含有以分子形式分散屈螺酮的組合物的制作方法

專利名稱：含有以分子形式分散屈螺酮的組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及藥物制劑科學領域，特別涉及改善親脂性化合物如甾族分子的溶解度和生物利用度的方法，特別涉及屈螺酮。本發明的具體制劑技術涉及提供以分子形式分散的屈螺酮的一般原理。
背景技術：
未經配制的屈螺酮在胃腸道中的吸收不好，部分是由于它在水中的溶解度差以及在水中的溶出速率低。此外，屈螺酮在酸性環境包括胃中由胃液提供的環境中的化學穩定性較差。事實上，當屈螺酮與pH約為1的鹽酸溶液接觸后，幾乎50％的屈螺酮在30分鐘內被降解成其無治療活性的異構體。因此可建議采用腸溶包衣。考慮到屈螺酮本質上作為甾族分子，應在胃腸道(GI道)的上部分，如在胃粘膜和/或十二指腸粘膜處被吸收，這就要求屈螺酮在GI道起點就應該已經完全溶解。
已發現當屈螺酮以微粉化的形式來提供時，它的體外溶出速率較高。例如，在溶出試驗開始后的30分鐘時，至少70％的屈螺酮溶出。然而，微粉化技術要求有特定的設備，而這些設備較為昂貴而且可能難于操作。
可能需要包括微粉化形式屈螺酮的那些形式的可供選擇的(altemative)制劑。
眾所周知不同的制劑技術可用于制備其中活性成分與液體、半固體或固體賦形劑相混合的藥物組合物。然而，這種技術僅僅旨在獲得所述活性物質均勻分散在載體中的極精細顆粒，而并非使所述活性化合物以分子水平分散在賦形劑中。此外，這種制劑技術并未提示制備其中活性化合物在開始關鍵的步驟中溶解在載體中，并且該載體然后構成最終組合物或至少構成最終組合物的一部分的組合物的方法。
WO 02 45693描述了適用于需要掩蓋味道或者期望包衣破損的場合的活性物質劑型。該劑型含有均勻地分散或溶于選自以下組中的基質中的活性化合物石蠟、脂肪醇、甘油三酯、以及脂肪酯。
US 5,789,442涉及用于非胃腸道或腸道給藥的、其中活性化合物與常規賦形劑如液體、半液體、固體有機或者無機載體相混合的制劑。
US 5,569,652涉及通過將活性化合物與載體和稀釋劑一同加工而得的活性化合物制劑。
US 5,656,622涉及雌二醇的新衍生物，可以以膠囊或片劑的形式來提供它與屈螺酮的組合。
EP 1 260 225涉及包含雌激素的組合物。
WO 2004/041289描述藥物片劑制劑中的屈螺酮，該制劑通過常規的流化床技術制備。
WO 2004/0222065涉及包含睪酮衍生物和任選的孕激素(其中提及屈螺酮)的組合物，其中所述藥物存在于在水性或油性混懸液中。
其他技術建議采用微粉化形式的活性化合物，以通過獲得活性化合物在水中的快速溶出來改善生物利用度。
WO 01/52857提及包含屈螺酮的組合物，其中屈螺酮在被噴霧到惰性載體上之前，溶解在適合的溶劑例如甲醇或乙酸乙酯(ethyl actetate)中。
盡管先前的努力已經使屈螺酮經口給藥的生物利用度獲得一定的改善，但這些努力并沒有除去在所述藥物能夠被吸收之前屈螺酮在胃腸液中的最初的溶出步驟。

發明內容
現提供一種藥物組合物，其包含至少一種以分子分散的形式存在的甾族藥物如孕激素(例如屈螺酮、孕酮、依普利酮、依托孕烯)和/或雌激素(雌二醇及其酯)。也就是說，所述組合物包含甾族藥物，優選地是屈螺酮，它在組合物中以非顆粒的形式存在。以分子分散的形式存在是指藥物以溶解狀態存在于賦形劑中。因為以分子形式分散的藥物在劑量單位崩解時立即溶出，因此藥物的釋放將會非常迅速。在其中藥物以分子形式分散的藥物組合物中，崩解時間實際上就是藥物釋放的速率決定步驟，這意味著本發明可以顯著地改善生物利用度。
優選地，所述組合物以固體、半固體或者以液體形式來提供，所有形式均優選地適用于口服給藥，并優選地將與胃液接觸，然后從胃腸道處被吸收。據發現，這種組合物具有高的生物利用度、良好的化學穩定性以及快速的體外溶出，并且可以在不必需昂貴設備或安全設施的條件下生產。
本發明不僅涉及藥物組合物，還涉及制備所述組合物的方法，以及所述組合物的應用。
提供本發明組合物的方法包括以下步驟a)提供屈螺酮和一種或更多種載體；以及b)將屈螺酮完全溶解在所述的一種或更多種載體中；以及c)任選地，將步驟b)所得的混合物干燥。
具體實施例方式
已發現包含以分子分散形式存在的屈螺酮的藥物組合物在制備方法、物理或化學穩定性、體外溶出、人結腸細胞體外滲透以及體內生物利用度方面表現出優越的性能。
在第一方面中，本發明提供包含以分子形式分散在藥物學可接受的載體中的屈螺酮的組合物。換句話說，本發明涵蓋包含屈螺酮的組合物，其中無論所述組合物是固體、半固體還是以液體的形式存在，屈螺酮均以溶解的形式存在于藥物學可接受的載體中。所有組合物的共同特征是無需采用常規的屈螺酮溶液的形式，屈螺酮即可以分子水平溶解在藥物學可接受的載體中，并且表現出與已溶解的屈螺酮相似的性質。典型地，屈螺酮不能被X-射線衍射分析或者被其他適合的方法如光學顯微鏡、電子顯微鏡或者溶出檢測出。由于所述藥物已經以溶解的形式存在，也就是說以分子形式分散，因此當劑量單位發生崩解時藥物立即溶出。因此，劑量單位的共同特征是當將劑型的崩解時間與溶出時間相比時，在與分析方法相關的誤差之內，它們將同時發生。
換句話說，本發明涵蓋包含無論所述組合物是固體、半固體或是以液體形式存在，屈螺酮均以溶解的形式存在于藥物學可接受的載體中的組合物。所有組合物的共同特征是無需采用常規的屈螺酮溶液的形式，屈螺酮即可以分子水平溶解在藥物學可接受的載體中，并且表現出與已溶解的屈螺酮相似的性質。
有利地，本發明的組合物表現出屈螺酮在體外的快速溶出。快速溶出被定義為在體外溶出試驗開始后的30分鐘的時間點時，至少70％的屈螺酮自所述組合物中溶出，特別地，在體外溶出試驗開始后20分鐘的時間點時，溶出至少80重量％的屈螺酮，甚至更優選地，在體外溶出試驗開始后15分鐘的時間點時，溶出至少85重量％的屈螺酮。所述試驗如下進行采用37℃的900ml水作為溶出介質，采用USP XXVIII漿法裝置2作為溶出試驗裝置，在50～100rpm如50或75rpm下操作。
如前所述，可以通過使用微粉化的藥物獲得高的生物利用度。但是，該技術具有一些缺點，因為微粉化的藥物在生產過程中易于絮凝，而且對其進行處理的人員在操作過程中容易暴露在其粉塵中。這些缺點可以通過本發明生產方法避免，該方法需要較少的步驟、可降低生產過程中粉塵的形成、增高容納(containment)水平、提高環境和職業安全性、降低生產成本、改善混合均勻度和改善劑量均勻度。
優選地，本發明的組合物是固體、半固體或液體的形式。
根據本發明，固體組合物可被稱作固溶體(solid solution)。
根據本發明，半固體和液體組合物用于定義含有溶解形式的屈螺酮的溶液，其中所述溶劑具有能決定所述組合物是否為半固體或液體組合物的粘度和/或熔點。
術語“以分子形式分散(的)”或“分子分散體”用于描述其中組分A(如屈螺酮)以分子水平分散在另一種組分B(如溶劑或聚合物)之中的任何固體、半固體和液體系統，因此，通過X-射線衍射分析法不應檢測出晶體形式的組分A，同時不管是以晶體形式還是無定形形式存在，通過顯微鏡也不應檢測出顆粒形式的組分A。術語“分子分散體”應當理解為無論B的性質如何，屈螺酮都溶解在組分B中。也就是說，術語“以分子形式分散”可以與術語“以分子形式溶解”相互替換。
術語“固體分散體”是指其中屈螺酮基本上以非顆粒形式存在并分散于聚合物基質中的情況。該情況也可稱作“固溶體”。可選擇地，屈螺酮以晶體形式存在并分散在聚合物基質中，所述晶體如此細微以至于它們不能被X-射線衍射分析檢測出。用于此處的術語“基本上非顆粒”系指其中大于90％的屈螺酮為非顆粒形式的情況。
可選擇地，可以通過顯微鏡來檢查顆粒物質如晶體和無定形顆粒的不存在。用于此處的術語“基本上非顆粒”系指當采用顯微鏡進行分析時其中超過90％的屈螺酮為非顆粒形式的情況。
術語“固溶體”用于描述其中一種組分以分子水平分散在另一種組分之中的任何固體系統。
在特別的形式中，固溶體的特征在于含有以分子形式分散在溶劑中的屈螺酮(或另一種活性成分)，其中所述溶劑吸收到在吸收所述溶劑的同時仍能夠保持為固體的載體上。也就是說，屈螺酮完全溶解于存在于載體表面的溶劑中。形成這種固溶體的方法如下使屈螺酮完全溶解于溶劑中，然后通過加入能吸收溶劑的固體載體將溶劑轉化為固體，而同時保持屈螺酮的溶解形式。固溶體包含以分子形式分散在組合物中的屈螺酮，更明確地說，包含分散在溶劑中的屈螺酮。
術語“溶液”被用于描述其中一種組分以分子水平分散在另一種組分中的任何半固體和液體系統。
因此應當理解，本發明組合物包含非顆粒形式的屈螺酮，例如，其中屈螺酮不是以微粉化的顆粒或納米級顆粒的形式存在于組合物中。于是，術語“以分子形式分散”基本排除了其中非常細微的屈螺酮顆粒如微粉化顆粒或納米級顆粒與藥物學可接受的成分或載體干燥混合的組合物，或者其中最終組合物仍包含顆粒形式的屈螺酮的組合物。
術語“過飽和溶液”用于描述所含藥物的濃度高于其在室溫下測定的飽和濃度的溶液。也就是說，盡管屈螺酮的含量較高，也不會有晶體藥物可以被粉末X-射線衍射分析檢測出。基本上，過飽和溶液被認為是熱力學不穩定的，將生成飽和溶液和重結晶的藥物。
術語“穩定的過飽和溶液”用于描述其中沒有重結晶藥物可以被X-射線衍射分析檢測出的過飽和溶液。例如，可以通過加入重結晶抑制劑來實施穩定化。
術語“微乳”用于描述當其組分與水性介質接觸時會自發或基本上自發地形成的，稍微不透明的、乳白色的、非不透明的(non-opaque)或者基本上不透明的膠態分散體。微乳具有熱力學穩定性，含有平均直徑小于約2μm的小液滴(droplet)或液態“納米”大小的顆粒。典型地，并入微乳中的親脂性藥物以溶解形式存在于所述小液滴或液態“納米”大小顆粒之內。
術語“微乳前濃縮物(micro-emulsion pre-concentrate)”系指在水性介質例如在水中，例如在稀釋度為1∶1～1∶10，如1∶10時，或者于口服后在胃液中能夠自發地形成微乳的組合物。
在本發明的一個具體實施方案中，所述組合物為液體形式。因此，所述組合物包含室溫下為液體或者熔點低于40℃的藥物學可接受的溶劑。這種溶劑可以選自下文所列的h)至u)項。
在另一個具體實施方案中，所述藥物學可接受的溶劑在室溫下是半固體和/或者熔點低于40℃。這種溶劑可以選自下文所列的h)至u)項。
一般而言，用于本發明液體或半固體組合物中且在室溫下為液體或半固體的溶劑包括但不限于乙醇、異丙醇、甘油、丙二醇、transcutol(乙烯二乙二醇單乙醚(ethylendiglycolmonoethylether))、多元醇、檸檬酸酯、甘油單酯、甘油二酯、植物油、植物油酯、半合成(partial synthetic)甘油三酯(例如中鏈甘油三酯(MCT)如miglyol)、合成甘油三酯、甘油脂肪酸酯混合物如Imwitor、脂肪醇、脂肪醇醚、脂肪酸、脂肪酸酯、蠟、石蠟、純化水以及它們的混合物。此外，也可以使用表面活性劑和助溶劑。
本領域技術人員將認識到，若干種上述溶劑的熔點取決于例如烴鏈的長度以及取代的程度。因此，本領域技術人員將能夠容易地選擇適當的溶劑，以生產出液體或半固體組合物。
優選地，所述溶劑選自以下組中乙醇、丙二醇、半合成甘油三酯或植物油。
典型地，多元醇的實例為甘油、丙二醇、山梨醇、甘露醇、肌醇、季戊四醇、麥芽糖醇、乳糖醇。
典型地，檸檬酸酯的實例為檸檬酸三丁酯(tributylcitrat)、檸檬酸三乙酯(triethylcitrat)、乙酰基檸檬酸三丁酯、檸檬酸硬脂酸甘油酯(glycerylstearate citrate)。
典型地，甘油單酯的實例為甘油單硬脂酸酯、甘油單棕櫚酸酯、甘油單油酸酯、甘油單亞油酸酯。
典型地，甘油二酯的實例為甘油二山崳酸酯、甘油二硬脂酸酯。
典型地，植物油的實例為橄欖油、花生油、蓖麻油。
典型地，脂肪的實例有豬油。
典型地，合成和半合成甘油三酯的實例為中性油、softisan、witepsol、suppocire。
典型地，甘油脂肪酸酯的實例為甘油單辛酸酯、甘油月桂酸酯、辛酸/癸酸(caprylaic/capric)甘油酯、甘油硬脂酸酯。
典型地，脂肪醇的實例為辛醇、癸醇、十二醇、十四醇、鯨蠟醇、十八醇、油醇、亞油醇(linolyl alcohol)、蓖麻醇(ricinol)。
典型地，脂肪醇醚的實例為油烯基油酸酯(oleyloleate)、鯨蠟基棕櫚酸酯、油酸乙酯。
典型地，脂肪酸的實例為癸酸、辛酸、月桂酸、棕櫚酸(palmitiylic acid)、軟脂酸、硬脂酸(stearylic acid)、油酸、亞油酸。
典型地，脂肪酸酯的實例為月桂酸、辛酸、癸酸、硬脂酸的酯。
典型地，蠟的實例為白蜂蠟、蜂蠟。
適當的表面活性劑包括但不限于a)卵磷脂b)環氧乙烷和環氧丙烷的嵌段共聚物，如Pluronic和Poloxamer等級c)甘油酯、聚氧乙烯甘油酯以及它們的混合物，如Gelucire、Labrafil和Labrasol等級d)丙二醇酯，如Lauroglycol和Capryol等級e)脂肪酸糖酯，如Sucroestersf)脫水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯以及它們的混合物，如Span和Tween等級g)聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚，聚氧乙烯甘油單、二和三酯，以及它們的混合物，如Cremophor等級。
在本發明令人感興趣的具體實施方案中，本發明的液體和半固體組合物包含以下溶劑h)中鏈甘油三酯i)蓖麻油j)Imwitor308(甘油單辛酸酯)k)CremophorELl)CremophorRH 40(聚氧乙烯-40-甘油-羥基硬脂酸酯)
m)聚乙二醇400n)transcutolP(乙烯二乙二醇單乙醚)o)檸檬酸三乙酯p)7重量％甘油和93重量％聚乙二醇400的混合物q)50重量％Imwitor 308和50重量％聚乙二醇400的混合物r)50重量％蓖麻油和50重量％檸檬酸三丁酯的混合物s)50重量％蓖麻油和50重量％聚乙二醇400的混合物t)75重量％Imwitor742和25重量％聚乙二醇400的混合物u)75重量％Imwitor742、15重量％聚乙二醇400和10重量％乙醇的混合物，或者任何溶劑h)至u)的混合物。
因此，在本發明的一些具體實施方案中，所述至少一種藥物學可接受的載體選自以下組中中鏈甘油三酯、蓖麻油、甘油單辛酸酯(Imwitor308)、辛酸/癸酸甘油酯(Imwitor 742)、聚氧乙烯-35-甘油-三蓖麻油酸酯(Cremophor EL)、聚氧乙烯基-40-甘油-羥基硬脂酸酯(CremophorRH 40)、聚乙二醇400、乙烯二乙二醇單乙醚(transcutolP)、檸檬酸三乙酯和它們的混合物。特別是甘油和聚乙二醇400的混合物、甘油單辛酸酯(Imwitor308)和聚乙二醇400的混合物、蓖麻油和檸檬酸三丁酯的混合物、蓖麻油和聚乙二醇400的混合物、辛酸/癸酸甘油酯(Imwitor742)和聚乙二醇400的混合物、辛酸/癸酸甘油酯(Imwitor742)和聚乙二醇400和乙醇的混合物。
大體而言，2g這種液體或半固體組合物中屈螺酮的量在1mg～30mg范圍內，優選地為8mg。
所有這些液體組合物均可以裝入膠囊，如裝入軟明膠膠囊中。
在本發明另外的具體實施方案中，所述組合物為微乳前濃縮物的形式。大體而言，這種具體實施方案包含上述的液體和半固體溶劑，但還可進一步包含至少一種乳化劑。
本發明的適當的乳化劑涉及聚氧乙烯-35-甘油三蓖麻油酸酯(CremophorEL)、聚氧乙烯-40-甘油-羥基硬脂酸酯(CremophorRH40)、聚氧乙烯-400-單蓖麻油酸酯、聚氧乙烯脂肪酸甘油酯(Gelucire，Labrafil，Labrasol)等。可以將所述乳化劑與適當的共乳化劑(co-emulgator)和/或助溶劑如乙烯二乙二醇單乙醚(TranscutolP)、甘油單辛酸酯(Imwitor308)和丙二醇酯(Lauroglycol，Capryol)相混合。
在本發明的其他具體實施方案中，所述組合物為固體形式。
在其一個具體實施方案中，所述組合物包含在室溫下為固體和/或熔點高于40℃如在40～80℃范圍內的藥物學可接受的載體。作為適當的固體載體可以提及固體聚乙二醇如聚乙二醇6000、植物油和脂肪、半合成甘油三酯、合成甘油三酯、甘油脂肪酸酯的混合物如Imwitor，甘油單酯、二酯、三酯的混合物，聚氧乙烯甘油脂肪酸酯如Gelucire、脂肪酸、脂肪酸酯、蠟、石蠟或者它們的混合物。
在其一些具體實施方案中，所述分子分散體包含基本上均勻地分散在基質中的屈螺酮，所述基質由包含至少一種脂肪醇和至少一種固體石蠟的混合物構成。在其他具體實施方案中，所述基質包含至少一種甘油三酯和至少一種固體石蠟，或者至少一種半合成甘油酯和至少一種固體石蠟，或者至少一種脂肪酸酯和至少一種固體石蠟。在這種制劑中，制劑優選地包含微球。
在本發明另一種形式的固體組合物中，所述藥物學可接受的載體為聚合物。所述聚合物優選地為包含游離的親水基團的親水性聚合物，如側鏈中含有官能團如游離的親水性官能團，如羧基、酯基、羥基、氨基、酰胺、鹵素或者磺基(sulfo-)的聚合物。
水溶性的親水性聚合物的典型實例包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮(Povidone，Kollidon)；聚醋酸乙烯；聚乙烯醇、聚乙烯醇鄰苯二甲酸酯；聚乙二醇(PEG)；聚環氧乙烷；明膠；卡波姆；甲基丙烯酸共聚物；氨基(ammonio)甲基丙烯酸酯共聚物；纖維素；羧甲基纖維素；甲基纖維素；羥乙基纖維素；羥丙基甲基纖維素(HPMC)；羥丙基纖維素(HPC)；醋酸鄰苯二甲酸纖維素；以及鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素酯；或者它們的共聚物或混合物。
所述親水性聚合物也可以是水不溶性聚合物，包括但不限于交聯聚維酮、淀粉羥基乙酸鈉和交聯羧甲纖維素。
優選地，所述聚合物選自以下組中聚乙烯吡咯烷酮(Povidone，Kollidon)和聚乙二醇(PEG)，尤其優選聚乙烯吡咯烷酮。當使用水不溶性聚合物時，優選交聯聚維酮。
所有前述聚合物均為本領域所公知。
聚乙烯吡咯烷酮系指1-乙烯基-2-吡咯烷酮的聚合物。其可作為平均分子量在約2,000～約1,500,000范圍內的Povidione或Kollidon商購獲得。大體而言，所用聚乙烯吡咯烷酮的平均分子量在約7000～約54,000的范圍內，優選地為約28,000～約54,000。
交聯聚維酮系指N-乙烯基-2-吡咯烷酮的水不溶性合成交聯均聚物。大體而言，交聯聚維酮的粒徑為約20μm～約250μm，優選地為約50μm～約250μm(例如參見Kollidon，制藥工業用聚乙烯吡咯烷酮，BASF)。
優選地，屈螺酮與聚合物的比例為約1∶1～約1∶100，更優選地為約1∶2～約1∶20，最優選地為約1∶5～約1∶10。
在通過將屈螺酮和所述聚合物溶解在有機溶劑或有機溶劑的混合物中制備本發明的分子分散體時，適當的有機溶劑包括但不限于二氯甲烷、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、四氫呋喃或者它們的混合物。
可以通過常規的手段除去溶劑例如，在通風櫥(hood)下蒸發除去溶劑；采用雙轉鼓式干燥機、或者噴霧干燥器、或者采用超臨界流體萃取法。
應當了解，除了屈螺酮外，本發明組合物還可以應用于其他藥物分子，以及兩種或更多種類型藥物分子的組合。因此，本發明的組合物可以包含任何呈親脂性并在25℃時水溶性較差的化合物。大體而言，所述化合物在25℃時在水中的溶解度低于1mg/ml，如低于0.5、0.1、0.05或0.01mg/ml。典型地，所述化合物是一般的(in general)甾族分子和/或者激素/抗激素。廣大范圍的其他活性藥物成分可以得益于現有技術，如阿苯達唑、aminogluthethimide、氨基水楊酸(3-、4-或5-氨基水楊酸)胺碘酮、阿司咪唑、硫唑嘌呤、貝克拉胺、貝諾酯、苯哌利多、苯扎貝特、生物素、溴隱亭、甲磺酸溴隱亭、布美他尼、白消安、卡麥角林、卡馬西平、頭孢克肟、鵝去氧膽酸、苯丁酸氮芥、氯喹、氯磺丙脲、氯普噻噸、氯噻酮、桂利嗪、西諾沙星、氯巴占、氯法齊明、氯貝丁酯、氯硝西泮、環戊氯噻嗪、環孢菌素A、氨苯砜、地美環素、二氮嗪、二氟尼柳、洋地黃毒甙、地高辛、雙硫侖、多潘立酮、氟哌利多、依諾沙星、埃坡霉素(epothilone)、乙硫異煙胺、阿維A酯、非洛地平、芬布芬、非索非那定、氟馬西尼(flumazenil)、葉酸、呋塞米、格列吡嗪、格列喹酮、灰黃霉素、氟哌啶醇、氫氯噻嗪、氫氟噻嗪、布洛芬、伊洛前列素、吲哚美辛、異卡波肼、硝酸異山梨醇、異維A酸、依拉地平、伊曲康唑、凱他唑侖、酮康唑、酮洛芬、蘭索拉唑、碘塞羅寧鈉、利舒脲、洛哌丁胺、氯雷他定、勞拉西泮、洛伐他汀、甲苯達唑、美達西泮、甲芬那酸、甲萘醌、美喹他嗪、甲氨蝶呤、米索前列醇、嗎啡、氯硝柳胺、硝苯地平、尼莫地平、硝西泮、奧美拉唑、奧沙西泮、土霉素、泮托拉唑、奮乃靜、保泰松、匹莫齊特、吲哚洛爾、丙磺舒、普羅布考、雙羥萘酸噻嘧啶、乙胺嘧啶、維生素A、核黃素、辛伐他汀、己烯雌酚、舒林酸、磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑、柳氮磺吡啶、舒必利、他莫昔芬、替馬西泮、噻苯達唑、硫鳥嘌呤、生育酚、甲苯磺丁脲、維A酸、氨苯蝶啶、三唑侖、甲氧芐啶以及佐匹克隆。
如上所述，本發明化合物可以是甾族分子或者激素，其中可以提及的有·雄激素，如睪酮及其酯(庚酸睪酮、十一酸睪酮、環戊丙酸睪酮、丙酸睪酮)。
·雌激素/抗雌激素，如雌二醇及其酯(戊酸雌二醇、庚酸雌二醇、環戊丙酸雌二醇、十一酸雌二醇)、雌三醇、雌酮、結合雌激素、馬烯雌酮、炔雌醇、芬雌酸、美雌醇、尼爾雌醇(nylestriol)、炔雌醚、氯米芬、雌激素受體α激動劑、雌激素受體α拮抗劑、雌激素受體β激動劑、雌激素受體β拮抗劑、雌激素受體下調劑(downregulators)。
·皮質類固醇激素，如可的松和糖皮質激素，例如二丙酸氯地米松、倍他米松、戊酸倍他米松、布地奈德、丙酸氯倍他索、丁氯倍他松、醋酸可的松、地塞米松、醋酸氟氫可的松、潑尼松龍、潑尼龍。
·孕激素/抗雄性激素，如環丙孕酮、依托孕烯、去氧孕烯、孕二烯酮、左炔諾孕酮、炔諾酮(norethisterones)、諾孕酯、炔諾酮(norethindrone)、醋炔諾酮、炔異諾酮、諾孕酯、炔諾孕酮、美屈孕酮、醋酸甲羥孕酮、孕酮、孕酮受體A特異性配體、孕酮受體B特異性配體、中孕酮(mesoprogestins)、抗孕酮、asoprisnil、asoprisnil ecamate。
·醛甾酮拮抗劑，如螺內酯、依普利酮、坎利酸鹽、坎利酮、地西利酮、美利酸鹽、丙利酸鹽、環氧司坦、美螺利酮、奧孕酸鹽、螺利酮、螺沙宗、prorenone。
·維生素D激素，如阿法骨化醇、骨化二醇、維生素D2、骨化三醇。
應當了解，本發明組合物可包含超過一種的活性藥物物質，例如，包含兩種或更多種藥物物質的組合。例如，本發明組合物可包含治療有效劑量的屈螺酮和治療有效劑量的雌激素。
藥物制劑的形成任選地，包含分子分散體的組合物可以進一步包括一種或更多種其他活性成分和/或選自以下組中的賦形劑崩解劑、潤滑劑、助流劑、人工甜味劑、填充劑、著色劑和一種或更多種香味劑。
所述包含分子分散體的組合物可以制備成固體劑型。固體劑型包括片劑、薄膜包衣片、顆粒劑、微型藥片、丸劑、膠囊劑和散劑，包括例如所述劑型的任何經修飾的釋放形式，如具有延遲釋放包衣、緩釋包衣、腸溶包衣的劑型，速釋制劑、泡騰劑型以及可咀嚼劑型。膠囊劑包括例如軟明膠膠囊、硬明膠膠囊、羥丙基甲基纖維素(HPMC)膠囊以及角叉菜(carrageenan)膠囊。
在一些具體實施方案中，所述組合物可能適合配制用于口腔或舌下給藥。例如，采用包含屈螺酮在加有香味劑的(flavoured)基質中的分子分散體的錠劑(lozenge)形式；或者屈螺酮存在于惰性基質如明膠、甘油、蔗糖或阿拉伯膠中的軟錠劑(pastille)形式。同樣，聚合物膜中的屈螺酮固溶體不需要作進一步的處理，就可以直接放置在口腔粘膜上。液體組合物可以適用于口腔或舌下噴霧施用。
所有劑型均可以通過本領域公知的方法制備。
典型地，以分子形式分散的組合物中屈螺酮的量在約1～約50重量％范圍內，優選地為約5～約50重量％；它占藥物劑型如片劑、顆粒劑、微型片劑或散劑的約0.1～約5.0重量％，優選地為約1.0～約5.0重量％。也就是說，典型地，以分子形式分散的組合物占所述藥物劑型的約5～100重量％，優選地為約10％～約50重量％。
賦形劑如上所述，除所需的聚合物、溶劑、表面活性劑和結晶抑制劑外，本發明組合物還包含許多其他的賦形劑。
適當的崩解劑選自以下組中交聯羧甲纖維素鈉(羧甲基纖維素鈉的交聯聚合物)、交聯聚維酮、淀粉NF；波拉克林(polacrilin)鈉或鉀以及淀粉羥基乙酸鈉。本領域技術人員應當理解，可壓制片劑在30分鐘內崩解是有利的，在10分鐘內崩解更有利，在5分鐘內崩解最有利；因此，所用的崩解劑優選地使片劑在30分鐘內，更優選地在10分鐘內，最優選地在5分鐘內崩解。
適合的潤滑劑包括滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、氫化植物油等。優選地使用硬脂酸鎂。
適合的助流劑包括熱解法二氧化硅(pyrogenic silica)、滑石粉等。
適合的填充劑包括木糖醇、甘露醇、可壓糖(compressible sugar)、乳糖、磷酸鈣以及微晶纖維素。
適合的人工甜味劑包括糖精、環己烷氨基磺酸鹽(cyclamate)以及阿司帕坦。
如果需要，可以將已知的香味劑和已知的FD & C著色劑加到組合物中。
制備屈螺分子分散體的方法1.可以通過包含以下步驟的方法制備本發明組合物a)提供屈螺酮和一種或更多種載體；以及b)將屈螺酮完全溶解在所述的一種或更多種載體中；以及c)任選地，將步驟b)中所得的混合物干燥。
在上述方法中，優選地，實施步驟b)中將屈螺酮溶解的步驟的于段選自加熱、超聲處理、劇烈混合、攪拌和/或熔融擠出。
將步驟b)中所得混合物干燥的方法包括噴霧干燥或者其他本領域已知的方法。
應當了解，可以使用上述藥物學可接受的載體和上述活性化合物來實施所述方法。
實施例1至6中描述了制備微乳前濃縮物的方法和組合物。大體而言，通過在保證完全將屈螺酮溶解在所述液體/半固體溶劑中的條件下，如在50℃下利用超聲水浴，使液體或半固體溶劑或它們的混合物與屈螺酮相混合，以制備微乳前濃縮物。例如，液體或半固體溶劑的實例如上所述，尤其h)～u)項列出的溶劑。所得前濃縮物可以是每1500mg濃縮物含1mg屈螺酮～每100mg的濃縮物中含1mg屈螺酮，優選地為每1000mg含1mg屈螺酮～每150mg的濃縮物中含1mg屈螺酮，如每750mg濃縮物或每250mg濃縮物中含1mg屈螺酮。
任選地，還向液體/半固體中加入至少一種如上所述的乳化劑。
當將水加到前濃縮物中時，自發地形成可即刻服用的乳白色的微乳。典型地，所加入的水的量為每1g濃縮物2ml～100ml，如每1g濃縮物4ml～80ml，如每1g濃縮物5ml～70ml。
所得微乳在至少3天內未見任何沉降或結晶，并且離心(6000U，10分鐘)也不會導致任何的沉降或結晶。
實施例7中描述了制備含有以分子形式分散的屈螺酮的液體組合物的方法和優選的組合物。含有以分子形式分散的屈螺酮的液體組合物制備如下在25～40℃攪拌下，將一定量的屈螺酮溶解在如上所定義的在室溫下為液體的溶劑中。典型地，以每2g液體中1mg～30mg、優選8mg屈螺酮的量應用。典型地，適當的溶劑的實例如上所述，特別是h)～u)項中所列的溶劑。
根據實施例1～7的組合物可以裝入膠囊。基本上，優選地將根據實施例1～6的組合物裝入硬膠囊，并在填充后將膠囊封閉；實施例7的組合物優選地裝入軟膠囊中。
實施例8表明，本發明液體和半固體組合物中溶劑和表面活性劑的選擇并沒有改變屈螺酮的溶出速率和滲透性；在所有進行研究的制劑中，屈螺酮均被迅速吸收。然而，出人意料地發現根據實施例2的制劑提供對屈螺酮較低程度的降解。
實施例9～13和24描述制備固溶體和優選的制劑的方法基本上，有兩種制備固溶體的方法。在一個具體實施方案(實施例12、13和24)中，將活性化合物與干燥粉末聚合物或者聚合物的混合物以及任選的添加劑如表面活性劑如sucroester相混合。將該混合物通過利用單螺桿擠出機(single screw extruder)或雙螺桿擠出機(twin screw extruder)或類似設備在10～100rpm的轉速下連續擠出。任選地，可將擠出機的溫度分別通過加熱和冷卻控制，以使加工溫度控制在例如40～150℃范圍內。在該加工過程中，全部混合物在最終壓力和溫度下液化，從而使活性化合物溶解在聚合物中。可以將所得的重固化的(resolidified)擠出物切割或打成碎片，經研磨和過篩后用于進一步加工。所得體外溶出數據可參見實施例25。
在另外的具體實施方案(實施例10和11)中，固溶體制備如下噴霧干燥含溶解的形式的活性化合物、聚合物和任選的添加劑如表面活性劑的溶液。本領域技術人員知道，必須根據所使用的設備來調節噴霧干燥條件。將噴霧干燥產品在干燥箱中進一步干燥，或者將噴霧干燥產品貯存在使用干燥劑如五氧化磷的干燥器中進一步干燥。
如前所述，所述聚合物優選地為包含游離親水性基團的親水性聚合物，如側鏈中含有官能團如游離的親水性官能團，如羧基、酯基、羥基、氨基、酰胺、鹵素或磺基(sulfo-)的聚合物。水溶性的親水性聚合物的典型實例包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮(Povidone、Kollidon)；聚醋酸乙烯酯；聚乙烯醇；聚乙烯醇鄰苯二甲酸酯；聚乙二醇(PEG)；聚環氧乙烷；明膠；卡波姆；甲基丙烯酸共聚物；氨基甲基丙烯酸酯共聚物；纖維素；羧甲基纖維素；甲基纖維素；羥乙基纖維素；羥丙基甲基纖維素(HPMC)；羥丙基纖維素(HPC)；醋酸鄰苯二甲酸纖維素；以及鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素酯；或者它們的共聚物或混合物。所述親水性聚合物也可以是水不溶性聚合物，包括但不限于交聯聚維酮、淀粉羥基乙酸鈉以及交聯羧甲纖維素。優選地，所述聚合物選自以下組中聚乙烯吡咯烷酮(Povidone、Kollidon)和聚乙二醇(PEG)，尤其優選聚乙烯吡咯烷酮。當使用水不溶性聚合物時，優選交聯聚維酮。
實施例14～17描述了將固溶體并入口服劑型如片劑的方法。技術人員應當容易想象出，相似的制劑也可裝入硬膠囊中。優選的制劑基本上包括如上所述的親水性聚合物，以加速藥物向小腸液中分配。
實施例18中描述在聚合物薄膜中制備固溶體的方法。基本上，在使用100～1000μm范圍內的刮刀(knife)的膜壓延機(film drawing machine)中，將活性化合物和上述聚合物以及任選的添加劑的溶液或混懸液壓延成薄膜。將所得膜置于干燥箱中干燥，然后切割成既定的單元。這種組合物可以經口給藥(實施例20)以及口腔和舌下給藥(實施例19)。后者具有可以容易地根據每個患者的個體需要調節劑量的優點。所得體外溶出數據可參見實施例26。
實施例21～23描述了口腔和舌下給藥的另一種方法，該方法提供具有低至中等粘度的、直接噴霧到吸收部位的溶液。
實施例實施例1微乳前濃縮物制備如下在50℃下，將18.9g CremophorRH 40、2.1g TranscutolP和9.0g中鏈甘油三酯混合。然后加入40mg的屈螺酮并在50℃下利用超聲水浴混合10分鐘。750mg所得微乳前濃縮物中含有1mg的屈螺酮。
當加入100ml的水時，自發地形成乳白色的微乳。所得微乳在至少3天內未顯示出任何的沉降或結晶。離心(6000 U，10分鐘)未導致任何沉降或結晶。
當加入2000ml的水時，所觀察的結果一致。
實施例2根據實施例1，使用120mg而不是40mg屈螺酮制備的制劑具有相同特性，但250mg所得微乳前濃縮物中含有1mg的屈螺酮。
實施例3微乳前濃縮物制備如下在50℃下，將18.9g CremophorEL、2.1gTranscutolP和9.0g中鏈甘油三酯混合。然后加入40mg屈螺酮并在50℃下利用超聲水浴混合15分鐘。750mg所得微乳前濃縮物中含有1mg的屈螺酮。
當加入100ml水時，自發地形成輕微不透光的微乳。所得微乳在至少3天內未顯示出任何的沉降或結晶。離心(6000 U，10分鐘)未導致任何沉降或結晶。
當加入2000ml的水時，所觀察的結果一致。
實施例4根據實施例3，使用120mg而不是40mg屈螺酮制備的制劑具有相同特性，但250mg所得微乳前濃縮物中含有1mg的屈螺酮。
實施例5微乳前濃縮物制備如下在50℃下，將18.9g CremophorEL、2.1gTranscutolP和9.0g的蓖麻油混合。然后加入40mg屈螺酮并在50℃下利用超聲水浴混合5分鐘。750mg所得微乳前濃縮物中含有1mg的屈螺酮。
當加入100ml水時，自發地形成乳白色的微乳。所得微乳在至少3天內未顯示出任何的沉降或結晶。離心(6000 U，10分鐘)未導致任何沉降或結晶。
當加入2000ml的水時，所觀察的結果一致。
實施例6根據實施例15，使用120mg而不是40mg屈螺酮制備的制劑具有相同特性，但250mg所得微乳前濃縮物中含有1mg的屈螺酮。
實施例7在25～40℃攪拌下，將在1mg～30mg范圍內、優選8mg的量的屈螺酮溶解在1,992g以下液體之一中，以制備包含以分子形式分散的屈螺酮的液體組合物h)中鏈甘油三酯
i)蓖麻油j)甘油單辛酸酯(例如Imwitor308)k)聚氧乙烯-35-甘油-三蓖麻油酸酯(例如CremophorEL)I)聚氧乙烯-40-甘油-羥基硬脂酸酯(CremophorRH 40)m)聚乙二醇400n)transcutol Po)檸檬酸三乙酯p)7％甘油和93％聚乙二醇400的混合物q)50％甘油單辛酸酯(例如Imwitor308)和50％聚乙二醇400的混合物r)50％蓖麻油和50％檸檬酸三丁酯的混合物s)50％蓖麻油和50％聚乙二醇400的混合物t)75％辛酸/癸酸甘油酯(例如Imwitor742)和25％聚乙二醇400的混合物u)75％辛酸/癸酸甘油酯(例如Imwitor742)、15％聚乙二醇400和10％乙醇的混合物如果使用8mg屈螺酮進行制備，那么250mg所得微乳前濃縮物中含有1mg的屈螺酮。
所有的這些組合物以及它們的混合物均可以裝入膠囊，例如裝入軟膠囊中。
實施例8結合體外溶出和體外滲透試驗對根據實施例2、4、6和7的含有以分子形式分散的屈螺酮的組合物進行研究。將250mg各種組合物分散在250mL等滲緩沖鹽溶液中。在Caco-2滲透試驗中測定1mL所得液體，持續120分鐘。Caco-2試驗的原理詳細記載于文獻如Haltner E，Schmitz S，Gindorf C.In vitro Permeabilittsuntersuchungen als Ersatz für Tier-undHumanstudien-welche Voraussetzungen müssen erfüllt sein？ALTEX18(2001)81-87和Le Ferrec E，Chesne C，Artursson P，Brayden D，Fabre G，Gires P，Guillou F，Rousset M，Rubas W.In vitro models of the intestinalbarrierThe report and recommendations of ECVAM workshop 46.ATLAAlternatives to Laboratory Animals.29(2001)649-668中。主要測定了化合物穿過人結腸癌細胞單層的滲透。此外，還研究了屈螺酮轉化為其非活性異構體的消化道代謝以及化學穩定性。體外溶出測定如下使用37℃的900mL水作為溶出介質，使用USP XXVIII漿法裝置2作為溶出測試裝置，在50rpm下操作。
在所有受試組合物中，屈螺酮透過人結腸細胞的表觀滲透性在200～350nm/s之間，表明屈螺酮具有高的滲透性且無顯著性差異。然而，在屈螺酮通過異構化降解的程度方面檢測到差異。在開始(制備所述組合物后)——在溶出后，開始滲透試驗之前——以及在最后，滲透試驗的末期，即與結腸細胞接觸120分鐘后，測定屈螺酮的降解(即轉化為無活性的異構體)

實施例9包含以分子形式分散的屈螺酮的半固體組合物制備如下通過在約100℃和攪拌下將所有成分熔融，使1mg～30mg的量的屈螺酮溶解在1.5g白蜂蠟、2g中鏈甘油三酯和0.07g卵磷脂的混合物中。
該組合物可以裝入軟明膠膠囊或硬明膠膠囊。
實施例10通過噴霧干燥制備屈螺酮的固溶體攪拌下將1g屈螺酮、8gKollidonK30和1g sucroester WE15分散在300mL純化水中。將分散體加熱至60℃并持續攪拌直至所有成分溶解。將所得溶液用Mini Spray DryerBüchi 190(進口溫度120℃，出口溫度80℃，流速4g/min)噴霧干燥。將噴霧干燥產品在采用五氧化磷作為干燥劑的干燥器中貯存至少24小時。
實施例11通過噴霧干燥制備屈螺酮的固溶體攪拌下將1g屈螺酮、8g乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯-共聚物(KollidonVA 64)和1g Gelucire44/14分散在300mL純化水中。將分散體加熱至60℃并持續攪拌直至所有成分溶解。將所得溶液用Mini Spray Dryer Büchi 190(進口溫度120℃，出口溫度80℃，流速4g/min)噴霧干燥。將噴霧干燥產品在采用五氧化磷作為干燥劑的干燥器中貯存至少24小時。
實施例12通過熔融擠出制備屈螺酮的固溶體將10％屈螺酮、50％聚乙烯吡咯烷酮和50％蔗糖單油酸酯混合。在60℃和50rpm下，通過單螺桿擠出機持續擠出所述混合物。
實施例13通過熔融擠出制備屈螺酮的固溶體將30％屈螺酮、30％聚乙二醇6000和40％蔗糖單油酸酯混合。在60℃和50rpm下，通過單螺桿擠出機持續擠出所述混合物。
實施例14可以將根據實施例10～12的組合物加工成片劑。為此，將300g各種組合物和490g微晶纖維素混合，然后加入10g硬脂酸鎂，將混合物再次混合1分鐘。將所得物料直接壓成片劑，獲得片重為80mg的片劑。每片片劑包含3mg的屈螺酮。
實施例15可以將根據實施例10～12的組合物加工成片劑。為此，將300g各種組合物和490g乳糖混合，然后加入10g的硬脂酸鎂，將混合物再次混合1分鐘。將所得物料直接壓成片劑，獲得片重為80mg的片劑。每片片劑包含3mg的屈螺酮。
實施例16可以將根據實施例10～12的組合物加工成片劑。為此，將300g的各種組合物和490g的微晶纖維素混合，然后加入10g的熱解法二氧化硅，將混合物再次混合1分鐘。將所得物料直接壓成片劑，獲得片重為80mg的片劑。每片片劑包含3mg的屈螺酮。
實施例17將100g根據實施例13的組合物和395g微晶纖維素混合，然后加入5g硬脂酸鎂，將混合物再次混合1分鐘。將所得物料直接壓成片劑，獲得片重為50mg的片劑。每片片劑包含3mg的屈螺酮。
實施例18通過攪拌將1g屈螺酮和1g聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物溶解在94g的乙醇中。向所得溶液中均勻地加入17g羥丙基纖維素和17g纖維素的粉末混合物。在使用500μm刮刀的適當膜壓延機上，將所得混懸液壓延成薄膜。干燥后得稍帶白色的厚度為約180μm的紙狀膜(paper-like film)。該膜的一個單元，即約3cm2的一片含1mg的屈螺酮。
實施例19可以將根據實施例18的組合物切割成約1～約15cm2的直接對口腔粘膜給藥的片，其向口腔粘膜釋放0.33～5mg屈螺酮。
實施例20可以將根據實施例18的組合物切割成片，將這些片裝入硬膠囊后用于口服給藥。
實施例21通過攪拌將5g屈螺酮、1g醋酸生育酚和5滴薄荷油溶于乙醇并加乙醇至1000mL。將所得溶液裝入10mL玻璃瓶并蓋上泵噴頭(pump spraynozzle)。一次施用釋放含0.5mg屈螺酮的0.1mL溶液。
實施例22通過攪拌將5g屈螺酮、1g抗壞血酸棕櫚酸酯(ascorbyl palmitate)、50g中鏈甘油三酯、300g CremophorEL和20g甘油單酯溶于乙醇并加乙醇至1000mL。將所得溶液裝入10mL玻璃瓶并蓋上泵噴頭。一次施用噴出含0.5mg屈螺酮的0.1mL溶液。
實施例23將根據實施例21和22的溶液作為舌下噴霧單獨給藥，例如6×噴霧釋放3mg屈螺酮。根據實施例22的制劑提供了在口腔粘膜上的延長的停留時間。
實施例24通過熔融擠出制備屈螺酮的固溶體使10％屈螺酮和90％聚乙二醇6000混合。在60℃和50rpm下，通過使用單螺桿擠出機持續擠出所述混合物。
實施例25在如下體外溶出試驗中對30mg根據實施例24的制劑進行研究采用900mL 37℃的水作為溶出介質，采用USP XXVIII漿法裝置2作為溶出試驗裝置，在50rpm下操作。制劑中所含屈螺酮在10分鐘內被完全溶解。
因此應當了解，在劑型崩解時間內發生了該快速溶出。因此，溶出步驟不是屈螺酮釋放的速率決定步驟。因此應當了解，本實施例中的屈螺酮已經以“溶解的形式”存在，如以分子形式分散存在，不然不可能獲得如此快速的溶出。
實施例26將根據實施例18的組合物切割成9cm2的片(含有3mg屈螺酮)，用于進行如下體外溶出試驗采用900mL 37℃的水作為溶出介質，采用USP XXVIII漿法裝置2作為溶出試驗裝置，在50rpm下操作。發現以下結果在10分鐘后釋放出95.0％的屈螺酮，在20分鐘后釋放出97.1％的屈螺酮，以及在30分鐘后釋放出97.2％的屈螺酮。
權利要求
1.一種組合物，其包含以分子形式分散在至少一種藥物學可接受的載體中的屈螺酮。
2.如權利要求1的組合物，其為液體或半固體形式，其中至少一種所述藥物學可接受的載體選自以下組中甘油、丙二醇、乙烯二乙二醇單乙基醚、多元醇、檸檬酸酯、甘油單酯、甘油二酯、植物油、植物油脂、半合成甘油三酯、合成甘油三酯、甘油脂肪酸酯的混合物、脂肪醇、脂肪醇醚、脂肪酸、脂肪酸酯、蠟、石蠟以及它們的混合物。
3.如權利要求2的組合物，其進一步包含至少一種乳化劑。
4.如前述權利要求中任一項的組合物，其中所述至少一種藥物學可接受的載體選自以下組中中鏈甘油三酯、蓖麻油、甘油單辛酸酯、辛酸/癸酸甘油酯、聚氧乙烯-35-甘油-三蓖麻油酸酯、聚氧乙烯-40-甘油-羥基硬脂酸酯、聚乙二醇400、二乙二醇單乙醚、檸檬酸三乙酯以及它們的混合物。
5.如權利要求4的組合物，其中所述至少一種藥物學可接受的載體選自于以下組中甘油以及聚乙二醇400、甘油單辛酸酯和聚乙二醇400的混合物、蓖麻油和檸檬酸三丁酯的混合物、蓖麻油和聚乙二醇400的混合物、辛酸/癸酸甘油酯和聚乙二醇400的混合物、辛酸/癸酸甘油酯和聚乙二醇400和乙醇的混合物。
6.如前述權利要求中任一項的組合物，其是微乳前濃縮物的形式。
7.如權利要求1的組合物，其是固體形式，其中至少一種所述藥物學可接受的載體在室溫下為固體和/或具有在40～80℃范圍內的熔點，并且選自以下組中聚乙二醇6000、植物油、植物油脂、半合成甘油三酯、合成甘油三酯、甘油脂肪酸酯的混合物，甘油單酯、二酯和三酯的混合物，聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、脂肪酸、脂肪酸酯、蠟、石蠟以及它們的混合物。
8.如權利要求1的組合物，其中所述藥物學可接受的載體是聚合物，優選地是親水性聚合物。
9.如權利要求8的組合物，其中所述親水性聚合物選自以下組中聚乙烯吡咯烷酮；聚醋酸乙烯酯；聚乙烯醇；聚乙烯醇鄰苯二甲酸酯；聚乙二醇；聚環氧乙烷；明膠；卡波姆；甲基丙烯酸共聚物；氨基甲基丙烯酸共聚物；纖維素；羧甲基纖維素；甲基纖維素；羥乙基纖維素；羥丙基甲基纖維素；羥丙基纖維素；醋酸鄰苯二甲酸纖維素；以及鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素；交聯聚維酮；淀粉羥基乙酸鈉；交聯羧甲纖維素；及它們的共聚物，以及它們的混合物。
10.如權利要求1～9中任一項的組合物，其中所述組合物進一步包含雌激素。
11.一種提供以分子形式分散在藥物學可接受的載體中的屈螺酮的方法，所述方法包括以下步驟a)提供屈螺酮和一種或更多種載體；以及b)將屈螺酮完全溶解在所述一種或更多種載體中；以及c)任選地，干燥步驟b)中所得的混合物。
12.如權利要求11的方法，其中所述溶解屈螺酮的步驟通過選自以下組中的手段進行加熱、超聲處理、劇烈混合、攪拌和熔融擠出。
13.如權利要求11至12中任一項的方法，其中所述載體是液體或半固體形式，其中至少一種所述藥物學可接受的載體選自以下組中甘油、丙二醇、乙烯二乙二醇單乙醚、多元醇、檸檬酸酯、甘油單酯、甘油二酯、植物油、植物油酯、半合成甘油三酯、合成甘油三酯、甘油脂肪酸酯的混合物、脂肪醇、脂肪醇醚、脂肪酸、脂肪酸酯、蠟、石蠟以及它們的混合物。
14.如權利要求11至13中任一項的方法，其中所述載體進一步包含至少一種乳化劑。
15.如權利要求11至14中任一項的方法，其中所述至少一種藥物學可接受的載體選自以下組中中鏈甘油三酯、蓖麻油、甘油單辛酸酯、辛酸/癸酸甘油酯、聚氧乙烯-35-甘油-三蓖麻油酸酯、聚氧乙烯-40-甘油-羥基硬脂酸酯、聚乙二醇400、二乙二醇單乙醚、檸檬酸三乙酯以及它們的混合物。
16.如權利要求11至14中任一項的方法，其中所述至少一種藥物學可接受的載體選自以下組中甘油以及聚乙二醇400、甘油單辛酸酯和聚乙二醇400的混合物、蓖麻油和檸檬酸三丁酯的混合物、蓖麻油和聚乙二醇400的混合物、辛酸/癸酸甘油酯和聚乙二醇400的混合物、辛酸/癸酸甘油酯和聚乙二醇400和乙醇的混合物。
17.如權利要求11至16中任一項的方法，其中所述步驟b)或c)中所得的混合物是微乳前濃縮物的形式。
18.如權利要求11或12中任一項的方法，其中至少一種所述藥物學可接受的載體在室溫下為固體和/或具有在40～80℃范圍內的熔點，并且選自于以下組中聚乙二醇6000、植物油、植物油脂、半合成甘油三酯、合成甘油三酯、甘油脂肪酸酯的混合物，甘油單酯、二酯和三酯的混合物，聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、脂肪酸、脂肪酸酯、蠟、石蠟以及它們的混合物。
19.如權利要求11或12中任一項的方法，其中所述藥物學可接受的載體是聚合物，優選地是親水性聚合物。
20.如權利要求19的方法，其中所述親水性聚合物選自以下組中聚乙烯吡咯烷酮；聚醋酸乙烯酯；聚乙烯醇；聚乙烯醇鄰苯二甲酸酯；聚乙二醇；聚環氧乙烷；明膠、卡波姆；甲基丙烯酸共聚物；氨基甲基丙烯酸酯共聚物；纖維素；羧甲基纖維素；甲基纖維素；羥乙基纖維素；羥丙基甲基纖維素；羥丙基纖維素；醋酸鄰苯二甲酸纖維素；以及鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素；交聯聚維酮；淀粉羥基乙酸鈉；交聯羧甲纖維素；及它們的共聚物，以及它們的混合物。
全文摘要
本發明涉及包含以分子形式分散的甾族藥物如屈螺酮的藥物組合物。優選地，所述組合物以固體、半固體或液體形式提供，這些形式優選地均適用于口服給藥，并優選地從胃腸道吸收。據發現，這種組合物具有高的生物利用度、良好的化學穩定性以及快速的體外溶出釋放，并且可以在不必需昂貴的設備或安全設施的條件下生產。
文檔編號A61K9/48GK1980636SQ200580015065
公開日2007年6月13日 申請日期2005年3月10日 優先權日2004年3月10日
發明者阿德里安·豐克, 托爾斯滕·瓦格納 申請人:舍林股份公司