新的葡萄糖醇衍生物、其前體藥物及其鹽、以及含有它的糖尿病治療藥的制作方法

專利名稱：：新的葡萄糖醇衍生物、其前體藥物及其鹽、以及含有它的糖尿病治療藥的制作方法
技術領域：
：本發明涉及一種作為藥物有用的葡萄糖醇衍生物及其前體藥物、以及它們可藥用的鹽。本發明特別是涉及一種能夠通過抑制Na+-葡萄糖共轉運載體2(SGLT2)來作為胰島素依賴性糖尿病(1型糖尿病)、胰島素非依賴性糖尿病(2型糖尿病)等的糖尿病、糠尿病并發癥、肥胖癥等的因高血糖癥引起的疾病的預防或治療劑有用的葡萄糖醇衍生物及其前體藥物以及它們的鹽。
背景技術：
：近年來，由于飲食生活的歐美化、慢性運動不足等原因，導致糖尿病患者逐漸增多。糖尿病患者中，由于慢性高血糖，胰島素分泌和胰島素敏感性均降低，這進一步使血糖值上升，導致癥狀的惡化。迄今為止，作為糖尿病治療藥，使用雙胍類藥、磺酰脲藥、糖苷酶抑制劑、胰島素抵抗性改善藥等。但是，據報導，雙胍類藥具有乳酸酸中毒的副作用；磺酰脲藥具有低血糖的副作用；糖苷酶抑制劑具有腹瀉等的副作用；因此人們迫切希望開發出一類與這些藥不同的具有新作用機理的糖尿病治療藥，這是目前的現狀。據報導，作為來自天然的葡萄糖衍生物的根皮苷，通過抑制在腎臟附近腎小管的S1位置中存在的鈉依賴性葡萄糖共轉運載體2(SGLT2)來抑制在腎臟中過剩葡萄糖的再吸收，促進葡萄糖的排泄，顯示出降低血糖的作用(參照非專利文獻1)，從此以后至現在，基于抑制SGLT2的糖尿病治療藥的研究正在積極展開。例如，在特開2000-080041號公報(專利文獻1)、國際公開第01/068660號(專利文獻2)、國際公開第04/007517號(專利文獻3)等中，報導了作為SGLT2的抑制劑使用的化合物。但是，目前存在的問題是，如果將根皮苷和上述專利申請中記載的化合物經口給藥，則由于小腸中存在的糖苷酶等而容易發生水解，從而使藥理作用迅速消失。另外，據報導，在根皮苷的場合，作為苷元部分的根皮素強烈地抑制促進擴散型的糖輸送體，例如，據報導，如果向大鼠靜脈投給根皮素，則會發生腦內葡萄糖濃度減少的不良影響(例如，參照非專利文獻2)。因此，為了防止這種分解、提高吸收效率，嘗試著將化合物轉變成前體藥物。但是，在投給前體藥物的場合，希望該前體藥物在靶器官內或者在其附近確實地發生代謝而轉變為活性化合物，但是，在生物體內存在各種各樣的代謝酶，而且個體差別很大，往往難以體現穩定的作用。另外，人們正在嘗試將化合物的苷鍵轉變為碳-碳鍵(參照專利文獻4～8)，要求進一步提高包括活性和代謝穩定性等作為藥物的特性。特開2000-080041號公報[專利文獻2]國際公開第01/068660號單行本[專利文獻3]國際公開第04/007517號單行本[專利文獻4]美國專利申請公開第2001/041674號[專利文獻5]美國專利申請公開第2002/137903號[專利文獻6]國際公開第01/027128號單行本[專利文獻7]國際公開第02/083066號單行本[專利文獻8]國際公開第04/013118號單行本J.Clin.Invest.，第93卷，第397～404頁，1994年[非專利文獻2]Stroke，第14卷，第388頁，1983年
發明內容本發明的目的在于，提供一種作為藥物具有優選特性的葡萄糖醇衍生物。本發明的目的在于，提供一種特別是具有血糖降低作用，進而藥效持續性、代謝穩定性或者安全性等作為藥物所具有的優良特性的葡萄糖醇衍生物。進而，本發明的目的在于，提供一種用于預防或治療胰島素依賴性糖尿病(1型糖尿病)、胰島素非依賴性糖尿病(2型糖尿病)等的糖尿病、糠尿病并發癥、肥胖癥等因高血糖癥引起的疾病的藥物組合物。為了達到上述目的，本發明者進行了精心的研究，結果得到了有關由式(I)表示的葡萄糖醇衍生物具有優良的SGLT2抑制活性的知識，至此完成本發明。即，根據本發明的1個方面，提供由式(I)表示的化合物或者其前體藥物或者它們的可藥用的鹽。[式中，m為從1～3中選出的整數；R1、R2、R3和R4各自獨立地選自氫原子、可被1個以上的Ra取代的C1-C6烷基、可被1個以上的Rb取代的C7-C14芳烷基、以及-C(＝0)Rx；Rx為可被1個以上的Ra取代的C1-C6烷基、可被1個以上的Rb取代的芳基、可被1個以上的Rb取代的雜芳基、可被1個以上的Ra取代的C1-C6烷氧基、或者-NReRf；Ar1為可被1個以上的Rb取代的萘基；A為可被1個以上的Rb取代的雜芳基；該雜芳基可以與芳香族碳環或芳香族雜環一起形成稠環，但是，在A為含有2個以上環的苯并稠環的場合，-(CH2)m-基團連接到A中的雜環上；Ra各自獨立地選自鹵素原子、羥基、氰基、硝基、羧基、可被1個以上的Rc取代的C1-C6烷氧基、可被1個以上的Rd取代的芳基、可被1個以上的Rd取代的芳氧基、可被1個以上的Rd取代的雜芳基、可被1個以上的Rd取代的雜芳氧基、巰基、可被1個以上的Rc取代的C1-C6烷硫基、可被1個以上的Rc取代的C1-C6烷基亞硫酰基、可被1個以上的Rc取代的C1-C6烷基磺酰基、-NRfRg、可被1個以上的Rc取代的C1-C6烷氧基羰基、以及可被1個以上的Rc取代的C1-C6烷基羰基；Rb各自獨立地選自可被1個以上的Rc取代的C1-C6烷基、可被1個以上的Rc取代的C3-C8環烷基、可被1個以上的Rd取代的C7-C14芳烷基、鹵素原子、羥基、氰基、硝基、羧基、可被1個以上的Rc取代的C1-C6烷氧基羰基、可被1個以上的Rc取代的C1-C6烷氧基、可被1個以上的Rd取代的芳基、可被1個以上的Rd取代的芳氧基、可被1個以上的Rd取代的雜芳基、可被1個以上的Rd取代的雜芳氧基、巰基、可被1個以上的Rc取代的C1-C6烷硫基、可被1個以上的Rc取代的C1-C6烷基亞硫酰基、可被1個以上的Rc取代的C1-C6烷基磺酰基、-NRfRg、可被1個以上的Rc取代的C1-C6烷基羰基、C1-C3亞烷基二氧基、以及雜環基；Rc各自獨立地選自鹵素原子、羥基、氰基、硝基、羧基、C1-C6烷氧基、可被1個以上的Rd取代的芳基、可被1個以上的Rd取代的芳氧基、可被1個以上的Rd取代的雜芳基、可被1個以上的Rd取代的雜芳氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、以及二(C1-C6烷基)氨基；Rd各自獨立地選自可被1個以上的鹵素原子取代的C1-C6烷基、C7-C14芳烷基、鹵素原子、羥基、氰基、硝基、氨基、C1-C6烷基氨基、以及二(C1-C6烷基)氨基；Re為氫原子、可被1個以上的Rc取代的C1-C6烷基、可被1個以上的Rd取代的芳基、或者可被1個以上的Rd取代的雜芳基；Rf為氫原子或者可被1個以上的Rc取代的C1-C6烷基；Rg為氫原子、可被Rc取代的C1-C6烷基、可被1個以上的Rc取代的C1-C6烷基羰基、可被1個以上的Rd取代的芳基、可被1個以上的Rd取代的雜芳基、氨基甲酰基、可被1個以上的Rc取代的C1-C6烷氧基羰基、或者可被1個以上的Rc取代的C1-C6烷基磺酰基；或者，Re與Rf、以及Rf與Rg也可以與它們所鍵合的氮原子一起，形成4～7元雜環]。根據本發明的其他方面，還提供由式(Ia)表示的化合物、或者其前體藥物或者它們的可藥用的鹽[化2][式中，A、R1、R2、R3、R4和m與上述定義相同]。根據本發明的其他方面，還提供由式(Ib)表示的化合物、或者其前體藥物或者它們的可藥用的鹽[式中，A、Ar1、R1、R2、R3、R4和m與上述定義相同]。根據本發明的其他方面，還提供由式(Ic)表示的化合物、或者其前體藥物或者它們的可藥用的鹽[化4][式中，A、R1、R2、R3、R4和m與上述定義相同]。優選地，本發明中，Rb各自獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、鹵素原子、羥基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞硫酰基、C1-C6烷基磺酰基和C1-C3亞烷基二氧基。A優選為噻吩基或者苯并噻吩基，這些基團也可以各自被1個以上的Rb取代。進而，本發明中，m優選為1。進而，R1、R2、R3、和R4各自獨立地為氫原子或選自-C(＝0)Rx中的基團；Rx優選為可被1個以上的Ra取代的C1-C6烷基、或者可被1個以上的Ra取代的C1-C6烷氧基。作為本發明中含有的化合物，可列舉出例如以下的化合物(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)萘-1-基]-6-羥甲基四氫吡喃-3，4，5-三醇；(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(5-氟苯并[b]噻吩-2-基甲基)萘-1-基]-6-羥甲基四氫吡喃-3，4，5-三醇；(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-甲氧基萘-1-基]-6-羥甲基四氫吡喃-3，4，5-三醇；(2R，3S，4R，5R，6S)-2-羥甲基-6-[3-(5-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基甲基)萘-1-基]四氫吡喃-3，4，5-三醇；(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(5-乙基苯并[b]噻吩-2-基甲基)萘-1-基]-6-羥甲基四氫吡喃-3，4，5-三醇；(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(5-氯苯并[b]噻吩-2-基甲基)萘-1-基]-6-羥甲基四氫吡喃-3，4，5-三醇；(2R，3S，4R，5R，6S)-2-羥甲基-6-[3-(5-甲基苯并[b]噻吩-2-基甲基)萘-1-基]四氫吡喃-3，4，5-三醇；(2R，3S，4R，5R，6S)-2-羥甲基-6-[3-(5-甲基噻吩-2-基甲基)萘-1-基]四氫吡喃-3，4，5-三醇；以及(2R，3S，4R，5R，6S)-2-羥甲基-6-[3-(5-乙基噻吩-2-基甲基)萘-1-基]四氫吡喃-3，4，5-三醇。根據本發明的其他方面，提供作為Na+-葡萄糖共轉運載體抑制劑使用的、含有上述式的化合物、或者其前體藥物或者它們的可藥用的鹽的藥物組合物。根據本發明的其他方面，提供用于糖尿病(例如，胰島素依賴性糖尿病(1型糖尿病)或者胰島素非依賴性糖尿病(2型糖尿病))、或者因高血糖癥引起的糠尿病并發癥、肥胖癥的預防或治療的、含有上述式中的化合物、或者其前體藥物或者它們的可藥用的鹽的藥物組合物。根據本發明的其他方面，提供包括將上述式的化合物、或者其前體藥物或者它們的可藥用的鹽的有效治療量投給患者的糖尿病(例如，胰島素依賴性糖尿病(1型糖尿病)或者胰島素非依賴性糖尿病(2型糖尿病))、因高血糖癥引起的糠尿病并發癥、或者肥胖癥的預防或治療方法。上述的式(I)、(Ia)、(Ib)和(Ic)中，由R1、R2、R3、和R4表示的基團中，包含例如氫原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C7-C14芳烷基、C1-C6烷基羰基、C7-C14芳烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C7-C14芳烷氧基羰基。這些基團也可以各自獨立地被選自鹵素原子、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、羧基、氨基和取代氨基中的1個以上的取代基取代。作為R1、R2、R3、和R4，優選氫原子或者C1-C6烷基羰基，特別優選氫原子。上述的式中，Ar1也可以各自獨立地被例如相同或不同的1～4個取代基例如選自鹵素原子；羥基；C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫基(以上4個基團也可以被選自鹵素原子、羥基和氨基的1～4個取代基取代)；亞甲二氧基；氰基；C1-C6烷基磺酰基；C1-C6烷基磺酰氨基；硝基；羧基；取代氨基；4～6元雜環基的1～4個取代基取代。上述式中，A也可以各自獨立地被相同或不同的1～4個取代基例如選自鹵素原子；羥基；C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫基(以上4個基團也可以各自獨立地被選自鹵素原子、羥基和氨基的1～4個取代基取代)；亞甲二氧基；氰基；C1-C6烷基磺酰基；C1-C6烷基磺酰氨基；硝基；羧基；取代氨基；5或6元雜芳基；4～6元雜環基的1～4個取代基取代。由A表示的基團為例如吡咯基、吲哚基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、噻唑基、苯并噻唑基、異噻唑基、苯并異噻唑基、吡唑基、吲唑基、唑基、苯并唑基、異唑基、苯并異唑基、咪唑基、苯并咪唑基、三唑基、苯并三唑基、嘧啶基、尿嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑并吡啶基、三唑并吡啶基、吡咯并吡啶基等；優選噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基，更優選噻吩基、苯并噻吩基。但是，在A為含有2個以上環的苯并稠環的場合，上述式的-(CH2)m-基團連接到A的雜環上。本說明書中，“C1-C6烷基”是指碳數1～6的直鏈狀、支鏈狀的烷基，包括例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基丁基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、正己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3-乙基丁基和2-乙基丁基等。作為優選的C1-C6烷基，可列舉出例如，直鏈狀或支鏈狀的碳數1～3烷基，特別優選甲基、乙基。本說明書中，“C3-C8環烷基”是指碳數3～8的環狀烷基；包括例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等。本說明書中，“C1-C6烷氧基”是指作為烷基部分具有碳數1～6的直鏈或支鏈狀的烷基的烷氧基，包括例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、3-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、1-甲基丁氧基、1-乙基丙氧基、正己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、1-甲基戊氧基、3-乙基丁氧基等。本說明書中，“C7-C14芳烷基”是指含有芳基的碳數為7～14的芳烷基，包括例如，芐基、1-苯乙基、2-苯乙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等。本說明書中，“C7-C14芳烷氧基”是指含有如上述所定義的芳烷基的、碳數為7～14的芳烷氧基，包括例如，芐氧基、1-苯乙基氧基、2-苯乙基氧基、1-萘基甲氧基、2-萘基甲氧基等。本說明書中，“芳基”是指碳數6～10的具有芳香族烴環的芳基，包括例如，苯基、1-萘基和2-萘基等。本說明書中，“雜芳基”是指含有1個以上獨立地選自氧原子、氮原子和硫原子的雜原子的5～10元芳香族雜環基，包括例如，呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基等。優選的雜芳基為吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基等的5～6元雜芳基，特別優選吡唑基。本說明書中，“芳氧基”是指作為芳基部分具有上述定義的碳數6～10的芳香族烴基的芳氧基，包括例如，苯氧基、1-萘氧基和2-萘氧基等。本說明書中，“雜芳氧基”是指作為雜芳基部分具有如上述所定義的具有含選自氧原子、氮原子和硫原子的1個以上雜原子的5～10元芳香族雜環基的雜芳氧基，包括例如，呋喃氧基、噻吩氧基、吡咯氧基、咪唑氧基、吡唑氧基、唑氧基、異唑氧基、噻唑氧基、異噻唑氧基、二唑氧基、噻二唑氧基、三唑氧基、四唑氧基、吡啶氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基、噠嗪氧基、吲哚氧基、喹啉氧基[キノリニルオキッ]、異喹啉氧基等。優選的雜芳氧基為5～6元雜芳氧基。本說明書中，“C1-C6烷氨基”是指作為烷基部分具有碳數1～6的直鏈或支鏈狀烷基的烷氨基，包括例如，甲氨基、乙氨基、正丙氨基、異丙氨基、正丁氨基、仲丁氨基、異丁氨基、叔丁氨基、正戊氨基、3-甲基丁氨基、2-甲基丁氨基、1-甲基丁氨基、1-乙基丙氨基、正己氨基、4-甲基戊氨基、3-甲基戊氨基、2-甲基戊氨基、1-甲基戊氨基、3-乙基丁氨基、以及2-乙基丁氨基等。本說明書中，“二(C1-C6烷基)氨基”是指作為2個烷基部分具有碳數1～6的直鏈或支鏈狀烷基的二烷基氨基，該2個烷基部分可以相同或不同。該“二(C1-C6烷基)氨基”中，包括例如，二甲基氨基、二乙基氨基、二正丙基氨基、二異丙基氨基、二正丁基氨基、甲基正丁基氨基、甲基仲丁基氨基、甲基異丁基氨基、甲基叔丁基氨基、乙基正丁基氨基、乙基仲丁基氨基、乙基異丁基氨基、乙基叔丁基氨基等。本說明書中，“C1-C6烷硫基”是指作為烷基部分具有碳數1～6的直鏈或支鏈狀烷基的烷硫基，包括例如，甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、仲丁硫基、異丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、3-甲基丁硫基、2-甲基丁硫基、1-甲基丁硫基、1-乙基丙硫基、正己硫基、4-甲基戊硫基、3-甲基戊硫基、2-甲基戊硫基、1-甲基戊硫基、3-乙基丁硫基以及2-乙基丁硫基等。本說明書中，“C1-C6烷基亞硫酰基”是指作為烷基部分具有碳數1～6的直鏈或支鏈狀烷基的烷基亞硫酰基(-SO-R)，包括例如，甲基亞硫酰基、乙基亞硫酰基、正丙基亞硫酰基、異丙基亞硫酰基、正丁基亞硫酰基、仲丁基亞硫酰基、異丁基亞硫酰基、叔丁基亞硫酰基、正戊基亞硫酰基、3-甲基丁基亞硫酰基、2-甲基丁基亞硫酰基、1-甲基丁基亞硫酰基、1-乙基丙基亞硫酰基、正己基亞硫酰基、4-甲基戊基亞硫酰基、3-甲基戊基亞硫酰基、2-甲基戊基亞硫酰基、1-甲基戊基亞硫酰基、3-乙基丁基亞硫酰基以及2-乙基丁基亞硫酰基等。本說明書中，“C1-C6烷基磺酰基”是指作為烷基部分具有碳數1～6的直鏈或支鏈狀烷基的烷基磺酰基，包括例如，甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、異丙基磺酰基、正丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、異丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、正戊基磺酰基、3-甲基丁基磺酰基、2-甲基丁基磺酰基、1-甲基丁基磺酰基、1-乙基丙基磺酰基、正己基磺酰基、4-甲基戊基磺酰基、3-甲基戊基磺酰基、2-甲基戊基磺酰基、1-甲基戊基磺酰基、3-乙基丁基磺酰基以及2-乙基丁基磺酰基等。本說明書中，“-C(＝0)-Rx”中，包括例如，C1-C6烷基羰基、C7-C14芳烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C7-C14芳烷氧基羰基等。此處，作為C1-C6烷基羰基，可列舉出乙酰基、丙酰基、丁酰基、新戊酰基等，特別優選乙酰基。作為C7-C14芳烷基羰基，可列舉出芐基羰基、萘基甲基羰基等，優選芐基羰基。作為C1-C6烷氧基羰基，可列舉出甲氧基羰基、乙氧基羰基等，優選甲氧基羰基。作為C7-C14芳烷氧基羰基，可列舉出芐氧基羰基、萘基甲氧基羰基等，優選芐氧基羰基。本說明書中，作為鹵素原子，可列舉出例如氟原子、氯原子、溴原子和碘原子等。本說明書中，4～7元雜環是指可以是完全飽和的，也可以是部分飽和或者完全不飽和的，含有1個氮原子，進而也可以是含有1個以上獨立地選自氧原子、氮原子和硫原子的雜原子的雜環，包括例如，氮雜環丁烷、吡咯烷、哌啶、嗎啉等，特別優選哌啶。本說明書中，“芳香族碳環”是指6～10元的芳香族碳環，包括例如苯環和萘環等。本說明書中，“芳香族雜環”是指含有1個以上獨立地選自氧原子、氮原子和硫原子的雜原子的5～6元的芳香族雜環，包括例如吡咯環、吲哚環、噻吩環、苯并噻吩環、呋喃環、苯并呋喃環、吡啶環、喹啉環、異喹啉環、噻唑環、苯并噻唑環、異噻唑環、苯并異噻唑環、吡唑環、吲唑環、唑環、苯并唑環、異唑環、苯并異唑環、咪唑環、苯并咪唑環、三唑環、苯并三唑環、嘧啶環、尿嘧啶環、吡嗪環、噠嗪環等。本說明書中，“取代氨基”中包括例如-NReRf(此處，Re為氫原子、C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、氨基甲酰基、C1-C6烷氧基羰基；Rf為氫原子或者C1-C6烷基，或者Re和Rf也可以與它們所鍵合的氮原子一起形成4～7元雜環)等。本說明書中，“C1-C3亞烷二氧基”是由式-O-(C1-C3亞烷基)-O-表示的2價基團，包括例如亞甲二氧基、亞乙二氧基、二甲基亞甲二氧基等。本說明書中，“雜環基”是指可以是完全飽和的，也可以是部分飽和或者完全不飽和的，含有1個以上的獨立地選自氧原子、氮原子和硫原子的雜原子的4～7元的雜環基，包括例如，氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基(piperidinyl)、哌嗪基(piperazinyl)、吡咯基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、唑啉基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、六亞甲基亞氨基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、四氫噻吩基、二氧戊環基、氧硫戊環基(oxothiolanyl)、二烷基等。該雜環基的取代位置，只要是能夠在碳原子上或者在氮原子上取代的位置，就沒有特殊限定。另外，本發明的化合物中，還包括互變異構體、光學異構體等各種立體異構體的混合物或分離的異構體。本發明的化合物有時形成酸加成鹽。另外，根據取代基種類的不同，有時也會與堿形成鹽。作為這種鹽，具體地可列舉出與下述的酸形成的酸加成鹽，所說的酸包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等的無機酸；甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸等的有機酸；天冬氨酸、谷氨酸等的酸性氨基酸。另外，作為與堿形成的鹽，可列舉出與鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等無機堿形成的鹽；與甲胺、乙胺、乙醇胺等有機堿形成的鹽；與賴氨酸、鳥氨酸等堿性氨基酸形成的鹽以及銨鹽。進而，本發明的化合物中，還包括水合物、可藥用的各種溶劑合物和多晶型物等。應予說明，本發明的化合物不限定于下述實施例中記載的化合物，而是包括全部的由上述式(I)表示的葡萄糖醇衍生物及其可藥用的鹽。另外，本發明中，還包括屬于在生物體內代謝并轉變為上述式(I)的化合物、以及轉變為其可藥用的鹽的化合物的、所謂前體藥物。作為形成本發明化合物的前體藥物的基團，可列舉出在Prog.Med.第5卷、第2157-2161頁(1985年)中記載的基團、和在廣川書店1990年刊《藥物的開發》第7卷(分子設計)、163-198頁中記載的基團。本發明的化合物，可以根據基于其基本骨架或者取代基的種類的特征，采用各種公知的合成法來制備。此時，根據官能團種類的不同，有時在原料或者中間體的階段用適當的保護基將該官能團保護起來在制備技術上是優選的，然后在后續工序中除去該保護基，這樣就可以得到所希望的化合物。作為制備工序中需要保護的官能團，可列舉出例如羥基和羧基等，作為上述的保護基，可列舉出例如Greene和Wuts著的“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”第2版中記載的保護基。關于所使用的保護基、以及保護基的引入和除去時的反應條件，也可以基于上述文獻等公知的技術適宜選擇。本發明的化合物具有對與腎臟中的葡萄糖再吸收有關的鈉依賴性葡萄糖供輸送體2(SGLT2)(J.Clin.Invest.、第93卷、第397頁、1994年)的抑制活性。由于SGLT2被抑制，因此使糖的再吸收受到抑制，從而使多余的糖被排出體外，這樣就不會增加胰腺β細胞的負荷，通過使高血糖恢復正常而達到治療糖尿病的效果和改善抗胰島素抵抗性的效果。因此，根據本發明的1個方面，提供一種用于預防或治療例如，糖尿病、糖尿病相關疾病和糖尿病并發癥的藥物，該藥物可通過抑制SGLT2的活性而使疾病或者狀態得到改善。此處，“糖尿病”包括1型糖尿病、2型糖尿病、由于特定原因引起的其他類型的糖尿病。另外，“糖尿病相關疾病”包括例如肥胖、高胰島素血癥、糖代謝異常、高脂質血癥、高膽固醇血癥、高三甘油酯血癥、脂質代謝異常、高血壓、充血性心臟衰竭、浮腫、高尿酸血癥、痛風等。另外，“糖尿病并發癥”包含急性合并癥和慢性合并癥的任一種。作為“急性合并癥”，可列舉出例如高血糖(血中酮酸中毒等)、感染病(皮膚、軟組織、膽道系統、呼吸系統、尿路感染等)等；作為“慢性合并癥”，可列舉出毛細血管病(腎病、視網膜病)、動脈硬化癥(粥樣硬化性動脈硬化癥、心肌梗塞、腦梗塞、下肢動脈閉塞等)、神經病變(感覺神經、運動神經、自主神經等)、足壞疽等。作為主要的糖尿病并發癥，可列舉出糖尿病視網膜病、糖尿病腎病、糖尿病神經病變。另外，本發明的化合物也可以與SGLT2活性抑制劑以外的不同作用機理的糖尿病治療藥、糖尿病并發癥治療藥、高脂血癥治療藥、高血壓治療藥等合并使用。通過將本發明的化合物與其他藥劑組合，可以期待，與使用單劑治療上述疾病時獲得的效果相比，在合并使用時可以獲得協同的效果。作為可并用的“糖尿病治療藥、糖尿病并發癥治療藥”，可列舉出例如，胰島素敏感性增強藥(PPARγ激動劑、PPARα/γ激動劑、PPARδ激動劑、PPARα/γ/δ激動劑等)、糖苷酶抑制劑、雙胍類藥、胰島素分泌促進藥、胰島素制劑、高血糖素受體拮抗劑、胰島素受體激酶促進藥、三肽基肽酶II抑制劑、二肽基肽酶IV抑制劑、蛋白質酪氨酸磷酸酶-1B抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸化酶抑制劑、糖新生抑制劑、果糖二磷酸化酶抑制劑、丙酮酸脫氫酶抑制劑、葡糖激酶活化劑、D-手肌醇(D-chiro-inositol)、糖原合成酶激酶3抑制劑、類高血糖素肽-1、類高血糖素肽-1類似物、類高血糖素肽-1激動劑、香樹脂素、香樹脂素類似物、香樹脂素激動劑、糖皮質激素受體拮抗劑、11β-羥基類固醇脫氫酶抑制劑、醛糖還原酶抑制劑、蛋白激酶C抑制劑、γ-氨基丁酸受體拮抗劑、鈉通道拮抗劑、轉錄因子NF-κB抑制劑、IKKβ抑制劑、脂質過氧化酶抑制劑、N-乙酰化-α-連接-酸性-二肽酶(N-acetylated-α-linked-acid-dipeptidase)抑制劑、類胰島素成長因子-I、血小板衍生成長因子(PDGF)、血小板衍生成長因子(PDGF)類似物、表皮增殖因子(EGF)、神經成長因子、肉毒堿衍生物、尿苷、5-羥基-1-甲基乙內酰脲、EGB-761、ビモケロモル[bimoclomol]、舒洛地昔、Y-128、TAR-428等。作為糖尿病治療藥、糖尿病并發癥治療藥，可列舉出以下那些藥劑。作為“雙胍類藥”，可列舉出鹽酸二甲雙胍、苯乙雙胍等。作為“胰島素分泌促進藥中的磺酰脲系”，可列舉出例如格列本脲(格列本脲)、格列吡嗪、格列齊特、氯磺丙脲等；作為非磺酰脲系，可列舉出那格列萘、瑞格列奈、米格列奈等。“胰島素制劑”包括基因重組人胰島素和來自動物的胰島素。另外，根據作用時間分為3類，可列舉出速效型(人胰島素、人中性胰島素)、中間型(胰島素-人魚精蛋白鋅胰島素水性懸浮液、人中性胰島素-人魚精蛋白鋅胰島素水性懸浮液、人胰島素鋅水性懸浮液、胰島素鋅水性懸浮液)、長效型(人結晶性胰島素鋅懸浮液)等。作為“糖苷酶抑制劑”，可列舉出阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等。作為“胰島素敏感性增強藥”中的PPARγ激動劑，可列舉出曲格列酮、吡咯列酮、羅西格列酮等；作為PPARα/γ雙激動劑(dualagonists)，可列舉出MK-767(KRP-297)、Tesaglitazar、LM4156、LY510929、DRF-4823、TY-51501等；作為PPARδ激動劑，可列舉出GW-501516等。作為“三肽基肽酶II抑制劑”，可列舉出UCL-139等。作為“二肽基肽酶IV抑制劑”，可列舉出NVP-DPP728A、LAF-237、MK-0431、P32/98、TSL-225等。作為“醛糖還原酶抑制劑”，可列舉出維C加莫酯、托瑞司他、依帕司他、法地司他、索比尼爾、泊那司他、利沙可他、折那司他等。作為“γ-氨基丁酸受體拮抗劑”，可列舉出托吡酯等。作為“鈉通道拮抗劑”，可列舉出鹽酸美西律等。作為“轉錄因子NF-κB抑制劑”，可列舉出dexlipotam等。作為“脂質過氧化酶抑制劑”，可列舉出甲磺酸替拉扎特等。作為“N-乙酰化-α-連接-酸性-二肽酶抑制劑”，可列舉出GPI-5693等。作為“肉毒堿衍生物”，可列舉出肉毒堿、レバセカルニ冫[levacecarnine]鹽酸等。作為可并用的“高脂血癥治療藥、高血壓治療藥”，可列舉出例如，羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑、貝特類化合物、β3-腎上腺素受體激動劑、AMPK活化劑、乙酰輔酶A膽固醇酰基轉移酶抑制劑、丙丁酚(probucol)、甲狀腺荷爾蒙受體激動劑、膽固醇吸收抑制劑、脂肪酶抑制劑、微粒體三甘油酯轉運蛋白抑制劑、脂氧化酶抑制劑、肉毒堿棕櫚酰轉移酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、低比重脂蛋白受體促進劑、煙酸衍生物、膽汁酸吸附劑、鈉共軛膽汁酸轉運(transporter)抑制劑、膽固醇酯輸送蛋白抑制劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、內皮素轉換酶抑制劑、內皮素受體拮抗劑、利尿藥、鈣拮抗劑、血管擴張性降壓藥、交感神經阻斷劑、中樞性降壓藥、α2-腎上腺素受體激動劑、抗血小板藥、尿酸生成抑制劑、尿酸排泄促進藥、尿堿化藥、食欲抑制劑、脂聯素受體激動劑、GPR40激動劑、GPR40拮抗劑等。作為高脂血癥治療藥、高血壓治療藥，可列舉出以下那些藥劑。作為“羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑”，可列舉出氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、西伐他汀、匹伐他汀等。作為“貝特類化合物”，可列舉出苯扎貝特、貝羅貝特、比尼貝特等。作為“角鯊烯合成酶抑制劑”，可列舉出TAK-475、α-膦酰基磺酸酯衍生物(美國專利第5712396號說明書)等。作為“乙酰輔酶A膽固醇酰基轉移酶抑制劑”，可列舉出CI-1011、NTE-122、FCE-27677、RP-73163、MCC-147、DPU-129等。作為“低比重脂蛋白受體促進藥”，可列舉出MD-700、LY-295427等。作為“微粒體三甘油酯轉運蛋白抑制劑(MTP抑制劑)”，可列舉出美國專利第5739135號說明書、美國專利第5712279號說明書、美國專利第5760246號說明書等中記載的化合物。作為“食欲抑制劑”，可列舉出腎上腺素·去甲腎上腺素激動劑(馬吲哚、麻黃堿等)、血清素激動劑(選擇性血清素重攝取抑制劑，例如，氟伏沙明等)、腎上腺·血清素激動劑(西布曲明等)、褪黑激素4受體(MC4R)激動劑、α-黑素細胞刺激荷爾蒙(α-MCH)、瘦素、可卡因-andamphetamine-regulatedtranscript(CART)等。作為“甲狀腺荷爾蒙受體激動劑”，可列舉出甲碘胺鈉、左旋甲狀腺素鈉等。作為“膽固醇吸收抑制劑”，可列舉出依澤替米貝等。作為“脂肪酶抑制劑”，可列舉出奧利司他等。作為“肉毒堿棕櫚酰轉移酶抑制劑”，可列舉出乙莫克舍等。作為“煙酸衍生物”，可列舉出煙酸、煙酰胺、尼可莫爾、尼可地爾等。作為“膽汁酸吸附劑”，可列舉出考來烯胺、コレスチラ冫[cholestilan]、鹽酸コレセべラ厶[cholesevelam]等。作為“血管緊張素轉換酶抑制劑”，可列舉出卡托普利、馬來酸依那普利、阿拉普利、西拉普利等。作為“血管緊張素II受體括抗藥”，可列舉出坎地沙坦酯、洛沙坦鉀、甲磺酸依普羅沙坦等。作為“內皮素轉換酶抑制劑”，可列舉出CGS-31447、CGS-35066等。作為“內皮素受體拮抗劑”，可列舉出L-749805、TBC-3214、BMS-182874等。例如，在糖尿病等的治療中，優選考慮本發明化合物與選自胰島素敏感性增強藥(PPARγ激動劑、PPARα/γ激動劑、PPARδ激動劑、PPARα/γ/δ激動劑等)、糖苷酶抑制劑、雙胍類藥、胰島素分泌促進藥、胰島素制劑和二肽基肽酶IV抑制劑中的至少1種藥劑合并使用。另外，優選考慮本發明化合物與選自羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑、貝特類化合物、角鯊烯合成酶抑制劑、乙酰輔酶A膽固醇酰基轉移酶抑制劑、低比重脂蛋白受體促進藥、微粒體三甘油酯轉運蛋白抑制劑和食欲抑制劑中的至少1種藥劑合并使用。本發明的藥物，可以向全身或者局部經口或者直腸內、皮下、肌肉內、靜脈內、經皮等的非經口投藥。為了將本發明的化合物作為藥物使用，可以按固體組合物、液體組合物、以及其他的組合物任一種形態使用，可以根據需要選擇最合適的形態。本發明的藥物可以通過向本發明的化合物中配合進可藥用的載體來制備。具體地說，可以添加常用的賦形劑、增量劑、粘合劑、崩解劑、被覆劑、糖衣劑、pH調整劑、溶解劑、或者水性或非水性溶劑等，可以采用常用的制劑技術，將其制成片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、粉劑、散劑、液劑、乳劑、懸浮劑、注射劑、等。作為賦形劑、增量劑，可列舉出例如乳糖、硬脂酸鎂、淀粉、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯樹膠、橄欖油、芝麻油、可可奶油、乙二醇等或其他常用的賦形劑。另外，本發明的化合物可以與α、β或γ-環糊精或者甲基化環糊精等形成包接化合物來形成制劑。本發明化合物的投藥量，根據疾病、癥狀、體重、年齡、性別、給藥途徑等的不同而異，對于成人而言，優選為0.1-1000mg/kg體重/天，更優選為0.1-200mg/kg體重/天，可以將本發明的化合物按1天1次或者分數次投藥。本發明的化合物可以按照例如以下所示的制備法進行合成。本發明的化合物可以按照流程1所示的方法進行合成流程1[化5](式中，R11和R12與上述定義的Ar1的取代基具有相同含義；A與上述具有相同含義)。即，可以通過使烷基鋰(例如，正丁基鋰等)與化合物(III)作用后，再使其與化合物(II)進行反應，由此獲得化合物(IV)，接著，在酸(例如，三氟乙酸或三氟化硼-乙醚配位化合物等)的存在下，使硅烷試劑(例如，三乙基硅烷等)作用，由此衍生成化合物(V)，然后，采用在鈀催化劑存在下進行催化加氫反應或是使用路易斯酸的方法(三溴化硼、三氯化硼、三氯化硼-二甲基硫醚配位化合物、三氟化硼-乙醚配位化合物與乙硫醇、三氟化硼-乙醚配位化合物與二甲基硫醚)等進行脫芐基化來制備。應予說明，化合物(II)可以按照例如文獻(Carbohydr.Res.，第260號、第243頁、1994年)中記載的方法進行合成；化合物(III)可以按照例如專利文獻(國際公開第01/27128號、國際公開第2004/013118號)中記載的方法進行合成。本發明的化合物還可以采用以下的流程2的方法進行制備流程2[化6](式中，R11和R12與上述定義的Ar1的取代基具有相同含義；A與上述具有相同含義；X1和X2為鹵素原子)。即，可以通過使烷基鋰(例如，正丁基鋰等)與化合物(VII)作用后，再使其與化合物(II)進行反應，由此獲得化合物(VIII)，接著，在酸(例如，三氟乙酸或三氟化硼-乙醚配位化合物等)的存在下，使硅烷試劑(例如，三乙基硅烷等)作用，由此衍生成化合物(IX)。采用適當的鹵化條件(例如，在X1為溴原子的場合，使用N-溴琥珀酰亞胺、溴、溴化氫等)將化合物(IX)轉變成化合物(X)，在適當的鈀催化劑的存在下，使其與雜芳基鹵化物(A-X2)進行反應后，采用在鈀催化劑存在下進行催化加氫反應或是使用路易斯酸的方法(三溴化硼、三氯化硼、三氯化硼-二甲基硫醚配位化合物、三氟化硼-乙醚配位化合物與乙硫醇、三氟化硼-乙醚配位化合物與二甲基硫醚)等進行脫芐基化，由此制備本發明的化合物(VI)。應予說明，化合物(VII)可以按照例如專利文獻(國際公開第2004/013118號)中記載的方法進行合成。上述的中間體(X)可以采用以下的方法進行制備流程3[化7](式中，R11和R12與上述定義的Ar1的取代基具有相同含義；A與上述具有相同含義；P為羥基的保護基；X1為鹵素原子)。即，可以將化合物(XII)的羥基用適當的保護基P(例如，叔丁基二甲基甲硅烷基、四氫吡喃基等)進行保護后，使適當的烷基鋰(例如，正丁基鋰等)作用，然后使其與化合物(II)進行反應，衍生成化合物(XIII)。接著，在酸(例如，三氟乙酸或三氟化硼-乙醚配位化合物等)的存在下，使硅烷試劑(例如，三乙基硅烷等)作用，由此衍生成化合物(XIV)。接著，在通過脫保護獲得化合物(XV)后，采用適當的鹵化條件(例如，在三苯基膦存在下使用N-溴琥珀酰亞胺、溴、四溴化碳等的條件)來合成化合物(X)。本發明的化合物還可以按照以下的流程4的方法進行制備流程4[化8](式中，R11和R12與上述定義的Ar1的取代基具有相同含義；R13各自獨立地選自C1-C6烷基(例如丁基等)；A與上述具有相同含義；X表示鹵素原子)。根據需要在適當的堿(例如，乙酸鈉等)的存在下，使酸酐(例如，三氟乙酸酐等)與化合物(XVI)作用后，在適當的路易斯酸(例如，三氟化硼-乙醚配位化合物等)的存在下，使其與化合物(XVII)進行反應，得到化合物(XVIII)。接著，在適當的鈀催化劑的存在下，使其與六烷基二錫(例如，六丁基二錫等)進行反應，衍生成化合物(XIX)后，在適當的鈀催化劑的存在下，使其與A-CH2-X(此處，A與上述具有相同含義；X表示鹵素原子)進行反應，得到化合物(XX)。然后，采用在鈀催化劑存在下進行催化加氫反應或是使用路易斯酸的方法(三溴化硼、三氯化硼、三氯化硼-二甲基硫醚配位化合物、三氟化硼-乙醚配位化合物與乙硫醇、三氟化硼-乙醚配位化合物與二甲基硫醚)等進行脫芐基化，由此制備化合物(VI)。本發明的化合物的制備方法不限制于上述的方法。本發明的化合物還可以通過將例如流程1～4中所包括的工序適宜組合來合成。以下用實施例和試驗例更詳細地說明本發明的內容，但本發明不受該內容的限定。在以下的實施例中，各記號具有以下的含義NMR核磁共振譜(TMS內部標準)、MS質量分析值、HPLC高效液相色譜。NMR、MS、和HPLC使用以下的儀器進行測定。NMRJEOLJNM-EX-270(270MHz)、或者BruckerARX300(300MHz)MSThermoFinigan公司LCQ、或者Waters公司micromassZQ、或者QuattromicroHPLCWaters公司2690/2996(檢測器)實施例1(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)萘-1-基]-6-羥甲基四氫吡喃-3，4，5-三醇；1)(苯并[b]噻吩-2-基)-(4-溴萘-2-基)甲醇的合成在氮氣氛中，在-78℃下，花5分鐘向苯并噻吩(0.48g、3.58mmol)的無水THF(10mL)溶液中滴入正丁基鋰的己烷溶液(1.6M、2.04mL、3.27mmol)。將反應液在-78℃下攪拌10分鐘后，在室溫下攪拌20分鐘。在-78℃下滴入4-溴萘-2-醛[carbaldehyde](0.73mL、3.11mmol)的無水THF(5mL)溶液，在-78℃下攪拌2小時。加入飽和氯化銨水溶液，用乙醚萃取，將有機層用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。過濾后，減壓蒸餾除去溶劑，將得到的殘渣用硅膠閃蒸柱色譜(正己烷∶乙酸乙酯(10∶1))精制，得到標題化合物(1.0g、75.6％)。1H-NMR(CDCl3)δ∶2.72(1H，d，J＝3.9Hz)、6.22(1H，d，J＝3.6Hz)、7.17(1H，s)、7.25-7.36(2H，m)、7.52-7.70(3H，m)、7.77(1H，d，J＝7.5Hz)、7.83(1H，d，J＝7.8Hz)、7.84(1H，s)、7.92(1H，s)、8.21(1H，d，J＝8.1Hz)2)2-(4-溴萘-2-基甲基)苯并[b]噻吩的合成在氮氣流中，在0℃下，向(苯并[b]噻吩-2-基)-(4-溴萘-2-基)甲醇(1.0g，2.71mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中滴入三乙基硅烷(0.48mL，3.01mmol)和三氟化硼乙醚配位化合物(0.34mL，2.71mmol)。在室溫下攪拌3小時后，加入50％甲醇水溶液(1mL)，再加入水，用二氯甲烷萃取。將有機層用飽和食鹽水洗滌，干燥(無水硫酸鎂)后，減壓下蒸餾除去溶劑。將得到的殘渣用硅膠柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶40))精制，得到標題化合物(0.82g、85.6％)。1H-NMR(CDCl3)δ∶4.34(2H，s)、7.05(1H，s)、7.23-7.33(2H，m)、7.48-7.59(2H，m)、7.66-7.79(5H，m)、8.19(1H，d，J＝8.1Hz)3)(3R，4S，5S，6R)-2-[3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)萘-1-基]-3，4，5-三芐氧基-6-芐氧基甲基四氫吡喃-2-醇的合成在氮氣氛中，在-78℃下，花5分鐘向2-(4-溴萘-2-基甲基)苯并[b]噻吩(0.81g、2.29mmol)的無水THF(15mL)溶液中滴入正丁基鋰的己烷溶液(1.6M、1.58mL、2.53mmol)。將反應液在-78℃下攪拌5分鐘后，在-78℃下滴入3，4，5-三芐氧基-6-芐氧基甲基四氫吡喃-2-酮(1.36g、2.52mmol)的無水THF(10mL)溶液，在-78℃下攪拌2小時。加入飽和氯化銨水溶液，用乙醚萃取，將有機層用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。過濾后，減壓蒸餾除去溶劑，將得到的殘渣用硅膠閃蒸柱色譜(正己烷∶乙酸乙酯(10∶1))精制，得到標題化合物(1.4g、75％)。1H-NMR(CDCl3)δ∶3.47(1H，d，J＝10.5Hz)、3.52(1H，s)、3.74(1H，d，J＝10.2Hz)、3.98(1H，d，J＝9.0Hz)、4.10-4.28(4H，m)、4.35(2H，s)、4.46(1H，d，J＝11.7Hz)、4.59(1H，d，J＝12Hz)、4.76(1H，d，J＝10.8Hz)、4.88(2H，s)、4.97(1H，d，J＝10.8Hz)、6.66(2H，d，J＝7.2Hz)、6.94(2H，t，J＝7.5Hz)、7.05(2H，d，J＝7.5Hz)、7.21-7.33(18H，m)、7.42(1H，t，J＝7.5Hz)、7.62(1H，d，J＝7.2Hz)、7.68(1H，d，J＝7.8Hz)、7.75(1H，s)、7.80(1H，d，J＝7.8Hz)、7.89(1H，d，J＝1.8Hz)、8.63(1H，d，J＝8.7Hz)MS(ESI+)∶836[M+Na]+4)(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)萘-1-基]-3，4，5-三芐氧基-6-芐氧基甲基四氫吡喃的合成在氮氣流中，在0℃下，向(3R，4S，5S，6R)-2-[3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)萘-1-基]-3，4，5-三芐氧基-6-芐氧基甲基四氫吡喃-2-醇(1.4g，1.72mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中滴入三乙基硅烷(0.34mL，2.06mmol)和三氟化硼乙醚配位化合物(0.24mL，1.89mmol)。在室溫下攪拌2小時后，加入水，用二氯甲烷萃取。將有機層用飽和食鹽水洗滌，干燥(無水硫酸鎂)后，減壓下蒸餾除去溶劑。將得到的殘渣用硅膠柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶10))精制，得到標題化合物(1.1g、80.2％)。1H-NMR(CDCl3)δ∶3.42(1H，d，J＝10.2Hz)、3.66-3.96(6H，m)、4.09(1H，d，J＝10.2Hz)、4.37(2H，s)、4.51(1H，d，J＝12.3Hz)、4.63(1H，d，J＝12Hz)、4.69(1H，d，J＝10.8Hz)、4.87-4.96(4H，m)、6.50(2H，d，J＝7.2Hz)、6.96(2H，t，J＝7.8，7.2Hz)、7.03(1H，s)、7.06(1H，d，J＝7.5Hz)、7.21-7.30(17H，m)、7.37-7.50(2H，m)、7.60(2H，s)、7.68(1H，d，J＝7.8Hz)、7.74(1H，s)、7.82(1H，d，J＝7.5Hz)、8.38(1H，d，J＝8.4Hz)MS(ESI+)∶820[M+Na]+5)(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)萘-1-基]-6-羥甲基四氫吡喃-3，4，5-三醇的合成在氮氣流中，在0℃下，向(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)萘-1-基]-3，4，5-三芐氧基-6-芐氧基甲基四氫吡喃(1.1g、1.38mmol)的無水二氯甲烷(30mL)溶液中滴入二甲基硫醚(3.5mL)和三氟化硼乙醚配位化合物(1.75mL、13.8mmol)，在室溫下攪拌3天。加入水(10mL)，用二氯甲烷萃取。將有機層用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾后，減壓蒸餾除去溶劑，將得到的殘渣用硅膠閃蒸柱色譜(二氯甲烷∶甲醇(30∶1))精制，得到標題化合物(0.35g、58.2％)。1H-NMR(CD3OD)δ∶3.63-3.51(3H，m)、3.69-3.81(2H，m)、3.90(1H，d，J＝12Hz)、4.40(2H，s)、4.90(1H，d，J＝9.3Hz)、7.11(1H，s)、7.20-7.30(2H，m)、7.44-7.49(2H，m)、7.64-7.74(4H，m)、7.81(1H，d，J＝8.4Hz)、8.27(1H，d，J＝8.1Hz)MS(ESI+)∶459[M+Na]+實施例2(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(5-氟苯并[b]噻吩-2-基甲基)萘-1-基]-6-羥甲基四氫吡喃-3，4，5-三醇1)1-(2，2-二甲氧基乙基硫基(sulfanyl))-4-氟苯的合成在氮氣氛中，在冰冷下，向甲醇鈉的甲醇溶液(0.5M、74.9mL、37.4mmol)中加入4-氟苯硫醇(2.5mL、23.4mmol)、2-溴-1，1-二甲氧基乙烷(3.0mL、25.7mmol)。在相同溫度下攪拌10分鐘后，加熱回流5小時。將反應液在減壓下濃縮，加入冷水。用乙醚萃取，將有機層用飽和食鹽水洗滌后，用硫酸鈉干燥。過濾后，減壓蒸餾除去溶劑，將得到的殘渣用硅膠柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶20))精制，得到標題化合物(4.52g，89％)。1H-NMR(CDCl3)δ∶3.05(2H，d，J＝5.4Hz)、3.35(6H，s)、4.49(1H，t，J＝5.4Hz)、6.85(2H，t，J＝9.0Hz)、7.31(2H，dd，J＝8.7，5.1Hz)2)5-氟苯并[b]噻吩的合成在氮氣氛中，向無水氯苯(150mL)中加入多磷酸(10g)。在回流下，花1.5小時加入1-(2，2-二甲氧基乙基硫基)-4-氟苯(4.0g，18.5mmol)，加熱回流過夜。將反應液冷卻至室溫后，將有機層分離。向多磷酸層中加入水，用二氯甲烷萃取。將得到的全部有機層用水、飽和食鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。過濾后，減壓蒸餾除去溶劑，將得到的殘渣用硅膠柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶50))精制，得到標題化合物(420mg，15％)。1H-NMR(CDCl3)δ∶7.10(1H，dt，J＝8.7，2.4Hz)、7.27(1H，dd，J＝12.6，7.2Hz)、7.45-7.54(2H，m)、7.77(1H，dd，J＝8.7，4.8Hz)3)4-溴萘-2-醛[カルボァルデヒド]的合成在氮氣氛中，將草酰氯的二氯甲烷溶液(2.0M、4.88mL)用二氯甲烷(40mL)稀釋，在-78℃下滴入二甲亞砜(0.9mL、12.7mmol)。花10分鐘向該溶液中滴入按照文獻(J.Med.Chem.，37，2485(1993))合成的(4-溴萘-2-基)甲醇(1.15g、4.88mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。將該反應液在-78℃下攪拌15分鐘，再在-45℃下攪拌1小時，然后向其中滴入三乙胺(4.0mL、29.3mmol)，在0℃下攪拌30分鐘。加入飽和氯化銨水溶液，用二氯甲烷萃取。將有機層用水、飽和食鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。過濾后，減壓蒸餾除去溶劑，將得到的殘渣用硅膠柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶20))精制，得到標題化合物(890mg，78％)。1H-NMR(CDCl3)δ∶7.66(1H，t，J＝7.7Hz)、7.78(1H，t，J＝8.0Hz)、8.21(1H，d，J＝8.0Hz)、8.27-8.33(3H，m)、10.11(1H，s)4)(4-溴萘-2-基)-(5-氟苯并[b]噻吩-2-基)甲醇的合成在氮氣流中，在-78℃下，向5-氟苯并[b]噻吩(410mg，2.68mmol)的THF(10mL)溶液中滴入正丁基鋰的己烷溶液(1.6M，1.68mL，2.68mmol)，在相同溫度下攪拌10分鐘。在-78℃下，向該溶液中滴入4-溴萘-2-醛[カルボァルデヒド](600mg，2.55mmol)的THF(5mL)溶液。在相同溫度下攪拌2小時后，加入飽和氯化銨水溶液，用乙醚萃取。將有機層用飽和食鹽水洗滌，干燥(無水硫酸鎂)后，減壓下蒸餾除去溶劑。將得到的殘渣用硅膠柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶10))精制，得到標題化合物(680mg、69％)。1H-NMR(CDCl3)δ∶2.75(1H，d，J＝3.9Hz)、6.20(1H，d，J＝3.6Hz)、7.04(1H，dt，J＝9.0，2.4Hz)、7.11(1H，s)、7.33(1H，dd，J＝9.3，2.7Hz)、7.48-7.63(2H，m)、7.68(1H，dd，J＝8.7，4.8Hz)、7.82-7.94(3H，m)、8.21(1H，d，J＝8.4Hz)5)2-(4-溴萘-2-基甲基)-5-氟苯并[b]噻吩的合成在氮氣流中，在0℃下，向(4-溴萘-2-基)-(5-氟苯并[b]噻吩-2-基)甲醇(260mg，0.65mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三乙基硅烷(0.18mL，2.11mmol)和三氟化硼乙醚配位化合物(0.25mL，1.94mmol)，在室溫下攪拌2小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用二氯甲烷萃取。將有機層用飽和食鹽水洗滌，干燥(無水硫酸鎂)后，減壓下蒸餾除去溶劑。將得到的殘渣用硅膠柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶100))精制，得到標題化合物(520mg、80％)。1H-NMR(CDCl3)δ∶4.32(2H，s)、7.02(2H，dt，J＝9.0，2.4Hz)、7.25-7.82(7H，m)、8.20(1H，d，J＝9.0Hz)6)(3R，4R，5S，6R)-3，4，5-三芐氧基-6-芐氧基甲基-2-[3-(5-氟苯并[b]噻吩-2-基甲基)萘-1-基]四氫吡喃-2-醇的合成在氮氣流中，在-78℃下，向2-(4-溴萘-2-基甲基)-5-氟苯并[b]噻吩(520mg，1.41mmol)的THF(15mL)溶液中滴入正丁基鋰的己烷溶液(1.6M，0.97mL，1.55mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌10分鐘，向該溶液中滴入3，4，5-三芐氧基-6-芐氧基甲基四氫吡喃-2-酮(835mg，1.55mmol)的THF(3mL)溶液。在-78℃下攪拌1小時，加入飽和氯化銨水溶液，停止反應。用乙醚萃取，將有機層用飽和食鹽水洗滌，干燥(無水硫酸鎂)后，減壓下蒸餾除去溶劑。將得到的殘渣用硅膠柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶20))精制，得到標題化合物(770mg、66％)。1H-NMR(CDCl3)δ∶3.48(1H，d，J＝10.8Hz)、3.52(1H，s)、3.75(1H，d，J＝10.2Hz)、4.00(1H，d，J＝10.5Hz)、4.05(1H，d，J＝10.5Hz)、4.10-4.28(4H，m)、4.34(2H，s)、4.47(1H，d，J＝12.0Hz)、4.59(1H，d，J＝12.0Hz)、4.76(1H，d，J＝10.8Hz)、4.88(2H，s)、4.97(1H，d，J＝10.8Hz)、6.67(1H，d，J＝6.9Hz)、6.94-7.07(4H，m)、7.22-7.37(19H，m)、7.43(1H，t，J＝7.5Hz)、7.57(1H，dd，J＝8.7，4.8Hz)、7.75(1H，s)、7.80(1H，d，J＝8.1Hz)、7.87(1H，s)、8.64(1H，d，J＝8.7Hz)7)(3R，4R，5S，6R)-3，4，5-三芐氧基-6-芐氧基甲基-2-[3-(5-氟苯并[b]噻吩-2-基甲基)萘-1-基]四氫吡喃的合成在氮氣流中，在0℃下，向(3R，4R，5S，6R)-3，4，5-三芐氧基-6-芐氧基甲基-2-[3-(5-氟苯并[b]噻吩-2-基甲基)萘-1-基]四氫吡喃-2-醇(770mg，0.93mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三乙基硅烷(0.19mL，1.21mmol)和三氟化硼乙醚配位化合物(0.14mL，1.11mmol)。將反應液在室溫下攪拌2小時后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液。用二氯甲烷萃取，將有機層用飽和食鹽水洗滌后，用硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，將得到的殘渣用硅膠柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶20))精制，得到標題化合物(550mg，73％)。1H-NMR(CDCl3)δ∶3.43(1H，d，J＝10.2Hz)、3.79-3.93(6H，m)、4.10(1H，d，J＝10.5Hz)、4.35(2H，s)、4.51(1H，d，J＝12.0Hz)、4.62(1H，d，J＝12.3Hz)、4.69(1H，d，J＝10.8Hz)、4.89-4.92(4H，m)、6.50(2H，d，J＝7.2Hz)、6.94-7.07(5H，m)、7.21-7.59(20H，m)、7.74(1H，s)、7.83(1H，d，J＝8.1Hz)、8.38(1H，d，J＝8.4Hz)8)(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(5-氟苯并[b]噻吩-2-基甲基)萘-1-基]-6-羥甲基四氫吡喃-3，4，5-三醇的合成在氮氣氛中，在冰冷下，向(3R，4R，5S，6R)-3，4，5-三芐氧基-6-芐氧基甲基-2-[3-(5-氟苯并[b]噻吩-2-基甲基)萘-1-基]四氫吡喃(550mg，0.68mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入二甲基硫醚(1.72mL)和三氟化硼乙醚配位化合物(0.86mL，6.8mmol)。將反應液在室溫下攪拌2.5天后，在冰冷下加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用二氯甲烷萃取。將有機層用飽和食鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。將得到的殘渣用硅膠柱色譜(展開液＝二氯甲烷∶甲醇(40∶1))精制，得到標題化合物(140mg、46％)。1H-NMR(CD3OD)δ∶3.51-3.80(5H，m)、3.90(1H，d，J＝6.0Hz)、4.39(2H，s)、4.90(1H，d，J＝9.6Hz)、7.01(1H，dt，J＝8.7，2.1Hz)、7.09(1H，s)、7.37(1H，dt，J＝8.7，2.1Hz)、7.44-7.49(2H，s)、7.63-7.73(3H，m)、7.80(1H，d，J＝6.0Hz)、8.28(1H，d，J＝8.7Hz)MS(ESI+)∶477[M+Na]+實施例3(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-甲氧基萘-1-基]-6-羥甲基四氫吡喃-3，4，5-三醇1)2，4-二溴-1-甲氧基萘的合成在氮氣氛中，在室溫下，花10分鐘向1-甲氧基萘(15.3g，96.4mmol)的二氯甲烷(450mL)溶液中加入溴(9.88mL，192.8mmol)。將反應液在室溫下攪拌2小時后，加入飽和Na2S2O5水溶液，用二氯甲烷萃取。將有機層用飽和食鹽水洗滌，干燥(無水硫酸鎂)后，減壓下蒸餾除去溶劑，得到標題化合物(29.4g、98％)。1H-NMR(CDCl3)δ∶4.00(3H，s)、7.59-7.65(2H，m)、7.91(1H，s)、8.12-8.20(2H，m)2)4-溴-1-甲氧基萘-2-醛[カルボァルデヒド]的合成在氮氣流中，在-78℃下，向2，4-二溴-1-甲氧基萘(30.3g，95.9mmol)的THF(1800mL)溶液中滴入正丁基鋰的己烷溶液(1.6M，56.9mL，91.1mmol)，在相同溫度下攪拌30分鐘。在-78℃下，向該溶液中滴入N，N-二甲基甲酰胺(8.9mL，115.1mmol)。在相同溫度下攪拌3小時后，加入飽和氯化銨水溶液，用乙醚萃取。將有機層用飽和食鹽水洗滌，干燥(無水硫酸鎂)后，減壓下蒸餾除去溶劑。將得到的殘渣用硅膠柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶8))精制，得到標題化合物(3.85g、15％)。1H-NMR(CDCl3)δ∶4.15(3H，s)、7.64-7.79(2H，m)、8.16(1H，s)、8.26-8.29(2H，m)、10.52(1H，s)3)苯并[b]噻吩-2-基-(4-溴-1-甲氧基萘-2-基)甲醇的合成在氮氣流中，在-78℃下，向苯并噻吩(1.33g，9.90mmol)的THF(20mL)溶液中滴入正丁基鋰的己烷溶液(1.6M，6.2mL，9.90mmol)，在相同溫度下攪拌10分鐘。在-78℃下，向該溶液中滴入4-溴-1-甲氧基萘-2-醛[カルボァルデヒド](2.5g，9.43mmol)的THF(30mL)溶液。將反應液在相同溫度下攪拌2小時后，加入飽和氯化銨水溶液，用乙醚萃取。將有機層用飽和食鹽水洗滌，干燥(無水硫酸鎂)后，減壓下蒸餾除去溶劑。將得到的殘渣用硅膠柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶4))精制，得到標題化合物(3.12g、83％)。1H-NMR(CDCl3)δ∶3.08(1H，d，J＝4.8Hz)、3.91(3H，s)、6.58(1H，d，J＝4.1Hz)、7.14(1H，s)、7.28-7.35(2H，m)、7.57-7.69(3H，m)、7.77-7.81(1H，m)、7.95(1H，s)、8.10-8.25(2H，m)4)2-(4-溴-1-甲氧基萘-2-基甲基)苯并[b]噻吩的合成在氮氣流中，在0℃下，向苯并[b]噻吩-2-基-(4-溴-1-甲氧基萘-2-基)甲醇(3.1g，7.76mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液中加入三乙基硅烷(2.48mL，15.5mmol)和三氟化硼乙醚配位化合物(1.08mL，8.54mmol)，在室溫下攪拌2小時。加入50％甲醇水溶液(1mL)，再加入水(30mL)。用二氯甲烷萃取，將有機層用飽和食鹽水洗滌，干燥(無水硫酸鎂)后，減壓下蒸餾除去溶劑。將得到的殘渣用硅膠柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶50))精制，得到標題化合物(2.38g、80％)。1H-NMR(CDCl3)δ∶3.95(3H，s)、4.41(2H，s)、7.04(1H，s)、7.22-7.33(2H，m)、7.56-7.75(5H，m)、8.13-8.21(2H，m)5)(3R，4R，5S，6R)-2-[3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-甲氧基萘-1-基]-3，4，5-三芐氧基-6-芐氧基甲基四氫吡喃-2-醇在氮氣流中，在-78℃下，向2-(4-溴-1-甲氧基萘-2-基甲基)苯并[b]噻吩(610mg，1.59mmol)的THF(9mL)溶液中滴入正丁基鋰的己烷溶液(1.6M，1.09mL，1.75mmol)。將反應液在相同溫度下攪拌5分鐘，向該溶液中滴入3，4，5-三芐氧基-6-芐氧基甲基四氫吡喃-2-酮(940mg，1.75mmol)的THF(3mL)溶液。在-78℃下攪拌2小時，加入飽和氯化銨水溶液，停止反應。用乙醚萃取，將有機層用飽和食鹽水洗滌，干燥(無水硫酸鎂)后，減壓下蒸餾除去溶劑。將得到的殘渣用硅膠柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶6))精制，得到標題化合物(859mg、64％)。1H-NMR(CDCl3)δ∶3.45-4.98(20H，m)、6.66-7.67(27H，m)、7.87(1H，s)、8.16(1H，d，J＝7.5Hz)、8.63(1H，d，J＝8.7Hz)6)(3R，4R，5S，6R)-2-[3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-甲氧基萘-1-基]-3，4，5-三芐氧基-6-芐氧基甲基四氫吡喃的合成在氮氣流中，在0℃下，向(3R，4R，5S，6R)-2-[3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-甲氧基萘-1-基]-3，4，5-三芐氧基-6-芐氧基甲基四氫吡喃-2-醇(859mg，1.02mmol)的二氯甲烷(17mL)溶液中加入三乙基硅烷(0.33mL，2.04mmol)和三氟化硼乙醚配位化合物(0.14mL，1.12mmol)。將反應液在室溫下攪拌1小時后，加入水(20mL)。用二氯甲烷萃取，將有機層用飽和食鹽水洗滌后，用硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，將得到的殘渣用硅膠柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶10))精制，得到標題化合物(517mg，61％)。1H-NMR(CDCl3)δ∶3.52-4.89(20H，m)、6.51(2H，d，J＝7.5Hz)、6.93-7.67(26H，m)、8.18(1H，d，J＝8.7Hz)、8.39(1H，d，J＝8.7Hz)7)(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-甲氧基萘-1-基]-6-羥甲基四氫吡喃-3，4，5-三醇的合成在氮氣氛中，在冰冷下，向(3R，4R，5S，6R)-2-[3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-甲氧基萘-1-基]-3，4，5-三芐氧基-6-芐氧基甲基四氫吡喃(515mg，0.62mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入二甲基硫醚(1.6mL)和三氟化硼乙醚配位化合物(0.79mL，6.23mmol)。將反應液在室溫下攪拌3天后，在冰冷下加入水(10mL)，用二氯甲烷萃取。將有機層用飽和食鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。將得到的殘渣用硅膠柱色譜(展開液＝二氯甲烷∶甲醇(20∶1))精制，得到標題化合物(82mg、28％)。1H-NMR(CD3OD)δ∶3.49-3.90(7H，m)、3.94(3H，m)、4.48(2H，d，J＝6.0Hz)、7.11(1H，s)、7.22-7.76(7H，m)、8.16-8.19(1H，m)、8.33-8.36(1H，m)MS(ESI-)∶465[M-1]-實施例4(2R，3S，4R，5R，6S)-2-羥甲基-6-[3-(5-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基甲基)萘-1-基]四氫吡喃-3，4，5-三醇1)1-(2，2-二甲氧基乙基硫基)-4-甲氧基苯的合成在氮氣氛中，在冰冷下，向甲醇鈉的甲醇溶液(0.5M、80.0mL、40.0mmol)中加入4-甲氧基苯硫醇(3.07mL、25.0mmol)、2-溴-1，1-二甲氧基乙烷(3.25mL、27.5mmol)。在相同溫度下攪拌10分鐘后，加熱回流5小時。將反應液在減壓下濃縮，加入冷水。用乙醚萃取，將有機層用飽和食鹽水洗滌后，用硫酸鈉干燥。過濾后，減壓蒸餾除去溶劑，將得到的殘渣用硅膠柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶20))精制，得到標題化合物(5.30g，93％)。1H-NMR(CDCl3)δ∶3.00(2H，d，J＝5.6Hz)、3.33(6H，s)、3.70(3H，s)、4.47(1H，t，J＝5.6Hz)、6.85(2H，d，J＝8.8Hz)、7.39(2H，d，J＝8.8Hz)2)5-甲氧基苯并[b]噻吩的合成在氮氣氛中，向無水氯苯(150mL)中加入多磷酸(10g)。在回流下，花1.5小時加入1-(2，2-二甲氧基乙基硫基)-4-甲氧基苯(5.2g，22.7mmol)，加熱回流過夜。將反應液冷卻至室溫后，將有機層分離。向多磷酸層中加入水，用二氯甲烷萃取。將得到的全部有機層用水、飽和食鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。過濾后，減壓蒸餾除去溶劑，將得到的殘渣用硅膠柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶40))精制，得到標題化合物(1.1g，30％)。1H-NMR(CDCl3)δ∶3.51(3H，s)、7.00(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)、7.26(2H，m)、7.44(1H，d，J＝5.5Hz)、7.73(1H，d，J＝8.8Hz)3)(4-溴萘-2-基)-(5-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)-甲醇的合成在氮氣流中，在-78℃下，向5-甲氧基苯并[b]噻吩(388mg，2.36mmol)的THF(6mL)溶液中滴入正丁基鋰的己烷溶液(1.6M，1.48mL，2.36mmol)，在相同溫度下攪拌10分鐘。在-78℃下，向該溶液中滴入4-溴萘-2-醛[カルボァルデヒド](530mg，2.25mmol)的THF(4mL)溶液。在相同溫度下攪拌2小時后，加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗滌，干燥(無水硫酸鎂)后，減壓下蒸餾除去溶劑。將得到的殘渣用硅膠柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶10))精制，得到標題化合物(725mg、77％)。1H-NMR(CDCl3)δ∶2.62(1H，d，J＝4.0Hz)、3.83(3H，s)、6.22(1H，d，J＝3.8Hz)、6.95(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)、7.10(1H，s)、7.15(1H，d，J＝2.5Hz)、7.52-7.65(3H，m)、7.83-7.88(2H，m)、7.93(1H，s)、8.22(1H，d，J＝8.1Hz)4)2-(4-溴萘-2-基甲基)-5-氟苯并[b]噻吩的合成在氮氣流中，在0℃下，花2小時向三甲基甲硅烷基碘(0.46mL，3.26mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入(4-溴萘-2-基)-(5-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)甲醇(260mg，0.65mmol)，在相同溫度下攪拌1小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。將有機層用硫代硫酸鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，干燥(無水硫酸鎂)后，減壓下蒸餾除去溶劑。將得到的殘渣用硅膠柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶10))精制，得到標題化合物(130mg、52％)。1H-NMR(CDCl3)δ∶3.84(3H，s)、4.32(2H，s)、6.91(2H，dd，J＝8.8，2.5Hz)、6.98(1H，s)、7.14(1H，d，J＝2.5Hz)、7.51-7.61(3H，m)、7.70-7.79(3H，m)、8.19(1H，d，J＝8.2Hz)5)(2R，3S，4R，5R)-3，4，5-三芐氧基-2-芐氧基甲基-6-[3-(5-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基甲基)萘-1-基]四氫吡喃-6-醇的合成在氮氣流中，在-78℃下，向2-(4-溴萘-2-基甲基)-5-甲氧基苯并[b]噻吩(173mg，0.45mmol)的THF(15mL)溶液中滴入正丁基鋰的己烷溶液(1.6M，0.31mL，0.50mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌10分鐘，向該溶液中滴入3，4，5-三芐氧基-6-芐氧基甲基四氫吡喃-2-酮(267mg，0.50mmol)的THF(2mL)溶液。在-78℃下攪拌1小時，加入飽和氯化銨水溶液，停止反應。用乙酸乙酯萃取，將有機層用飽和食鹽水洗滌，干燥(無水硫酸鎂)后，減壓下蒸餾除去溶劑。將得到的殘渣用硅膠柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶4))精制，得到標題化合物(279mg、73％)。1H-NMR(CDCl3)δ∶3.46-3.50(2H，m)、3.74(1H，d，J＝10.6Hz)、3.82(3H，s)、4.00(1H，d，J＝10.4Hz)、4.05(1H，d，J＝10.4Hz)、4.10-4.28(4H，m)、4.34(2H，s)、4.47(1H，d，J＝11.9Hz)、4.59(1H，d，J＝11.9Hz)、4.76(1H，d，J＝10.8Hz)、4.88(2H，s)、4.96(1H，d，J＝10.8Hz)、6.67(1H，d，J＝7.3Hz)、6.88-6.98(4H，m)、7.04-7.09(2H，m)、7.21-7.35(16H，m)、7.42(1H，t，J＝7.2Hz)、7.53(1H，d，J＝8.8Hz)、7.75(1H，s)、7.79(1H，d，J＝8.0Hz)、7.88(1H，d，J＝1.6Hz)、8.65(1H，d，J＝8.7Hz)6)(2R，3S，4R，5R)-3，4，5-三芐氧基-2-芐氧基甲基-6-[3-(5-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基甲基)萘-1-基]四氫吡喃的合成在氮氣流中，在0℃下，向(2R，3S，4R，5R)-3，4，5-三芐氧基-2-芐氧基甲基-6-[3-(5-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基甲基)萘-1-基]四氫吡喃-6-醇(245mg，0.29mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入三乙基硅烷(0.093mL，0.58mmol)和三氟化硼乙醚配位化合物(0.041mL，0.32mmol)。將反應液在室溫下攪拌1小時后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液。用二氯甲烷萃取，將有機層用飽和食鹽水洗滌后，用硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，將得到的殘渣用硅膠柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶6))精制，得到標題化合物(217mg，80％)。1H-NMR(CDCl3)δ∶3.42(1H，d，J＝10.2Hz)、3.63-3.99(9H，m)、4.09(1H，d，J＝9.9Hz)、4.35(2H，s)、4.52(1H，d，J＝12.2Hz)、4.63(1H，d，J＝12.2Hz)、4.69(1H，d，J＝10.8Hz)、4.87-4.96(4H，m)、6.50(2H，d，J＝7.3Hz)、6.88(1H，dd，J＝7.2，2.4Hz)、6.95-6.99(3H，m)、7.05-7.10(2H，m)、7.21-7.30(15H，m)、7.37-7.50(2H，m)、7.53(1H，d，J＝8.8Hz)、7.60(1H，s)、7.74(1H，s)、7.82(1H，d，J＝7.7Hz)、8.37(1H，d，J＝8.2Hz)7)(2R，3S，4R，5R，6S)-2-羥甲基-6-[3-(5-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基甲基)萘-1-基]四氫吡喃-3，4，5-三醇的合成在氮氣氛中，在冰冷下，向(2R，3S，4R，5R)-3，4，5-三芐氧基-2-芐氧基甲基-6-[3-(5-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基甲基)萘-1-基]四氫吡喃(217mg，0.262mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入二甲基硫醚(0.66mL)和三氟化硼乙醚配位化合物(0.33mL，2.62mmol)。將反應液在室溫下攪拌3天后，在冰冷下加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用二氯甲烷萃取。將有機層用飽和食鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。將得到的殘渣用硅膠柱色譜(展開液＝二氯甲烷∶甲醇(30∶1))精制，得到標題化合物(85mg、65％)。1H-NMR(CD3OD)δ∶3.51-3.63(3H，m)、3.69-3.80(5H，m)、3.90(1H，d，J＝11.6Hz)、4.37(2H，s)、4.90(1H，d，J＝9.5Hz)、6.87(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)、7.04(1H，s)、7.19(1H，d，J＝2.4Hz)、7.43-7.49(2H，m)、7.57(1H，d，J＝8.8Hz)、7.63(1H，s)、7.73(1H，s)、7.79-7.82(1H，m)、8.27(1H，d，J＝9.3Hz)MS(ESI+)∶489[M+Na]+實施例5(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(5-乙基苯并[b]噻吩-2-基甲基)萘-1-基]-6-羥甲基四氫吡喃-3，4，5-三醇1)1-(2，2-二甲氧基乙基硫基)-4-乙基苯的合成在氮氣氛中，在冰冷下，向甲醇鈉的甲醇溶液(0.5M、81.4mL、40.7mmol)中加入4-乙基苯硫醇(3.50mL、25.4mmol)、2-溴-1，1-二甲氧基乙烷(3.3mL、27.9mmol)。在相同溫度下攪拌10分鐘后，加熱回流5小時。將反應液在減壓下濃縮，加入冷水。用乙醚萃取，將有機層用飽和食鹽水洗滌后，用硫酸鈉干燥。過濾后，減壓蒸餾除去溶劑，將得到的殘渣用硅膠柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶20))精制，得到標題化合物(5.31g，93％)。1H-NMR(CDCl3)δ∶1.22(3H，t，J＝7.6Hz)、2.62(2H，q，J＝7.6Hz)、3.08(2H，d，J＝5.6Hz)、3.36(6H，s)、4.51(1H，t，J＝5.6Hz)、7.12(2H，d，J＝8.3Hz)、7.32(2H，d，J＝8.3Hz)2)5-乙基苯并[b]噻吩的合成在氮氣氛中，向無水氯苯(150mL)中加入多磷酸(10g)。在回流下，花1.5小時加入1-(2，2-二甲氧基乙基硫基)-4-乙基苯(5.31g，23.5mmol)，加熱回流過夜。將反應液冷卻至室溫后，將有機層分離。向多磷酸層中加入水，用二氯甲烷萃取。將得到的全部有機層用水、飽和食鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。過濾后，減壓蒸餾除去溶劑，將得到的殘渣用硅膠柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶20))精制，得到標題化合物(0.98g，26％)。1H-NMR(CDCl3)δ∶1.29(3H，t，J＝7.6Hz)、2.76(2H，q，J＝7.6Hz)、7.18-7.28(2H，m)、7.40(1H，d，J＝5.4Hz)、7.64(1H，s)、7.78(1H，d，J＝8.3Hz)3)(4-溴-萘-2-基)-(5-乙基-苯并[b]噻吩-2-基)-甲醇的合成在氮氣流中，在-78℃下，向5-乙基苯并[b]噻吩(373mg，2.30mmol)的THF(15mL)溶液中滴入正丁基鋰的己烷溶液(1.6M，1.44mL，2.30mmol)，在相同溫度下攪拌5分鐘。在-78℃下，向該溶液中滴入4-溴萘-2-醛[カルボァルデヒド](515mg，2.19mmol)的THF(5mL)溶液。在相同溫度下攪拌2小時后，在-20℃下攪拌30分鐘，加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗滌，干燥(無水硫酸鎂)后，減壓下蒸餾除去溶劑。將得到的殘渣用硅膠柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶9))精制，得到標題化合物(780mg、90％)。1H-NMR(CDCl3)δ∶1.24(1H，t，J＝7.6Hz)、2.63(1H，d，J＝3.1Hz)、2.73(2H，q，J＝7.6Hz)、6.23(1H，d，J＝3.1Hz)、7.14(2H，s)、7.52-7.70(4H，m)、7.83-7.93(3H，m)、8.22(1H，d，J＝8.3Hz)4)2-(4-溴萘-2-基甲基)-5-乙基苯并[b]噻吩的合成在氮氣流中，在0℃下，向(4-溴萘-2-基)-(5-乙基苯并[b]噻吩-2-基)甲醇(780mg，1.96mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三乙基硅烷(0.63mL，3.93mmol)和三氟化硼乙醚配位化合物(0.27mL，2.16mmol)，在室溫下攪拌3小時。加入甲醇(10mL)、水(30mL)，用二氯甲烷萃取。將有機層用飽和食鹽水洗滌，干燥(無水硫酸鎂)后，減壓下蒸餾除去溶劑。將得到的殘渣用硅膠柱色譜(展開液＝正己烷)精制，得到標題化合物(460mg、62％)。1H-NMR(CDCl3)δ∶1.27(1H，t，J＝7.6Hz)、2.73(2H，q，J＝7.6Hz)、4.34(2H，s)、7.10(1H，s)、7.13(1H，d，J＝7.6Hz)、7.48-7.79(7H，m)、8.19(1H，d，J＝8.3Hz)5)(3R，4R，5S，6R)-3，4，5-三芐氧基-6-芐氧基甲基-2-[3-(5-乙基苯并[b]噻吩-2-基甲基)萘-1-基]四氫吡喃-2-醇的合成在氮氣流中，在-78℃下，向2-(4-溴萘-2-基甲基)-5-乙基苯并[b]噻吩(460mg，1.21mmol)的THF(15mL)溶液中滴入正丁基鋰的己烷溶液(1.6M，0.83mL，1.33mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌5分鐘，向該溶液中滴入3，4，5-三芐氧基-6-芐氧基甲基四氫吡喃-2-酮(844mg，1.57mmol)的THF(5mL)溶液。在-78℃下攪拌5分鐘，加入飽和氯化銨水溶液，停止反應。用乙酸乙酯萃取，將有機層用飽和食鹽水洗滌，干燥(無水硫酸鎂)后，減壓下蒸餾除去溶劑。將得到的殘渣用硅膠柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶9))精制，得到標題化合物(1.06mg、100％)。1H-NMR(CDCl3)δ∶1.25(3H，t，J＝7.6Hz)、2.72(2H，q，J＝7.6Hz)、4.35(2H，s)、3.45-4.78(12H，m)、4.89(2H，s)、4.92-4.98(1H，m)、6.67(2H，d，J＝7.2Hz)、6.94(2H，t，J＝7.2Hz)、7.01-7.44(21H，m)、7.59(1H，d，J＝8.3Hz)、7.75(1H，s)、7.79(1H，d，J＝7.9Hz)、7.89(1H，d，J＝1.7Hz)、8.62(1H，d，J＝8.6Hz)6)(3R，4R，5S，6R)-3，4，5-三芐氧基-2-芐氧基甲基-6-[3-(5-乙基苯并[b]噻吩-2-基甲基)萘-1-基]四氫吡喃的合成在氮氣流中，在-40℃下，向(3R，4R，5S，6R)-3，4，5-三芐氧基-6-芐氧基甲基-2-[3-(5-乙基苯并[b]噻吩-2-基甲基)萘-1-基]四氫吡喃-2-醇(1.06g，1.26mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三乙基硅烷(0.60mL，3.78mmol)和三氟化硼乙醚配位化合物(0.17mL，1.32mmol)。將反應液在0℃下攪拌1小時后，加入50％甲醇水溶液(20mL)。用二氯甲烷萃取，將有機層用飽和食鹽水洗滌后，用硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，將得到的殘渣用硅膠柱色譜(展開液＝乙酸乙酯∶正己烷(1∶9))精制，得到標題化合物(670mg，65％)。1H-NMR(CDCl3)δ∶1.26(3H，t，J＝7.6Hz)、2.71(2H，q，J＝7.6Hz)、3.42(1H，d，J＝10.3Hz)、3.60-4.00(6H，m)、4.09(1H，d，J＝10.3Hz)、4.35(2H，s)、4.46-4.72(3H，m)、4.82-4.98(4H，m)、6.50(2H，d，J＝7.2Hz)、6.85-7.85(27H，m)、8.37(1H，d，J＝8.2Hz)7)(2R，3S，4R，5R，6S)-2-羥甲基-6-[3-(5-乙基苯并[b]噻吩-2-基甲基)萘-1-基]四氫吡喃-3，4，5-三醇的合成在氮氣氛中，在冰冷下，向(3R，4R，5S，6R)-3，4，5-三芐氧基-2-芐氧基甲基-6-[3-(5-乙基苯并[b]噻吩-2-基甲基)萘-1-基]四氫吡喃(670mg，0.81mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入二甲基硫醚(2.66mL)和三氟化硼乙醚配位化合物(1.03mL，8.12mmol)。將反應液在室溫下攪拌1.5天后，在冰冷下加入50％甲醇水溶液(20mL)，用二氯甲烷萃取。將有機層用飽和食鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。將得到的殘渣用硅膠柱色譜(展開液＝二氯甲烷∶甲醇(50∶1))精制，得到標題化合物(119mg、32％)。1H-NMR(CD3OD)δ∶1.26(3H，t，J＝7.6Hz)、2.71(2H，q，J＝7.6Hz)、3.45-3.65(3H，m)、3.66-3.82(2H，m)、3.89(1H，d，J＝12.1Hz)、4.39(2H，s)、4.90(1H，d，J＝9.6Hz)、7.05-7.15(2H，m)、7.40-7.55(3H，m)、7.58-7.66(2H，m)、7.37(1H，s)、7.78-7.85(1H，m)、8.24-8.32(1H，m)MS(ESI+)∶487[M+Na]+將上述實施例化合物的結構式示于表1中。表1通過與上述實施例進行同樣的操作，使用下述表中所示的相應的起始原料和試劑制備本發明化合物。表2試驗例1人Na+-葡萄糖其轉運載體(SGLT1和SGLT2)活性抑制作用確認試驗1)人SGLT1表達載體的制備將來自人小腸的cDNA庫(Clontech公司制)制成模板，使用合成DNA引物，利用KOD+DNA聚合酶(東洋紡社制)進行PCR，將人SGLT1cDNA擴增。接著，將擴增了的片段用TopoTACloningDualPromoter試劑盒(Invitrogen公司制)克隆到pcRII-Topo載體上，導入到大腸桿菌的活性細胞(Invitrogen公司制、TOP10)中，使顯示出氨芐西林[ァ冫ピッリ冫ampicillin]耐性的克隆產物在含有氨芐西林(50mg/L)的LB培養基中增殖。由增殖了的大腸桿菌按照常規方法(參照Maniatis等、MolecularCloning)精制質粒。將該質粒制成模板，使用導入了限制酶識別部位的合成DNA引物，利用KOD+DNA聚合酶進行PCR，將人SGLTlcDNA(在上游加合了EcoRI識別部位并在下游加合了HindIII識別部位的片段)擴增。將該擴增片段進行EcoRI和HindIII消化，使用RapidDNALigation試劑盒(RocheDiagnostics公司制)將消化片段連結在表達載體pcDNA3.1(-)(Invitrogen公司制)的相同識別部位。將連結起來的表達載體導入到大腸桿菌的活性細胞(Invitrogen公司制、DH5α)中，使其在含有氨芐西林的LB培養基中增殖，采用常規方法獲得人SGLTl表達載體。2)人SGLT2表達載體的制備將來自人腎臟的cDNA庫(Clontech公司制)制成模板，使用合成DNA引物，利用KOD+DNA聚合酶進行PCR，將人SGLT2cDNA擴增。接著，將擴增了的片段用TopoTACloningDualPromoter試劑盒克隆到pcRII-Topo載體上，導入到大腸桿菌的活性細胞(TOP10)中，使顯示出氨芐西林耐性的克隆產物在含有氨芐西林(50mg/L)的LB培養基中增殖。由增殖了的大腸桿菌按照常規方法精制質粒。將該質粒制成模板，使用導入了限制酶識別部位的合成DNA引物，利用KOD+DNA聚合酶進行PCR，將人SGLT2cDNA(在上游加合了XhoI識別部位并在下游加合了HindIII識別部位的片段)擴增。將該擴增片段進行XhoI和HindIII消化，使用RapidDNALigation試劑盒將消化片段連結在表達載體pcDNA3.1(-)的相同識別部位。將連結起來的表達載體導入到大腸桿菌的活性細胞(DH5α)中，使其在含有氨芐西林的LB培養基中增殖，采用常規方法獲得人SGLT2表達載體。3)人SGLT1穩定表達[stableexpression]細胞和人SGLT2穩定表達細胞的制備使用FuGENE(RocheDiagnostics公司制)將用限制酶PvuI消化了的人SGLT1表達載體或者人SGLT2表達載體導入到CHO-K1細胞中。導入基因后，將細胞在含有青霉素(50U/mL、SIGMA公司制)、鏈霉素(50mg/L、SIGMA公司制)、Geneticin(200mg/L、ナカラィテスケ社制)和20％牛胎仔血清的DMEM培養基(Gibco公司制)中，在37℃下并在5％CO2存在下培養約3周，獲得Geneticin耐性的克隆產物。以攝取鈉依存的糖(甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷glucopyranoside])的活性作為指標，從這些克隆產物中選擇并獲取能夠穩定表達人SGLT1或者人SGLT2的細胞。4)對攝取甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷抑制活性的測定將人SGLT1穩定表達CHO細胞或者人SGLT2穩定表達CHO細胞按30000～40000細胞/孔的密度接種在96孔平板上、培養4～6天。接著，將這些培養平板的培養基除去，每1孔中加入150μL前處置用緩沖液(含有氯化膽堿140mM、氯化鉀2mM、氯化鈣1mM、氯化鎂1mM、2-[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基]乙烷磺酸10mM、三(羥甲基)氨基甲烷的緩沖液pH7.4)，在37℃下靜置20分鐘。除去前處置用緩沖液，每1孔再加入50μL前處置用緩沖液，在37℃下靜置20分鐘。向緩沖液(含有氯化鈉140mM、氯化鉀2mM、氯化鈣1mM、氯化鎂1mM、甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷1mM、[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基]乙烷磺酸10mM、三(羥甲基)氨基甲烷的緩沖液pH7.4)100mL中，加入6.3mL的甲基-α-D-(U-14C)吡喃葡萄糖苷(Amersham-Pharmacia)Biotech公司制、200mCi/L)并混合，制成攝取用緩沖液，使用通過在該攝取用緩沖液中溶入試驗化合物而形成的溶液作為抑制活性測定用緩沖液。另外，作為對照，使用不含試驗化合物的攝取用緩沖液。進而，為了測定不存在試驗化合物和鈉時的基礎攝取量，按照同樣的方法制備了代替氯化鈉而含有140mM氯化膽堿的基礎攝取用緩沖液并將其用于測定中。從培養平板的孔中除去前處置用緩沖液，將抑制活性測定用緩沖液向每1孔各加入35μL，在37℃下靜置45分鐘。將抑制活性測定用緩沖液除去，每1孔各加入300μL洗滌用緩沖液(含有氯化膽堿140mM、氯化鉀2mM、氯化鈣1mM、氯化鎂1mM、甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷10mM、2-[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基]乙烷磺酸10mM、三(羥甲基)氨基甲烷的緩沖液pH7.4)，并很快將其除去。將該洗滌操作再進行1次，每1孔各加入30μL細胞溶解液(氫氧化鈉1M、月桂基硫酸鈉0.1％)，使細胞變成可溶的。向其中加入2M鹽酸15μL，將該溶液40μL轉移至Luma-plate(Packard公司制)中，在室溫下放置一夜，由此使溶劑蒸發。用Topcount(Packard公司制)測定平板上的試樣的放射活性。將從對照攝取量中扣除基礎攝取量的值作為100％，從濃度-抑制曲線利用計算軟件(ELfitver.3)算出可將攝取量抑制50％時的試驗化合物濃度(IC50值)。其結果顯示，本發明的化合物顯示出顯著的SGLT2抑制作用。本發明的代表性化合物對SGLT2的抑制的IC50值示于表中。表3試驗例2大鼠的血中半衰期測定試驗向SD系雄性大鼠(8周齡、日本ェスェルッ一)靜脈內投給試驗化合物，在投與2分鐘、5分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、和8小時后采集血液。將得到的血液離心，得到血漿。向加有內標物質二苯基乙內酰脲鈉(250ng)的試管中加入血漿試樣(0.01mL)、水(0.4mL)，加入乙醚(2mL)，攪拌5分鐘后，離心10分鐘，將有機層回收，進行氮氣干燥固化，加入流動相(0.05mL)使其溶解，將其作為測定試樣。將測定試樣注入到LC-MS/MS中，按照以下的條件進行測定。柱ODS(2.0×150mm)流動相乙腈/10mM乙酸銨＝4/6(v/v)流速0.2mL/min試樣注入量10μL質量分析ESI(+)使用PharsightCorporation公司制WinNonlinstandard，對采用LC-MS/MS法得到的血漿中濃度進行非模室分析[non-compartmentalanalysis]，計算出藥代動力學參數[pharmacokineticparameters]。最終相的半衰期如表4所示。表4(投與量為10mg/kg)本發明提供一種顯示出優良的抑制SGLT2活性作用的葡萄糖醇化合物或其前體藥物或者它們的可藥用的鹽。另外，本發明的化合物可用作糖尿病、糖尿病相關疾病或者糠尿病并發癥的預防或治療藥。權利要求1.由式(I)表示的化合物或者其前體藥物或者它們的可藥用的鹽[化1]式中，m為從1～3中選出的整數；R1、R2、R3和R4各自獨立地選自氫原子、可被1個以上的Ra取代的C1-C6烷基、可被1個以上的Rb取代的C7-C14芳烷基、以及-C(＝O)Rx；Rx為可被1個以上的Ra取代的C1-C6烷基、可被1個以上的Rb取代的芳基、可被1個以上的Rb取代的雜芳基、可被1個以上的Ra取代的C1-C6烷氧基、或者-NReRf；Ar1為可被1個以上的Rb取代的萘基；A為可被1個以上的Rb取代的雜芳基；該雜芳基可以與芳香族碳環或芳香族雜環一起形成稠環，但是，在A為含有2個以上環的苯并稠環的場合，-(CH2)m-基團連接到A中的雜環上；Ra各自獨立地選自鹵素原子、羥基、氰基、硝基、羧基、可被1個以上的Rc取代的C1-C6烷氧基、可被1個以上的Rd取代的芳基、可被1個以上的Rd取代的芳氧基、可被1個以上的Rd取代的雜芳基、可被1個以上的Rd取代的雜芳氧基、巰基、可被1個以上的Rc取代的C1-C6烷硫基、可被1個以上的Rc取代的C1-C6烷基亞硫酰基、可被1個以上的Rc取代的C1-C6烷基磺酰基、-NRfRg、可被1個以上的Rc取代的C1-C6烷氧基羰基、以及可被1個以上的Rc取代的C1-C6烷基羰基；Rb各自獨立地選自可被1個以上的Rc取代的C1-C6烷基、可被1個以上的Rc取代的C3-C8環烷基、可被1個以上的Rd取代的C7-C14芳烷基、鹵素原子、羥基、氰基、硝基、羧基、可被1個以上的Rc取代的C1-C3烷氧基羰基、可被1個以上的Rc取代的C1-C6烷氧基、可被1個以上的Rd取代的芳基、可被1個以上的Rd取代的芳氧基、可被1個以上的Rd取代的雜芳基、可被1個以上的Rd取代的雜芳氧基、巰基、可被1個以上的Rc取代的C1-C6烷硫基、可被1個以上的Rc取代的C1-C3烷基亞硫酰基、可被1個以上的Rc取代的C1-C6烷基磺酰基、-NRfRg、可被1個以上的Rc取代的C1-C6烷基羰基、C1-C3亞烷基二氧基、以及雜環基；Rc各自獨立地選自鹵素原子、羥基、氰基、硝基、羧基、C1-C6烷氧基、可被1個以上的Rd取代的芳基、可被1個以上的Rd取代的芳氧基、可被1個以上的Rd取代的雜芳基、可被1個以上的Rd取代的雜芳氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、以及二(C1-C6烷基)氨基；Rd各自獨立地選自可被1個以上的鹵素原子取代的C1-C6烷基、C7-C14芳烷基、鹵素原子、羥基、氰基、硝基、氨基、C1-C6烷基氨基、以及二(C1-C6烷基)氨基；Re為氫原子、可被1個以上的Rc取代的C1-C6烷基、可被1個以上的Rd取代的芳基、或者可被1個以上的Rd取代的雜芳基；Rf為氫原子或者可被1個以上的Rc取代的C1-C6烷基；Rg為氫原子、可被Rc取代的C1-C6烷基、可被1個以上的Rc取代的C1-C3烷基羰基、可被1個以上的Rd取代的芳基、可被1個以上的Rd取代的雜芳基、氨基甲酰基、可被1個以上的Rc取代的C1-C6烷氧基羰基、或者可被1個以上的Rc取代的C1-C6烷基磺酰基；或者，Re與Rf、以及Rf與Rg也可以與它們所鍵合的氮原子一起，形成4～7元雜環。2.由式(Ia)表示的權利要求1中所述的化合物、或者其前體藥物或者它們的可藥用的鹽[化2]式中，A、R1、R2、R3、R4和m與權利要求1的定義相同。3.由式(Ib)表示的、權利要求1中所述的化合物、或者其前體藥物或者它們的可藥用的鹽[化3]式中，A、Ar1、R1、R2、R3、R4和m與權利要求1的定義相同。4.權利要求1～3任一項中所述的化合物、或者其前體藥物或者它們的可藥用的鹽，其中，Rb各自獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、鹵素原子、羥基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞硫酰基、C1-C6烷基磺酰基以及C1-C3亞烷基二氧基。5.權利要求1～4任一項中所述的化合物、或者其前體藥物或者它們的可藥用的鹽，其中，A為噻吩基或者苯并噻吩基，這些基團也可以各自被1個以上的Rb取代。6.權利要求1～5任一項中所述的化合物、或者其前體藥物或者它們的可藥用的鹽，其中，m為1。7.權利要求1～6任一項中所述的化合物、或者其前體藥物或者它們的可藥用的鹽，其中，R1、R2、R3和R4各自獨立地選自氫原子和-C(＝O)Rx；Rx為可被1個以上的Ra取代的C1-C6烷基、或者可被1個以上的Ra取代的C1-C6烷氧基。8.從下述化合物中選出的化合物、或者其前體藥物或者它們的可藥用的鹽(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)萘-1-基]-6-羥甲基四氫吡喃-3，4，5-三醇；(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(5-氟苯并[b]噻吩-2-基甲基)萘-1-基]-6-羥甲基四氫吡喃-3，4，5-三醇；(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-甲氧基萘-1-基]-6-羥甲基四氫吡喃-3，4，5-三醇；(2R，3S，4R，5R，6S)-2-羥甲基-6-[3-(5-甲氧基苯并[6]噻吩-2-基甲基)萘-1-基]四氫吡喃-3，4，5-三醇；(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(5-乙基苯并[b]噻吩-2-基甲基)萘-1-基]-6-羥甲基四氫吡喃-3，4，5-三醇；(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(5-氯苯并[b]噻吩-2-基甲基)萘-1-基]-6-羥甲基四氫吡喃-3，4，5-三醇；(2R，3S，4R，5R，6S)-2-羥甲基-6-[3-(5-甲基苯并[b]噻吩-2-基甲基)萘-1-基]四氫吡喃-3，4，5-三醇；(2R，3S，4R，5R，6S)-2-羥甲基-6-[3-(5-甲基噻吩-2-基甲基)萘-1-基]四氫吡喃-3，4，5-三醇；以及(2R，3S，4R，5R，6S)-2-羥甲基-6-[3-(5-乙基噻吩-2-基甲基)萘-1-基]四氫吡喃-3，4，5-三醇。9.含有權利要求1～8任一項中所述的化合物、或者其前體藥物或者它們的可藥用的鹽的藥物組合物，其中將該藥物組合物作為Na+-葡萄糖共轉運載體抑制劑使用。10.含有權利要求1～8任一項中所述的化合物、或者其前體藥物或者它們的可藥用的鹽的藥物組合物，其中該藥物組合物用于預防或治療糖尿病、因高血糖癥引起的糠尿病并發癥、或者肥胖癥。11.權利要求10中所述的藥物組合物，其中所說的糖尿病為胰島素依賴性糖尿病(1型糖尿病)或者胰島素非依賴性糖尿病(2型糖尿病)。12.糖尿病、因高血糖癥引起的糠尿病并發癥或者肥胖癥的預防或治療方法，該方法包括將權利要求1～8任一項中所述的化合物、或者其前體藥物或者它們的可藥用的鹽的有效治療量向患者給藥。13.權利要求12中所述的方法，其中所說的糖尿病為胰島素依賴性糖尿病(1型糖尿病)或者胰島素非依賴性糖尿病(2型糖尿病)。全文摘要本發明的目的在于提供一種作為具有血糖降低作用，而且其藥效持續性、代謝穩定性或者安全性等的藥物具有優良特性的葡萄糖醇衍生物，以及提供一種用于預防或治療胰島素依賴性糖尿病(1型糖尿病)、胰島素非依賴性糖尿病(2型糖尿病)等糖尿病、糠尿病并發癥、肥胖癥等的因高血糖癥引起的疾病的藥物組合物。本發明提供一種由式(I)表示的化合物、或者其前體藥物、或者它們的可藥用的鹽、以及含有該化合物的藥物、藥物組合物等。[式中，m為從1～3中選出的整數；R文檔編號A61K31/381GK1989132SQ20058002509公開日2007年6月27日申請日期2005年7月27日優先權日2004年7月27日發明者松岡宏治,佐藤勉,西本昌弘,加藤泰晴,堺谷政弘,李相學申請人:中外制藥株式會社