專利名稱：一種用于治療婦科疾病的中藥制劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種用于治療婦科疾病的中藥制劑及其制備方法，屬于中藥的技術領域。
背景技術：
隨著社會經濟不斷的發展、生活水平不斷的提高、保健意識不斷的增強，女性對自身的健康越來越關注，再加上女性婦科炎癥的發病率很高，且容易反復感染，據衛生部調查統計顯示，婦科病發病率高達75％，婦科藥品市場很有前景，市場潛力可觀。
桂枝茯苓丸收載于漢代張仲景《金匱要略》，該方臨床應用有數千年歷史，是治療婦女內分泌失調引起的婦科血瘀性疾病的首選良方，屬國際醫藥界公認的中國傳統醫藥十大經典古方之一。該藥經多年臨床應用，效果明顯，具有活血，化瘀，消癥的功效，用于婦人瘀血阻絡所致癥塊、經閉、痛經、產后惡露不盡；子宮肌瘤，慢性盆腔炎包塊，痛經，子宮內膜異位癥，卵巢囊腫見上述證候者。目前上市劑型有丸、片、膠囊，這些劑型部分患者吞服較為困難，服用量較大，且存在穩定性較差，生物利用度偏低等弊端；本發明在現有技術的基礎上，結合中醫藥理論和現代科學技術進行二次開發，公開了生物利用度高，刺激性小的新型劑型。
發明內容
本發明的目的在于提供一種治療婦科疾病的中藥制劑及其制備方法，該發明制劑主要由桂枝、茯苓、白芍、牡丹皮、桃仁和適當輔料制備而成，具有活血，化瘀，消癥的功效，用于婦人瘀血阻絡所致癥塊、經閉、痛經、產后惡露不盡；子宮肌瘤，慢性盆腔炎包塊，痛經，子宮內膜異位癥，卵巢囊腫見上述證候者。本發明制劑保留了桂枝茯苓丸/片/膠囊的良好療效，制備成新的劑型。本發明微丸/濃縮丸具有一些口服制劑無法相比的優點①可通過控釋微丸包衣制成緩控釋制劑；②生物利用度高，刺激性小；③控釋微丸可使血藥濃度迅速達到療效濃度，并維持平穩、長時間的有效濃度，血藥波動小；④微丸的流動性好，大小均勻，易于包衣、分劑量；⑤改善藥物穩定性，掩蓋不良味道等。本發明公開的具有固體口服液之美譽的分散片，不僅可在冷水中快速崩解后形成均勻的混懸液，直接飲用，亦可直接吞服或舌下含化，服用方便；同時增大了表面積，藥物釋放快，增加了有效成分的吸收速度和生物利用度，起到速效和高效的作用。
本發明的技術方案如下一種治療婦科疾病的中藥制劑，它是主要由藥效成分和/或藥學上可接受的載體組成，按重量份數計算，所述的藥效成分主要由下列原料制成的桂枝1-2份、茯苓1-2份、白芍1-2份、牡丹皮1-2份、桃仁1-2份。優選的組方重量份數是桂枝1份、茯苓1份、白芍1份、牡丹皮1份、桃仁1份。
所述的制劑是指微丸、濃縮丸、分散片。
一種治療婦科疾病的中藥制劑的制備方法是取茯苓全量的80％，粉碎成細粉；牡丹皮加8-14倍量水，溫浸0-4小時，水蒸氣蒸餾3-7小時，收集蒸餾液，分取揮發性成分，冷藏過夜，藥渣備用；藥渣與桂枝、白芍、桃仁及剩余的茯苓用90％乙醇提取二次，每次加3-7倍量醇提取0.5-3.0小時，合并提取液，回收乙醇至無醇味，減壓濃縮至適量；藥渣再加水煎煮二次，每次加4-8倍量水煎煮0.5-3.0小時，濾過，合并濾液，減壓濃縮至適量，與上述濃縮液合并，與茯苓細粉混勻，干燥，粉碎，與上述揮發性成分或其包結物混勻，加輔料適量，用常規方法制備成所需制劑。
微丸的制備方法取茯苓全量的80％，粉碎成細粉；牡丹皮加12倍量水，溫浸2小時，水蒸氣蒸餾5小時，收集蒸餾液，分取揮發性成分，冷藏過夜，藥渣備用；藥渣與桂枝、白芍、桃仁及剩余的茯苓用90％乙醇提取二次，每次加5倍量醇提取1.5小時，合并提取液，回收乙醇至無醇味，減壓濃縮至適量；藥渣再加水煎煮二次，每次加6倍量水煎煮1.5小時，濾過，合并濾液，減壓濃縮至適量，與上述濃縮液合并，與茯苓細粉混勻，干燥，粉碎，與上述揮發性成分或其包結物混勻，加輔料適量，噴入適量粘合劑，擠出滾圓法制微丸，即得。
濃縮丸的制備方法取茯苓全量的80％，粉碎成細粉；牡丹皮加12倍量水，溫浸2小時，水蒸氣蒸餾5小時，收集蒸餾液，分取揮發性成分，冷藏過夜，藥渣備用；藥渣與桂枝、白芍、桃仁及剩余的茯苓用90％乙醇提取二次，每次加5倍量醇提取1.5小時，合并提取液，回收乙醇至無醇味，減壓濃縮至適量；藥渣再加水煎煮二次，每次加6倍量水煎煮1.5小時，濾過，合并濾液，減壓濃縮至適量，與上述濃縮液合并，與茯苓細粉混勻，干燥，粉碎，與上述揮發性成分或其包結物混勻，加輔料適量，混勻，噴入適量粘合劑，泛制成濃縮丸，即得。
分散片的制備方法取茯苓全量的80％，粉碎成細粉；牡丹皮加12倍量水，溫浸2小時，水蒸氣蒸餾5小時，收集蒸餾液，分取揮發性成分，冷藏過夜，藥渣備用；藥渣與桂枝、白芍、桃仁及剩余的茯苓用90％乙醇提取二次，每次加5倍量醇提取1.5小時，合并提取液，回收乙醇至無醇味，減壓濃縮至適量；藥渣再加水煎煮二次，每次加6倍量水煎煮1.5小時，濾過，合并濾液，減壓濃縮至適量，與上述濃縮液合并，與茯苓細粉混勻，干燥，粉碎，與上述揮發性成分或其包結物混勻，加入羥丙纖維素10％、交聯聚乙烯吡咯烷酮5％、交聯羧甲基纖維素鈉4％及硫酸鈣適量，混勻，制粒，干燥，加入交聯聚乙烯吡咯烷酮3％、交聯羧甲基纖維素鈉2％及硬脂酸鎂0.5％，混勻，壓制成片，即得。
揮發性成分的包結物的制備揮發性成分用倍他環糊精包結(丹皮酚(g)∶β-CD(g)∶水(ml)＝1∶8-12∶80-120，40-60℃攪拌2-6小時)，冷藏過夜，濾過，包結物分別用少量蒸餾水和無水乙醇洗滌，低溫(40℃)干燥，粉碎成細粉，即得包結物。
微丸、濃縮丸所述的輔料包括但不限于微晶纖維素、可壓性淀粉、乳糖中的一種或幾種；粘合劑包括但不限于HPMC溶液、不同濃度的乙醇PVP溶液、水、不同濃度的乙醇溶液。
針對現有技術，原制劑療效確切，深受醫患雙方的歡迎。但原丸劑、片劑、膠囊劑存在服用量偏大，吞服較為困難；提取干膏較粘，制成顆粒表面較大，顆粒或裝膠囊后易吸潮、穩定性較差，同時存在生物利用度偏低等弊端，為此，本發明人對其進行二次開發，研制了新型丸劑—微丸、濃縮丸；有固體口服液之美譽的分散片。本發明微丸、濃縮丸具有其他口服制劑無法比擬的優點可快速、慢速或控制釋放；在胃腸道分布面積大，生物利用度高，刺激性小；粒徑小，受消化道輸送食物節律影響小；流動性好，大小均勻，易于包衣、分劑量；可改善藥物穩定性，掩蓋不良味道等。本發明分散片不僅可在冷水中快速崩解后形成均勻的混懸液，直接飲用，亦可直接吞服或舌下含化，服用方便；同時口感佳，提高了患者的依從性；比表面積大，藥物釋放快，增加了有效成分的吸收速度和生物利用度，起到速效和高效的作用。
本發明人在研制過程中發現，輔料的種類、用量及微丸的工藝是本發明的關鍵技術點，為此，本申請人進行了一系列實驗，以證明本發明的有益效果。
實驗例1提取工藝考查1、牡丹皮揮發性成分提取工藝研究1.1粉碎度及提取時間的確定取牡丹皮300g為1份，共3份，其中2份分別粉碎過10目、20目篩，3個樣品分別加水12倍量，溫浸2小時后提取丹皮酚，并每1小時收集餾出液，至蒸餾液無色為止，收集丹皮酚結晶，結果見表1。
表1 不同粉碎度及提取時間考察表
由表1可知，水蒸汽蒸餾提取丹皮酚2小時達到高峰，4小時基本提取完全，且粉碎度對丹皮酚的提取無顯著性影響，為了減少操作工序，優選牡丹皮直接用飲片提取，水蒸汽蒸餾時間為5小時。
1.2溫浸時間對丹皮酚提取的影響稱取牡丹皮300g為一份，共3份，其中2份分別加水溫浸2小時和4小時，分別對3個樣品進行水蒸汽蒸餾，結果見表2。
表2 浸泡對丹皮酚提取量(g)的影響考察表
根據上表，溫浸對丹皮酚的提取效果有一定的影響，考慮生產工序，故確定牡丹皮溫浸時間為2小時。
1.3加水倍數對丹皮酚提取的影響稱取牡丹皮100g為一份，共取3份，分別加水8倍量、10倍量、12倍量和14倍量，溫浸2小時，進行水蒸汽蒸餾5小時，收集蒸餾液，靜置過夜，次日濾取結晶，瀝干，稱重。結果見表3。
表3 加水倍數考察表
由表3可知，加水倍數對丹皮酚的提取效果影響不大，考慮到大生產實際(節約時間、能源，降低成本)，確定加水倍數為10-12倍量。
1.4丹皮酚β-CD包結物制備工藝研究丹皮酚直接加入制劑，可能會因溫濕度的變化而致含量變化，穩定性較差。參考有關文獻，采用丹皮酚用β-CD包結后加入，以增加丹皮酚的穩定性，包結條件優選如下分別精密按量稱取β-CD，加10倍蒸餾水，水浴加熱使溶解，再降至規定溫度，在攪拌條件下，將丹皮酚-乙醇液(1∶2)慢慢加入到β-CD水溶液中，繼續攪拌包結，冷卻，置冰箱中冷藏24h，濾過，包結物分別用少量蒸餾水和無水乙醇洗滌，40℃真空干燥，即得丹皮酚-β-CD包結物。按表4的因素水平和表5的L9(34)正交表的條件進行實驗，得9個丹皮酚包結物，計算包結物收得率。其計算公式分別為
表4 丹皮酚β-CD包結物制備工藝因素水平表
表5 丹皮酚β-CD包結物制備工藝正交試驗統計表
表6 丹皮酚β-CD包結物制備工藝正交試驗方差分析表
*F1-0.05(2，2)＝19.00 **F1-0.01(2，2)＝99.00綜合表6的方差分析結果，可知因素A、B、C均無顯著性差異，綜合考慮，根據生產實際選定包結工藝為A2B2C2，即丹皮酚∶β-CD∶水＝1∶10∶100，50℃攪拌4小時。
2、醇提工藝優選試驗稱取牡丹皮432g，水蒸氣蒸餾，藥渣平均分成九份，備用。另按處方稱取桂枝48g、茯苓9.6g、桃仁48g、白芍48g為一份，共稱取九份，分別加入上述藥渣，混勻，按表7的因素水平和表8的L9(34)正交表的條件進行試驗，得9份醇提液，以桂枝中的主要成分肉桂酸的總量為指標，試驗如下表7 90％乙醇提取工藝因素水平表
表8 90％乙醇提取工藝正交試驗統計表
表9 90％乙醇提取工藝正交試驗方差分析表
*F1-0.05(2，2)＝19.00 **F1-0.01(2，2)＝99.00由表9可知，因素A、B、C均無顯著性差異，綜合考慮，根據生產實際選定醇提工藝為A3B2C1，即每次加5倍量90％乙醇，提取1.5小時，提取2次。
3、水提工藝優選試驗稱取牡丹皮432g，水蒸氣蒸餾，藥渣備用。另按處方稱取桂枝432g、茯苓86.4g、桃仁432g、白芍432g為一份，與上述藥渣混勻，每次加5倍量90％乙醇提取2次，每次提取1.5小時，合并提取液。藥渣按表10的因素水平和表11的L9(34)正交表的條件進行提取、濃縮、干燥，得9份干燥提取物，以桂枝中的主要成分肉桂酸的總量為指標，試驗如下表10 水煎煮工藝因素水平表
表11 水煎煮工藝正交試驗統計表
表12 水煎煮工藝正交試驗方差分析表
*F1-0.05(2，2)＝19.00 **F1-0.01(2，2)＝99.00分析上述結果可知因素A、B有顯著性差異，因素C無顯著性差異，各因素對煎煮提取的影響程度依次為B＞A＞C，最佳因素組合為A2B2C1，綜合考慮，根據生產實際選定煎煮提取的工藝為A2B2C1，即每次加6倍量水，提取1.5小時，提取2次。
實驗例2制劑成型工藝研究1、微丸成型工藝研究1.1輔料篩選中藥微丸常用的稀釋劑為淀粉、微晶纖維素、乳糖等，為此，對其進行考查取桂枝茯苓藥粉，加入上述輔料，混勻，制微丸，結果見表13。
表13 輔料種類的選擇
經試驗，發現上述輔料無論單獨使用還是配合使用，基本都能滿足制劑要求，但因為藥粉的粘性較大，淀粉具有一定的吸濕性，微丸外觀略差；微晶纖維素、乳糖為輔料時，微丸的成型效果均較好，但考慮盡量減少輔料和節約成本等因素，故優選微晶纖維素為該發明的稀釋劑。
1.2微丸的制備研究微丸的制備方法常用的有包衣鍋法、離心層積法、球晶造粒法、乳化法、擠出滾圓法、沸騰床制粒包衣、振蕩滴制法等，本發明微丸制劑采用擠出-滾圓法制備。擠出-滾圓法是將粉體原料、賦形劑和粘合劑等混合均勻，通過擠出機擠成條柱狀，再于滾圓機中將其打斷，滾制成大小均勻的球形微丸，最后進行干燥。本發明研究了擠出-滾圓法制備氣滯胃痛微丸的制備工藝，如下1.2.1原輔料及儀器藥粉自制；輔料微晶纖維素(MCC)(營口奧達制藥有限公司)；粘合劑蒸餾水。
擠出滾圓造粒機上海華東理工大學化工機械研究所；電熱鼓風干燥箱南京市長江電器儀器廠；標準檢驗篩浙江省上虞縣紗篩廠；ZRD6-B型藥物溶出度儀上海黃海藥檢儀器廠。
1.2.2微丸制備工藝以微丸的圓整度和收率為指標，考察制備微丸的工藝條件。
(1)藥粉與輔料的比例關系按比例將藥粉與輔料混合均勻，加入30％水制成軟材，制丸(篩板孔徑為1.0mm，擠出速度為30rpm，滾圓速度50Hz，滾圓時間為6min)。測定微丸的收率和圓整度。結果原料藥與輔料的比例對微丸的成型有著一定的影響，結果見表14。
表14 藥粉與輔料的比例對微丸的影響
上表表明，輔料用量為藥粉量的0.1-0.5倍均能制備成合格的產品，尤以0.3-0.5倍為好，考慮盡量減少輔料用量，優選輔料用量為藥粉量的0.3倍。
(2)粘合劑的用量預試驗表明，本品選用HPMC溶液、10-30％乙醇PVP溶液、水、10％乙醇溶液、30％乙醇溶液、50％乙醇溶液均能制備出合格的產品。為此，選用廉價易得的蒸餾水作粘合劑，下面進行用量篩選固定微丸處方藥粉∶輔料為1∶0.3，加入不同比例的水制成軟材，制丸(篩板孔徑為1.5mm，擠出速度為30rpm，滾圓速度50Hz，滾圓時間為6min)。測定微丸的收率和圓整度。結果見表15。
表15 粘合劑用量對微丸的影響
試驗結果表明，水分比例低時，擠出物強度高，塑性差，不成球形。水分比例高時，短圓柱滾成球形后容易相互粘結，使收率降低。因此，優選30％蒸餾水為本發明粘合劑。
(3)篩板孔徑本研究對篩板孔徑進行了考察，固定微丸其它工藝條件(加0.3倍量輔料，30％水制軟材，擠出速度為30rpm，滾圓速度50Hz，滾圓時間為6min)，用不同的篩板孔徑制備微丸，結果如表16。
表16 篩板孔徑對微丸的影響
結果表明，篩板孔徑對微丸成型影響不大，另外考慮服藥方便和產品外觀，故我們優選篩板孔徑為1.5mm。
(4)擠出速度固定微丸處方及其它工藝條件(加0.3倍量輔料，30％水制軟材，篩板孔徑為1.5mm，滾圓速度50Hz，滾圓時間為6min)，用不同的擠出速度制備微丸，如表17。
表17 擠出速度對微丸的影響
結果表明擠出速度慢，容易使物料在圓筒內反復擠壓失水干燥，影響微丸的圓整度且浪費時間，綜合考慮，優選擠出速度為30rpm。
(5)滾圓速度固定微丸處方及其它工藝條件(加0.3倍量輔料，30％水制軟材，篩板孔徑為1.5mm，擠出速度為30rpm，滾圓時間為6min)，用不同的滾圓速度制備微丸，結果如表18。
表18 滾圓速度對微丸的影響
結果表明，滾圓速度快，微丸的圓整度高，收率也比較好。在慢的滾圓速度條件下，微丸易成啞鈴形，收率也偏低；在兼顧實驗結果和機器利用度的基礎上，優選滾圓速度為50Hz。
(6)滾圓時間固定微丸處方及其它工藝條件(加0.3倍量輔料，30％水制軟材，篩板孔徑為1.5mm，擠出速度為30rpm，滾圓速度為50Hz)，于不同的滾圓時間取微丸樣品，測定微丸的圓整度，結果見表19。
表19 滾圓時間對微丸的影響
結果表明，滾圓時間短，微丸圓整度稍差，收率小。超過6min后，微丸的收率和圓整度變化不大；故選擇滾圓時間為6min。
2、分散片成型工藝研究2.1輔料篩選根據分散片的特點和對于分散片的要求，選用硫酸鈣和微晶纖維素(MCC)為填充劑，選用羧甲基淀粉鈉(CMS)、交聯羧甲基纖維素鈉(交聯CMC-Na)、交聯聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)和羥丙纖維素(L-HPC)等為崩解劑。以水為潤濕劑，對崩解劑進行優選試驗，結果見表20。
表20 崩解劑的優選結果表
上述結果表明，處方1-4基本都能滿足分散片的要求；處方1和處方2中片劑的硬度適中，但崩解時間稍長；處方3和處方4的片劑硬度及崩解時間均符合規定，但處方3所制片劑的硬度比處方4稍小，且二者的崩解時間相當，故優選的成型工藝處方為以硫酸鈣為填充劑，其用量根據藥粉的出膏量加至全量即可；以羥丙纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉為崩解劑，羥丙纖維素的用量為10％，交聯聚乙烯吡咯烷酮的用量為8％，交聯羧甲基纖維素鈉的用量為6％，其中5％交聯聚乙烯吡咯烷酮與4％交聯羧甲基纖維素鈉在制粒前加入，與藥粉混勻制粒，3％交聯聚乙烯吡咯烷酮與2％交聯羧甲基纖維素鈉則在制粒后壓片前加入。
2.2潤濕劑的選擇取混合藥粉，共3份，分別采用不同濃度的乙醇及水做潤濕劑，過18目篩進行制粒，考察操作難易，顆粒外觀，細粉量等指標。結果見表21。
表21 制粒效果比較表
由上表可知，用水及10-20％的乙醇制粒時，均能基本滿足制劑要求，但用水做潤濕劑制粒時，制粒易操作，顆粒成型效果較好，成本較低，故優選水為潤濕劑。
2.3潤滑劑的考察片劑一般常用潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠等，經預試驗，單用或混合使用都能基本滿足需要，但綜合考慮，優選硬脂酸鎂。下面通過顆粒的流動性對硬脂酸鎂的用量進行優選，結果見表22。
表22 潤滑劑的用量優選數據表
根據上述試驗結果，硬脂酸鎂用量在0.2-1.0％之間基本都能滿足要求，綜合考慮，優選硬脂酸鎂的用量為0.5％。
實驗例3物理特性的測定3.1、微丸流動性的測定為了說明微丸的流動性，我們測定了微丸的休止角。具體方法是取干燥后的微丸(含水量為3.0％)30g，從漏斗中流入一個培養皿中，待靜止后測定培養皿上圓錐體底角，為21.2度，說明微丸的流動性很好，有利于包衣，分劑量，制備控緩釋制劑等。
3.2、微丸臨界相對濕度的測定為了說明微丸是否易吸潮，我們進行了臨界相對濕度的測定，具體方法如下取微丸適量，干燥至恒重后，在已恒重的稱量瓶底部放入一層微丸，厚約2mm，準確稱量后置于下表所列的分別盛有7種不同濃度硫酸或不同鹽的過飽和水溶液的干燥器內(稱量瓶蓋打開)，于25恒溫培養箱中保持72小時后，稱重，計算吸濕百分率，結果見下表。
表 不同相對濕度下的吸濕率表
以上表中的吸濕率為縱坐標，相對濕度(RH％)為橫坐標作圖，圖見說明書附
圖1。
附圖1說明以上表中的吸濕率為縱坐標，相對濕度(RH％)為橫坐標作圖，附圖1表明，環境相對濕度在69％以下時，微丸的吸濕率較低；而大于69％，吸濕率急劇增加。說明包裝時，環境相對濕度應該控制在69％以下。
具體的實施方式實施例1桂枝600g茯苓600g牡丹皮600g桃仁600g白芍600g
以上五味，取茯苓480g，粉碎成細粉；牡丹皮加12倍量水，溫浸2小時，水蒸氣蒸餾5小時，收集蒸餾液，分取揮發性成分，冷藏過夜，藥渣備用；揮發性成分用倍他環糊精包結(丹皮酚-倍他環糊精-水＝1∶10∶100，50℃攪拌4小時)，冷藏過夜，濾過，包結物低溫(40℃)干燥，粉碎成細粉；藥渣與桂枝、白芍、桃仁及剩余的茯苓用90％乙醇提取二次，每次加5倍量醇提取1.5小時，合并提取液，回收乙醇至無醇味，減壓濃縮至適量；藥渣再加水煎煮二次，每次加6倍量水煎煮1.5小時，濾過，合并濾液，減壓濃縮至適量，與上述濃縮液合并，與茯苓細粉混勻，干燥，粉碎，與上述包合物混勻，減壓干燥，粉碎成細粉，加微晶纖維素適量，分別過100目篩，混合均勻，30％蒸餾水制軟材，擠出滾圓法(篩板孔徑為1.5mm，擠出速度為30rpm，滾圓速度50Hz，滾圓時間為6mm)制微丸，制成1000g，即得微丸。
實施例2桂枝600g茯苓600g牡丹皮600g桃仁600g白芍600g以上五味，取茯苓480g，粉碎成細粉；牡丹皮加12倍量水，溫浸2小時，水蒸氣蒸餾5小時，收集蒸餾液，分取揮發性成分，冷藏過夜，藥渣備用；揮發性成分用倍他環糊精包結(丹皮酚-倍他環糊精-水＝1∶10∶100，50℃攪拌4小時)，冷藏過夜，濾過，包結物低溫(40℃)干燥，粉碎成細粉；藥渣與桂枝、白芍、桃仁及剩余的茯苓用90％乙醇提取二次，每次加5倍量醇提取1.5小時，合并提取液，回收乙醇至無醇味，減壓濃縮至適量；藥渣再加水煎煮二次，每次加6倍量水煎煮1.5小時，濾過，合并濾液，減壓濃縮至適量，與上述濃縮液合并，與茯苓細粉混勻，干燥，粉碎，與上述包合物混勻，減壓干燥，粉碎成細粉，加微晶纖維素和乳糖適量，混合均勻，制軟材，泛制法制濃縮丸，制成1000g，即得濃縮丸實施例3桂枝240g茯苓240g牡丹皮240g桃仁240g白芍240g以上五味，取茯苓192g，粉碎成細粉；牡丹皮加12倍量水，溫浸2小時，水蒸氣蒸餾5小時，收集蒸餾液，分取揮發性成分，冷藏過夜，藥渣備用；揮發性成分用倍他環糊精包結(丹皮酚-倍他環糊精-水＝1∶10∶100，50℃攪拌4小時)，冷藏過夜，濾過，包結物低溫(40℃)干燥，粉碎成細粉；藥渣與桂枝、白芍、桃仁及剩余的茯苓用90％乙醇提取二次，每次加5倍量醇提取1.5小時，合并提取液，回收乙醇至無醇味，減壓濃縮至適量；藥渣再加水煎煮二次，每次加6倍量水煎煮1.5小時，濾過，合并濾液，減壓濃縮至適量，與上述濃縮液合并，與茯苓細粉混勻，干燥，粉碎，與上述包合物混勻，加入羥丙纖維素65g、交聯聚乙烯吡咯烷酮32.5g、交聯羧甲基纖維素鈉26g及硫酸鈣適量，混勻，制粒，干燥，加入交聯聚乙烯吡咯烷酮19.5g、交聯羧甲基纖維素鈉13g及硬脂酸鎂3.25g，混勻，壓制成1000片，即得分散片。
實施例4桂枝572g茯苓572g牡丹皮572g桃仁572g白芍572g以上五味，取茯苓457.6g，粉碎成細粉；牡丹皮加14倍量水，水蒸氣蒸餾4小時，收集蒸餾液，分取揮發性成分，冷藏過夜，藥渣備用；藥渣與桂枝、白芍、桃仁及剩余的茯苓用90％乙醇提取二次，分別加6、4倍量醇提取2.0、1.0小時，合并提取液，回收乙醇至無醇味，減壓濃縮至適量；藥渣再加水煎煮二次，分別加8、6倍量水煎煮2.5、1.5小時，濾過，合并濾液，減壓濃縮至適量，與上述濃縮液合并，與茯苓細粉混勻，干燥，粉碎，與上述揮發性成分混勻，減壓干燥，粉碎成細粉，加乳糖和可壓性淀粉適量，分別過100目篩，混合均勻，20％蒸餾水制軟材，離心層積法制微丸，制成1000g，即得。
實施例5桂枝636g茯苓636g牡丹皮636g桃仁636g白芍636g以上五味，取茯苓508.8g，粉碎成細粉；牡丹皮加8倍量水，溫浸4小時水蒸氣蒸餾7小時，收集蒸餾液，分取揮發性成分，冷藏過夜，藥渣備用；揮發性成分用倍他環糊精包結(丹皮酚-倍他環糊精-水＝1∶8∶80，60℃攪拌5小時)，冷藏過夜，濾過，包結物低溫(40℃)干燥，粉碎成細粉；藥渣與桂枝、白芍、桃仁及剩余的茯苓用90％乙醇提取二次，分別加5、4倍量醇提取3、0.5小時，合并提取液，回收乙醇至無醇味，減壓濃縮至適量；藥渣再加水煎煮二次，分別加6、4倍量水煎煮3.0、1.0小時，濾過，合并濾液，減壓濃縮至適量，與上述濃縮液合并，與茯苓細粉混勻，干燥，粉碎，與上述包結物混勻，粉碎成細粉，加微晶纖維素、淀粉、乳糖適量，分別過100目篩，混合均勻，10％乙醇PVP溶液制軟材，沸騰床制粒包衣法制微丸或濃縮丸，制成1000g，即得。
實施例6桂枝600g茯苓600g牡丹皮600g桃仁600g白芍600g以上五味，取茯苓480g，粉碎成細粉；牡丹皮加14倍量水，溫浸1小時水蒸氣蒸餾3小時，收集蒸餾液，分取揮發性成分，冷藏過夜，藥渣備用；揮發性成分用倍他環糊精包結(丹皮酚-倍他環糊精-水＝1∶12∶120，40℃攪拌3小時)，冷藏過夜，濾過，包結物低溫(40℃)干燥，粉碎成細粉；藥渣與桂枝、白芍、桃仁及剩余的茯苓用90％乙醇提取二次，分別加7、4倍量醇提取2、1小時，合并提取液，回收乙醇至無醇味，減壓濃縮至適量；藥渣再加水煎煮二次，分別加8、5倍量水煎煮2.5、1.5小時，濾過，合并濾液，減壓濃縮至適量，與上述濃縮液合并，與茯苓細粉混勻，干燥，粉碎，與上述包結物混勻，粉碎成細粉，加可壓性淀粉適量，混合均勻，HPMC溶液制軟材，乳化法制微丸，制成1000g，即得。
實施例7桂枝600g茯苓600g牡丹皮600g桃仁600g白芍600g以上五味，取茯苓480g，粉碎成細粉；牡丹皮加14倍量水，溫浸1小時水蒸氣蒸餾3小時，收集蒸餾液，分取揮發性成分，冷藏過夜，藥渣備用；藥渣與桂枝、白芍、桃仁及剩余的茯苓用90％乙醇提取二次，分別加5倍量醇提取2小時，合并提取液，回收乙醇至無醇味，減壓濃縮至適量；藥渣再加水煎煮二次，分別加7倍量水煎煮2.5小時，濾過，合并濾液，減壓濃縮至適量，與上述濃縮液合并，與茯苓細粉混勻，干燥，粉碎，與上述揮發性成分混勻，粉碎成細粉，加乳糖適量，混合均勻，30％乙醇制軟材，球晶造粒法制微丸，制成1000g，即得。
權利要求
1.一種治療婦科疾病的中藥制劑，其特征在于，它是主要由藥效成分和/或藥學上可接受的載體組成，按重量份數計算，所述的藥效成分主要由下列原料制成的桂枝1-2份、茯苓1-2份、白芍1-2份、牡丹皮1-2份、桃仁1-2份。
2.根據權利要求1所述的一種治療婦科疾病的中藥制劑，其特征在于，按重量份數計算，所述的藥效成分主要由下列原料制成的桂枝1份、茯苓1份、白芍1份、牡丹皮1份、桃仁1份。
3.根據權利要求1-2所述的一種治療婦科疾病的中藥制劑，其特征在于，所述的制劑是指微丸、濃縮丸、分散片。
4.根據權利要求3所述的一種治療婦科疾病的中藥制劑的制備方法，其特征在于，取茯苓全量的80％，粉碎成細粉；牡丹皮加8-14倍量水，溫浸0-4小時，水蒸氣蒸餾3-7小時，收集蒸餾液，分取揮發性成分，冷藏過夜，藥渣備用；藥渣與桂枝、白芍、桃仁及剩余的茯苓用90％乙醇提取二次，每次加3-7倍量醇提取0.5-3.0小時，合并提取液，回收乙醇至無醇味，減壓濃縮至適量；藥渣再加水煎煮二次，每次加4-8倍量水煎煮0.5-3.0小時，濾過，合并濾液，減壓濃縮至適量，與上述濃縮液合并，與茯苓細粉混勻，干燥，粉碎，與上述揮發性成分或其包結物混勻，加輔料適量，用常規方法制備成所需制劑。
5.根據權利要求4所述的一種治療婦科疾病的中藥制劑的制備方法，其特征在于，微丸是這樣制備的取茯苓全量的80％，粉碎成細粉；牡丹皮加12倍量水，溫浸2小時，水蒸氣蒸餾5小時，收集蒸餾液，分取揮發性成分，冷藏過夜，藥渣備用；藥渣與桂枝、白芍、桃仁及剩余的茯苓用90％乙醇提取二次，每次加5倍量醇提取1.5小時，合并提取液，回收乙醇至無醇味，減壓濃縮至適量；藥渣再加水煎煮二次，每次加6倍量水煎煮1.5小時，濾過，合并濾液，減壓濃縮至適量，與上述濃縮液合并，與茯苓細粉混勻，干燥，粉碎，與上述揮發性成分或其包結物混勻，加輔料適量，噴入適量粘合劑，擠出滾圓法制微丸，即得。
6.根據權利要求4所述的一種治療婦科疾病的中藥制劑的制備方法，其特征在于，濃縮丸是這樣制備的取茯苓全量的80％，粉碎成細粉；牡丹皮加12倍量水，溫浸2小時，水蒸氣蒸餾5小時，收集蒸餾液，分取揮發性成分，冷藏過夜，藥渣備用；藥渣與桂枝、白芍、桃仁及剩余的茯苓用90％乙醇提取二次，每次加5倍量醇提取1.5小時，合并提取液，回收乙醇至無醇味，減壓濃縮至適量；藥渣再加水煎煮二次，每次加6倍量水煎煮1.5小時，濾過，合并濾液，減壓濃縮至適量，與上述濃縮液合并，與茯苓細粉混勻，干燥，粉碎，與上述揮發性成分或其包結物混勻，加輔料適量，混勻，噴入適量粘合劑，泛制成濃縮丸，即得。
7.根據權利要求4所述的一種治療婦科疾病的中藥制劑的制備方法，其特征在于，分散片是這樣制備的取茯苓全量的80％，粉碎成細粉；牡丹皮加12倍量水，溫浸2小時，水蒸氣蒸餾5小時，收集蒸餾液，分取揮發性成分，冷藏過夜，藥渣備用；藥渣與桂枝、白芍、桃仁及剩余的茯苓用90％乙醇提取二次，每次加5倍量醇提取1.5小時，合并提取液，回收乙醇至無醇味，減壓濃縮至適量；藥渣再加水煎煮二次，每次加6倍量水煎煮1.5小時，濾過，合并濾液，減壓濃縮至適量，與上述濃縮液合并，與茯苓細粉混勻，干燥，粉碎，與上述揮發性成分或其包結物混勻，加入羥丙纖維素10％、交聯聚乙烯吡咯烷酮5％、交聯羧甲基纖維素鈉4％及硫酸鈣適量，混勻，制粒，干燥，加入交聯聚乙烯吡咯烷酮3％、交聯羧甲基纖維素鈉2％及硬脂酸鎂0.5％，混勻，壓制成片，即得。
8.根據權利要求4-7任意一項所述的一種治療婦科疾病的中藥制劑的制備方法，其特征在于，揮發性成分的包結物是這樣制備的揮發性成分用倍他環糊精包結(丹皮酚(g)∶β-CD(g)∶水(ml)＝1∶8-12∶80-120，40-60℃攪拌2-6小時)，冷藏過夜，濾過，包結物分別用少量蒸餾水和無水乙醇洗滌，低溫(40℃)干燥，粉碎成細粉，即得包結物。
9.根據權利要求5-6所述的一種治療婦科疾病的中藥制劑的制備方法，其特征在于，所述的輔料包括但不限于微晶纖維素、可壓性淀粉、乳糖中的一種或幾種；粘合劑包括但不限于HPMC溶液、不同濃度的乙醇PVP溶液、水、不同濃度的乙醇溶液。
全文摘要
本發明涉及一種用于治療婦科疾病的中藥制劑及其制備方法，它是由藥效成分和/或藥學上可接受的載體組成，其中所述的藥效成分主要由桂枝、茯苓、白芍、桃仁、牡丹皮組成，具有活血，化瘀，消癥的功效，用于治療多種婦科疾病。本發明所述的制劑主要是微丸、濃縮丸、分散片；本發明微丸/濃縮丸具有服用量小，生物利用度高，刺激性小，流動性好，大小均勻，易于包衣、分劑量等優勢；分散片具有服用方式多樣，服用方便，生物利用度高等優勢，本發明制劑工藝合理可行，可直接用于指導大生產。
文檔編號A61K9/20GK101036709SQ20061005981
公開日2007年9月19日 申請日期2006年3月15日 優先權日2006年3月15日
發明者張保獻 申請人:北京因科瑞斯生物制品研究所