專利名稱：光學純2－甲基烷基二醇衍生物的制作方法
技術領域：
本專利涉及光學純2-甲基烷基二醇衍生物，該化合物可以是光學純2-甲基-1，5-戊二醇(2R-2-甲基-1，5-戊二醇或2S-2-甲基-1，5-戊二醇)，光學純2-甲基-1，4-丁二醇(2R-2-甲基-1，4-丁二醇和2S-2-甲基-1，4-丁二醇)的衍生物等。它們分別以4R-4-甲基戊內酯，4S-4-甲基戊內酯，3R-3-甲基丁內酯和3S-3-甲基丁內酯為原料可以大量方便地制備。這類化合物是非常有用的手性合成砌塊。
背景技術：
具有手性甲基側鏈的雙官能團結構特征的手性合成砌塊，X(CH2)mCHCH3(CH2)nY，在有機合成中有廣泛的用途。這些手性合成砌塊可以用于維生素E、維生素K等手性藥物的合成，可以用于松干蚧性信息素等昆蟲性信息素的合成(K.Mori，Tetrahedron1989，45，3233；閻鳳鳴，化學生態學，科學出版社，2003)，可以用于具有廣泛生物活性的天然產物的合成(Barton，S.D.，Comprehensive Natural ProductsChemistry，Elsevier Science Ltd，1999；Banfi，L et al，Synthesis，1993，1029；陳代杰，微生物藥物學，華東理工大學出版社，1999)，也作為合成鐵電液晶材料單體的原料(黃維垣等，高技術有機高分子材料進展，化學工業出版社，1994)。由于其在生物活性物質和功能材料合成上的重要性及其應用的廣泛性，它們的合成受到了特別的重視(Servi，S.Microbial reagents in organic synthesis，399，KluwerAcademic Publishers.1992)具有手性甲基側鏈的雙官能團結構特征的手性合成砌塊可以通過不對稱合成技術進行合成，常用的方法有通過引入手性輔基(Evans試劑、S(R)AMP等)或直接與手性底物反應(L-tartrate-(E)-crotyl、BINOL-TiX2等)。但是，合成的路線長，試劑昂貴，一般僅僅限于實驗室克級規模合成。通過生物技術(如微生物的不對稱酯水解)進行制備，或使用含有手性甲基的天然產物(天然的香茅醇、香茅醛)進行改造是大規模提供這類手性砌塊的有效方法。但是目前能夠提供的這類砌塊品種有限，太長(＞7)或太短(＝3)的碳鏈給其應用帶來不利因素。因此，發展能夠大規模的獲得具有手性甲基側鏈的中等長度的雙官能團結構特征的手性合成砌塊的技術十分必要。
甾體皂甙元，如劍麻皂甙元，薯蕷皂甙元，蕃麻皂甙元，知母皂甙元，可以方便地從可再生資源中獲得。它們有的已經被大規模生產，并且作為甾體藥物生產的基本原料。在目前利用甾體皂甙元資源中，僅僅利用其A/B/C/D四個環部分，具有手性甲基側鏈的雙官能團結構特征的F環部分通常作為廢棄物處理。我們已經發展的用雙氧水代替鉻酐氧化降解甾體皂甙元的方法為從甾體皂甙元降解廢液中獲取4R-4-甲基戊內酯提供了保障(中國專利96116304.6，申請號00127974.2，01113196.9，0314164.1)。然而所獲得的內酯性質不穩定，不利于使用和保存。本發明通過對獲得的光學純4-甲基戊內酯和光學純3-甲基丁內酯進行改造，將其轉化為穩定的鏈狀化合物，提供了一系列中等長度的帶手性甲基的雙官能化合成砌塊。
羥基是合成中最為有用的官能團，它易于保護，可以方便的轉化為不同的氧化態，同時也可以進行碳鏈的延長，本發明中提供的帶手性甲基的雙官能化合成砌塊中的兩個官能團為連有不同的保護基或氧化態區的羥基。
發明內容
本發明目的是提供一種光學純2-甲基烷基二醇衍生物，它們的結構通式為 其中R1＝H，R2＝Me或R1＝Me，R2＝H，n＝1或2，X＝R3或OR4，Y＝R3或OR4，其中R3＝氯、溴、碘、＝O、 苯硫基、苯亞砜基、苯砜基、甲硫基、甲基亞砜基、甲基砜基、乙硫基、乙基亞砜基、乙基砜基、丙硫基、丙基亞砜基或丙基砜基，R4＝H、C1-C10的烷基、芐基、對甲氧芐基、對氯芐基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、對甲基苯磺酰基、甲基磺酰基、2-四氫吡喃基、甲氧甲基、乙氧甲基、三甲基硅基、三乙基硅基、二甲基叔丁基硅基或二苯基叔丁基硅基。
上述化合物中1)當R1＝H，R2＝Me，n＝1(R構型)X＝Br時，Y≠Br，OH，OBn，OTHP，OTBDMS；
X＝1時，Y≠OTBDPS；X＝＝O時，Y≠OBn，對甲氧芐氧基，SO2Ph，OTBDPS，OTBDMS， SPh，SO2Ph時，Y≠OH；X＝OH時，Y≠OH，OMe，OBn，對甲氧芐氧基，OTHP，OTBDPS，SPh，SO2Ph， X＝OtBu，，OMOM，OBn，OTHP，OAc，對甲氧芐氧基，OTBDMS，OTBDPS，OTs時，Y≠＝O；X＝OBn，OTHP，OAc，OTBDPS時，Y≠Br；X＝OTHP，OTBDMS時，Y≠I；X＝OTHP，乙氧甲氧基，OTBDMS時，Y≠SO2PhX＝乙氧甲氧基時，Y≠SPh；X＝OBn，OTHP，OAc，OTBDPS，OTBDMS時，Y≠OH；X＝OBn時，Y≠OTs，OTHP；X＝OTs時，Y≠OTHP，OTs；X＝OBz時，Y≠OBz；X＝OTBDMS時，Y≠OTs，OTBDPS；X＝OAc時，Y≠OBn；X＝OTBDPS時，Y≠OBn，OMs，對甲氧基芐氧基，OTBDPS；X＝OMs時，Y≠OMs；X＝OTHP，Y≠OTs；2)當R1＝Me，R2＝H，n＝1(S構型)X＝Br時，Y≠Br，OH，OTMS，OTHP，OTBDPS；X＝I時，Y≠OMOM；X＝＝時，Y≠OH，Cl，OBn，對甲氧芐氧基，SO2Ph，OTBDPS，OTBDMS； SPh，SO2Ph時，Y≠OH；
X＝SPh時，Y≠OH，OBnOTs、OMs；X＝SO2Ph時，Y≠OH，OBn，OTHP，OTBDPS，OMs；X＝OH時，Y≠Cl，OH，OMOM，OBn，對甲氧芐氧基，OTHP，OTBDMS，OTBDPS，SO2Ph，；X＝OtBu，，OMOM，OBn，OTHP，對甲氧芐氧基，OTBDMS，OTBDPS，OTs時，Y≠＝O；X＝OTs時，Y≠Cl；X＝OTBDPS時，Y≠Br；X＝OTBDMS時，Y≠I；X＝OAc，乙氧甲氧基時，Y≠SPh；X＝OAc，OTHP，乙氧甲氧基，OTBDMS，OTBDPS時，Y≠SO2Ph；X＝OBn，OTHP，乙氧甲氧基，OTBDPS，OTBDMS時，Y≠OH；X＝OBn時，Y≠OMOM，OTHP；X＝OTs時，Y≠OTHP，OTs；X＝OBz時，Y≠OBz；X＝乙氧甲氧基，Y≠OBn，OMs；X＝OAc時，Y≠OBn；X＝OTBDMS時，Y≠OBn，OTBDPS；X＝OMs時，Y≠OBn；X＝OTHP時，Y≠OTBDPS；X＝OTBDPS時，Y≠OBn，OTBDPS，對甲氧基芐氧基；X＝OBn時，Y≠MOM；3)當R1＝H，R2＝Me，n＝2(R構型)且X＝Br時，Y≠Br；X＝＝O時，Y≠OBn，OTBDPS，OTHP；X＝SPh時，Y≠Br；X＝OH時，Y≠Br，OH，OBn，OTHP，OTBDPS；X＝OTBDMS時，Y≠＝O；X＝OTBDMS時，Y≠Cl；
X＝OAc，OTBDPS時，Y≠Br；X＝OAc時，Y≠I；X＝OTHP，OTBDPS，OTBDMS時，Y≠OH；X＝OMOM時，Y≠OTBDPS；X＝OTHP時，Y≠OTBDPS；X＝OAc時，Y≠OAc；X＝OTBDMS時，Y≠OBn，OTs；4)當R1＝Me，R2＝H，n＝2(S構型)且X＝Br時，Y≠Br；X＝＝O時，Y≠OBz，OBn，OTBPMS，OTBDPS，OTES；X＝SPh時，Y≠Br；X＝OH時，Y≠Br，OH，OBn，OBz，OTES，OTBDMS，OTBDPS；X＝OTHP，OBn，OTBPMS，OTBDPS，OTES時，Y≠＝O；X＝OTBDMS時，Y≠Cl；X＝OAc時，Y≠Br；X＝OTBDPS，OTBDMS時，Y≠I；X＝OBz，OTES，OTHP，OTBDPS，OTBDMS時，Y≠OH；X＝OTHP時，Y≠OBz；X＝OAc時，Y≠OAc；X＝OTBDMS時，Y≠OBn，OTs，，OMs；X＝OBz時，Y≠OTHP。
其中Bn為芐基、Ac為乙酰基、Bz為苯甲酰基、Ts為對甲基苯磺酰基、Ms為甲基磺酰基、THP為2-四氫吡喃基、MOM為甲氧甲基、TMS為三甲基硅基、TES為三乙基硅基、TBTMS為二甲基叔丁基硅基，TBDPS為二苯基叔丁基硅基；取代基為＝O，事實上與碳上的氫共同構成醛基。
本發明的光學純2-甲基烷基二醇衍生物是以結構式為 的光學純的β-甲基丁內酯和γ-甲基戊內酯為原料，經過還原、選擇性保護等反應制得。
本發明的光學純2-甲基烷基二醇衍生物，其結構式可以是如下的化合物
和 本發明的光學純2-甲基烷基二醇衍生物衍生物以4R-4-甲基戊內酯，3R-3-甲基丁內酯，4S-4-甲基戊內酯，3S-3-甲基丁內酯為起始原料制備得到。
本發明的方法中，為了將光學純的內酯轉化為開環的雙羥基衍生物并將這兩個羥基在合成上區分開，使用以下方法能夠分別制得a)在醇中，如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，丁醇，2-丁醇、異丁醇，叔丁醇等，內酯與酸(硫酸，氫鹵酸，硝酸，磷酸，對甲基苯磺酸，甲基磺酸，酸性樹脂)或堿(氫氧化鈉，甲醇鈉，乙醇鈉)，在室溫到回流溫度反應0.5-50小時，得到開環化合物，所述的內酯與醇的摩爾比為1∶1-1000，內酯與酸的摩爾比為1∶0.01-1，內酯與堿的摩爾比為1∶0.01-1。所述的堿是一價金屬的氫氧化物或包括乙醇鈉在內的一價金屬的醇鹽，如氫氧化鈉，甲醇鈉或乙醇鈉。
在有機溶劑中和-10℃-回流溫度下，開環羥基酯衍生物與羥基保護試劑反應0.5-10小時保護羥基得到羥基被單保護的開環羥基酯衍生物。羥基保護試劑是由主試劑與輔助試劑組成，主試劑與輔助試劑可以是甲氧甲基氯/二異丙基乙基胺、乙氧甲基氯/二異丙基乙基胺、芐溴/氫化鈉、苯甲酰氯/三乙胺、對甲基苯磺酰氯/吡啶、甲基磺酰基氯/三乙胺、二氫吡喃/對甲基苯磺酸、三乙基硅基氯/三乙胺、二甲基叔丁基硅基氯/咪唑、二苯基叔丁基硅基/咪唑。羥基保護試劑中主試劑與羥基酯衍生物的摩爾比為1∶0.01-1；羥基保護試劑中主試劑與輔助試劑的摩爾比為1∶0.01-10，通常二氫吡喃/對甲基苯磺酸是1∶0.01-0.2，其余的為1∶1-10為好；或將開環羥基酯衍生物的羥基轉化為鹵素得到羥基被鹵代的開環羥基酯衍生物單鹵代的2-甲基烷基二醇衍生物，在二氯甲烷、二氯丁烷、乙醚、苯或四氫呋喃等有機溶劑中和0℃-回流溫度下，開環羥基酯衍生物與鹵試劑反應0.5-10小時得到羥基被單鹵代的2-甲基烷基二醇衍生物。鹵代試劑與開環羥基酯衍生物的摩爾比為1∶0.01-1。所述的鹵試劑為PPh3+CCl4，PPh3+CBr4或PPh3+I2；在惰性溶劑中和室溫到回流溫度，羥基被單保護的開環羥基酯衍生物或者羥基被單鹵代的開環羥基酯衍生物再分別與還原劑反應0.5-10小時，還原得到羥基被單保護的2-甲基烷基二醇衍生物或者羥基被單鹵代的2-甲基烷基二醇衍生物。使用的還原劑為LiAlH4，NaBH4，BH3或DIBAH(二異丁基氫化鋁)，還原劑與羥基被單保護的開環羥基酯衍生物或者羥基被單鹵代的開環羥基酯衍生物的摩爾比為1∶0.1-1。
b)在惰性溶劑(乙醚、四氫呋喃、石油醚、正己烷、苯、甲苯)或醇(甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，丁醇，2-丁醇、異丁醇，叔丁醇)中，所述的起始原料內酯與還原劑在室溫到回流溫度反應0.5-10小時，得到2-甲基烷基二醇。內酯與還原劑的摩爾比為1∶0.1-1。使用的還原劑為LiAlH4，NaBH4，BH3或DIBAH(二異丁基氫化鋁)；2-甲基烷基二醇通過羥基的選擇性保護得到羥基被單保護的2-甲基烷基二醇衍生物。羥基保護試劑由主試劑與輔助試劑組成，可以是甲氧甲基氯/二異丙基乙基胺、乙氧甲基氯/二異丙基乙基胺、乙酰氯/三乙胺、芐溴/氫化鈉、苯甲酰氯/三乙胺、對甲基苯磺酰氯/吡啶、甲基磺酰基氯/三乙胺、二氫吡喃/對甲基苯磺酸、三乙基硅基氯/三乙胺、二甲基叔丁基硅基氯/咪唑或二苯基叔丁基硅基/咪唑，羥基保護試劑中羥基保護試劑中主試劑與輔助試劑的摩爾比為1∶0.01-10，通常二氫吡喃/對甲基苯磺酸的摩爾比是1∶0.01-0.2，其余的摩爾比為1∶1-10為好，羥基保護主試劑與2-甲基烷基二醇的摩爾比為1∶0.8-1。
c)在二氯甲烷、二氯丁烷、乙醚、苯或四氫呋喃等有機溶劑中和0℃-回流溫度下，羥基被單保護的2-甲基烷基二醇衍生物與鹵試劑反應0.5-10小時可將羥基轉化為鹵素得到羥基被單鹵代的2-甲基烷基二醇衍生物使用的試劑為PPh3+CCl4，PPh3+CBr4或PPh3+I2，與羥基酯衍生物的摩爾比為1∶0.01-1。
d)在有機溶劑中和0℃-回流溫度下，羥基被單鹵代的2-甲基烷基二醇衍生物與硫親核試劑反應0.5-10小時得到鹵素被硫取代的硫醚衍生物，硫親核試劑可以為硫醇和硫酚，親核試劑與羥基被單鹵代的2-甲基烷基二醇衍生物的摩爾比為1∶0.1-1；e)在惰性溶劑或水中和0℃-回流溫度下，上述硫醚衍生物與氧化劑反應0.5-10小時可進一步氧化為砜或亞砜衍生物；氧化劑為亞氯酸鈉或間氯過氧苯甲酸，氧化劑與硫醚衍生物的摩爾比為1∶0.1-1。
f)在惰性溶劑中和-78～50℃，可將羥基被單保護的2-甲基烷基二醇衍生物的羥基氧化為醛得到2-甲基羥基醛衍生物，反應時間為0.5-10小時，氧化劑可以為鉻酸吡啶鹽，鉻酸吡啶鹽酸鹽或Swern氧化劑(二甲基亞砜-草酰氯)，氧化劑與羥基被單保護的2-甲基烷基二醇衍生物的摩爾比為1∶0.1-1；g)在惰性溶劑中和0℃-回流溫度下，2-甲基羥基醛衍生物可與醇，二醇，硫醇或二硫醇反應0.5-10小時生成2-甲基羥基縮醛衍生物，所述的醇可為甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇或丁醇，二醇可為乙二醇或丙二醇，硫醇可為甲硫醇，乙硫醇，丙硫醇，丁硫醇或苯硫酚，二硫醇可為乙二硫醇或丙二硫醇，2-甲基羥基醛衍生物與醇，二醇，硫醇或二硫醇的比例為1∶1-50。
本發明的發明主要優點有1)充分利用了雙氧水氧化降解甾體皂甙元廢液中的光學純4-甲基戊內酯，3-甲基丁內酯。污染少，產率高，后處理簡單，充分地利用了資源。
2)降解得到的4-甲基戊內酯，3-甲基丁內酯容易聚合，不便使用和保存，本發明將其改造得到的光學純2-甲基-1，5-戊二醇，2-甲基-1，4-丁二醇是具有手性甲基側鏈的中等長度的雙官能團結構特征的手性合成砌塊，這類手性砌塊可以作為合成含手性甲基的天然產物和藥物的起始原料，使用其它的方法合成這類化合物非常復雜。
3)具體實施方式
通過下述實施例將有助于理解本發明，但并不限制本發明的內容。
實施例1 R1＝H，R2＝Me或R1＝Me，R2＝H，n＝1或2，PG為羥基保護基2R-5-叔丁基二甲基硅氧基-2-甲基-1-戊醇室溫下，原料11.4克4R-4-甲基-戊內酯溶于無水四氫呋喃100ml中，慢慢滴入8克LiAlH4的200ml無水四氫呋喃懸浮液中，反應完畢后。用乙酸乙酯萃滅反應，然后滴加水至固體呈白色，過濾除去白色固體，殘渣用四氫呋喃充分洗滌，減壓旋去溶劑，然后進行減壓蒸餾，得到2R-2-甲基-1，5-戊二醇10.8克(80℃/0.1mmHg，92％)1.2克2R-2-甲基-1，5-戊二醇溶解于10mlN，N-二甲基甲酰胺，加入1.5當量咪唑，1.2當量TBDMSCl，室溫攪拌10小時，產物乙醚提取，水洗兩次，MgSO4干燥。旋干溶劑，柱層析得到2.3克2R-5-叔丁基二甲基硅氧基-2-甲基-1-戊醇，產率98％。C12H28O2Si(232.44)元素分析C％＝62.12；H％＝12.24；質譜(M+，232)1H-NMR(CDCl3)δ3.58(m，2H)，3.38(m，2H)，1.55(m，5H)，0.86(m，12H)，0.01(d，J＝4.2Hz，6H)使用類似方法制得2R-5-甲氧甲氧基-2-甲基-1-戊醇產率79％，質譜(M+，162)；2R-5-乙氧甲氧基-2-甲基-1-戊醇產率77％，質譜(M+，176)；2R-5-苯甲酰氧基-2-甲基-1-戊醇產率87％，質譜(M+，222)；2R-5-乙酰氧基-2-甲基-1-戊醇產率85％，質譜(M+，160)；
2R-5-對甲基苯磺酰氧基-2-甲基-1-戊醇產率95％，質譜(M+，272)；2R-5-甲基磺酰氧基-2-甲基-1-戊醇產率85％，質譜(M+，196)；2S-5-甲氧甲氧基-2-甲基-1-戊醇產率82％，質譜(M+，162)；2S-5-乙氧甲氧基-2-甲基-1-戊醇產率87％，質譜(M+，176)；2S-5-(2-四氫吡喃基)-氧-2-甲基-1-戊醇產率77％，質譜(M+，202)；2S-5-乙酰氧基-2-甲基-1-戊醇產率83％，質譜(M+，160)；2R-4-叔丁基二甲基硅氧基-2-甲基-1-丁醇產率99％，質譜(M+，218)；2R-4-甲氧甲氧基-2-甲基-1-丁醇產率77％，質譜(M+，148)；2R-4-乙氧甲氧基-2-甲基-1-丁醇產率81％，質譜(M+，162)；2R-4-苯甲酰氧基-2-甲基-1-丁醇產率83％，質譜(M+，208)；2R-4-乙酰氧基-2-甲基-1-丁醇產率82％，質譜(M+，146)；2S-4-乙氧甲氧基-2-甲基-1-丁醇產率89％，質譜(M+，162)；2S-4-乙酰氧基-2-甲基-1-丁醇產率88％，質譜(M+，146)；2S-4-苯甲酰氧基-2-甲基-1-丁醇產率87％，質譜(M+，208)。
實施例2 R1＝H，R2＝Me或R1＝Me，R2＝H，n＝0或1，PG為羥基保護基4R-5-甲氧甲氧基-4-甲基-1-戊醇室溫下，原料11.4克4R-4-甲基-戊內酯溶于無水甲醇100ml中，加入0.8mL濃硫酸，回流2小時，反應完畢后。用乙醚提取，飽和NaHCO3溶液洗滌，水洗，MgSO4干燥，低溫減壓旋干溶劑，得到4R-4-甲基-5-羥基-戊酸甲酯14.4克(99％)。1.4克4R-4-甲基-5-羥基-戊酸甲酯溶解于10ml二氯甲烷，加入1.5當量DBU(1，8二氮二環[5，4，0]十一-7-烯)，1.2當量氯甲氧基甲烷，室溫攪拌5小時，產物二氯甲烷提取，水洗兩次，MgSO4干燥。旋于溶劑。得到的油狀物溶于20mL四氫呋喃，加入2當量LiAlH4，回流1小時，潤濕的硫酸鈉淬滅反應，過濾，濾渣四氫呋喃洗滌，旋去溶劑，得到目標產物1.6克(100％)。
C8H18O3(162.23)元素分析C％＝59.43；H％＝11.42；質譜(M+，162)1H-NMR(CDCl3)δ4.62(s，2H)，3.64(m，2H)，3.37(m，2H)，3.36(s，3H)，1.59(m，5H)，0.95(d，J＝6Hz，3H)使用類似方法制得4R-5-乙氧甲氧基-4-甲基-1-戊醇產率97％，質譜(M+，176)；4R-5-苯甲酰氧基-4-甲基-1-戊醇產率87％，質譜(M+，222)；4R-5-對甲氧芐氧基-4-甲基-1-戊醇產率85％，質譜(M+，224)；4R-5-三乙基硅氧基-4-甲基-1-戊醇產率96％，質譜(M+，232)；4S-5-甲氧甲氧基-4-甲基-1-戊醇產率82％，質譜(M+，162)；4S-5-苯甲酰氧基-4-甲基-1-戊醇產率87％，質譜(M+，222)；4S-5-三乙基硅氧基-4-甲基-1-戊醇產率93％，質譜(M+，232)；3R-4-甲氧甲氧基-3-甲基-1-丁醇產率94％，質譜(M+，148)；3R-4-乙氧甲氧基-3-甲基-1-丁醇產率93％，質譜(M+，162)；3R-4-芐氧基-3-甲基-1-丁醇產率87％，質譜(M+，194)；3R-4-三乙基硅氧基-3-甲基-1-丁醇產率96％，質譜(M+，218)；3S-4-甲氧甲氧基-3-甲基-1-丁醇產率97％，質譜(M+，148)；3S-4-乙氧甲氧基-3-甲基-1-丁醇產率85％，質譜(M+，162)。
實施例3 R1＝H，R2＝Me或R1＝Me，R2＝H，n＝1或2，Y＝鹵素
4R-5-溴-1-甲氧甲氧基-4-甲基戊烷19克4R-5-甲氧甲基-4-甲基-1-戊醇溶于100mL二氯甲烷中，加入1.5單量PPh3和1.5單量CBr4，室溫攪拌4小時，產物飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，水洗兩次，MgSO4干燥，旋干溶劑。減壓蒸餾40℃/0.2mmHg得到21.2克無色油。產率95％。
C8H17BrO2(225.12)元素分析C％＝42.13；H％＝7.65；質譜(M+，224)1H-NMR(CDCl3)δ4.64(s，2H)，3.4(m，4H)，3.36(s，3H)，1.59(m，5H)，0.95(d，J＝6Hz，3H)使用類似方法制得3R-4-溴-1-甲氧甲氧基-3-甲基丁烷產率94％，質譜(M+，210)；3R-4-溴-1-乙氧甲氧基-3-甲基丁烷產率92％，質譜(M+，224)；3R-4-溴-1-叔丁基二苯硅氧基-3-甲基丁烷產率97％，質譜(M+，404)；3R-4-碘-1-甲氧甲氧基-3-甲基丁烷產率94％，質譜(M+，258)；3R-4-碘-1-芐氧基-3-甲基丁烷產率84％，質譜(M+，314)；2R-4-溴-1-甲氧甲氧基-2-甲基丁烷產率93％，質譜(M+，210)；2R-4-溴-1-芐氧基-2-甲基丁烷產率92％，質譜(M+，256)；3S-4-溴-1-甲氧甲氧基-3-甲基丁烷產率94％，質譜(M+，210)；3S-4-溴-1-乙氧甲氧基-3-甲基丁烷產率95％，質譜(M+，224)；3S-4-溴-1-芐氧基-3-甲基丁烷產率93％，質譜(M+，256)；2S-4-溴-1-甲氧甲氧基-2-甲基丁烷產率94％，質譜(M+，210)；2S-4-溴-1-芐氧基-2-甲基丁烷產率93％，質譜(M+，256)；4R-5-溴-1-乙氧甲氧基-4-甲基戊烷產率94％，質譜(M+，238)；4R-5-溴-1-芐氧基-4-甲基戊烷產率97％，質譜(M+，270)；2R-5-溴-1-甲氧甲氧基-2-甲基戊烷產率95％，質譜(M+，224)；2R-5-溴-1-芐氧基-2-甲基戊烷產率96％，質譜(M+，270)；2R-5-溴-1-叔丁基二苯硅氧基-2-甲基戊烷產率97％，質譜(M+，418)；4S-5-溴-1-甲氧甲氧基-4-甲基戊烷產率94％，質譜(M+，224)；4S-5-溴-1-乙氧甲氧基-4-甲基戊烷產率92％，質譜(M+，238)；4S-5-溴-1-芐氧基-4-甲基戊烷產率94％，質譜(M+，270)；
2S-5-溴-1-甲氧甲氧基-2-甲基戊烷產率93％，質譜(M+，224)；2S-5-溴-1-芐氧基-2-甲基戊烷產率92％，質譜(M+，270)；2S-5-溴-1-叔丁基二苯硅氧基-2-甲基戊烷產率91％，質譜(M+，418)。
實施例4 R1＝H，R2＝Me或R1＝Me，R2＝H，n＝0或1，PG為羥基保護基2R-5-叔丁基二甲基硅氧基-2-甲基戊醛2.0克2R-5-叔丁基二甲基硅氧基-2-甲基-1-戊醇溶解于10ml二氯甲烷，加入1.2單量鉻酸吡啶鹽(PDC)，室溫攪拌20分鐘，過濾，濾液水洗兩次，旋干溶劑，柱層析得到1.6克無色油。產率80％。
C12H26O2Si(230.42)元素分析C％＝62.31；H％＝11.57；質譜(M+，230)1H-NMR(CDCl3)δ9.63(s，1H)，3.58(m，2H)，2.11(m，1H)，1.55(m，4H)，0.99(m，3H)，0.86(s，9H)，0.01(d，J＝4.2Hz，6H)使用類似方法制得2R-4-甲氧甲氧基-2-甲基丁醛產率75％，質譜(M+，146)；2R-4-乙氧甲氧基-2-甲基丁醛產率70％，質譜(M+，160)；2R-4-三乙基硅氧基-2-甲基丁醛產率75％，質譜(M+，216)；2R-4-乙氧甲氧基-3-甲基丁醛產率73％，質譜(M+，160)；2R-4-三乙基硅氧基-3-甲基丁醛產率78％，質譜(M+，216)；2S-4-甲氧甲氧基-2-甲基丁醛產率75％，質譜(M+，146)；2S-4-乙氧甲氧基-2-甲基丁醛產率80％，質譜(M+，160)；2S-4-乙氧甲氧基-3-甲基丁醛產率75％，質譜(M+，160)；2R-5-甲氧甲氧基-2-甲基戊醛產率80％，質譜(M+，160)；
2R-5-乙氧甲氧基-2-甲基戊醛產率70％，質譜(M+，174)；2R-5-對甲氧芐氧基-2-甲基戊醛產率75％，質譜(M+，222)；2R-5-甲氧甲氧基-3-甲基戊醛產率79％，質譜(M+，160)；2R-5-乙氧甲氧基-3-甲基戊醛產率80％，質譜(M+，174)；2R-5-芐氧基-3-甲基戊醛產率70％，質譜(M+，206)；2S-5-甲氧甲氧基-2-甲基戊醛產率77％，質譜(M+，160)；2S-5-乙氧甲氧基-2-甲基戊醛產率80％，質譜(M+，174)；2S-5-對甲氧芐氧基-2-甲基戊醛產率79％，質譜(M+，236)；2S-5-甲氧甲氧基-3-甲基戊醛產率84％，質譜(M+，160)；2S-5-乙氧甲氧基-3-甲基戊醛產率82％，質譜(M+，174)；2S-5-對甲氧芐氧基-3-甲基戊醛產率80％，質譜(M+，236)。
實施例5 R1＝H，R2＝Me或R1＝Me，R2＝H，n＝0或1，X＝O，S，PG為羥基保護基2-(2S-4-芐氧基-2-丁基)-1，3二氧戊環 1.9克2S-4-芐氧基-2-甲基丁醛溶于10mL乙二醇中，加入0.1單量對甲苯磺酸吡啶鹽，室溫攪拌2小時，產物乙醚提取，水洗兩次，MgSO4干燥，旋干溶劑。柱層析得到2.1克無色油。產率91％。
C14H20O3(236.31)元素分析C％＝71.57；H％＝8.66；質譜(M+，236)1H-NMR(CDCl3)δ7.1-7.2(m，4H)，4.80(d，J＝5.7Hz，1H)，4.53(s，2H)，3.8-3.9(m，2H)，3.35(m，2H)，2.2-2.3(m，1H)，1.53(m，2H)，1.15(d，J＝4.8Hz，3H).
2-(2S-4-芐氧基-2-丁基)-1，3二噻戊環1.9克2S-4-芐氧基-2-甲基丁醛溶于20mL乙醚中，加入0.1單量MgBr2和1.2當量丙二硫醇，室溫攪拌2小時，產物乙醚提取，水洗兩次，MgSO4干燥，旋干溶劑。柱層析得到2.3克無色油。產率86％。
C14H20OS2(268.44)元素分析C％＝62.43；H％＝7.68；質譜(M+，268)1H-NMR(CDCl3)δ7.1-7.2(m，4H)，4.75(d，J＝5.7Hz，1H)，3.42(s，2H)，3.7-3.9(m，2H)，3.25(m，2H)，2.1-2.2(m，1H)，1.48(m，2H)，1.15(d，J＝4.8Hz，3H).
使用類似方法制得2-(2R-4-芐氧基-2-丁基)-1，3二氧戊環產率81％，質譜(M+，236)；2-(2S-5-芐氧基-2-戊基)-1，3二氧己環產率87％，質譜(M+，264)；2-(2R-4-甲氧甲氧基-2-丁基)-1，3二氧戊環產率79％，質譜(M+，190)；2-(2R-5-芐氧基-2-戊基)-1，3二噻己環產率76％，質譜(M+，282)；2-(2R-5-甲氧甲氧基-2-戊基)-1，3二噻戊環產率81％，質譜(M+，236)。
實施例6 R1＝H，R2＝Me或R1＝Me，R2＝H，n＝0或1，R＝烷基，苯基，PG為羥基保護基
(2R-5-叔丁基二苯基硅氧基-2-甲基戊基)苯基硫醚2.1克2R-1-溴-5-叔丁基二甲基硅氧基-2-甲基戊烷溶解于10ml甲醇，加入1.2eq KOH和1.5當量苯硫酚，室溫攪拌20分鐘，乙醚提取，水洗兩次，旋干溶劑，柱層析得到1.7克無色油。產率76％。
C28H36OSSi(448.74)元素分析C％＝75.23；H％＝8.24；質譜(M+，448)1H-NMR(CDCl3)δ3.58(m，2H)，7.3-7.5(m，10H)，7.0-7.2(m，5H)，2.6-2.8(m，2H)，1.90(m，1H)，1.5-1.6(m，2H)，0.99(m，3H)，0.86(s，9H)使用類似方法制得(2R-5-甲氧甲氧基-2-甲基戊基)苯基硫醚產率78％，質譜(M+，254)；(2S-4-甲氧甲氧基-2-甲基丁基)苯基硫醚產率82％，質譜(M+，240)。
權利要求
1，一種光學純2-甲基烷基二醇衍生物，具有如下的結構式； 其中R1＝H，R2＝Me或R1＝Me，R2＝H，n＝1或2，X＝R3或OR4，Y＝R3或OR4，其中R3＝氯、溴、碘、＝O、 苯硫基、苯亞砜基、苯砜基、甲硫基、甲基亞砜基、甲基砜基、乙硫基、乙基亞砜基、乙基砜基、丙硫基、丙基亞砜基或丙基砜基，R4＝H、C1-C10的烷基、芐基、對甲氧芐基、對氯芐基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、對甲基苯磺酰基、甲基磺酰基、2-四氫吡喃基、甲氧甲基、乙氧甲基、三甲基硅基、三乙基硅基、二甲基叔丁基硅基或二苯基叔丁基硅基。其中1)當R構型，R1＝H，R2＝Me，n＝1X＝Br時，Y≠Br，OH，OBn，OTHP，OTBDMS；X＝I時，Y≠OTBDPS；X＝＝O時，Y≠OBn，對甲氧芐氧基，SO2Ph，OTBDPS，OTBDMS， SPh，SO2Ph時，Y≠OH；X＝OH時，Y≠OH，OMe，OBn，對甲氧芐氧基，OTHP，OTBDPS，SPh，SO2Ph， X＝OtBu，，OMOM，OBn，OTHP，OAc，對甲氧芐氧基，OTBDMS，OTBDPS，OTs時，Y≠＝O；X＝OBn，OTHP，OAc，OTBDPS時，Y≠Br；X＝OTHP，OTBDMS時，Y≠I；X＝OTHP，乙氧甲氧基，OTBDMS時，Y≠SO2PhX＝乙氧甲氧基時，Y≠SPh；X＝OBn，OTHP，OAc，OTBDPS，OTBDMS時，Y≠OH；X＝OBn時，Y≠OTs，OTHP；X＝OTs時，Y≠OTHP，OTs；X＝OBz時，Y≠OBz；X＝OTBDMS時，Y≠OTs，OTBDPS；X＝OAc時，Y≠OBn；X＝OTBDPS時，Y≠OBn，OMs，對甲氧基芐氧基，OTBDPS；X＝OMs時，Y≠OMs；X＝OTHP，Y≠OTs；2)當S構型，R1＝Me，R2＝H，n＝1X＝Br時，Y≠Br，OH，OTMS，OTHP，OTBDPS；X＝I時，Y≠OMOM；X＝＝O時，Y≠OH，Cl，OBn，對甲氧芐氧基，SO2Ph，OTBDPS，OTBDMS； SPh，SO2Ph時，Y≠OH；X＝SPh時，Y≠OH，OBn OTs、OMs；X＝SO2Ph時，Y≠OH，OBn，OTHP，OTBDPS，OMs；X＝OH時，Y≠Cl，OH，OMOM，OBn，對甲氧芐氧基，OTHP，OTBDMS，OTBDPS，SO2Ph，；X＝OtBu，，OMOM，OBn，OTHP，對甲氧芐氧基，OTBDMS，OTBDPS，OTs時，Y≠＝O；X＝OTs時，Y≠Cl；X＝OTBDPS時，Y≠Br；X＝OTBDMS時，Y≠I；X＝OAc，乙氧甲氧基時，Y≠SPh；X＝OAc，OTHP，乙氧甲氧基，OTBDMS，OTBDPS時，Y≠SO2Ph；X＝OBn，OTHP，乙氧甲氧基，OTBDPS，OTBDMS時，Y≠OH；X＝OBn時，Y≠OMOM，OTHP；X＝OTs時，Y≠OTHP，OTs；X＝OBz時，Y≠OBz；X＝乙氧甲氧基，Y≠OBn，OMs；X＝OAc時，Y≠OBn；X＝OTBDMS時，Y≠OBn，OTBDPS；X＝OMs時，Y≠OBn；X＝OTHP時，Y≠OTBDPS；X＝OTBDPS時，Y≠OBn，OTBDPS，對甲氧基芐氧基；X＝OBn時，Y≠MOM；3)當R構型，R1＝H，R2＝Me，n＝2且X＝Br時，Y≠Br；X＝＝O時，Y≠OBn，OTBDPS，OTHP；X＝SPh時，Y≠Br；X＝OH時，Y≠Br，OH，OBn，OTHP，OTBDPS；X＝OTBDMS時，Y≠＝O；X＝OTBDMS時，Y≠Cl；X＝OAc，OTBDPS時，Y≠Br；X＝OAc時，Y≠I；X＝OTHP，OTBDPS，OTBDMS時，Y≠OH；X＝OMOM時，Y≠OTBDPS；X＝OTHP時，Y≠OTBDPS；X＝OAc時，Y≠OAc；X＝OTBDMS時，Y≠OBn，OTs；4)當S構型，R1＝Me，R2＝H，n＝2且X＝Br時，Y≠Br；X＝＝O時，Y≠OBz，OBn，OTBPMS，OTBDPS，OTES；X＝SPh時，Y≠Br；X＝OH時，Y≠Br，OH，OBn，OBz，OTES，OTBDMS，OTBDPS；X＝OTHP，OBn，OTBPMS，OTBDPS，OTES時，Y≠＝O；X＝OTBDMS時，Y≠Cl；X＝OAc時，Y≠Br；X＝OTBDPS，OTBDMS時，Y≠I；X＝OBz，OTES，OTHP，OTBDPS，OTBDMS時，Y≠OH；X＝OTHP時，Y≠OBz；X＝OAc時，Y≠OAc；X＝OTBDMS時，Y≠OBn，OTs，，OMs；X＝OBz時，Y≠OTHP。其中＝O為碳上醛基、Bn為芐基、Ac為乙酰基、Bz為苯甲酰基、Ts為對甲基苯磺酰基、Ms為甲基磺酰基、THP為2-四氫吡喃基、MOM為甲氧甲基、TMS為三甲基硅基、TES為三乙基硅基、TBDMS為二甲基叔丁基硅基，TBDPS為二苯基叔丁基硅基。
2，一種如權利要求1所述的光學純2-甲基烷基二醇衍生物，其特征是具有如下的結構式 其中，Bn為芐基、Ac為乙酰基、Bz為苯甲酰基、THP為2-四氫吡喃基、MOM為甲氧甲基、TES為三乙基硅基、TBDMS為二甲基叔丁基硅基，TBDPS為二苯基叔丁基硅基。
3，一種如權利要求1，2所述的光學純2-甲基烷基二醇衍生物的制備方法，其特征是通過下述方法分別制得a)在醇中和室溫到回流溫度下，光學純的β-甲基丁內酯或γ-甲基戊內酯與酸或堿反應0.5-50小時，得到的開環羥基酯衍生物，所述的內酯、醇、酸或堿的摩爾比為1∶1-1000∶0.01-1；在有機溶劑中和-10℃-回流溫度下，開環羥基酯衍生物與羥基保護試劑反應0.5-10小時保護羥基得到羥基被單保護的開環羥基酯衍生物；羥基保護試劑是由主試劑與輔助試劑組成，羥基保護試劑中主試劑與羥基酯衍生物的摩爾比為1∶0.01-1；或將開環羥基酯衍生物的羥基轉化為鹵素得到羥基被鹵代的開環羥基酯衍生物單鹵代的2-甲基烷基二醇衍生物，在有機溶劑中和0℃-回流溫度下，開環羥基酯衍生物與鹵試劑反應0.5-10小時得到羥基被單鹵代的2-甲基烷基二醇衍生物，鹵試劑與開環羥基酯衍生物的摩爾比為1∶0.01-1；在惰性溶劑中和室溫到回流溫度，羥基被單保護的開環羥基酯衍生物或者羥基被單鹵代的開環羥基酯衍生物再分別與還原劑反應0.5-10小時得到羥基被單保護的2-甲基烷基二醇衍生物或者羥基被單鹵代的2-甲基烷基二醇衍生物，還原劑、羥基被單保護的開環羥基酯衍生物或羥基被單鹵代的開環羥基酯衍生物的摩爾比為1∶0.1-1；b)在惰性溶劑或醇中，所述的光學純的β-甲基丁內酯或γ-甲基戊內酯與還原劑在室溫到回流溫度反應0.5-10小時，得到2-甲基烷基二醇，光學純的β-甲基丁內酯或γ-甲基戊內酯與還原劑的摩爾比為1∶0.1-1；在有機溶劑中和-10℃-回流溫度下，2-甲基烷基二醇和羥基保護試劑反應0.5-10小時得到羥基被單保護的2-甲基烷基二醇衍生物；羥基保護試劑由主試劑與輔助試劑組成，羥基保護試劑中主試劑與2-甲基烷基二醇的摩爾比為1∶0.01-1，羥基保護試劑與2-甲基烷基二醇的摩爾比為1∶0.8-1；c)在有機溶劑中和0℃-回流溫度下，羥基被單保護的2-甲基烷基二醇衍生物與鹵試劑反應0.5-10小時得到羥基被單鹵代的2-甲基烷基二醇衍生物，鹵代試劑與所述的羥基酯衍生物的摩爾比為1∶0.01-1；d)在有機溶劑中和0℃-回流溫度下，羥基被單鹵代的2-甲基烷基二醇衍生物與硫親核試劑反應0.5-10小時得到硫醚衍生物，硫親核試劑為硫醇和硫酚，親核試劑與羥基被單鹵代的2-甲基烷基二醇衍生物的摩爾比為1∶0.1-1；e)在惰性溶劑或水中和0℃-回流溫度下，d)中所述的硫醚衍生物與氧化劑反應0.5-10小時可進一步氧化為砜或亞砜衍生物；氧化劑為亞氯酸鈉或間氯過氧苯甲酸，氧化劑與硫醚衍生物的摩爾比為1∶0.1-1；f)在惰性溶劑中和-78～50℃，羥基被單保護的2-甲基烷基二醇衍生物的羥基氧化為醛得到2-甲基羥基醛衍生物，反應時間為0.5-10小時，氧化劑為鉻酸吡啶鹽，鉻酸吡啶鹽酸鹽或Swern氧化劑，氧化劑與羥基被單保護的2-甲基烷基二醇衍生物的摩爾比為1∶0.1-1；g)在惰性溶劑中和0℃-回流溫度下，2-甲基羥基醛衍生物可與醇、二醇、硫醇或二硫醇反應0.5-10小時生成2-甲基羥基縮醛衍生物，所述的醇為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇，二醇為乙二醇或丙二醇，硫醇為甲硫醇、乙硫醇、丙硫醇、丁硫醇或苯硫酚，二硫醇為乙二硫醇或丙二硫醇，2-甲基羥基醛衍生物與醇、二醇、硫醇或二硫醇的比例為1∶1-50；上述的鹵代試劑是PPh3+CCl4，PPh3+CBr4或PPh3+I2；所述的羥基保護試劑中主試劑與輔助試劑是甲氧甲基氯/二異丙基乙基胺、乙氧甲基氯/二異丙基乙基胺、芐溴/氫化鈉、苯甲酰氯/三乙胺、對甲基苯磺酰氯/吡啶、甲基磺酰基氯/三乙胺、二氫吡喃/對甲基苯磺酸、三乙基硅基氯/三乙胺、二甲基叔丁基硅基氯/咪唑或二苯基叔丁基硅基/咪唑，主試劑與輔助試劑的摩爾比為1∶0.01-10；所述的還原劑為LiAlH4、NaBH4、BH3或二異丁基氫化鋁。
4.如權利要求3所述的光學純2-甲基烷基二醇衍生物的制備方法，其特征是所述的a)和b)方法中的醇是甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、2-丁醇、異丁醇或叔丁醇。
5.如權利要求3所述的光學純2-甲基烷基二醇衍生物的制備方法，其特征是所述的惰性溶劑是乙醚、四氫呋喃、石油醚、正己烷、苯或甲苯。
6.如權利要求3所述的光學純2-甲基烷基二醇衍生物的制備方法，其特征是a)方法中所述的酸是硫酸、氫鹵酸、硝酸、磷酸、磺酸或酸性樹脂。
7.如權利要求3所述的光學純2-甲基烷基二醇衍生物的制備方法，其特征是a)方法中所述的堿是一價金屬的氫氧化物或一價金屬的醇鹽。
全文摘要
本發明目的是提供多種光學純2－甲基烷基二醇衍生物，具有如右的結構式本發明的光學純2－甲基烷基二醇衍生物以4R－4－甲基戊內酯，3R－3－甲基丁內酯，4S－4－甲基戊內酯，3S－3－甲基丁內酯為起始原料制備得到。本發明提供了一種大規模的獲得具有手性甲基側鏈的中等長度的雙官能團結構特征的手性合成砌塊的技術。
文檔編號C07D307/00GK1660741SQ20041009325
公開日2005年8月31日 申請日期2004年12月21日 優先權日2004年12月21日
發明者田偉生, 丁凱, 汪昀 申請人:中國科學院上海有機化學研究所