫下攪拌過夜。減壓濃縮反應溶液，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷-乙酸乙酯＝9∶1-2∶3-只有乙酸乙酯)純化，得到85mg標題化合物。
制備例13-24-(吡啶-2-基氧基甲基)苯甲酸使用85mg制備例13-1所得化合物、作為溶劑的甲醇，除此之外進行與制備例1-2同樣的反應，得到75mg標題化合物。
制備例14-14-(5-氟嘧啶-2-基氧基甲基)苯甲酸甲酯將720mg4-羥基甲基苯甲酸、190mg 60％氫化鈉和17mL THF的混合物在室溫下攪拌30分鐘左右，然后滴加860mg按照公開專利公報日本特開平09-165379號合成的2-氯-5-氟嘧啶的5mL THF溶液，攪拌2小時左右。反應終止后，向反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鎂干燥有機層，然后減壓餾去溶劑。將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷-乙酸乙酯＝85∶15)純化，得到465mg標題化合物。
制備例14-24-(5-氟嘧啶-2-基氧基甲基)苯甲酸使用205mg制備例14-1所得化合物，進行與制備例1-2同樣的操作，得到170mg標題化合物。
制備例15-14-溴甲基-3-氟苯甲酸甲酯將1.0g 3-氟-4-甲基苯甲酸溶解于33mL甲醇中，加入0.72mL亞硫酰氯，加熱回流1小時。反應終止后將反應溶液全濃縮，將500g所得殘余物溶解于3mL四氯化碳中，依次加入510mg N-溴琥珀酰亞胺(以下稱為“NBS”)、50mg 2，2’-偶氮二(異丁腈)(以下稱為“AIBN”)，加熱回流4小時。反應終止后將反應溶液全濃縮，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷-乙酸乙酯＝95∶5)純化，得到405mg標題化合物。
制備例15-23-氟-4-(吡啶-2-基氧基甲基)苯甲酸甲酯將1.1g制備例15-1所得化合物、0.43g 2-羥基吡啶和1.25g碳酸鉀在15mL DMF中、在80℃攪拌4.5小時。用碳酸氫鈉水溶液中止反應，用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鎂干燥有機層，然后減壓餾去溶劑。將所得殘余物通過反向HPLC純化，得到31mg標題化合物。
制備例15-33-氟-4-(吡啶-2-基氧基甲基)苯甲酸使用31mg制備例15-2所得化合物，進行與制備例1-2同樣的操作，得到26mg標題化合物。
制備例16-14-[(E)-2-(6-甲基吡啶-2-基)乙烯基]苯甲酸甲酯將65g 2，6-二甲基吡啶和20g 4-甲酰基苯甲酸甲酯的100mL乙酸酐溶液，在180℃攪拌過夜。將反應溶液注入到冰水中，加入5N氫氧化鈉水溶液，使其成為堿性。將所得混合物用乙酸乙酯萃取，用無水硫酸鎂干燥有機層。減壓餾去溶劑，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷-乙酸乙酯＝9∶1-4∶1)純化，得到20.1g標題化合物。
制備例16-24-[(E)-2-(6-甲基吡啶-2-基)乙烯基]苯甲酸使用2.0g制備例16-1所得化合物、以及作為溶劑的甲醇-THF混合溶劑，除此之外進行與制備例1-2同樣的操作，得到標題化合物。
制備例17-14-((E)-2-吡啶-2-基乙烯基)苯甲酸甲酯使用5.7g 2-甲基吡啶和10g 4-甲酰基苯甲酸甲酯，除此之外進行與制備例16-1同樣的操作，得到5.4g標題化合物。
制備例17-24-((E)-2-吡啶-2-基乙烯基)苯甲酸使用1.0g制備例17-1所得化合物以及作為溶劑的甲醇-THF混合溶劑，除此之外進行與制備例1-2同樣的操作，得到940mg標題化合物。
制備例18-14-(二乙氧基磷酰基甲基)-3-氟苯甲酸甲酯將240mg 4-溴甲基-3-氟苯甲酸甲酯和0.32mL亞磷酸三乙酯的混合物在145℃加熱2小時。將反應溶液通過硅膠柱層析(乙酸乙酯-甲醇＝9∶1)純化，得到300mg標題化合物。
制備例18-23-氟-4-((E)-2-吡啶-2-基乙烯基)苯甲酸甲酯將240mg制備例18-1所得化合物、56mg 60％氫化鈉和6mL THF的混合物攪拌1小時，接著滴加125mg吡啶-2-甲醛的1.2mL THF溶液。將反應液在室溫下攪拌3.5小時，然后加入水，用乙酸乙酯萃取。用無水硫鎂干燥有機層，減壓餾去溶劑。將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷-乙酸乙酯＝1∶1)純化，得到185mg標題化合物。
制備例18-33-氟-4-((E)-2-吡啶-2-基乙烯基)苯甲酸使用140mg制備例18-2所得化合物，進行與制備例1-2同樣的操作，得到110mg標題化合物。
制備例T-36-氯煙堿醛在-78℃，向2.9g 5-溴-2-氟吡啶的140mL二乙醚溶液中滴加11.5mL 1.59M正丁基鋰的己烷溶液。在該溫度下攪拌30分鐘，然后加入1.8mL DMF的3mL二乙醚溶液，再在該溫度下攪拌3小時。向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥，然后減壓餾去溶劑。將所得殘余物通過硅膠柱層析(乙酸乙酯-己烷＝1∶9)純化，得到1.4g標題化合物。
制備例T-44-[(E)-2-(6-氯吡啶-3-基)乙烯基]苯甲酸在0℃，向按照日本特開平11-60537號合成的636mg 4-(二乙氧基磷酰基甲基)苯甲酸的8.4mL DMF溶液中加入184mg 60％氫化鈉，攪拌1小時，然后在0℃加入296mg制備例T-3所得化合物的10mL DMF溶液，攪拌5小時。向反應液中加入水，用4N鹽酸將pH調節至2，濾取析出物，得到464mg為黃色固體的標題化合物。
制備例19-12-氟-6-乙烯基吡啶向2.0g 2-溴-6-氟吡啶的12mL正丙醇溶液中依次加入2.28g乙烯基三氟硼酸鉀、2.38mL三乙胺和928mg[1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]合鈀(II)二氯甲烷絡合物，在100℃攪拌11小時，然后在室溫下攪拌2天。向反應液中加入飽和碳酸氫鈉溶液，然后用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，干燥后減壓濃縮，將殘余物通過硅膠柱層析(己烷-乙酸乙酯＝9∶1)純化，得到500mg標題化合物。
制備例19-24-[(E)-2-(6-氟吡啶-2-基)乙烯基]苯甲酸乙酯向500mg制備例19-1所得化合物的15mL三乙胺溶液中依次加入1.12g 4-碘代苯甲酸乙酯、213mg三苯膦和91mg乙酸鈀，在100℃攪拌16小時。將反應液放置冷卻后加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，干燥后減壓濃縮，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷-乙酸乙酯＝9∶1)純化，得到850mg標題化合物。
制備例19-34-[(E)-2-(6-氟吡啶-2-基)乙烯基]苯甲酸向400mg制備例19-2所得化合物的8.0mL甲醇和4.0mL四氫呋喃混合溶液中加入1.1mL 4N氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌2天。在0℃下用6N鹽酸將混合溶液的pH調節至約3，然后用乙酸乙酯萃取混合溶液。用飽和食鹽水洗滌有機層，干燥后減壓濃縮，得到362mg標題化合物。
制備例J-14-[(E)-2-(5-氟吡啶-2-基)乙烯基]苯甲酸(1)使用200mg 5-氟-2-乙烯基吡啶，進行與制備例19-2同樣的操作，得到4-[(E)-2-(5-氟吡啶-2-基)乙烯基]苯甲酸乙酯。
(2)使用上述所得化合物，進行與制備例19-3同樣的操作，得到215mg為無色固體的標題化合物。
制備例20-14-[(E)-2-(1，3-噻唑-2-基)乙烯基]苯甲酸將440mg按照日本特開平11-60537號合成的4-(二乙氧基磷酰基甲基)苯甲酸、340mg叔丁醇鉀和5.5mL THF的混合物在室溫下攪拌1.5小時，接著，滴加200mg 2-甲酰基噻唑的1.0mL THF溶液。加熱回流過夜，然后向反應溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鎂干燥有機層，然后減壓餾去溶劑。將所得殘余物通過硅膠柱層析(乙酸乙酯-甲醇＝9∶1)純化，再通過反向HPLC將所得純化物純化，得到7mg標題化合物。
制備例21-14-(2-氧代-2-吡啶-2-基乙基)苯甲酸甲酯(1)向5.0g吡啶-2-甲醛和5.2g苯胺的100mL 2-丙醇溶液中加入17.5g亞磷酸二苯酯，在室溫下攪拌1小時。減壓濃縮反應液，用100mL異丙醚稀釋。過濾沉淀的固體，用異丙醚洗滌，得到19.6g白色固體。
(2)向8.3g上述所得固體和3.5g 4-甲酰基苯甲酸甲酯的40mLTHF和10mL 2-丙醇的混合溶液中加入8.5g碳酸銫，在室溫下攪拌過夜。接著向反應液中加入50mL 1N鹽酸水溶液，在室溫下攪拌1小時。將反應溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，然后用乙酸乙酯萃取。用水和飽和食鹽水洗滌有機層，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機層，將殘余物通過硅膠柱層析(己烷-乙酸乙酯＝10∶1)純化，得到3.5g標題化合物。
ESI-MS 實測值m/z 256[M+H]+
制備例21-24-(2，2-二氟-2-吡啶-2-基乙基)苯甲酸甲酯、4-((Z)-2-氟-2-吡啶-2-基乙烯基)苯甲酸甲酯或4-((E)-1，2-二氟-2-吡啶-2-基乙烯基)苯甲酸甲酯向5mL雙(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫中加入360mg制備例21-1所得化合物，在80℃攪拌過夜。向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。用水、飽和食鹽水依次洗滌有機層，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機層，然后將殘余物用硅膠柱層析(己烷-乙酸乙酯＝10∶1)純化，依次得到123mg 4-(2，2-二氟-2-吡啶-2-基乙基)苯甲酸甲酯、10mg 4-((Z)-2-氟-2-吡啶-2-基乙烯基)苯甲酸甲酯、90mg4-((E)-1，2-二氟-2-吡啶-2-基乙烯基)苯甲酸甲酯。
制備例K-14-[(二乙氧基磷酰基)(羥基)甲基]苯甲酸甲酯向10.2g 4-甲酰基苯甲酸甲酯、18.0g氟化鉀中加入16mL亞磷酸二乙酯，在室溫下攪拌30分鐘。向反應液中加入200mL氯仿，稀釋，硅藻土過濾。將濾液減壓餾去溶劑，將所得固體用二乙醚洗滌，得到14.1g為無色固體的標題化合物。
制備例K-24-[(二乙氧基磷酰基)(氟)甲基]苯甲酸甲酯向2.5g制備例K-1所得化合物的30mL氯仿溶液中加入2.4g二乙基氨基三氟化硫(以下稱為“DAST”)，在0℃攪拌4小時。向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。用水、飽和食鹽水洗滌有機層，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓餾去溶劑，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷-乙酸乙酯＝2∶1)純化，得到2.4g為褐色液體的標題化合物。
制備例K-34-[(Z)-1-氟-2-吡啶-2-基乙烯基]苯甲酸甲酯和4-[(E)-1-氟-2-吡啶-2-基乙烯基]苯甲酸甲酯向1.5g制備例K-2所得化合物、530mg 2-吡啶甲醛的10mL THF-異丙醇混合溶劑(4∶1)中加入2.1g碳酸銫，在室溫下攪拌過夜。向反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用水、飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉干燥。減壓餾去溶劑，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷-乙酸乙酯＝5∶1)純化，得到分別為無色固體和無色液體的495mg 4-[(Z)-1-氟-2-吡啶-2-基乙烯基]苯甲酸甲酯和684mg 4-[(E)-1-氟-2-吡啶-2-基乙烯基]苯甲酸甲酯。
制備例K-44-[(Z)-1-氟-2-吡啶-2-基乙烯基]苯甲酸使用490mg制備例K-3所得的4-[(Z)-1-氟-2-吡啶-2-基乙烯基]苯甲酸甲酯，進行與制備例1-2同樣的操作，得到455mg為無色固體的標題化合物。
制備例K-54-[(E)-1-氟-2-吡啶-2-基乙烯基]苯甲酸使用680mg由制備例K-3所得的4-[(E)-1-氟-2-吡啶-2-基乙烯基]苯甲酸甲酯，進行與制備例1-2同樣的操作，得到568mg為無色固體的標題化合物。
制備例T-53-氟-4-(2-吡啶-2-基乙基)苯甲酸(1)將45mg制備例18-2所得化合物溶解于2mL甲醇中，加入50mg 10％載鈀碳，在氫氣氛下、在室溫下攪拌30分鐘。反應終止后通過硅藻土過濾除去鈀，將濾液減壓餾去溶劑，得到40mg 3-氟-4-(2-吡啶-2-基乙基)苯甲酸甲酯。
(2)使用上述所得化合物，進行與制備例1-2同樣的操作，得到17mg標題化合物。
制備例22-13-苯基丙酰肼將1.0g反式-肉桂酸甲酯和1.2mL肼在25mL甲醇中、在60℃加熱20小時。減壓濃縮反應溶液，然后將所得殘余物通過硅膠柱層析(乙酸乙酯-甲醇＝95∶5)純化，得到499mg標題化合物和烯烴未還原的化合物的混合物(2∶1)。
制備例22-2氧代-[N’-(3-苯基丙酰基)肼基]乙酸乙酯將499mg制備例22-1所得的3-苯基丙酸酰肼的混合物溶解于30mL氯仿中，加入0.86mL三乙胺和0.4mL氯乙醛酸乙酯，在室溫下攪拌5小時。反應終止后將反應液全濃縮，將所得殘余物通過硅膠柱層析(氯仿-甲醇＝94∶6)純化，得到760mg標題化合物。
制備例22-35-苯乙基-[1，3，4]噻二唑-2-甲酸乙酯將140mg制備例22-2所得化合物懸浮于3mL甲苯中，加入150mg勞氏試劑，加熱回流1小時。將反應液全濃縮，然后將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷-乙酸乙酯＝7∶3)純化，得到97mg標題化合物。
制備例22-45-苯乙基-[1，3，4]噻二唑-2-甲酸使用制備例22-3所得化合物、以及作為溶劑的甲醇-丙酮混合溶劑，除此之外進行與制備例1-2同樣的操作，得到標題化合物。
制備例23-14-(2-氧代-2-吡啶-2-基乙基)苯甲酸將12.6mL二異丙胺的50mL THF溶液冷卻至0℃，加入33mL2.6M正丁基鋰的己烷溶液，在該溫度下攪拌10分鐘。接著冷卻至-78℃，滴加2.3g 4-甲基苯甲酸的15mL THF溶液。將反應液在-40℃攪拌2.5小時，然后滴加2.0g吡啶甲酸甲酸酯的4mL THF溶液。將反應溶液升溫至室溫，攪拌一晝夜。接著，向反應液中加入水，用鹽酸水溶液調節為pH 4，然后用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鈉干燥有機層，減壓濃縮，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷-乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到400mg標題化合物。
ESI-MS 實測值m/z 242[M+H]+制備例K-64-(1-羥基-2-吡啶-2-基乙基)苯甲酸甲酯在冰冷卻下，向18mL二異丙胺的300mL THF溶液中加入48mL2.6N正丁基鋰的己烷溶液，在0℃攪拌5分鐘，然后冷卻至-78℃。接著滴加10g 2-甲基吡啶，在該溫度下攪拌30分鐘。加入17.6g 4-甲酰基苯甲酸甲酯的100mL THF溶液，在-78℃攪拌30分鐘，再在室溫下攪拌4小時。向反應液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水洗滌有機層，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓餾去溶劑，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷-乙酸乙酯＝2∶1)純化，得到1.5g為無色固體的標題化合物。
制備例K-7
4-(1-羥基-2-吡啶-2-基乙基)苯甲酸使用400mg制備例K-6所得化合物，進行與制備例1-2同樣的操作，得到270mg為褐色固體的標題化合物。
制備例24-14-(吡啶-2-基甲基磺烷基)苯甲酸將1.0g 4-巰基苯甲酸、2.1g 2-氯甲基吡啶鹽酸鹽和4.5g碳酸鉀的60mL乙醇-水混合溶劑(2∶1)加熱回流4小時。減壓餾去有機溶劑，加入5N鹽酸水溶液，使殘余物為酸性。減壓下餾去水，向所得殘余物中加入DMF，過濾。減壓濃縮濾液，將所得殘余物通過硅膠柱層析(氯仿-甲醇＝9∶1-4∶1)純化，得到650mg標題化合物。
制備例25-14-叔丁氧基羰基氨基苯甲酸甲酯向3.0g 4-氨基苯甲酸甲酯的50mL乙腈溶液中加入242mg 4-二甲基氨基吡啶和4.3g二碳酸二叔丁酯，在室溫下攪拌過夜。減壓濃縮反應溶液，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷-乙酸乙酯＝9∶1-4∶1)純化，得到2.3g標題化合物。
制備例25-24-(芐基-叔丁氧基羰基氨基)苯甲酸甲酯將2.0g制備例25-1所得化合物的20mL DMF溶液冷卻至0℃，加入956mg氫化鈉，在室溫下、氮氣氛下攪拌30分鐘。向反應溶液中加入4.1g芐基溴的2mL DMF溶液，在室溫下攪拌1小時。向反應溶液中加入水，用己烷-乙酸乙酯(1∶1)萃取。用無水硫酸鎂干燥有機層，然后減壓餾去溶劑。將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷-乙酸乙酯＝9∶1-4∶1)純化，得到2.4g標題化合物。
制備例25-34-(芐基-叔丁氧基羰基氨基)苯甲酸向1.9g制備例25-2所得化合物的10mL甲醇溶液中加入5.6mL 5N氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌過夜。向反應溶液中加入5.3mL 5N鹽酸水溶液，接著通過飽和氯化銨水溶液調節至pH7.0。減壓餾去溶劑。將所得殘余物通過氯仿-甲醇(10∶1)萃取。用無水硫酸鎂干燥有機層，然后減壓餾去溶劑，得到1.9g標題化合物。
制備例26-1
4-[(吡啶-2-羰基)氨基]苯甲酸甲酯向814mg吡啶甲酸、1.0g 4-氨基苯甲酸甲酯和2.8g HATU的15mL DMF溶液中加入2.3mL二異丙基乙胺，在室溫下攪拌過夜。向反應溶液中加入水，將所得沉淀物過濾。將所得殘余物通過硅膠柱層析(氯仿-甲醇＝500∶10-500∶15)純化，得到1.4g標題化合物。
制備例26-24-[(吡啶-2-羰基)氨基]苯甲酸使用300mg制備例26-1所得化合物，以及作為溶劑的5mL甲醇-THF混合溶劑(1∶1)，除此之外進行與制備例1-2同樣的操作，得到250mg標題化合物。
制備例27-14-(吡啶-2-基氧基)苯甲酸甲酯將1.00g 2-溴吡啶、1.92g 4-羥基苯甲酸甲酯和874.9mg碳酸鉀在150℃攪拌6小時。向反應液中加入50mL 2N氫氧化鈉水溶液，用100mL二乙醚萃取，用50mL水和50mL飽和食鹽水依次洗滌有機層，減壓餾去，得到淡黃色的殘余物。將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷-乙酸乙酯＝9∶1-8∶2)純化，得到208mg為淡黃色固體的標題化合物。
制備例27-24-(吡啶-2-基氧基)苯甲酸將200.0mg制備例27-1所得化合物溶解于0.5mL甲醇和0.5mL丙酮中，滴加0.5mL 4N氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌5小時。向反應液中加入5mL水，用5mL乙酸乙酯萃取。用10％鹽酸水溶液將水層制成酸性(pH 3)，濾取產生的沉淀，干燥，得到135.6mg為無色固體的標題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)7.13-7.15(1H，m)，7.20-7.23(3H，m)，7.91-7.93(1H，m)，7.99(2H，d，J＝9.1Hz)，8.20-2.19(1H，m)ESI-MS 實測值m/z 216[M+H]+制備例28-14-(5-硝基吡啶-2-基氧基)苯甲酸甲酯將500.0mg 2-氯-5-硝基吡啶、958.6mg 4-羥基苯甲酸甲酯和1.31g碳酸鉀懸浮于5mL乙腈中，加熱回流16小時。向反應液中加入50mL水，用50mL乙酸乙酯萃取，用50mL 2N氫氧化鈉水溶液、50mL水和50mL飽和食鹽水依次洗滌有機層。用硫酸鎂干燥有機層，然后減壓餾去，得到867.7mg為褐色固體的標題化合物。
制備例28-24-(5-氨基吡啶-2-基氧基)苯甲酸甲酯將867mg制備例28-1所得化合物懸浮于8mL甲醇中，加入83.0mg 10％載鈀碳，在氫氣氛下、室溫下、常壓下攪拌15小時。將反應液用硅藻土過濾，減壓餾去所得濾液，得到789.4mg為灰色固體的標題化合物。
制備例28-34-(5-氟吡啶-2-基氧基)苯甲酸甲酯向789mg制備例28-2所得化合物中加入1.8mL 42％四氟硼酸，再在冰食鹽冷卻下加入233.1mg亞硝酸鈉，攪拌1小時。冰冷卻下，向反應液中加入5mL二乙醚，濾取產生的沉淀，減壓干燥，得到褐色殘余物。將所得殘余物緩慢地加入到8mL加熱至100℃的甲苯中，穩定加熱回流1小時。減壓餾去溶劑，加入10mL 2N氫氧化鈉水溶液，用50mL乙酸乙酯萃取。用10mL水和10mL飽和食鹽水依次洗滌有機層，然后用硫酸鎂干燥，減壓餾去，得到488.2mg為褐色油的標題化合物。
制備例28-44-(5-氟吡啶-2-基氧基)苯甲酸將488mg制備例28-3所得化合物溶解于2mL甲醇和2mL丙酮中，滴加0.96mL 4N氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌15小時。向反應液中加入10mL水，用20mL乙酸乙酯萃取。用10％鹽酸水溶液將水層制成酸性(pH 3)，濾取產生的沉淀，通過干燥得到282.4mg為無色固體的標題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm))7.00(1H，dd，J＝9.4，3.9Hz)，7.18(2H，d，J＝8.4Hz)，7.47-7.52(1H，m)，8.07(1H，d，J＝3.1Hz)，8.13(2H，d，J＝8.4Hz)ESI-MS 實測值m/z 234[M+H]+制備例29-14-(6-氟吡啶-2-基氧基)苯甲酸甲酯將1.0g 2，6-二氟吡啶、1.32g 4-羥基苯甲酸甲酯和3.60g碳酸鉀懸浮于10mL乙腈中，加熱回流21小時。向反應液中加入100mL水，用100mL乙酸乙酯萃取，用100mL 2N氫氧化鈉水溶液、100mL水和100mL飽和食鹽水依次洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓餾去，得到無色的油。將所得油通過硅膠柱層析(己烷-乙酸乙酯＝10∶0-7∶3)純化，得到1.48g為無色固體的標題化合物。
制備例29-24-(6-氟吡啶-2-基氧基)苯甲酸將1.4g制備例29-1所得化合物溶解于7mL甲醇和7mL丙酮中，滴加2.85mL 4N氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌3小時。向反應液中加入20mL水，用50mL乙酸乙酯萃取。接著用10％鹽酸水溶液將水層制成酸性(pH3)，濾取產生的沉淀，干燥，得到1.23g為無色固體的標題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm))6.95(1H，dd，J＝7.8，2.3Hz)，7.03(1H，d，J＝7.8Hz)，7.25(2H，d，J＝8.6Hz)，7.99(1H，d，J＝8.6Hz)，8.04-8.10(1H，m)ESI-MS 實測值m/z 234[M+H]+制備例30-14-(3-氟吡啶-2-基氧基)苯甲酸使用500.0mg 2-氯-3-硝基吡啶，進行與制備例28-1至28-4同樣的操作，得到284.0mg為淡褐色固體的標題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)7.06-7.10(1H，m)，7.22-7.26(2H，m)，7.50-7.54(1H，m)，7.97-7.98(1H，m)，8.15(2H，d，J＝8.8Hz)ESI-MS 實測值m/z 234[M+H]+制備例31-14-(4-硝基-1-氧基吡啶-2-基氧基)苯甲酸甲酯在冰冷卻下，將4.63g氫化鈉懸浮于200mL THF中，加入13.1g4-羥基苯甲酸甲酯，攪拌30分鐘，然后加入10.0g 2-氯-4-硝基吡啶1-氧化物，升溫至75℃，攪拌4.5小時。向反應液中加入200mL水，用200mL乙酸乙酯萃取三次。將三次的乙酸乙酯層合并，依次用200mL2N氫氧化鈉水溶液、200mL水和200mL飽和食鹽水洗滌該有機層，減壓餾去，得到褐色的殘余物。將所得殘余物用正己烷洗滌，得到12.2g為褐色固體的標題化合物。
制備例31-24-(4-氨基吡啶-2-基氧基)苯甲酸甲酯將10.01g制備例31-1所得化合物懸浮于400mL甲醇中，加入2.03g 10％載鈀碳，在氫氣氛下、室溫下、常壓下攪拌15小時。將反應液用硅藻土過濾，減壓餾去濾液，得到7.83g為褐色固體的標題化合物。
制備例31-34-(4-氯吡啶-2-基氧基)苯甲酸甲酯將205.4mg制備例31-2所得化合物懸浮于5mL乙腈中，加入168.3mg氯化銅，再在冰冷卻下加入146.0μL亞硝酸叔丁酯，在室溫下攪拌22小時。向反應液中加入20mL水，用20mL乙酸乙酯萃取兩次。將兩次的萃取液合并，用20mL飽和食鹽水洗滌該有機層，用硫酸鎂干燥，然后減壓餾去，得到綠色的殘余物。將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷-乙酸乙酯＝10∶0-7∶3)純化，得到140.5mg為無色固體的標題化合物。
制備例31-44-(4-氯吡啶-2-基氧基)苯甲酸將140.5mg制備例31-3所得化合物溶解于0.7mL甲醇和0.7mL丙酮中，滴加0.53mL 4N氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌6小時。向反應液中加入5mL水，用10mL乙酸乙酯萃取。接著，用10％鹽酸水溶液將水層制成酸性(pH 3)，濾取產生的沉淀，干燥，得到135.6mg為無色固體的標題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm))7.25(2H，d，J＝9.2)，7.33-7.35(2H，m)，7.99(2H，d，J＝9.2Hz)，8.18(1H，dd，J＝5.2，1.2Hz)ESI-MS 實測值m/z 245[M+H]+制備例32-14-(4-甲基磺烷基吡啶-2-基氧基)苯甲酸甲酯將147.5μL二甲基二硫醚和146.0μL亞硝酸叔丁酯溶解于4mL氯仿中，在40℃下攪拌，接著加入202.6mg制備例31-2所得化合物，攪拌1小時，然后在20℃攪拌18小時。向反應液中加入水，用50mL乙酸乙酯萃取，用硫酸鎂干燥有機層，減壓餾去，得到119.8mg為淡黃色油的標題化合物。
制備例32-24-(4-甲基磺烷基吡啶-2-基氧基)苯甲酸將119.8mg制備例32-1所得化合物溶解于0.5mL甲醇和0.5mL丙酮中，滴加0.44mL 4N氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌5小時。向反應液中加入5mL水，用20mL乙酸乙酯萃取。用10％鹽酸水溶液將有機層制成酸性(pH 3)，濾取產生的沉淀，通過干燥得到87.5mg為無色固體的標題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm))2.55(3H，s)，6.98(1H，d，J＝1.2Hz)，7.07(1H，dd，J＝5.2，1.6Hz)，7.19(2H，d，J＝9.2Hz)，7.95-7.99(3H，m)CI-MS 實測值m/z 262[M+H]+制備例33-14-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯甲酸乙酯向221mg 4-羥基苯甲酸乙酯的10mL乙腈溶液中加入1.4g碳酸鉀和450mg 2-溴-5-三氟甲基吡啶，加熱回流過夜。減壓濃縮反應溶液，向殘余物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鎂干燥有機層，然后減壓餾去溶劑，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷-乙酸乙酯＝9∶1-4∶1)純化，得到330mg標題化合物。
制備例33-24-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯甲酸使用667mg制備例33-1所得化合物，作為溶劑的5mL乙醇，進行與制備例1-2同樣的操作，得到539.8mg標題化合物。
制備例34-14-(3-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯甲酸甲酯將1.0g 2-氯-3-三氟甲基吡啶、838.3mg 4-羥基苯甲酸甲酯和2.28g碳酸鉀懸浮于10mL乙腈中，加熱回流27小時，然后再加入1.0g 2-氯-3-三氟甲基吡啶，加熱回流24小時。向反應液中加入100mL水，用100mL乙酸乙酯萃取，用100mL 2N氫氧化鈉水溶液、100mL水、和100mL飽和食鹽水依次洗滌有機層，用硫酸鎂干燥，然后減壓餾去，得到淡黃色的油。將所得油通過硅膠柱層析(己烷-乙酸乙酯＝8∶2)純化，得到1.35g為淡黃色油的標題化合物。
制備例34-24-(3-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯甲酸將1.3g制備例34-1所得化合物溶解于5mL甲醇和5mL丙酮中，滴加2.19mL 4N氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌4小時。向反應液中加入20mL水，用50mL乙酸乙酯萃取，用10％鹽酸水溶液將有機層制成酸性(pH 3)，濾取產生的沉淀，干燥，得到891.8mg為無色固體的標題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm))7.14-7.18(1H，m)，7.26(2H，d，J＝8.4Hz)，8.03(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，8.18(2H，d，J＝8.4Hz)，8.32(1H，dd，J＝4.8，1.6Hz)ESI-MS 實測值m/z 284[M+H]+制備例35-14-(4-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯甲酸甲酯將1.0g 2-氯-4-三氟甲基吡啶、838.3mg 4-羥基苯甲酸甲酯和2.28g碳酸鉀懸浮于10mL乙腈中，加熱回流27小時，然后再加入838.3mg4-羥基苯甲酸甲酯，加熱回流24小時。向反應液中加入100mL水，用100mL乙酸乙酯萃取，用100mL 2N氫氧化鈉水溶液、100mL水、和100mL飽和食鹽水依次洗滌有機層，用硫酸鎂干燥，然后減壓餾去，得到淡黃色的油。將所得油通過硅膠柱層析(己烷-乙酸乙酯＝8∶2)純化，得到740mg為無色固體的標題化合物。
制備例35-24-(4-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯甲酸將740mg制備例35-1所得化合物溶解在3.5mL甲醇和3.5mL丙酮的混合溶劑中，滴加1.18mL 4N氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌4小時。向反應液中加入20mL水，用50mL乙酸乙酯萃取。接著，用10％鹽酸水溶液將水層制成酸性(pH3)，濾取產生的沉淀，干燥，得到698.4mg為無色固體的標題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm))7.23-7.27(4H，m)，8.18(2H，d，J＝8.4Hz)，8.35(1H，d，J＝5.6Hz)ESI-MS 實測值m/z 284[M+H]+制備例36-14-(6-氯噠嗪-3-基氧基)苯甲酸乙酯使用558mg 4-羥基苯甲酸乙酯和500mg 2，5-二氯噠嗪，進行與制備例28-1同樣的操作，得到640mg標題化合物。
制備例36-24-(6-氯噠嗪-3-基氧基)苯甲酸使用1.28g制備例36-1所得化合物和20mL作為溶劑的乙醇，除此之外進行與制備例1-2同樣的操作，得到1.1g標題化合物。
制備例37-14-苯乙氧基苯甲酸乙酯使用2.0g 2-苯基乙醇和2.7g 4-羥基苯甲酸乙酯，進行與制備例11-2同樣的操作，得到4.4g標題化合物。
制備例37-24-苯乙氧基苯甲酸使用4.4g制備例37-1所得化合物，進行與制備例1-2同樣的操作，得到3.6g標題化合物。
制備例38-11-(2-反式-甲基環丙基)丙-1-酮將4.98g氫化鈉懸浮于60mL DMSO中，冷卻至0℃，然后分多次加入27.2g碘化三甲基锍。在室溫下攪拌2小時，然后再冷卻至0℃，用20分鐘加入40mL 10g 4-己烯-3-酮的DMSO溶液。將反應液在室溫下攪拌1.5小時，然后在50℃攪拌3小時。將暗褐色的反應液用50mL水稀釋，用150mL二乙醚分三次萃取。將醚層合并，用50mL飽和食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥，過濾后在常壓濃縮，將殘余物減壓蒸餾(56℃/30mm Hg)，得到4.94g為無色液體的標題化合物。
制備例38-22-溴-1-(2-反式-甲基環丙基)丙-1-酮將3.9g制備例38-1所得化合物溶解于40mL甲醇中，在室溫下加入0.1mL的溴，攪拌30分鐘。接著將反應液冷卻至0℃，用20分鐘滴加1.5mL溴。在0℃攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌1小時，然后加入50mL水，在室溫下、劇烈攪拌過夜。向反應液中加入4.3g碳酸鉀，用100mL二乙醚萃取三次。將這些醚層合并，用50mL飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后濃縮，得到7.3g為無色液體的標題化合物。
制備例38-34-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)苯磺酰胺向100g 2-氨基-5-硝基吡啶的800mL吡啶溶液中加入143.9g對甲苯磺酰氯，在110℃攪拌過夜。將反應溶液注入到冰水中，在15℃或以下攪拌30分鐘。濾取沉淀物，將所得殘余物用水、1500mL二乙醚和1000mL乙酸乙酯洗滌，減壓干燥，得到176.8g標題化合物。
制備例38-44-甲基-N-{1-[1-甲基-2-(2-反式-甲基環丙基)-2-氧乙基]-5-硝基-1H-吡啶-2-亞基}苯磺酰胺將10.21g制備例38-3所得化合物懸浮于50mL THF中，冰冷卻下，用15分鐘加入12.1mL二異丙基乙胺，7.3g制備例38-2所得化合物的25mL THF溶液，然后在室溫下攪拌20小時。向反應液中加入100mL飽和碳酸氫鈉水溶液，然后分離有機層，用50mL乙酸乙酯將水層萃取兩次。合并有機層，然后用50mL飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。接著濃縮有機層，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷-乙酸乙酯＝3∶1-1∶1)純化，得到7.61g標題化合物。
制備例38-53-甲基-2-(2-反式-甲基環丙基)-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶將7.61g制備例38-4所得化合物溶解于75mL二氯乙烷中，冰冷卻下滴加5.3mL三氟乙酸酐，在室溫下攪拌24小時。向反應液中加入150mL飽和碳酸氫鈉水溶液，然后用氯仿萃取三次。合并氯仿層，然后將該有機層用無水硫酸鈉干燥，濃縮，然后將所得黃色固體懸浮于乙酸乙酯-二異丙基醚混合溶劑中，過濾，得到3.8g為黃色固體的標題化合物。
制備例38-63-甲基-2-(2-反式-甲基環丙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基胺二鹽酸鹽將3.77g制備例38-5所得化合物溶解于40mL甲醇中，加入434mg10％載鈀碳，在氫氣氛下(1個大氣壓)、室溫下攪拌7小時。將反應液過濾，然后濃縮濾液，將殘余物溶解于100mL乙酸乙酯中，然后加入8mL 4N鹽酸的乙酸乙酯溶液，將產生的褐色沉淀物過濾，得到4.34g為褐色固體的標題化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD，δppm)1.0-1.07(m，1H).1.15-1.21(m，1H)，1.31(d，J＝5.5Hz，3H)，1.33-1.41(m，1H)，1.88-1.94(m，1H)，2.58(s，3H)，7.63(dd，J＝9.4，2.0Hz，1H)，7.69(d，J＝9.0H z，1H)，8.09(s，1H).
制備例39-12-溴戊-3-酮在冰冷卻下，向9.6g 3-戊酮的100mL甲醇溶液中加入6.3mL溴.將反應液緩慢升溫至室溫，攪拌5小時，然后加入100mL水，攪拌過夜。再向反應液中加入水，然后用二乙醚萃取，用飽和碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水洗滌有機層。將所得有機層干燥，然后減壓濃縮，得到17.1g標題化合物。
制備例39-24-甲基-N-[1-(1-甲基-2-氧代丁基)-5-硝基-1H-吡啶-2-亞基]苯磺酰胺向17.1g制備例39-1所得化合物和14.7g制備例38-3所得化合物的175mL四氫呋喃溶液中加入17.5mL二異丙基乙胺，攪拌過夜。向反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌乙酸乙酯層。干燥有機層，然后減壓濃縮，通過硅膠柱層析(己烷-乙酸乙酯＝9∶1-1∶1)純化，然后結晶，得到14.1g標題化合物。
制備例39-32-乙基-3-甲基-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶在冰冷卻下，向14.1g制備例39-2所得化合物的180mL氯仿溶液中加入60mL三氟乙酸酐，攪拌過夜。將反應液濃縮，然后將殘余物用碳酸氫鈉水溶液中和，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌乙酸乙酯層。將所得乙酸乙酯層干燥，然后減壓濃縮，得到7.1g標題化合物。
制備例39-42-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基胺二鹽酸鹽在1.0g 10％載鈀碳存在下，在氫氣氛下、在室溫下將7.1g制備例39-3所得化合物的70mL甲醇溶液攪拌2小時。濾除載鈀碳，然后向濾液中加入20mL 4N鹽酸-乙酸乙酯溶液，然后濃縮，得到7.79g標題化合物。
制備例40-12-溴-4-甲基戊-3-酮在0℃、向10.0g 2-甲基-3-戊酮的80mL甲醇溶液中加入5.4mL溴的20mL甲醇溶液，在室溫下攪拌2小時。向反應液中加入100mL水，攪拌過夜，然后減壓濃縮。向殘余物中加入碳酸氫鈉水溶液進行中和，用二乙醚萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。干燥殘余物，得到12.9g為無色油狀物質的標題化合物。
制備例40-2N-[1-(1，3-二甲基-2-氧代丁基)-5-硝基-1H-吡啶-2-亞基]-4-甲基苯磺酰胺在0℃下，向10.0g制備例38-3所得化合物和12.1g制備例40-1所得化合物的110mL THF溶液中加入11.8mL二異丙基乙胺，在室溫下攪拌3天。向反應液中加入碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿-甲醇＝95∶5)純化，得到12.6g為紅褐色晶體的標題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)0.97(3H，d，J＝6.8Hz)，0.98(3H，d，J＝6.8Hz)，1.68(3H，d，J＝7.2Hz)，2.36(3H，s)，2.85(1H，dq，J1＝J2＝6.8Hz)，5.71(1H，q，J＝7.2Hz)，7.33(2H，d，J＝8.4Hz)，7.51(1H，d，J＝9.6Hz)，7.64(2H，d，J＝8.4Hz)，8.41(1H，dd，J1＝9.6Hz，J2＝2.8Hz)，9.10(1H，d，J＝2.8Hz)ESI-MS 實測值m/z 392[M+H]+，390[M-H]-制備例40-32-異丙基-3-甲基-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶在0℃下，向12.5g制備例40-2所得化合物的160mL二氯甲烷溶液中加入140mL三氟乙酸酐，在室溫下攪拌過夜。再將反應液加熱回流3天，然后減壓濃縮。向反應液中加入碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。將殘余物用200mL二異丙醚稀釋，通過超聲波溶解。通過過濾除去不溶物質，然后減壓濃縮濾液，干燥后得到3.86g為褐色晶體的標題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)1.26(6H，d，J＝6.8Hz)，2.52(3H，s)，3.19(1H，dq，J1＝J2＝6.8Hz)，7.62(1H，d，J＝10.0Hz)，7.86(1H，d，J＝10.0Hz)，9.30(1H，s)ESI-MS 實測值m/z 220[M+H]+制備例40-42-異丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基胺二鹽酸鹽使用制備例40-3所得化合物，進行與制備例38-6同樣的操作，得到標題化合物。
制備例41-12-環丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基胺二鹽酸鹽使用根據日本特開2003-207632號合成的2-環丙基-3-甲基-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶，進行與制備例38-6同樣的操作，得到標題化合物。
制備例42-13-甲基-2-(四氫呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基胺二鹽酸鹽使用根據日本特開2003-207632號合成的3-甲基-6-硝基-2-(四氫呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶，進行與制備例38-6同樣的操作，得到標題化合物。
制備例43-1(2-溴-1-溴甲基乙氧基甲基)苯根據M.Avram(Vhem.Ber.(1957年)，90，1424)等人的方法合成標題化合物。
制備例43-23-芐氧基環丁烷-1，1-二甲酸二異丙酯將26.0g 60％的氫化鈉用己烷洗滌，加入250mL DMF。向所得DMF懸浮液中滴加120mL丙二酸二異丙酯，然后加入96.25g制備例43-1所得化合物，在140℃攪拌過夜。將反應溶液冷卻至室溫，加入500mL水，用500mL二乙醚萃取兩次。合并醚層，然后將有機層用水(500mL×2次)和300mL飽和食鹽水洗滌。再干燥有機層，濃縮，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷-乙酸乙酯＝30∶1-15∶1)純化，得到84.5g標題化合物。
制備例43-33-羥基環丁烷-1，1-二甲酸二異丙酯在1.0g 10％載鈀碳存在下，在氫氣氣氛下將20.11g制備例43-2所得化合物的150mL甲醇溶液攪拌過夜。從反應混合物中濾除載鈀碳，然后濃縮濾液，得到14.7g標題化合物。
制備例43-43-甲氧基環丁烷-1，1-二甲酸向14.7g制備例43-3所得化合物的100mL THF和50mL DMF的混合溶液中加入7.45mL甲基碘，再在冰冷卻下緩慢加入3.61g 60％氫化鈉。攪拌過夜，然后向反應液中緩慢加入水，用二乙醚萃取。將醚層用水和飽和食鹽水洗滌，干燥后濃縮。向殘余物中依次加入120mL甲醇和60mL 4N氫氧化鈉水溶液，加熱回流過夜。從反應液中餾去甲醇，向殘余物中加入水和二乙醚，進行分配。接著向水層中加入濃鹽酸，使其為酸性，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌乙酸乙酯層，干燥后濃縮，得到8.74g標題化合物。
制備例43-53-甲氧基環丁烷甲酸在減壓下、190℃下，將8.74g制備例43-4所得化合物加熱3小時，得到6.36g標題化合物。
制備例43-61-(3-甲氧基環丁基)丙-1-酮向2.53g制備例43-5所得化合物的10mL氯仿溶液中加入2.04mL草酰氯和10μL DMF，攪拌2小時。濃縮反應液，然后加入100mLTHF，冷卻至-78℃。接著滴加6.5mL溴化乙基鎂(3M二乙醚溶液)，然后向反應溶液中加入水，用二乙醚萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，干燥后濃縮，得到2.58g標題化合物。
制備例43-7N-{1-[2-(3-甲氧基環丁基)-1-甲基-2-氧基乙基]-5-硝基-1H-吡啶-2-亞基}-4-甲基苯磺酰胺室溫下，向2.58g制備例43-6所得化合物的30mL甲醇溶液中緩慢滴加1.0mL溴。攪拌1小時，然后加入100mL水，攪拌過夜。將反應液用二乙醚萃取，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌。干燥有機層，然后濃縮。向所得殘余物中加入56mL THF和4.7g制備例38-3所得化合物以及5.6mL二異丙基乙基胺，在室溫下攪拌過夜。向反應溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌乙酸乙酯層。將乙酸乙酯層干燥，然后濃縮，將殘余物通過硅膠柱層析(己烷-乙酸乙酯＝3∶1-1∶2)純化，得到4.44g標題化合物。
制備例43-82-(3-甲氧基環丁基)-3-甲基-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶向4.44g制備例43-7所得化合物的40mL二氯甲烷溶液中加入10mL三氟乙酸酐，在室溫下攪拌3小時。濃縮反應溶液，向殘余物中加入碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，干燥，然后濃縮，將殘余物通過硅膠柱層析(己烷-乙酸乙酯＝2∶1-2∶3)純化，得到標題化合物(1.45g順式化合物、660mg反式結構化合物)。
制備例43-92-(3-反式-甲氧基環丁基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基胺二鹽酸鹽使用制備例43-8所得反式化合物，進行與制備例38-6同樣的操作，得到標題化合物。
制備例44-13-芐氧基環丁烷甲酸向33.2g制備例43-2所得化合物的100mL甲醇溶液中加入100mL 4N氫氧化鈉水溶液，在回流下攪拌過夜。向反應液中加入水進行稀釋，然后用濃鹽酸制成酸性，收集沉淀的固體。將所得固體在減壓下、200℃加熱1小時，得到16.58g標題化合物。
制備例44-21-(3-芐氧基環丁基)丙-1-酮向10.84g制備例44-1所得化合物的100mL氯仿溶液中加入5.5mL草酰氯，攪拌過夜。濃縮反應液，然后加入100mL THF，冷卻至-78℃。在該溫度下滴加18mL溴化乙基鎂(2M二乙醚溶液)，然后向反應溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用2N鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水依次洗滌有機層，干燥后濃縮，得到11.48g標題化合物。
制備例44-31-(3-羥基環丁基)丙-1-酮向11.48g制備例44-2所得化合物的100mL THF溶液中加入2.0g載鈀碳，在氫氣氛下攪拌過夜。濾去載鈀碳，然后濃縮濾液，得到6.80g標題化合物。
制備例44-4N-{1-[2-(3-羥基環丁基)-1-甲基-2-氧基乙基]-5-硝基-1H-吡啶-2-亞基}-4-甲基苯磺酰胺在室溫下向6.80g制備例44-3所得化合物的70mL甲醇溶液中緩慢滴加3.0mL溴。攪拌1.5小時，然后加入100mL水，攪拌過夜。餾去甲醇，然后用二乙醚萃取，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌有機層。干燥有機層，然后濃縮。向所得殘余物中加入100mL THF、10.2g制備例38-3所得化合物和12.2mL二異丙基乙胺，在室溫下攪拌過夜。向反應溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌。干燥有機層然后濃縮，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷-乙酸乙酯＝1∶1-1∶3)純化，得到9.37g標題化合物。
制備例44-53-(3-甲基-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)環丁醇對甲苯磺酸鹽向9.37g制備例44-4所得化合物的100mL氯仿溶液中加入16mL三氟乙酸酐，在室溫下攪拌過夜。濃縮反應溶液，向殘余物中加入500mL甲醇，攪拌4天。再將反應溶液濃縮，得到8.80g標題化合物。
制備例44-63-(3-甲基-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)環丁酮向8.80g制備例44-5所得化合物的50mL二甲基亞砜溶液中依次加入15mL三乙胺和6.68g SO3·吡啶絡合物，攪拌1小時。向反應溶液中加入100mL二乙醚和400mL水，收集析出的晶體，得到3.55g標題化合物。
制備例44-73-(6-氨基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)環丁酮二鹽酸鹽使用制備例44-6所得化合物，進行與制備例38-6同樣的操作，得到標題化合物。
制備例45-16-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸甲酯1)將46.6g 3-溴-2-氧代丁酸甲酯和33.3g 2-氨基-5-硝基吡啶的400mL乙醇懸浮溶液在90℃攪拌24小時。濾取沉淀的固體，將所得固體懸浮于乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，通過硅膠柱層析(己烷-乙酸乙酯＝2∶1)純化，得到13.0g為黃色晶體的3-甲基-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸甲酯。
2)向6.0g 1)所得化合物的200mL THF-150mL甲醇的混合溶液中加入250mg 5％載鈀碳，將體系用氫氣置換，攪拌6小時。過濾反應液，減壓濃縮，然后向殘余物中依次加入300mL THF、150mL乙腈、6.1g二碳酸二叔丁酯和3.9mL三乙胺，在70℃攪拌2天。接著減壓濃縮反應液，然后用100mL乙酸乙酯稀釋。濾取所得固體，得到4.6g為黃色固體的標題化合物。
ESI-MS 實測值m/z 306[M+H]+制備例45-2[2-(1-羥基-1-甲基乙基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]氨基甲酸叔丁酯在0℃，向2.29g制備例45-1所得化合物的120mL THF溶液中加入24mL 3N溴化甲基鎂醚溶液，在室溫下攪拌17小時。在0℃，向反應液中加入飽和氯化銨水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，干燥后減壓濃縮，將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷-乙酸乙酯＝1∶1-1∶3-只含有乙酸乙酯，接著，乙酯乙酯-甲醇＝20∶1)純化，得到1.54g標題化合物。
制備例45-32-(6-氨基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)丙-2-醇二鹽酸鹽向1.54g制備例45-2所得化合物的50mL乙酸乙酯溶液中加入30mL 4N鹽酸-乙酸乙酯溶液，在室溫下攪拌17小時。濾取沉淀的固體，得到1.40g標題化合物。
制備例46-16-(乙酰基氨基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸甲酯在氮氣氛下、在室溫下，向1.1g制備例45-1的1)所得化合物的60mL甲醇-THF混合溶劑(1∶5)中加入250mg 10％載鈀碳。在氫氣氛下(1個大氣壓)、在室溫下攪拌7小時，然后濾除催化劑。將母液濃縮，減壓干燥。將殘余物溶解于40mL二氯甲烷-THF-乙腈混合溶劑(1∶1∶2)中，然后在室溫下加入2.0mL三乙胺和0.51mL乙酰氯。攪拌12小時，然后將反應溶液倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用氯仿萃取。用硫酸鈉干燥有機層，然后減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱層析(甲醇-氯仿＝1∶100-1∶30)純化，得到905mg標題化合物。
制備例46-2N-[2-(羥基甲基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]乙酰胺在氮氣氛下、在0℃，向850mg制備例46-1所得化合物的150mLTHF溶液中加入250mg氫化鋁鋰。在該溫度下攪拌5小時，然后加入硫酸鈉十水合物，再在室溫下攪拌1小時。濾除不溶物，減壓濃縮濾液。將殘余物通過硅膠柱層析(甲醇-氯仿＝1∶10-1∶8)純化，得到309mg標題化合物。
制備例46-3N-[3-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]乙酰胺在室溫下，向120mg制備例46-2所得化合物的5mL二氯甲烷懸浮液中加入0.307mL三乙胺和85.1μL甲磺酰氯。攪拌1小時，然后在室溫下將反應溶液滴加到2.0mL吡咯烷中。攪拌2小時，然后減壓濃縮反應溶液。將殘余物通過NH硅膠柱層析(甲醇-氯仿＝1∶100-1∶30)純化，得到94.6mg標題化合物。
制備例47-14-氧代己酸在0℃，向15.5g琥珀酰氯的50mL苯溶液中滴加66mL 3.0M溴化乙基鎂的二乙醚溶液。攪拌3小時，然后將反應液倒入濃硫酸和冰的混合物中。將所得混合物用二乙醚萃取，用水洗滌有機層，然后加入飽和碳酸氫鈉水溶液。攪拌3小時，然后分離有機層。將水層用濃硫酸制成酸性，然后用食鹽飽和。將所得混合物用二乙醚萃取，用硫酸鈉干燥有機層。減壓濃縮，得到4.2g標題化合物的粗產物。
制備例47-24-氧代己酸乙酯在室溫下，向4.2g制備例47-1所得化合物的10mL乙醇溶液中加入1.0mL濃硫酸。加熱回流下攪拌6小時，然后將反應液倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中。將所得混合物用二乙醚萃取，然后用硫酸鈉干燥有機層。減壓濃縮，通過減壓蒸餾(9托，89℃)純化殘余物，得到2.4g標題化合物。
制備例47-35-溴-4-氧代己酸乙酯在0℃下，向1.0g制備例47-2所得化合物的2mL二乙醚溶液中滴加0.323mL溴。攪拌1小時，然后將反應液倒入到飽和碳酸氫鈉水溶液中。將所得混合物用二乙醚萃取，然后用飽和亞硫酸鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌有機層。用硫酸鈉干燥有機層，然后減壓濃縮，得到1.5g標題化合物的粗產物。
制備例47-4
5-[2-{[(4-甲基苯基)磺酰基]亞氨基}-5-硝基吡啶-1(2H)-基]-4-氧代己酸乙酯和(2E)-5-[2-{[(4-甲基苯基)磺酰基]亞氨基}-5-硝基吡啶-1(2H)-基]-4-氧代己-2-烯酸乙酯在室溫下，向1.5g制備例47-3所得粗產物和1.32g制備例38-3所得化合物的10mL DMF溶液中加入0.838mL二異丙基乙胺。在該溫度下攪拌12小時，然后將反應液倒入水中。將所得混合物用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌有機層，然后用硫酸鈉干燥。減壓濃縮，然后將殘余物通過硅膠柱層析(乙酸乙酯-氯仿-己烷＝1∶1∶1-2∶2∶1)純化，得到635mg 5-[2-{[(4-甲基苯基)磺酰基]亞氨基}-5-硝基吡啶-1(2H)-基]-4-氧代己酸乙酯和550mg(2E)-5-[2-{[(4-甲基苯基)磺酰基]亞氨基}-5-硝基吡啶-1(2H)-基]-4-氧代己-2-烯酸乙酯。
制備例47-53-(3-甲基-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)丙酸乙酯在室溫下，向635mg制備例47-4所得的5-[2-{[(4-甲基苯基)磺酰基]亞氨基}-5-硝基吡啶-1(2H)-基]-4-氧代己酸乙酯的6mL二氯甲烷溶液中加入3mL三氟乙酸酐。將反應液加熱至40℃，攪拌6小時，然后減壓濃縮。向殘余物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉干燥有機層，然后減壓濃縮，將殘余物通過硅膠柱層析(乙酸乙酯-氯仿-己烷＝1∶1∶1)純化，得到328mg標題化合物。
制備例47-63-(3-甲基-6-{[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)丙酸乙酯在氮氣氛下、在室溫下，向50mg制備例47-5所得化合物的6mL甲醇-THF混合溶劑(1∶1)中加入20mg 10％載鈀碳。在氫氣氛下(1個大氣壓)、室溫下攪拌1小時，然后濾除催化劑。減壓濃縮濾液，減壓干燥。使用所得3-(6-氨基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)丙酸乙酯二鹽酸鹽和41.3mg制備例3-2所得化合物，進行與實施例1同樣的操作，得到46.3mg標題化合物。
制備例47-7(2E)-3-[3-甲基-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]丙烯酸乙酯使用550mg制備例47-4所得的(2E)-5-[2-{[(4-甲基苯基)磺酰基]亞氨基}-5-硝基吡啶-1(2H)-基]-4-氧代己-2-烯酸乙酯，進行與制備例47-5同樣的操作，得到231mg標題化合物。
制備例47-8(2E)-3-[3-甲基-6-{[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]丙烯酸乙酯將70mg制備例47-7所得化合物懸浮于4mL甲醇-水混合溶劑(1∶1)中，在室溫下加入83.8mg鐵粉和160mg氯化銨。加熱至90℃，攪拌4小時，然后濾除不溶物質，減壓濃縮濾液。向殘余物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。用硫酸鈉干燥有機層，然后減壓濃縮。使用所得(2E)-3-(6-氨基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)丙-2-烯-1-醇鹽酸鹽和83.8mg制備例3-2所得化合物，進行與實施例1同樣的操作，得到94.5mg標題化合物。
制備例48-1N-(2-甲酰基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)乙酰胺在室溫下，向906mg制備例46-2所得化合物、3.45mL三乙胺和10mL DMSO的混合物中加入1.97g三氧化硫-吡啶絡合物，攪拌15小時。將反應液倒入水中，用氯仿萃取。用硫酸鈉干燥有機層，然后減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱層析(甲醇-氯仿＝1∶50-1∶20)純化，得到262mg標題化合物。
制備例48-2(2E)-3-[6-(乙酰基氨基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]丙烯酸乙酯在0℃，向960mg 60％氫化鈉的8mL THF懸浮液中滴加二乙基膦酰基乙酸乙酯。在該溫度下攪拌30分鐘，然后在0℃，向反應液中滴加262mg制備例48-1所得化合物的2mL DMF溶液。攪拌4小時，然后將反應液倒入水中，用氯仿萃取。用硫酸鈉干燥有機層，然后減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱層析(甲醇-氯仿-乙酸乙酯＝1∶20∶20-1∶5∶5)純化，得到153mg標題化合物。
制備例48-33-[6-(乙酰基氨基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]丙酸乙酯在0℃，向153mg制備例48-2所得化合物的4mL甲醇溶液中依次加入54.5mg硼氫化鈉和25.2mg氯化鎳六水合物。撤掉冰浴，攪拌6小時，然后將反應液倒入水中。用氯仿萃取，用硫酸鈉干燥有機層。減壓濃縮，得到150mg標題化合物的粗產物。
制備例48-4N-[2-(3-羥基丙基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]乙酰胺在0℃，向150mg制備例48-3所得粗產物的4mL THF溶液中滴加2.65mL 1.0M氫化二異丁基鋁的甲苯溶液。撤掉冰浴，攪拌8小時，然后加入硫酸鈉十水合物，再攪拌1小時。濾除不溶物質，減壓濃縮濾液。將殘余物通過硅柱層析(甲醇-氯仿＝1∶100-1∶30)純化，得到38.5mg標題化合物。
制備例48-5N-[3-甲基-2-(3-吡咯烷-1-基丙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]乙酰胺使用38.5mg制備例48-4所得化合物，進行與制備例46-3同樣的操作，得到13.4mg標題化合物。
制備例49-12-(甲氧基甲基)-3-甲基-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶將1.5g按照日本特開2003-207632號合成的2，3-二甲基-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶溶解于50mL氯仿中，加入N-溴琥珀酰亞胺(以下稱為“NBS”)，在室溫下攪拌1小時。濃縮反應液，然后溶解于50mL甲醇中，在0℃加入2.0mL 25％的甲醇鈉的甲醇溶液，然后在室溫下攪拌30分鐘。濃縮反應液，然后用乙酸乙酯稀釋，用飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水依次洗滌。用無水硫酸鈉干燥，然后減壓餾去溶劑。將所得殘余物通過硅膠柱層析(己烷-乙酸乙酯＝3∶1-1∶3)純化，得到696mg為黃色固體的標題化合物。
制備例49-22-(甲氧基甲基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基胺二鹽酸鹽使用制備例49-1所得化合物，進行與制備例38-6同樣的操作，得到標題化合物。
實施例14-(6-氯吡啶-3-基甲氧基)-N-(2-環丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺向50mg制備例41-1所得化合物的1mL DMF溶液中加入50mg制備例1-2所得化合物，79mg HATU和232μL二異丙基乙胺，在室溫下攪拌2小時。向反應溶液中加入15mL氯仿-甲醇(10∶1)混合溶液，將氯仿層用水和飽和氯化鈉水溶液依次洗滌。用無水硫酸鎂干燥氯仿層，然后減壓餾去溶劑，將所得殘余物通過硅膠柱層析(氯仿-甲醇＝40∶1-9∶1)純化，得到30.8mg標題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)0.87-0.89(4H，m)，2.04-2.07(1H，m)，2.46(3H，s)，5.27(2H，s)，7.19(2H，d，J＝8.8Hz)，7.38-7.39(2H，m)，7.59(1H，d，J＝8.3Hz)，7.98-8.00(3H，m)，8.56(1H，d，J＝2.4Hz)，8.86(1H，s)，10.18(1H，s).
ESI-MS 實測值m/z 433[M+H]+實施例24-(5-氯吡啶-2-基甲氧基)-N-[3-甲基-2-(2-反式-甲基環丙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯甲酰胺使用46mg制備例38-6所得化合物和52.5mg制備例2-4所得化合物，進行與實施例1同樣的操作，得到37.4mg為褐色固體的標題化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD，δppm)0.73-0.80(m，1H)，1.10-1.17(m，1H)，1.24(d，J＝6.3Hz，3H)，1.27-1.38(m，1H)，1.70-1.78(m，1H)，2.52(s，3H)，5.28(s，2H)，7.16(d，2H，J＝9.2Hz)，7.37(dd，J＝9.4，1.7Hz，1H)，7.40(dd，J＝9.6，1.2Hz，1H)，7.62(d，J＝8.6Hz，1H)，7.92(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，7.98(d，J＝8.9Hz，2H)，8.58(d，J＝1.8Hz，1H)，8.87(s，1H)ESI-MS 實測值m/z 447[M+H]+實施例3N-[2-(3-反式-甲氧基環丁基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺使用57.1mg制備例43-9所得化合物和50.1mg制備例3-2所得化合物，進行與實施例1同樣的操作，得到42.3mg為白色固體的標題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)2.27-2.28(2H，m)，2.34(3H，s)，2.39-2.46(2H，m)，3.19(3H，s)，3.61-3.65(1H，m)，4.27-4.31(1H，m)，5.29(2H，s)，7.19(2H，d，J＝9.1Hz)，7.35-7.42(2H，m)，7.51-7.56(2H，m)，7.86(1H，td，J＝7.8，1.8Hz)，7.98(2H，d，J＝9.1Hz)，8.60(1H，ddd，J＝4.0、1.8，1.0Hz)，8.87(1H，d，J＝1.0Hz)，10.20(1H，s)ESI-MS 實測值m/z 443[M+H]+實施例45-芐氧基吡啶-2-甲酸(2-環丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)酰胺使用53mg制備例41-1所得化合物和46mg制備例4-3所得化合物，進行與實施例1同樣的操作，得到67.7mg標題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)0.88-0.89(4H，m)，2.04-2.08(1H，m)，2.46(3H，s)，5.32(2H，s)，7.41-7.43(4H，m)，7.52-7.53(2H，m)，7.59(1H，dd，J＝9.4，2.0Hz)，7.73(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，8.15(1H，d，J＝8.6Hz)，8.47(1H，d，J＝2.3Hz)，8.98(1H，d，J＝1.2Hz)，10.63(1H，s).
實施例54-芐氧基-N-(2-環丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺三氟乙酸鹽使用15mg制備例41-1所得化合物和13.2mg 4-芐氧基苯甲酸，進行與實施例1同樣的操作，將所得產物通過反相HPLC(YMC-PackODS-AQ，乙腈-水(0.1％TFA)(10∶90-90∶10))純化，得到13.2mg標題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)0.95-0.99(2H，m)，1.10-1.15(2H，m)，2.26(1H，m)，2.56(3H，s)，5.23(2H，s)，7.20(2H，d，J＝9.3Hz)，7.35-7.42(3H，m)，7.49(2H，d，J＝7.3Hz)，7.81(1H，d，J＝9.3Hz)，8.00-8.03(3H，m)，9.23(1H，s)，10.59(1H，s).
實施例64-(5-氟吡啶-2-基甲氧基)-N-(2-異丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺使用68mg制備例40-4所得化合物和49mg制備例5-5所得化合物，進行與實施例1同樣的操作，得到79mg標題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)1.25(6H，d，J＝6.8Hz)，2.39(3H，s)，3.13-3.14(1H，m)，5.29(2H，s)，7.19(2H，d，J＝8.8Hz)，7.38(1H，dd，J＝9.8，2.0Hz)，7.47-7.49(1H，m)，7.65(1H，dd，J＝4.4，2.2Hz)，7.80(1H，td，J＝8.8，2.9Hz)，8.00(2H，d，J＝8.8Hz)，8.61(1H，d，J＝2.9Hz)，8.89(1H，s)，10.19(1H，s).
實施例74-(3-氟吡啶-2-基甲氧基)-N-[3-甲基-2-(四氫呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯甲酰胺使用35mg制備例42-1所得化合物和30mg制備例6-4所得化合物，進行與實施例1同樣的操作，得到38.2mg標題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)2.19-2.23(2H，m)，2.42(3H，s)，3.59-3.61(1H，m)，3.69-3.71(1H，m)，3.83-3.85(1H，m)，3.92-3.96(1H，m)，4.03-4.05(1H，m)，5.35(2H，brs)，7.20(2H，d，J＝8.8Hz)，7.42(1H，dd，J＝9.3，2.0Hz)，7.49-7.57(2H，m)，7.81-7.84(1H，m)，7.99(2H，d，J＝9.3Hz)，8.48-8.48(1H，m)，8.91(1H，s)，10.21(1H，s).
實施例8N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-(6-氟吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺使用50mg制備例39-4所得化合物和55mg制備例7-5所得化合物，進行與實施例1同樣的操作，得到35.4mg標題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)1.22(3H，t，J＝7.6Hz)，2.38(3H，s)，2.68(2H，q，J＝7.5Hz)，5.26(2H，s)，7.17-7.19(3H，m)，7.38-7.52(3H，m)，7.99-8.07(3H，m)，8.89(1H，s)，10.21(1H，s).
實施例9N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-3-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺使用64mg制備例39-4所得化合物和64mg制備例8-3所得化合物，進行與實施例1同樣的操作，得到53mg為淺褐色固體的標題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)1.24(3H，t，J＝7.6Hz)，2.40(3H，s)，2.70(2H，q，J＝7.6H z)，5.39(2H，s)，7.38-7.52(4H，m)，7.58(1H，d)，7.82-7.96(3H，m)，8.60-8.66(1H，m)，8.88-8.92(1H，m)，10.27(1H，s).
ESI-MS 實測值m/z 405[M+H]+
實施例10N-(2-環丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-2-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺使用32mg制備例41-1所得化合物和30mg制備例9-2所得化合物，進行與實施例1同樣的操作，得到23.1mg標題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)0.94-1.06(4H，m)，1.95-2.02(1H，m)，2.51(3H，s)，5.27(2H，s)，6.81-6.86(2H，m)，6.96(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.27-7.29(1H，m)，7.46-7.49(2H，m)，7.74-7.76(1H，m)，8.13(1H，t，J＝9.3Hz)，8.31(1H，d，J＝17.1Hz)，8.63(1H，d，J＝3.9Hz)，8.95(1H，s).
實施例11N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-3-氟-4-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]苯甲酰胺使用64mg制備例39-4所得化合物和64mg制備例T-2所得化合物，進行與實施例1同樣的操作，得到53mg為淺橙色的標題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)1.22(3H，t、J＝7.6Hz)，2.38(3H，s)，2.68(2H，q，J＝7.6Hz)，5.36(2H，s)，7.36-7.52(3H，m)，7.62-7.70(1H，m)，7.78-7.94(3H，m)，8.60-8.64(1H，m)，8.84-8.90(1H，m)，10.3(1H，s)ESI-MS 實測值m/z 423[M+H]+實施例125-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-N-(2-環丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)吡啶-2-酰胺使用31.5mg制備例41-1所得化合物和30mg制備例10-2所得化合物，進行與實施例1同樣的操作，得到48mg標題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)0.94-1.07(4H，m)，1.97-2.01(1H，m)，2.52(3H，s)，5.30(2H，s)，6.99(1H，dd，J＝9.3，2.0Hz)，7.44-7.48(3H，m)，7.74(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，8.23(1H，d，J＝8.3Hz)，8.37(1H，d，J＝2.4Hz)，8.60(1H，d，J＝2.0Hz)，9.03(1H，brs)，9.72(1H，s).
實施例134-(芐氧基)-N-[3-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)]苯甲酰胺將30mg制備例46-3所得化合物溶解于4mL鹽酸-甲醇溶液中，在80℃攪拌4小時，然后減壓濃縮。使用所得3-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基胺二鹽酸鹽和25.1mg 4-芐氧基苯甲酸，進行與實施例1同樣的操作，得到36.1mg標題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.78-1.75(4H，m)，2.49(3H，s)，2.61-2.60(4H，m)，3.80(2H，s)，6.92(1H，d，J＝9.6Hz)，7.08-7.05(4H，m)，7.20(1H，t，J＝7.4Hz)，7.40(2H，t，J＝8.0Hz)，7.50(1H，d，J＝9.6Hz)，7.80(1H，s)，7.86(2H，d，J＝8.6Hz)8.96(1H，s).
ESI-MS 實測值m/z 441[M+H]+實施例14N-[2-(3-羥基丙基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺在氮氣氛下、在0℃，向46.3mg制備例47-6所得化合物的10mLTHF懸浮液中加入250mg氫化鋁鋰。在0℃攪拌3小時，在室溫下攪拌2小時，然后加入硫酸鈉十水合物，再攪拌1小時。濾除不溶物，減壓濃縮濾液。將殘余物通過硅膠柱層析(甲醇-氯仿＝1∶30)純化，得到41.0mg標題化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD，δppm)1.99-1.92(2H，m)，2.49(3H，s)，2.85(2H，t，J＝7.6Hz)，3.61(2H，t，J＝6.4Hz)，5.31(2H，s)，7.19(2H，dd，J＝6.8，2.1Hz)，7.44-7.40(2H，m)，7.47(1H，dd，J＝9.8，1.0Hz)，7.65(1H，d，J＝7.7Hz)，7.92(1H，td，J＝7.7，1.8Hz)，8.00(2H，dd，J＝6.8，2.1Hz)，8.59(1H，dq，J＝4.3，1.0Hz)，8.91(1H，s).
ESI-MS 實測值m/z 417[M+H]+實施例15N-{2-[(1E)-3-羥基丙-1-烯-1-基]-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基}-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺在0℃，向40.0mg制備例47-8所得化合物的4mL THF溶液中滴加0.44mL 1.0M氫化二異丁基鋁的甲苯溶液。在室溫下攪拌1小時，然后加入硫酸鈉十水合物，再攪拌1小時。濾除不溶物質，減壓濃縮濾液。將殘余物通過硅膠柱層析(甲醇-氯仿＝1∶20-1∶8)純化，得到10.8mg標題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)2.41(3H，s)，4.12-4.11(2H，m)，4.81(1H，t，J＝5.5Hz)，5.26(2H，s)，6.56-6.51(1H，m)，6.66(1H，d，J＝15.5Hz)，7.15(2H，d，J＝8.8Hz)，7.34(1H，t，J＝5.5Hz)，7.40(1H，dt，J＝9.8，2.0Hz)，7.45(1H，d，J＝9.8Hz)，7.51(1H，d，J＝7.7Hz)，7.82(1H，td，J＝7.7，2.0Hz)，7.95(2H，d，J＝8.8Hz)，8.57(1H，d，J＝5.5Hz)，8.88(1H，s)，10.18(1H，s).
ESI-MS 實測值m/z 415[M+H]+實施例16N-[2-(3-羥基-3-甲基丁基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺在0℃下，向30.0mg制備例47-6所得化合物的10mL THF溶液中滴加1.3mL 1.0M溴化甲基鎂的THF溶液。撤掉冰浴，攪拌2小時，將反應液倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中。將所得混合物用氯仿萃取，用硫酸鈉干燥有機層，然后減壓濃縮。將殘余物通過NH硅膠柱層析(甲醇-氯仿＝1∶70-1∶50)純化，得到3.3mg標題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.30(6H，s)，1.93(2H，t，J＝7.1Hz)，2.41(3H，s)，2.89(2H，t，J＝7.1Hz)，5.27(2H，s)，6.92(1H，dd，J＝9.4，1.8Hz)，7.07(2H，d，J＝9.0Hz)，7.25(1H，t，J＝6.0Hz)，7.40(1H，d，J＝9.4Hz)，7.50(1H，d，J＝7.7Hz)，7.73(1H，td，J＝7.7，1.8Hz)，7.86(2H，d，J＝9.0Hz)，7.91(1H，s)，8.61(1H，d，J＝6.0Hz)，8.91(1H，s).
ESI-MS 實測值m/z 445[M+H]+實施例174-(芐氧基)-N-[3-甲基-2-(3-吡咯烷-1-基丙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)]苯甲酰胺使用13.4mg制備例48-5所得化合物和10.3mg 4-芐氧基苯甲酸，進行與實施例13同樣的操作，得到8.8mg標題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.81-1.78(4H，m)，2.01-1.93(2H，m)，2.44(3H，s)，2.53-2.51(6H，m)，2.81(2H，t，J＝7.8Hz)，5.16(2H，s)，6.93(1H，dd，J＝9.4，2.0Hz)，7.08(2H，dt，J＝9.4，2.5Hz)，7.50-7.35(6H，m)，7.90-7.87(3H，m)，8.94(1H，d，J＝1.2Hz).
ESI-MS 實測值m/z 469[M+H]+實施例18N-[3-甲基-2-(3-吡咯烷-1-基丙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺使用26.3mg實施例14所得化合物，進行與制備例46-3同樣的操作，得到4.7mg標題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)2.03-1.80(6H，m)，2.58-2.55(6H，m)，2.44(3H，s)，2.81(2H，t，J＝7.6Hz)，5.30(2H，s)，6.94(1H，d，J＝9.4Hz)，7.11(2H，dd，J＝6.8，2.4Hz)，7，30-7.26(1H，m)，7.54-7.49(2H，m)，7.76(1H，td，J＝7.6，1.6Hz)，7.84(1H，brs)，7.88(2H，dt，J＝9.4，2.4Hz)，8.64(1H，d，J＝4.7Hz)，8.93(1H，s).
ESI-MS 實測值m/z 470[M+H]+實施例19N-(2-{3-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]丙基}-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺(1)在室溫下，向20.0mg實施例14所得化合物的3mL DMSO溶液中加入87.9μL三乙胺和46.3mg三氧化硫-吡啶絡合物。攪拌11小時，然后將反應液倒入飽和食鹽水中，用氯仿萃取。用硫酸鈉干燥有機層，然后減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱層析(甲醇-氯仿＝1∶25-1∶8)純化，得到10.8mg N-[3-甲基-2-(3-氧代丙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺。
(2)在室溫下，向3.9mg(S)-2-氟吡咯烷鹽酸鹽的2mL甲醇溶液中加入5.2μL二異丙基乙胺。攪拌30分鐘，然后在室溫下依次加入10.8mg上述所得化合物的4mL甲醇溶液、0.7mg氯化鋅和2.6mg氰基三氫硼酸鈉。攪拌24小時，然后將反應液倒入水中，用氯仿萃取。用硫酸鈉干燥有機層，然后減壓濃縮。將殘余物通過NH硅膠柱層析(甲醇-氯仿＝1∶60)純化，得到7.2mg標題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)2.15-1.91(4H，m)，2.42-2.36(4H，m)，2.52(2H，t，J＝7.4H z)，2.91-2.62(5H，m)，5.23-5.06(1H，m)，5.27(2H，s)，6.91(1H，dd，J＝9.4，1.7Hz)，7.07(2H，d，J＝9.0Hz)，7.27-7.23(1H，m)，7.47(1H，d，J＝9.4Hz)，7.50(1H，d，J＝7.8Hz)，7.73(1H，td，J＝7.8，1.7Hz)，7.87-7.84(3H，m)，8.61(1H，d，J＝4.3Hz)，8.91(1H，s).
ESI-MS 實測值m/z 488[M+H]+實施例20N-{2-[3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)丙基]-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基}-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺使用25.0mg實施例14所得化合物和3.4mg 3，3-二氟吡咯烷，進行與實施例19同樣的操作，得到5.9mg標題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.95-1.88(2H，m)，2.28-2.20(2H，m)，2.41(3H，s)，2.48(2H，t，J＝7.2Hz)，2.70(2H，t，J＝7.0Hz)，2.78(2H，t，J＝7.4Hz)，2.86(2H，t，J＝13.3Hz)，5.27(2H，s)，6.92(1H，d，J＝9.4Hz)，7.07(2H，d，J＝8.6Hz)，7.27-7.24(1H，m)，7.52-7.46(2H，m)，7.73(1H，td，J＝7.7，1.4Hz)，7.87-7.85(3H，m)，8.61(1H，d，J＝5.1Hz)，8.92(1H，s).
ESI-MS 實測值m/z 506[M+H]+實施例21N-[3-甲基-2-(3-嗎啉-4-基丙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺使用20.0mg實施例14所得化合物和1mL嗎啉，進行與制備例46-3同樣的操作，得到13.0mg標題化合物。
1H-NMR(400MHz，溶劑，δppm)1.96-1.89(2H，m)，2.49-2.36(9H，m)，2.77(2H，t，J＝7.6Hz)，3.71-3.67(4H，m)，5.27(2H，s)，6.90(1H，d，J＝9.8Hz)，7.07(2H，d，J＝8.6Hz)，7.26-7.25(1H，m)，7.49(2H，dd，J＝12.1，8.6Hz)，7.73(1H，td，J＝7.6，1.6Hz)，7.87-7.80(3H，m)，8.61(1H，d，J＝5.1Hz)，8.92(1H，s).
ESI-MS 實測值m/z 486[M+H]+實施例22N-{3-甲基-2-[3-(1H-吡唑-1-基)丙基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基}-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺在室溫下，向25mg實施例14所得化合物的8mL THF溶液中加入33.4μL三乙胺和7.0μL甲磺酰氯。攪拌1小時后，將反應液倒入飽和碳酸氫鈉水溶液。將所得混合物用氯仿萃取，用飽和食鹽水洗滌有機層，然后用硫酸鈉干燥。減壓濃縮，然后將殘余物溶解于4mL THF。在0℃下，將該溶液滴加到5.3mg吡唑和3.1mg 60％氫化鈉的2mLTHF溶液中。加熱至60℃，攪拌10小時，然后將反應液倒入水中。將所得混合物用氯仿萃取，用飽和食鹽水洗滌有機層，然后用硫酸鈉干燥。減壓濃縮，然后將殘余物用NH硅膠柱層析(甲醇-氯仿＝1∶60)純化，得到3.4mg標題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl8，δppm)2.40-2.33(5H，m)，2.75(2H，t，J＝7.4Hz)，4.21(2H，t，J＝6.8Hz)，5.30(2H，s)，6.25(1H，t，J＝2.0Hz)，6.96(1H，dd，J＝9.8，2.0Hz)，7.11(2H，dd，J＝11.7，3.1Hz)，7.28(1H，t，J＝6.1Hz)，7.41(1H，d，J＝2.0Hz)，7.52(3H，dd，J＝7.9，6.1Hz)，7.76(1H，td，J＝7.9，2.0Hz)，7.84(1H，s)，7.90-7.87(2H，m)，8.64(1H，dd，J＝3.8，0.8Hz)，8.95(1H，s).
ESI-MS 實測值m/z 467[M+H]+
實施例23N-[3-甲基-2-(四氫呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-(1-吡啶-2-基乙氧基)苯甲酰胺使用54.7mg制備例42-1所得化合物和50mg制備例11-3所得化合物，進行與實施例1同樣的操作，得到52mg標題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)1.64(3H，d，J＝6.4Hz)，2.17-2.21(2H，m)，2.40(3H，s)，3.59-3.61(1H，m)，3.68-3.70(1H，m)，3.82-3.84(1H，m)，3.93-3.95(1H，m)，4.02-4.04(1H，m)，5.61(1H，q，J＝6.4Hz)，7.05(2H，d，J＝8.8Hz)，7.30-7.32(1H，m)，7.38(1H，dd，J＝9.8，2.0Hz)，7.45-7.48(2H，m)，7.79-7.80(1H，m)，7.89(2H，d，J＝8.8Hz)，8.57-8.59(1H，m)，8.88(1H，s)，10.14(1H，s).
實施例24N-(2-異丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基甲氧基)苯甲酰胺使用11mg制備例40-4所得化合物和10mg制備例12-4所得化合物，進行與實施例1同樣的操作，得到8mg為淺褐色固體的標題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)1.27(6H，d，J＝6.4Hz)，2.41(3H，s)，2.76(3H，s)，3.15(1H，七重峰，J＝6.4Hz)，5.68(2H，s)，7.24(2H，d，J＝8.8Hz)，7.40(1H，d，J＝9.6Hz)，7.50(1H，d，J＝9.6Hz)，8.02(2H，d，J＝8.8Hz)，8.90(1H，s)，10.24(1H，s).
ESI-MS 實測值m/z 422[M+H]+實施例25N-(2-環己基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-(吡啶-2-基氧基甲基)苯甲酰胺使用40mg制備例41-1所得化合物和制備例13-2所得化合物，進行與實施例1同樣的操作，得到47mg標題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)0.86-0.92(4H，m)，2.04-2.08(1H，m)，2.46(3H，s)，5.46(2H，s)，6.93(1H，d，J＝8.3Hz)，7.01-7.02(1H，m)，7.37-7.41(2H，m)，7.60(2H，d，J＝8.3Hz)，7.73-7.77(1H，m)，7.99(2H，d，J＝8.3Hz)，8.18-8.18(1H，m)，8.89(1H，s)，10.33(1H，s).
實施例26N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-(5-氟嘧啶-2-基氧基甲基)苯甲酰胺使用50mg制備例39-4所得化合物和50mg制備例14-2所得化合物，進行與實施例1同樣的操作，得到33mg為黃色固體的標題化合物。
1H-NMR(400MHz，CD8OD，δppm)1.41(3H，t，J＝7.6Hz)，2.61(3H，s)，2.96(2H，q，J＝7.6Hz)，5.57(2H，s)，7.70(2H，d，J＝8.8Hz)，7.86(1H，d，J＝9.6Hz)，8.06(2H，d，J＝8.8Hz)，8.08(1H，dd，J＝8.8Hz，2.0Hz)，8.60(2H，s)、9.41(1H，d，J＝2.0Hz)ESI-MS 實測值m/z 406[M+H]+實施例27N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-3-氟-4-(吡啶-2-基氧基甲基)苯甲酰胺使用26mg制備例39-4所得化合物和26mg制備例15-3所得化合物，進行與實施例1同樣的操作，得到16mg為淺褐色固體的標題化合物。
1H-NMR(400MHz，CD8OD，δppm)1.41(3H，t，J＝7.6Hz)，2.61(3H，s)，2.96(2H，q，J＝7.6Hz)，5.56(2H，s)，6.90-6.98(1H，m)，6.98-7.60(1H，m)，7.70-7.90(5H，m)，8.04-8.10(1H，m)、8.14-8.22(1H，m)，9.42(1H，s).
ESI-MS 實測值m/z 405[M+H]+實施例28N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-((E)-2-苯基乙烯基)苯甲酰胺使用100mg制備例39-4所得化合物和100mg 4-苯乙烯基苯甲酸，進行與實施例1同樣的操作，得到100mg標題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.33(3H，t，J＝7.7Hz)，2.40(3H，s)，2.78(2H，q，J＝7.7Hz)，6.95(1H，dd，J＝9.4，2.0Hz)，7.14(1H，d，J＝16.2Hz)，7.23(1H，d，J＝16.2Hz)，7.31-7.41(3H，m)，7.50(1H，d，J＝9.6Hz)，7.54(2H，d，J ＝7.5Hz)，7.62(2H，d，J＝8.4Hz)，7.89(2H，d，J＝8.4Hz)，8.01(1H，s)，8.98(1H，s).
ESI-MS 實測值m/z 382[M+H]+實施例29N-[3-甲基-2-(3-氧代環丁基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-((E)-2-吡啶-2-基乙烯基)苯甲酰胺使用368mg制備例44-7所得化合物和338mg制備例17-2所得化合物，進行與實施例1同樣的操作，得到404mg為白色固體的標題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)2.45(3H，s)，3.35-3.37(2H，m)，3.42-3.45(2H，m)，3.83-3.88(1H，m)，7.29-7.32(1H，m)，7.45-7.61(4H，m)，7.75-7.84(2H，m)，7.86(2H，d，J＝8.2Hz)，8.04(2H，d，J＝8.2Hz)，8，61(1H，d，J＝3.7Hz)，8.97(1H，s)、10.40(1H，s)ESI-MS 實測值m/z 423[M+H]+實施例30
N-[2-(3-羥基-3-甲基環丁基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-(E)-2-吡啶-2-基乙烯基)苯甲酰胺將52mg實施例29所得化合物溶解于30mL四氫呋喃中，冰冷卻下加入1mL 1.0M溴化甲基鎂的THF溶液。10分鐘后加入水，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，減壓餾去溶劑。將所得殘余物通過硅膠柱層析(氯仿-甲醇＝30∶1-15∶1)純化，得到17.3mg標題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)1.35(3H，s)，2.24-2.39(4H，m)，2.37(3H，s)，3.16-3.17(1H，m)，5.07(1H，s)，7，27-7.31(1H，m)，7.41-7.52(3H，m)，7.59(1H，d，J＝8.0Hz)，7.73-7.82(2H，m)，7.84(2H，d，J＝8.4Hz)，8.02(2H，d，J＝8.4Hz)，8.60(1H，d，J＝4.9Hz)，8.89(1H，s)，10.35(1H，s)ESI-MS 實測值m/z 439[M+H]+實施例31N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-[(E)-2-(6-甲基吡啶-2-基)乙烯基]苯甲酰胺使用50mg制備例39-4所得化合物和62mg制備例16-2所得化合物，進行與實施例1同樣的操作，得到60.4mg標題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)1.23(3H，t，J＝7.6Hz)，2.39(3H，s)，2.50(3H，s)，2.69(2H，q，J＝7.5Hz)，7.17(1H，d，J＝7.8Hz)，7.41-7.47(4H，m)，7.70-7.73(2H，m)，7.85(2H，d，J＝8.3Hz)，8.03(2H，d，J＝8.3Hz)，8.92(1H，s)，10.36(1H，s).
實施例323-氟-N-[3-甲基-2-(四氫呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-((E)-2-吡啶-2-基乙烯基)苯甲酰胺使用64mg制備例42-1所得化合物和64mg制備例18-3所得化合物，進行與實施例1同樣的操作，得到53mg為淺褐色固體的標題化合物。
1H-NMR(400MHz，CD8OD，δppm)2.26-2.42(2H，m)，2.53(3H，s)，3.68-3.80(1H，m)，3.84-3.92(1H，m)，3.94-4.04(1H，m)，4.10-4.20(2H，m)，7.30-7.40(1H，m)，7.40-7.56(3H，m)，7.64-7.72(1H，m)，7.78-7.92(4H，m)，7.92-8.00(1H，m)，8.58-8.62(1H，m)，8.99(1H，s).
ESI-MS 實測值m/z 443[M+H]+實施例334-[(E)-2-(6-氯吡啶-3-基)乙烯基]-N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺使用191mg制備例39-4所得化合物和200mg制備例T-4所得化合物，進行與實施例1同樣的操作，得到113mg為淡褐色固體的標題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)1.25(3H，t，J＝7.6Hz)，2.41(3H，s)，2.70(2H，q，J＝7.6Hz)，7.40(1H，d，J＝8.0Hz)，7.45-7.65(3H，m)，7.82(2H，d，J＝8.4Hz)，8.06(2H，d，J＝8.4Hz)，8.21(1H，d，J＝8.0Hz)，8.34(1H，s)，8.65-8.70(1H，m)，8.90-9.00(1H，m)，10.4(1H，s)ESI-MS 實測值m/z 417[M+H]+實施例344-[(E)-2-(6-氟吡啶-2-基)乙烯基]-N-[3-甲基-2-(四氫呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯甲酰胺使用119mg制備例42-1所得化合物和100mg制備例19-3所得化合物，進行與實施例1同樣的操作，得到29mg為無色固體的標題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)2.12-2.24(2H，m)，2.42(3H，s)，3.54-3.72(2H，m)，3.79-3.87(1H，m)，3.90-4.08(2H，m)，7.05-7.10(1H，m)，7.42(1H，dd，J＝9.6Hz，2.0Hz)，7.48-7.54(3H，m)，7.71(1H，d，J＝16.0Hz)，7.86(2H，d，J＝8.2Hz)，7.97-8.06(3H，m)，8.93(1H，s)，10.38(1H，s)ESI-MS實測值m/z 443[M+H]+實施例354-[(E)-2-(6-氟吡啶-2-基)乙烯基]-N-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯甲酰胺使用50mg制備例45-3所得化合物和44mg制備例19-3所得化合物，進行與實施例1同樣的操作，得到48mg為白色固體的標題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)1.51(6H，s)，2.58(3H，s)，5.00(1H，s)，7.08(1H，dd，J＝8.2，2.7Hz)，7.39-7.53(4H，m)，7.71(1H，d，J＝16.0Hz)，7.86(2H，d，J＝8.2Hz)，7.96-8.06(3H，m)，8.93(1H，s)，10.38(1H，s)ESI-MS 實測值m/z 421[M+H]+實施例364-[(E)-2-(5-氟吡啶-2-基)乙烯基]-N-[3-甲基-2-(四氫呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯甲酰胺使用60mg制備例42-1所得化合物和50mg制備例J-1所得化合物，進行與實施例1同樣的操作，得到61mg為無色固體的標題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)2.12-2.24(2H，m)，2.42(3H，s)，3.54-3.72(2H，m)，3.79-4.06(3H，m)，7.40-7.54(3H，m)，7.64-7.86(5H，m)，8.02(2H，d，J＝8.4Hz)，8.59(1H，d，J＝2.9Hz)，8.93(1H，s)，10.37(1H，s)ESI-MS 實測值m/z 443[M+H]+實施例37
4-[(E)-2-(5-氟吡啶-2-基)乙烯基]-N-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯甲酰胺使用57mg制備例45-3所得化合物和50mg制備例J-1所得化合物，進行與實施例1同樣的操作，得到58mg為無色固體的標題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)1.51(6H，s)，2.58(3H，s)，5.00(1H，s)，7.48-7.54(3H，m)，7.63-7.71(2H，m)，7.74-7.80(1H，m)，7.83(2H，d，J＝8.4Hz)，8.03(2H，d，J＝8.4Hz)，8.60(1H，d，J＝2.7Hz)，8.93(1H，s)，10.37(1H，s)ESI-MS 實測值m/z 431[M+H]+實施例384-[(E)-2-(5-氟吡啶-2-基)乙烯基]-N-[2-(甲氧基甲基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯甲酰胺使用55mg制備例49-2所得化合物和50mg制備例J-1所得化合物，進行與實施例1同樣的操作，得到28mg為無色固體的標題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)2.46(3H，s)，3.27(3H，s)，4.50(2H，s)，7.46-7.58(3H，m)，7.63-7.72(2H，m)，7.77(1H，dt，J＝2.9Hz，8.6Hz)，7.83(2H，d，J＝8.4Hz)，8.03(2H，d，J＝8.4Hz)，8.59(1H，d，J＝2.9Hz)，8.98(1H，s)，10.41(1H，s)ESI-MS 實測值m/z 417[M+H]+實施例39N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-[(E)-2-(1，3-噻二唑-2-基)乙烯基]苯甲酰胺使用8mg制備例39-4所得化合物和7mg制備例20-1所得化合物，進行與實施例1同樣的操作，得到3mg為橙色固體的標題化合物。
1H-NMR(400MHz，CD8OD，δppm)1.33(3H，t，J＝7.6Hz)，2.50(3H，s)，2.81(2H，q，J＝7.6Hz)，7.00(1H，d，J＝12.4Hz)，7.14(1H，d，J＝12.4Hz)，7.44(1H，dd，J＝9.6Hz，2.0Hz)，7.50(1H，d，J＝9.6Hz)，7.51(1H，d，J＝3.2Hz)，7.62(2H，d，J＝8.8Hz)，7.81(1H，d，J＝3.2Hz)，8.04(2H，d，J＝8.8Hz)，9.41(1H，d，J＝2.0Hz).
ESI-MS 實測值m/z 389[M+H]+實施例40N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-((Z)-2-氟-2-吡啶-2-基乙烯基)苯甲酰胺向25mg制備例21-2所得4-((Z)-2-氟-2-吡啶-2-基乙烯基)苯甲酸甲酯的5mL甲醇溶液中加入300μL 4N氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌3小時。將反應液用1N鹽酸水溶液中和，然后用乙酸乙酯萃取。減壓濃縮有機層，得到4-(2-氟-2-吡啶-2-基乙烯基)苯甲酸的粗產物。接著，向所得4-(2-氟-2-吡啶-2-基乙烯基)苯甲酸、14mg制備例39-4所得化合物、22mg HATU的5mL DMF溶液中加入20μL二異丙基乙胺，在室溫下攪拌4小時。向反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用水、飽和食鹽水洗滌有機層，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機層，然后將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿-甲醇＝90∶1)純化，得到3mg為白色固體的標題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.34(3H，t，J＝7.6Hz)，2.44(3H，s)，2.78(2H，q，J＝7.6Hz)，7.15(1H，d，J＝38.8Hz)，7.25-7.32(1H，m)，7.60(1H，d，J＝9.2Hz)，7.63-7.70(2H，m)，7.78-7.85(4H，m)，7.98(2H，d，J＝8.4Hz)，8.64(1H，d，J＝4.8Hz)，9.08(1H，s)實施例41N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-[(Z)-1-氟-2-吡啶-2-基乙烯基]苯甲酰胺使用70mg制備例39-4所得化合物和69mg制備例K-4所得化合物，進行與實施例1同樣的操作，得到43mg為無色固體的標題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.33(3H，t，J＝7.6Hz)，2.44(3H，s)，2.77(2H，q，J＝7.6Hz)，6.72(1H，d，J＝39.2Hz)，6.97(1H，dd，J＝9.6，2.0Hz)，7.18-7.22(1H，m)，7.50(1H，d，J＝9.6Hz)，7.74-7.78(1H，m)，7.80(2H，d，J＝8.0Hz)，7.95(2H，d，J＝8.0Hz)，8.19(1H，s)，8.60-8.63(1H，m)，8.96(1H，s)ESI-MS 實測值m/z 401[M+H]+實施例424-[(Z)-1-氟-2-吡啶-2-基乙烯基]-N-[3-甲基-2-(四氫呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)]苯甲酰胺使用25mg制備例42-1所得化合物和21mg制備例K-4所得化合物，進行與實施例1同樣的操作，得到22mg為無色固體的標題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)2.30-2.42(2H，m)，2.49(3H，s)，3.60-3.68(1H，m)，3.88-4.03(2H，m)，4.10-4.20(2H，m)，6.73(1H，d，J＝39.2Hz)，6.98(1H，d，J＝9.6Hz)，7.18-7.23(1H，m)，7.55(1H，d，J＝9.6Hz)，7.73-7.78(1H，m)，7.82(2H，d，J＝8.0Hz)，7.98(2H，d，J＝8.0Hz)，8.01(1H，s)，8.63(1H，d，J＝4.8Hz)，9.00(1H，s)ESI-MS 實測值m/z 443[M+H]+實施例434-((E)-1，2-二氟-2-吡啶-2-基乙烯基)-N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺向90mg制備例21-2所得4-((E)-1，2-二氟-2-吡啶-2-基乙烯基)苯甲酸甲酯的5mL甲醇溶液中加入300μL 4N氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌3小時。將反應液用1N鹽酸水溶液中和，然后用乙酸乙酯萃取。減壓濃縮有機層，得到4-(1，2-二氟-2-吡啶-2-基乙烯基)苯甲酸的粗產物。接著，向所得4-(1，2-二氟-2-吡啶-2-基乙烯基)苯甲酸、71mg制備例39-4所得化合物、109mg HATU的5mL DMF溶液中加入100μL二異丙基乙胺，在室溫下攪拌4小時。向反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用水、飽和食鹽水洗滌有機層，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機層，然后將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿-甲醇＝90∶1)純化，得到43mg為褐色固體的標題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.33(3H，t，J＝7.6Hz)，2.44(3H，s)，2.78(2H，q，J＝7.6Hz)，6.97(1H，dd，J＝9.2，2.0Hz)，7.30-7.35(1H，m)，7.49(1H，d，J＝9.2Hz)，7.80-7.84(2H，m)，7.93(2H，d，J＝8.8Hz)，7.99(2H，d，J＝8.8Hz)，8.20(1H，s)，8.78(1H，d，J＝4.4Hz)，8.97(1H，s)實施例44N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-[(E)-1-氟-2-吡啶-2-基乙烯基]苯甲酰胺使用60mg制備例39-4所得化合物和59mg制備例K-5所得化合物，進行與實施例1同樣的操作，得到23mg為褐色固體的標題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.33(3H，t，J＝7.6Hz)，2.44(3H，s)，2.77(2H，q，J＝7.6Hz)，6.66(1H，d，J＝21.2Hz)，6.92(1H，dd，J＝9.6，2.0Hz)，7.11(1H，d，J＝7.6Hz)，7.13-7.16(1H，m)，7.49(1H，d，J＝9.6Hz)，7.52-7.56(1H，m)，7.61(2H，d，J＝8.0Hz)，7.84(2H，d，J＝8.0Hz)，8.05(1H，br s)，8.54(1H，d，J＝4.8Hz)，8.94(1H，s)ESI-MS 實測值m/z 401[M+H]+
實施例45N-[2-(3-羥基丙基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]苯甲酰胺(1)使用80.0mg制備例47-5所得化合物和65.3mg制備例17-2所得化合物，進行與制備例47-6同樣的操作，得到83.1mg 3-[3-甲基-6-({4-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]苯甲酰基}氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]丙酸乙酯。
(2)使用50.0mg上述所得化合物，進行與實施例14同樣的操作，得到27.6mg標題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)2.00(2H，dd，J＝7.0，5.5Hz)，2.46(3H，s)，2.95(2H，t，J＝6.6Hz)，3.80(2H，t，J＝5.7Hz)，6.97(1H，dd，J＝9.4，2.0Hz)，7.22(1H，dd，J＝7.4，4.7Hz)，7.44(1H，d，J＝7.8Hz)，7.48(1H，d，J＝9.4Hz)，7.74-7.70(4H，m)，7.94-7.92(3H，m)，8.65(1H，d，J＝3.9Hz)，9.00(1H，s).
ESI-MS 實測值m/z 413[M+H]+實施例46N-[2-(3-羥基-3-甲基丁基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]苯甲酰胺使用33.1mg實施例45(1)所得化合物，進行與實施例16同樣的操作，得到16.3mg標題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.30(6H，s)，1.93(2H，t，J＝7.1Hz)，2.40(3H，s)，2.89(2H，t，J＝7.1Hz)，6.99-6.97(1H，m)，7.20-7.17(1H，m)，7.26-7.22(1H，m)，7.35(1H，d，J＝9.4Hz)，7.40(1H，d，J＝7.8Hz)，7.70-7.62(4H，m)，7.90(2H，d，J＝8.2Hz)，8.34(1H，brs)，8.61(1H，d，J ＝4.7Hz)，8.90(1H，s).
ESI-MS 實測值m/z 441[M+H]+
實施例47N-[3-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-[(E)-2-苯基乙烯基]苯甲酰胺使用34.0mg制備例46-3所得化合物和26.9mg 4-苯乙烯基苯甲酸，進行與實施例13同樣的操作，得到30.8mg標題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.81-1.78(4H，m)，2.54(3H，s)，2.65-2.62(4H，brm)，3.83(2H，s)，6.96(1H，dd，J＝9.6，2.1Hz)，7.17(1H，d，J＝16.4Hz)，7.26(1H，d，J＝16.4Hz)，7.35-7.31(1H，m)，7.41(2H，t，J＝7.4Hz)，7.59-7.54(3H，m)，7.66(2H，d，J＝8.2Hz)，7.81(1H，s)，7.91(2H，d，J＝8.2Hz)，9.03(1H，s).
ESI-MS 實測值m/z 437[M+H]+實施例48N-[3-甲基-2-(3-吡咯烷-1-基丙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]苯甲酰胺使用20.0mg實施例45(2)所得化合物，進行與制備例46-3同樣的操作，得到10.2mg標題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.79(4H，s)，2.02-1.95(2H，m)，2.45(3H，s)，2.57-2.54(6H，m)，2.81(2H，t，J＝7.6Hz)，6.98(1H，dd，J＝9.4，2.0Hz)，7.21(1H，dd，J＝7.4，4.7Hz)，7.30-7.26(1H，m)，7.43(1H，d，J＝7.8Hz)，7.51-7.48(1H，m)，7.74-7.68(4H，m)，7.92(2H，d，J＝8.6Hz)，8.15(1H，brs)，8.65(1H，d，J＝4.3Hz)，8.96(1H，s).
ESI-MS 實測值m/z 466[M+H]+實施例49N-(2-異丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-(2-吡啶-2-基乙基)苯甲酰胺使用150mg制備例40-4所得化合物和129mg制備例17-2所得化合物，進行與實施例1同樣的操作，得到36.2mg N-(2-異丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-(2-吡啶-2-基乙烯基)苯甲酰胺。接著，向190mg所得化合物的5mL甲醇-THF混合溶劑(1∶1)中加入30mg 10％載鈀碳，在氫氣氛下(1個大氣壓)、室溫下攪拌1小時。硅藻土過濾反應溶液，將濾液減壓餾去溶劑，將所得殘余物通過反相HPLC(YMC-PackODS-AQ，乙腈-水(0.1％TFA)(10∶90-90∶10))純化，接著進行脫鹽處理，得到11.0mg標題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)1.25(6H，d，J＝6.8Hz)，2.39(3H，s)，3.11-3.13(5H，m)，7.20-7.21(1H，m)，7.26(1H，d，J＝7.8Hz)，7.38-7.39(3H，m)，7.48(1H，d，J＝9.8Hz)，7.67-7.69(1H，m)，7.90(2H，d，J＝8.3Hz)，8.50-8.52(1H，m)，8.89(1H，s)，10.26(1H，s).
實施例50N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-3-氟-4-(2-吡啶-2-基乙基)苯甲酰胺使用17mg制備例39-4所得化合物和17mg制備例T-5所得化合物，進行與實施例1同樣的操作，得到7mg為淡黃色固體的標題化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD，δppm)1.39(3H，t、J＝7.6Hz)，2.58(3H，s)，2.94(2H，q，J＝7.6Hz)，3.20-3.40(4H，m)，7.50-7.80(5H，m)，7.85(1H，dd，J＝0.8Hz，5.6Hz)，8.05(1H，dd，J＝2.0，5.6Hz)，8.10-8.20(1H，m)，8.58-8.62(1H，m)，9.38(1H，dd，J＝0.8Hz，2.0Hz)ESI-MS 實測值m/z 403[M+H]+實施例51N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-苯乙基苯甲酰胺使用52mg實施例28所得化合物，進行與實施例49同樣的還原操作，得到36mg標題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.34(3H，t，J＝7.4Hz)，2.44(3H，s)，2.78(2H，q，J＝7.4Hz)，2.95-3.03(4H，m)，6.90(1H，dd，J＝9.2，1.9Hz)，7.16(2H，d，J＝7.0Hz)，7.20-7.31(5H，m)，7.51(1H，d，J＝9.4Hz)，7.78(1H，s)，7.80(2H，d，J＝8.2Hz)，8.97(1H，s).
ESI-MS 實測值m/z 384[M+H]+實施例525-苯乙基-[1，3，4]噻二唑-2-甲酸(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)酰胺使用92mg制備例39-4所得化合物和制備例22-4所得化合物，進行與實施例1同樣的操作，得到68mg為黃色固體的標題化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD，δppm)1.38(3H，t，J＝7.6Hz)，2.58(3H，s)，2.94(2H，q，J＝7.6Hz)，3.19(2H，t，J＝9.6Hz)，3.58(2H，d，J＝9.6Hz)，7.19-7.36(5H，m)，7.87(1H，dd，J＝9.6Hz，0.8Hz)，8.18(1H，dd，J＝9.6Hz，1.0Hz)，9.30(1H，dd，J＝1.0Hz，0.8Hz)，.
ESI-MS 實測值m/z 392[M+H]+實施例53N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-(2-氧代基-2-吡啶-2-基乙基)苯甲酰胺向96mg制備例39-4所得化合物、94mg制備例23-1所得化合物和148mg HATU的5mL DMF溶液中加入270μL二異丙基乙胺，在室溫下攪拌4小時。向反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用水以及飽和食鹽水洗滌有機層，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機層，然后將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿-甲醇＝90∶1)純化，得到110mg為褐色固體的標題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.33(3H，t，J＝7.6Hz)，2.43(3H，s)，2.77(2H，q，J＝7.6Hz)，4.65(2H，s)，6.91(1H，dd，J＝9.6，2.0Hz)，7.45-7.54(3H，m)，7.83-7.90(3H，m)，8.07(1H，d，J＝8.0Hz)，8.73-8.75(1H，m)，8.96(1H，s)實施例54N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-(2-羥基-2-吡啶-2-基乙基)苯甲酰胺將80mg實施例53所得化合物的6mL甲醇溶液冷卻至0℃，加入30mg硼氫化鈉，在該溫度下攪拌2小時。向反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用水、飽和食鹽水洗滌有機層，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機層，然后將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿-甲醇＝90∶1)純化，得到46mg為白色固體的標題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.32(3H，t，J＝7.6Hz)，2.42(3H，s)，2.75(2H，q，J＝7.6Hz)，3.06(1H，dd，J＝13.6，7.2Hz)，3.21(1H，dd，J＝13.6，7.2Hz)，4.98-5.03(1H，m)，6.91(1H，dd，J＝9.2，2.0Hz)，7.19-7.29(4H，m)，7.47(1H，d，J＝9.2Hz)，7.66-7.70(1H，m)，7.77(2H，d，J＝8.4Hz)，7.92(1H，s)，8.54(1H，d，J＝4.4Hz)，8.94(1H，s)實施例55N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-(2-氟-2-吡啶-2-基乙基)苯甲酰胺向16mg實施例54所得化合物的6mL氯仿溶液中加入20μLDAST，在室溫下攪拌5小時。向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。用水、飽和食鹽水洗滌有機層，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機層，然后將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿-甲醇＝90∶1)純化，得到10mg為褐色固體的標題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.33(3H，t，J＝7.6Hz)，2.44(3H，s)，2.78(2H，q，J＝7.6Hz)，3.29-3.36(1H，m)，3.43-3.55(1H，m)，5.70-5.86(1H，m)，6.95(1H，dd，J＝9.2，2.0Hz)，7.32-7.38(3H，m)，7.52(1H，d，J＝9.2Hz)，7.68-7.75(2H，m)，7.81(2H，d，J＝8.4Hz)，7.93(1H，s)，8.61(1H，d，J＝4.4Hz)，8.98(1H，s)實施例564-(2，2-二氟-2-吡啶-2-基乙基)-N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺向90mg制備例21-2所得4-(2，2-二氟-2-吡啶-2-基乙基)苯甲酸甲酯的5mL甲醇溶液中加入300μL 4N氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌3小時。將反應液用1N鹽酸水溶液中和，然后用乙酸乙酯萃取。減壓濃縮有機層，得到4-(2，2-二氟-2-吡啶-2-基乙基)苯甲酸的粗產物。接著，向所得羧酸、61mg制備例39-4所得化合物、94mg HATU的5mLDMF溶液中加入86μL二異丙基乙胺，在室溫下攪拌4小時。向反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用水、飽和食鹽水洗滌有機層，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機層，然后將殘余物通過硅膠柱層析(氯仿-甲醇＝90∶1)純化，得到20mg為白色固體的標題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.30(3H，t，J＝7.6Hz)，2.43(3H，s)，2.78(2H，q，J＝7.6Hz)，3.75(2H，t，J＝16.4Hz)，6.88(1H，dd，J＝9.2，2.0Hz)，7.36-7.47(3H，m)，7.49-7.52(2H，m)，7.72-7.78(4H，m)，8.72(1H，d，J＝4.4Hz)，8.93(1H，s)實施例57N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-(1-羥基-2-吡啶-2-基乙基)苯甲酰胺使用117mg制備例39-4所得化合物和114mg制備例K-7所得化合物，進行與實施例1同樣的操作，得到64mg為褐色固體的標題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.33(3H，t，J＝7.6Hz)，2.43(3H，s)，2.77(2H，q，J＝7.6Hz)，3.13-3.19(2H，m)，5.22-5.26(1H，m)，6.96(1H，dd，J＝9.2，2.0Hz)，7.11(1H，d，J＝8.0Hz)，7.19-7.23(1H，m)，7.48(1H，d，J＝9.2Hz)，7.53(2H，d，J＝8.4Hz)，7.61-7.66(1H，m)，7.85(2H，d，J＝8.4Hz)，8.04(1H，brs)、8.52-8.55(1H，m)，8.96(1H，s)ESI-MS 實測值m/z 401[M+H]+實施例58N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-(1-氟-2-吡啶-2-基乙基)苯甲酰胺向20mg實施例57所得化合物的4mL氯仿溶液中加入100μLDAST，在室溫下攪拌1小時。向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。用水、飽和食鹽水洗滌有機層，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓餾去溶劑，將所得殘余物通過硅膠柱層析(氯仿-甲醇＝80∶1)純化，得到4mg為褐色固體的標題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.35(3H，t，J＝7.6Hz)，2.46(3H，s)，2.80(2H，q，J＝7.6Hz)，3.20-3.50(2H，m)，5.94-6.10(1H，m)，7.15-7.30(3H，m)，7.50(1H，d，J＝8.0Hz)，7.58-7.72(3H，m)，7.97(2H，d，J＝8.0Hz)，8.58-8.62(1H，m)，9.05(1H，s)ESI-MS 實測值m/z 403[M+H]+實施例59N-[3-甲基-2-(四氫呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-(吡啶-2-基甲基磺烷基)苯甲酰胺使用30mg制備例42-1所得化合物和25.3mg制備例24-1所得化合物，進行與實施例1同樣的操作，得到22.7mg標題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)2.30-2.39(2H，m)，2.44(3H，s)，3.59-3.61(1H，m)，8.88-3.90(1H，m)，3.96-3.98(1H，m)，4.09-4.17(2H，m)，4.35(2H，s)，6.92-6.95(1H，m)，7.17-7.19(1H，m)，7.39-7.42(3H，m)，7.49(1H，d，J＝9.8Hz)，7.64-7.65(1H，m)，7.75(2H，d，J＝8.3Hz)，8.08(1H，s)，8.54-8.55(1H，m)，8.94(1H，s).
實施例604-芐基氨基-N-(2-環丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺使用50mg制備例41-1所得化合物和62.8mg制備例25-3所得化合物，進行與實施例1同樣的操作，得到79mg芐基-[4-(2-環丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基甲酰基苯基)氨基甲酸叔丁酯。在室溫下，將75mg所得化合物的2mL三氟乙酸溶液攪拌10分鐘。減壓濃縮反應溶液，向所得殘余物中加入20mL氯仿-甲醇(10∶1)，用飽和碳酸氫鈉洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機層，然后減壓餾去溶劑，得到58.5mg標題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)0.86-0.88(4H，m)，2.02-2.06(1H，m)，2.44(3H，s)，4.36(2H，d，J＝5.9Hz)，6.97(1H，t，J＝6.1Hz)，7.23-7.25(1H，m)，7.31-7.38(7H，m)，7.75(2H，q，J＝7.3Hz)，8.85(1H，s)，9.83(1H，s).
實施例61吡啶-2-甲酸[4-(2-環丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基甲酰基)苯基]酰胺使用30mg制備例41-1所得化合物和29mg制備例26-2所得化合物，進行與實施例1同樣的操作，得到48.1mg標題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)0.94-1.06(4H，m)，1.95-2.02(1H，m)，2.49(3H，s)，6.99(1H，d，J＝9.3Hz)，7.43(1H，d，J ＝9.3Hz)，7.51-7.52(1H，m)，7.89-7.95(5H，m)，8.28(1H，d，J＝7.8Hz)，8.63-8.64(1H，m)，8.92(1H，s)，10.24(1H，s).
實施例62N-[3-甲基-2-(2-反式-甲基環丙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-(吡啶-2-基氧基)苯甲酰胺使用38.4mg制備例38-6所得化合物和30.0mg制備例27-2所得化合物，進行與實施例1同樣的操作，得到27.7mg為淡褐色固體的標題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)0.72-0.77(1H，m).1.19-1.24(3H，m)，1.22(3H，d，J＝6.3Hz)，1.37-1.45(1H，m)，1.62-1.65(1H，m)，2.50(3H，s)，6，86(1H，dd，J＝9.4，2.3Hz)，7.01(1H，d，J＝8.6Hz)，7.06-7.08(1H，m)，7.25-7.28(2H，m)，7.46(1H，d，J＝9.4Hz)，7.69(1H，s)，7.73-7.77(1H，m)，7.92(2H，d，J＝9.4Hz)，8.21-2.22(1H，m)，8.93(1H，s)ESI-MS 實測值m/z 399[M+H]+實施例63N-(2-環丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-(吡啶-3-基氧基)苯甲酰胺使用20mg制備例41-1所得化合物和19.3mg 4-(吡啶-3-基氧基)苯甲酸，進行與實施例1同樣的操作，得到22.1mg標題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)0.86-0.91(4H，m)，2.04-2.08(1H，m)，2.46(3H，s)，7.19(2H，d，J＝8.8Hz)，7.37-7.41(2H，m)，7.49-7.51(1H，m)，7.57-7.60(1H，m)，8.05(2H，d，J＝8.8Hz)，8.46-8.47(2H，m)，8.87(1H，s)，10.31(1H，s).
實施例64
N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-(5-氟吡啶-2-基氧基)苯甲酰胺使用53.2mg制備例39-4所得化合物和50.0mg制備例28-4所得化合物，進行與實施例1同樣的操作，得到34.4mg為淡黃色固體的標題化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.34(3H，t，J＝7.7Hz)，2.44(3H，s)，2.79(2H，q，J＝7.7Hz)，6.90(1H，dd，J＝9.6，2.1Hz)，7.01(1H，dd，J＝9.0，3.5Hz)，7.24(2H，d，J＝9.1Hz)，7.79(1H，s)，7.94(2H，d，J＝9.1Hz)，8.06(1H，d，J＝3.1Hz)，8.95(1H，s)ESI-MS 實測值m/z 391[M+H]+實施例65N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-(6-氟吡啶-2-基氧基)苯甲酰胺使用106.7mg制備例39-4所得化合物和100.0mg制備例29-2所得化合物，進行與實施例1同樣的操作，得到117.7mg為淡黃色固體的標題化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.32(3H，t，J＝7.6Hz)，2.42(3H，s)，2.77(2H，q，J＝7.6Hz)，6.68(1H，dd，J＝9.4，2.7Hz)，6.84(1H，d，J＝7.8Hz)，6.93(1H，dd，J＝9.4，2.3Hz)，7.25(2H，d，J＝9.2Hz)，7.48(1H，d，J＝9.4Hz)，7.82(1H，m)，7.98(2H，d，J＝9.2Hz)，8.00(1H，s)，8.94(1H，s)CI-MS 實測值m/z 391[M+H]+實施例66N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-(3-氟吡啶-2-基氧基)苯甲酰胺使用53.2mg制備例39-4所得化合物和50.0mg制備例30-1所得化合物，進行與實施例1同樣的操作，得到47.6mg為淡黃色固體的標題化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.34(3H，t，J＝7.5Hz)，2.45(3H，s)，2.79(2H，q，J＝7.5Hz)，7.07-7.11(2H，m)，7.31(2H，d，J＝9.4Hz)，7.53-7.57(2H，m)，7.97-8.00(3H，m)，8.19(1H，s)ESI-MS 實測值m/z 391[M+H]+實施例674-(4-氯吡啶-2-基氧基)-N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺使用50.8mg制備例39-4所得化合物和50.3mg制備例31-4所得化合物，進行與實施例1同樣的操作，得到48.0mg為淡黃色固體的標題化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.34(3H，t，J＝7.6Hz)，2.50(3H，s)，2.78(2H，q，J＝7.6Hz)，7.00(1H，d，J＝1.6Hz)，7.07(1H，dd，J＝5.5，2.0Hz)，7.24(2H，d，J＝9.1Hz)，7.99(1H，d，J＝9.8Hz)，8.11(1H，d，J＝5.5Hz)，8.18(2H，d，J＝9.1Hz)，9.44(1H，s)10.31(1H，s)ESI-MS 實測值m/z 402[M+H]+實施例68N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-(4-甲基磺烷基吡啶-2-基氧基)苯甲酰胺使用90.5mg制備例39-4所得化合物和87.5mg制備例32-2所得化合物，進行與實施例1同樣的操作，得到132.5mg粗制酰胺。將一部分所得粗酰胺(21.3mg)的通過反相HPLC純化，得到11.9mg為無色固體的標題化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.34(3H，t，J＝7.6Hz)，2.44(3H，s)，2.52(3H，s)，2.79(2H，q，J＝7.6Hz)，6.79(1H，d，J＝1.6Hz)，6.89-6.91(2H，m)，7.26(2H，d，J＝9.1Hz)，7.52(1H，d，J＝9.4Hz)，7.93(2H，d，J＝9.1Hz)，8.00(1H，d，J＝5.5Hz)，8.96(1H，s)ESI-MS 實測值m/z 419[M+H]+實施例69N-(2-環丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯甲酰胺使用20mg制備例41-1所得化合物和21.8mg制備例33-2所得化合物，進行與實施例1同樣的操作，得到23.6mg標題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)0.88-0.89(4H，m)，2.04-2.08(1H，m)，2.47(3H，s)，7.37-7.40(5H，m)，8.07(2H，d，J＝8.8Hz)，8.28-8.32(1H，m)，8.61(1H，s)，8.90(1H，s)，10.38(1H，s).
實施例70N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-(3-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯甲酰胺使用43.9mg制備例39-4所得化合物和50.0mg制備例34-2所得化合物，進行與實施例1同樣的操作，得到45.6mg為淡黃色固體的標題化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.35(3H，t，J＝7.6Hz)，2.46(3H，s)，2.80(2H，q，J＝7.6Hz)，6.93(1H，dd，J＝9.4，2.0Hz)，7.19(1H，dd，J＝7.4，5.1Hz)，7.34(2H，d，J＝9.2Hz)，7.54(1H，d，J＝9.4Hz)，7.83(1H，s)，7.99(2H，d，J＝9.2Hz)，8.06(1H，dd，J＝7.4，1.6Hz)，8.34(1H，dd，J＝4.7，1.6Hz)，8.98(1H，s)ESI-MS 實測值m/z 441[M+H]+實施例71N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-(4-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯甲酰胺使用43.9mg制備例39-4所得化合物和50.0mg制備例35-2所得化合物，進行與實施例1同樣的操作，得到50.7mg為淡褐色固體的標題化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.36(3H，t，J＝7.4Hz)，2.47(3H，s)，2.81(2H，q，J＝7.4Hz)，6.92(1H，dd，J＝9.4，2.0Hz)，7.27-7.30(2H，m)，7.33(2H，d，J＝9.2Hz)，7.55(1H，d，J＝9.4Hz)，7.72(1H，s)，7.99(2H，d，J＝9.1Hz)，8.37(1H，d，J＝5.1Hz)，8.98(1H，s)CI-MS 實測值m/z 441[M+H]+實施例724-(6-氯噠嗪-3-基氧基)-N-(2-環丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺使用20mg制備例41-1所得化合物和19.3mg制備例36-2所得化合物，進行與實施例1同樣的操作，得到11.3mg標題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)0.88-0.91(4H，m)，2.05-2.07(1H，m)，2.47(3H，s)，7.37-7.45(4H，m)，7.70(1H，d，J＝9.3Hz)，8.02(1H，d，J＝9.3Hz)，8.09(2H，d，J＝8.8Hz)，8.90(1H，s)，10.38(1H，s).
實施例73N-(2-環丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-6-苯氧基煙酰胺使用20mg制備例41-1所得化合物和16.5mg 6-苯氧基煙酸，進行與實施例1同樣的操作，得到21.0mg標題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)0.86-0.91(4H，m)，2.05-2.08(1H，m)，2.46(3H，s)，7.18-7.22(3H，m)，7.26-7.35(2H，m)，7.42-7.47(3H，m)，8.39(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，8.74(1H，d，J＝2.0Hz)，8.86(1H，s)，10.41(1H，s).
實施例745-苯氧基嘧啶-2-甲酸(2-環丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)酰胺使用20mg制備例41-1所得化合物和16.6mg 5-苯氧基嘧啶-2-甲酸，進行與實施例1同樣的操作，得到25.9mg標題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)0.88-0.91(4H，m)，2.06-2.08(1H，m)，2.48(3H，s)，7.27-7.33(3H，m)，7.45-7.51(3H，m)，7.57-7.58(1H，m)，8.78(2H，s)，8.96(1H，s)，10.88(1H，s).
實施例754-苯磺酰基-N-(2-環丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺使用20mg制備例41-1所得化合物和18.2mg 4-苯磺酰基苯甲酸，進行與實施例1同樣的操作，得到21.0mg標題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)0.86-0.89(4H，m)，2.05-2.08(1H，m)，2.45(3H，s)，7.32(1H，dd，J＝9.3，2.0Hz)，7.41-7.42(1H，m)，7.66(2H，m)，7.72-7.74(1H，m)，8.01-8.03(2H，m)，8.14(4H，s)，8.85(1H，s)，10.56(1H，s).
實施例76N-(2-環丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-苯乙氧基苯甲酰胺三氟乙酸鹽使用50mg制備例41-1所得化合物和46.5mg制備例37-2所得化合物，進行與實施例1同樣的操作，將所得粗產物通過反相HPLC(YMC-Pack ODS-AQ，乙腈-水(0.1％TFA)(10∶90-90∶10))純化，得到58.6mg標題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)0.95-0.99(2H，m)，1.12-1.14(2H，m)，2.24-2.29(1H，m)，2.56(3H，s)，3.08(2H，t，J＝6.8Hz)，4.31(2H，t，J＝6.8Hz)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz)，7.23-7.26(1H，m)，7.31-7.36(4H，m)，7.83(1H，d，J＝9.8Hz)，8.01-8.05(3H，m)，9.24(1H，s)，10.60(1H，s).
實施例77N-(2-環丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-(2-苯氧基乙氧基)苯甲酰胺三氟乙酸鹽使用15mg制備例41-1所得化合物和15mg 4-(2-苯氧基乙氧基)苯甲酸，進行與實施例1同樣的操作，將所得粗產物通過反相HPLC(YMC-Pack ODS-AQ，乙腈-水(0.1％TFA)(10∶90-90∶10))純化，得到13.9mg標題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)0.96-1.00(2H，m)，1.13-1.15(2H，m)，2.25-2.29(1H，m)，2.56(3H，s)，4.35-4.36(2H，m)，4.44-4.44(2H，m)，6.97-6.99(3H，m)，7.19(2H，d，J＝8.8Hz)，7.31-7.33(2H，m)，7.83(1H，d，J＝9.8Hz)，8.02-8.05(3H，m)，9.25(1H，s)，10.62(1H，s).
實施例785-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(2-環丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)酰胺二(三氟乙酸)鹽使用30mg制備例41-1所得化合物和32mg制備例3-4所得化合物，進行與實施例1同樣的操作，將所得粗產物通過反相HPLC(YMC-Pack ODS-AQ，乙腈-水(0.1％TFA)(10∶90-90∶10))純化，得到26mg標題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)0.99(2H，m)，1.18(2H，m)，2.30(1H，m)，2.55(3H，s)，5.25(2H，s)，7.06(1H，dd，J＝9.0，2.3Hz)，7.31(1H，d，J＝2.3Hz)，7.40-7.45(3H，m)，7.63(1H，d，J＝7.8Hz)，7.88-7.95(2H，m)，8.16(1H，dd，J＝9.8，2.0Hz)，8.64(1H，m)，9.25(1H，s)，10.74(1H，s)，11.77(1H，s).
實施例791-芐基吡咯烷-3-甲酸(2-環丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)酰胺使用62mg制備例41-1所得化合物和50mg1-芐基吡咯烷-3-甲酸，進行與實施例1同樣的操作，得到12mg標題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)0.80-0.90(4H，m)，1.90-2.10(3H，m)，2.40-2.50(2H，m)，2.42(3H，s)，2.60-2.80(1H，m)，2.88(1H，t，J＝8.8Hz)，3.00-3.10(1H，m)，3.57(1H，d，J＝12.8Hz)，3.62(1H，d，J＝12.8Hz)，7.05(1H，dd，J＝2.0Hz，9.6Hz)，7.20-7.30(1H，m)，7.30-7.40(5H，m)，8.77(1H，d，J＝0.8Hz)，9.96(1H，s).
產業實用性本發明的化合物具有MCH-1R拮抗作用，可用作例如肥胖癥、糖尿病、激素分泌異常、高血脂癥、痛風、脂肪肝、肝炎、肝硬化等代謝系統疾病；例如心絞痛、急性·缺血性心力衰竭、心肌梗塞、冠狀動脈硬化、高血壓、腎病、電解質異常等循環系統疾病；例如貪食癥、情緒障礙、抑郁癥、焦慮、癲癇、譫妄、癡呆、精神分裂癥、注意力缺陷·多動性障礙、記憶障礙、睡眠障礙、認知障礙、運動障礙、感覺異常、嗅覺障礙、嗎啡耐受性、麻醉劑依賴癥、酒精依賴癥等中樞和末梢神經系統疾病；例如不孕癥、早產、性機能障礙等生殖系統疾病；以及消化道疾病、呼吸器官疾病、癌癥或皮膚色素沉著等的預防藥或治療藥。
權利要求
1.式[I]所示的咪唑并吡啶化合物或其可藥用的鹽 式中，R1和R2各自獨立，表示選自1)氫原子、2)鹵素原子、3)C1-6烷基、4)C2-6鏈烯基、5)C3-8環烷基-C0-4烷基、6)C1-6烷基氨基、7)二C1-6烷基氨基、8)C1-6烷基羰基氨基、9)C1-6烷基羰基(C1-6烷基)氨基、10)3～8元的雜環烷基-C0-4烷基、以及11)吡唑基-C1-4烷基的取代基，其中，烷基部分的任意氫原子根據情況可被R5取代，環烷基或雜環烷基部分的任意氫原子根據情況可被R6取代，R1和R2不同時為氫原子，或者R1和R2一起，與它們所結合的碳原子一起形成根據情況可被R6取代的5～8元的碳環；R3表示氫原子、鹵素原子，C1-6烷基或C1-6烷基氧基；R4表示氫原子或C1-6烷基；R5表示選自鹵素原子、氰基、羥基、氨基、根據情況可被氟原子或羥基取代的C1-6烷基、一C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、根據情況可被氟原子取代的C1-6烷基氧基、C1-6烷基氧基C1-6烷基、C1-6烷基氧基羰基、C1-6烷基氧基羰基氨基、C1-6烷基氧基羰基(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基(C1-6烷基)氨基、氨基甲酰基、一C1-6烷基氨基甲酰基、二C1-6烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基氨基、一C1-6烷基氨基甲酰基氨基、二C1-6烷基氨基甲酰基氨基、一C1-6烷基氨基甲酰基(C1-6烷基)氨基、二C1-6烷基氨基甲酰基(C1-6烷基)氨基、氨基甲酰基氧基、一C1-6烷基氨基甲酰基氧基、二C1-6烷基氨基甲酰基氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基、氨磺酰基、一C1-6烷基氨磺酰基、二C1-6烷基氨磺酰基、氨磺酰基氨基、(一C1-6烷基氨磺酰基)氨基、(二C1-6烷基氨磺酰基)氨基、一C1-6烷基氨磺酰基(C1-6烷基)氨基和二C1-6烷基氨磺酰基(C1-6烷基)氨基的取代基；R6表示R5或氧代基；W表示a)-(CH2)m+1-b)-(CH2)m-CH＝CH-(CH2)n-c)-(CH2)m-O-(CH2)n-、d)-O-(CH2)m+1-O-、e)-(CH2)m-S(O)y1-(CH2)n-、f)-(CH2)m-C(O)-(O)y2-(CH2)n-、g)-(CH2)m-C(O)-NH-(CH2)n-、h)-(CH2)m-NH-C(O)-(CH2)n-、或i)-(CH2)m-NH-(CH2)n-、該取代基的亞烷基部分的任意氫原子根據情況可被R5取代，m和n各自獨立，為0～10的整數，滿足0≤m+n≤10，y1表示0、1或2，y2表示0或1；Ar1是二價取代基，表示a)根據情況可被R5取代的1或2環性的3～8元芳族或脂族雜環基、或者b)根據情況可被R5取代的1或2環性的3～8元芳族或脂族碳環基；Ar2表示根據情況可具有取代基的5～6元芳族碳環基或根據情況可具有取代基的5～6元的芳族雜環基。
2.權利要求1的化合物或其可藥用的鹽，其中，R1選自甲基、乙基、異丙基、叔丁基、羥基甲基、1-甲基-1-羥基乙基、環丙基、四氫呋喃-3-基、3-氧代環丁基、3-甲氧基環丁基、甲氧基甲基、吡咯烷-1-基丙基、3-嗎啉-4-基丙基、3-羥基丙基、3-羥基-3-甲基丁基、3-(3-氟吡咯烷-1-基)丙基、3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)丙基和3-羥基-3-甲基環丁基等。
3.權利要求1或2的化合物或其可藥用的鹽，其中，R2選自氫原子、甲基、乙基、羥基甲基、1-羥基乙基、環丙基、甲氧基甲基、氰基甲基、吡咯烷-1-基甲基。
4.權利要求1～3中任一項的化合物或其可藥用的鹽，其中，R3為氫原子、甲基或甲氧基。
5.權利要求1～4中任一項的化合物或其可藥用的鹽，其中，R4為氫原子或甲基。
6.權利要求1～5中任一項的化合物或其可藥用的鹽，其中，W選自-CH＝CH-、-O-、-O-CH2-、-CH2-O-、-CH2-S-、-CF＝CH-、-CH＝CF-、-CHF-CH2-和-CH2-CHF-。
7.權利要求1-6中任一項的化合物或其可藥用的鹽，其中，Ar1為選自1，4-亞苯二基、噻唑-2，4-二基、2-氧代-1，2-二氫吡啶-1，4-二基、2-甲氧基-1，4-亞苯二基、2-甲基-1，4-亞苯二基、哌啶-1，4-二基、氮雜環丁烷-1，3-二基、2-氟-1，4-亞苯二基、2-氯-1，4-亞苯二基、吡啶-2，5-二基、6-氯-吡啶-2，5-二基、嘧啶-2，5-二基、吡嗪-2，5-二基、噠嗪-3，6-二基、1H-咪唑-1，4-二基、[1，3，4]噻二唑-2，5-二基、[1，3，4]二唑-2，5-二基、1H-吲哚-2，5-二基、1H-苯并咪唑-2，5-二基、苯并唑-2，5-二基、苯并噻唑-2，6-二基、苯并噻唑-2，5-二基、吡咯烷-1，3-二基、1H-[1，2，4]三唑-1，3-二基、4-甲基-2H-[1，2，3]三唑-2，5-二基、[1，2，4]二唑-3，5-二基、2H-四唑-2，5-二基、5-甲基-1H-吡唑-1，4-二基、1，4-亞環己基和1，3-亞環戊基的基團。
8.權利要求1～7中任一項的化合物或其可藥用的鹽，其中，Ar2為選自苯基、6-氯吡啶-3-基、4-氯吡啶-2-基、5-氟吡啶-2-基、3-氟吡啶-2-基、6-氟吡啶-2-基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-氟-嘧啶-2-基、6-甲基吡啶-2-基、1，3-噻唑-2-基、3-二氟甲氧基吡啶-6-基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-(甲硫基)吡啶-2-基、4-甲基磺酰基苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、2-氟吡啶-5-基、3-氟吡啶-6-基、3-氯吡啶-6-基、2-甲氧基吡啶-5-基、3-甲氧基吡啶-6-基、5-三氟甲基吡啶-2-基、3-三氟甲基吡啶-2-基、4-三氟甲基吡啶-2-基、2-三氟甲基吡啶-5-基、6-氯噠嗪-3-基的基團。
9.權利要求1的化合物或其可藥用的鹽，其中，式[I]所示化合物選自N-[2-(3-反式-甲氧基環丁基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺、4-(5-氟吡啶-2-基甲氧基)-N-(2-異丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺、N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-3-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺、N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-3-氟-4-(吡啶-2-基氧基甲基)苯甲酰胺、3-氟-N-[3-甲基-2-(四氫呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-((E)-2-吡啶-2-基乙烯基)苯甲酰胺、N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-((Z)-2-氟-2-吡啶-2-基乙烯基)苯甲酰胺、N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-(2-氟-2-吡啶-2-基乙基)苯甲酰胺、N-[3-甲基-2-(四氫呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-(吡啶-2-基甲基磺烷基)苯甲酰胺、4-(4-氯吡啶-2-基氧基)-N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺、N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-(4-甲基磺烷基吡啶-2-基氧基)苯甲酰胺、N-[3-甲基-2-(3-氧代基環丁基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-((E)-2-吡啶-2-基乙烯基)苯甲酰胺、4-(芐氧基)-N-[3-甲基-2-(3-吡咯烷-1-基丙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)]苯甲酰胺、N-[3-甲基-2-(3-吡咯烷-1-基丙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺、4-[(E)-2-(6-氟吡啶-2-基)乙烯基]-N-[3-甲基-2-(四氫呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯甲酰胺、4-[(E)-2-(5-氟吡啶-2-基)乙烯基]-N-[2-(1-羥基1-甲基乙基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯甲酰胺、4-[(E)-2-(5-氟吡啶-2-基)乙烯基]-N-[3-甲基-2-(四氫呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯甲酰胺、N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-[(Z)-1-氟-2-吡啶-2-基乙烯基]苯甲酰胺、4-[(Z)-1-氟-2-吡啶-2-基乙烯基]-N-[3-甲基-2-(四氫呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)]-苯甲酰胺、N-[3-甲基-2-(3-吡咯烷-1-基丙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]苯甲酰胺、和N-[2-(3-羥基-3-甲基環丁基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-((E)-2-吡啶-2-基乙烯基)苯甲酰胺。
10.權利要求1的化合物或其可藥用的鹽，其中，式[I]所示化合物為N-[2-(3-反式-甲氧基環丁基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺。
11.權利要求1的化合物或其可藥用的鹽，其中，式[I]所示化合物為N-[3-甲基-2-(3-吡咯烷-1-基丙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺。
12.權利要求1的化合物或其可藥用的鹽，其中，式[I]所示化合物為N-[3-甲基-2-(3-氧代基環丁基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-((E)-2-吡啶-2-基乙烯基)苯甲酰胺。
13.權利要求1的化合物或其可藥用的鹽，其中，式[I]所示化合物為4-[(E)-2-(5-氟吡啶-2-基)乙烯基]-N-[3-甲基-2-(四氫呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯甲酰胺。
14.權利要求1的化合物或其可藥用的鹽，其中，式[I]所示化合物為4-[(Z)-1-氟-2-吡啶-2-基乙烯基]-N-[3-甲基-2-(四氫呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯甲酰胺。
15.式[I]所示化合物的制備方法，該方法包含下述步驟1)使式[II]所示化合物與式[III]所示化合物進行酰胺化的步驟， 式中，Ar1P表示根據情況可具有保護基團的Ar1，Ar2P表示根據情況可具有保護基團的Ar2，Ar1、Ar2和W與權利要求1所述的含義相同， 式中，R1P表示根據情況可具有保護基團的R1，R2P表示根據情況可具有保護基團的R2，R1、R2和R3與權利要求1所述的含義相同；2)R4不為氫原子時，將上述步驟所得化合物與式[IV]所示化合物縮合的步驟；R4-X1[IV]式中，X1表示離去基團，R4與權利要求1所述的含義相同；3)根據需要除去保護基團的步驟。
16.黑色素凝集激素受體拮抗劑，該拮抗劑含有權利要求1～14的化合物作為有效成分。
17.藥物組合物，該藥物組合物含有權利要求1～14的化合物和可藥用的載體。
18.以權利要求1～14的化合物作為有效成分的下述疾病的預防藥或治療藥以肥胖癥、糖尿病、激素分泌異常、高血脂癥、痛風、脂肪肝、肝炎和肝硬化為代表的代謝系統疾病；以心絞痛、急性·缺血性心力衰竭、心肌梗塞、冠狀動脈硬化、高血壓、腎病和電解質異常為代表的循環系統疾病；以貪食癥、情緒障礙、抑郁癥、焦慮、癲癇、譫妄、癡呆、精神分裂癥、注意力缺陷·多動性障礙、記憶障礙、睡眠障礙、認知障礙、運動障礙、感覺異常、嗅覺障礙、嗎啡耐受性、麻醉劑依賴癥和酒精依賴癥等為代表的中樞和末梢神經系統疾病；以不孕癥、早產和性機能障礙為代表的生殖系統疾病；消化道疾病；呼吸器官疾病；癌癥或皮膚色素沉著。
19.權利要求18的預防藥或治療藥，該預防藥或治療藥是肥胖癥的預防藥或治療藥。
全文摘要
本發明提供式[I]所示咪唑并吡啶化合物，[式中，R
文檔編號A61K31/506GK1950372SQ200580015009
公開日2007年4月18日 申請日期2005年5月9日 優先權日2004年5月10日
發明者櫻庭俊司, 守谷實, 高橋秀和, 岸野博之, 實岡誠, 龜田稔, 金谷章生 申請人:萬有制藥株式會社