專利名稱：一種治療感冒后頑固性咳嗽的藥物組合物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物組合物及其制備方法，特別涉及一種治療感冒后頑固性咳嗽的藥物組合物及其制備方法。
背景技術：
咳嗽是呼吸系統疾病中常見的癥狀之一，它是人體的一種保護性反射動作，對機體是有益的，當呼吸道粘膜受到異物、炎癥、分泌物或過敏性因素等刺激時，即反射性地引起咳嗽，有助于排除自外界侵入呼吸道的異物或分泌物、消除呼吸道刺激因子。但是，劇烈咳嗽可使患病部位的細菌擴散到周圍組織引起感染面增大，長期咳嗽會因肺泡彈性消失而加快肺氣腫的發病速度，有時劇烈咳嗽還可使肺泡破裂引起氣胸，夜間頻繁咳嗽影響睡眠等，已經嚴重危害身體健康，失去其保護性反應的意義。頑固性咳嗽雖屬內傷咳嗽，但患者體質較虛，余邪多未祛盡，故又不能完全將其歸納于內傷咳嗽范疇。而應將此類咳嗽歸在外感咳嗽與內傷咳嗽之間這個特殊范疇，采取祛邪止咳與理氣活血相結合的治療原則才能取得理想療效。因此有效祛除咳嗽，越來越受到醫學界和社會的關注。
目前治療咳嗽的方法，常見的咳嗽用一般西藥止咳藥加抗生素，或服用目前一般市售中成藥治療，療效并不十分理想，且臨床上存在連續服用或一停藥，病情即有反復的缺陷。
發明內容
本發明目的在于提供一種藥物組合物及其制備方法；本發明另一目的在于提供一種治療感冒后頑固性咳嗽的藥物組合物及其制備方法。
本發明目的是通過如下技術方案實現本發明藥物組合物的原料藥按重量份組成及配比如下百部 30～60 黃芩 20～40 延胡索 20～40。
本發明藥物組合物的原料藥按重量份優選組成及配比如下百部 38.5黃芩 30.77延胡索 30.77。
本發明藥物組合物的原料藥按重量份優選組成及配比如下百部 35黃芩 40延胡索 25。
本發明藥物組合物的原料藥按重量份優選組成及配比如下百部 55黃芩 25延胡索 40。
取上述組合物原料藥，加入常規輔料，按照常規工藝，制成濃縮丸劑、膠囊劑、滴丸劑、顆粒劑、片劑、軟膠囊劑、緩釋劑、口服液體制劑或凍干粉針劑等。
引起感冒后頑固性咳嗽的內因是肺氣肺陰己傷，外因是風、熱、寒之邪對“其氣已虛”機體的侵襲，正是內外因的相互作用影響了肺氣的宣降，使得肺氣郁而生熱，郁而上逆，由病位在肺繼之影響到脾和肝、氣和血，形之于外的主癥就是纏綿難愈的咳嗽，即頑固性咳嗽。因此治當依據“通則不咳，咳則不通”的創新理論立法、選藥、組方，才能收到藥到病除，立竿見影的療效。本發明藥物組合物的原料藥既有性寒的黃芩，又有性溫的百部和延胡索，三藥配伍，寒溫相制，使處方藥性更加平和，不致過于溫熱或寒涼；本發明藥物組合物一改傳統中藥中常用的“有成癮性，不宜持續服用”的罌粟殼，靈活地引入具有行氣活血功效、更切中病機的延胡索，使處方更加“安全有效、質量穩定”，且三藥配伍，君臣有序，藥少力專，協同增效，共奏潤肺止咳、清肺瀉熱之功，適于治療感冒后肺熱未盡之頑固性咳嗽。本發明藥物組合物經如下與功能主治有關的藥效學試驗、動物急性毒性試驗與動物長期毒性試驗證實可對抗枸櫞酸以及機械刺激誘導豚鼠咳嗽反應以及氨水誘導小鼠咳嗽反應等；可增加小鼠酚紅及大鼠氣管的分泌物排除量；顯著對抗百、白、破三聯苗誘導家兔及2，4一二硝基酚誘導大鼠體溫升高的作用，以及顯著抑制角叉菜膠致大鼠足腫脹反應；對金黃色葡萄球菌、肺炎雙球菌及肺炎克雷伯氏菌標準株均有一定的抑制和殺滅作用；蓄積性毒性作用小。因此本發明藥物組合物有明顯的止咳、祛痰、解熱、抗炎及抑菌等作用，可有效治療感冒后肺熱未盡之頑固性咳嗽。
下述實驗例和實施例用于進一步說明但不限于本發明。
實驗例1鎮咳作用的藥效學試驗1、對枸櫞酸誘導豚鼠咳嗽反應的影響取體重為280±15g的豚鼠，雌雄兼用。先進行篩選，即把動物放入容積為5000ml的玻璃罩中，將17.5％的枸櫞酸用超聲霧化器霧化(2ml/min)1min，并從霧化時開始計數豚鼠在5min內的咳嗽次數，選取在5min內咳嗽次數在10次以上的動物作為實驗動物；然后將合格動物根據咳嗽次數、體重、性別隨機分為6組，即對照組(蒸餾水)，本發明藥物組合物膠囊劑3.25g/kg、6.5g/kg、13g/kg，克咳膠囊0.6g/kg，可待因30mg/kg；每天灌胃給藥一次，連續4天，末次給藥后1小時進行鎮咳實驗(方法同預選時一樣)，計數5min內各動物的咳嗽次數，結果用t’檢驗(詳見表1)表1對枸櫞酸誘導豚鼠咳嗽反應的作用(x±s)
與對照組比較*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001(下同)。
從表1可見，本發明藥物組合物膠囊劑可顯著對抗枸櫞酸誘導豚鼠咳嗽的作用，與對照組比較有統計學差異；克咳膠囊與可待因亦有相似的作用。。
2、對機械刺激致豚鼠咳嗽反應的影響取體重為250～300g的豚鼠72只，雌雄各半。隨機分為6組，即對照組(蒸餾水)，本發明藥物組合物片劑3.25g/kg、6.5g/kg、13g/kg，克咳膠囊0.6g/kg；每天灌胃給藥一次，連續5天，磷酸可待因則在進行止咳實驗前給藥一次，劑量為40mg/kg，末次給藥后立即腹腔注射戊巴比妥鈉15mg/kg輕度麻醉，然后將動物仰位固定，去除其頸部毛后，常規消毒，仔細分離氣管，在距離鎖骨約1.5cm處的氣管上剪一小孔，然后分別在給藥后15、30、60、90及120min時用一聚乙烯細絲插入氣管刺激之(深度約2cm)，同時觀察并記錄各動物的咳嗽反應，結果用X2檢驗(見表2)。
表2對機械刺激致豚鼠咳嗽反應的影響
與對照組比較*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001(下同)。
從表2可見，本發明藥物組合物片劑可顯著對抗機械刺激致豚鼠咳嗽的作用，與對照組比較有統計學差異；克咳膠囊與可待因亦有相似的作用。
3、對氨水致小鼠咳嗽反應的影響取體重為18～22g的小鼠71只，雌雄兼用。隨機分為6組，即對照組(蒸餾水)，本發明藥物組合物顆粒劑3.25g/kg、6.5g/kg、13g/kg，克咳膠囊0.6g/kg，可待因30mg/kg；每天灌胃給藥一次，連續4天。末次給藥后1小時，將小鼠置于一倒置的容積為500ml內置一棉球的燒杯中，在向棉球上加濃氨水0.4ml/只時開始記時，并觀察、記錄各動物的咳嗽潛伏期和3min內各動物的咳嗽次數，結果用t’檢驗(詳見表3).
表3對氨水致小鼠咳嗽反應的作用(x±s)
與對照組比較*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001(下同)。
從表3可見，本發明藥物組合物顆粒劑可顯著對抗氨水致小鼠咳嗽的作用，與對照組比較有統計學差異；克咳膠囊與可待因亦有相似的作用。
實驗例2祛痰作用的藥效學試驗1、對小鼠的祛痰作用取體重為18～22g的雄性小鼠77只，隨機分為6組；即對照組(蒸餾水)，本發明藥物組合物膠囊劑3.25g/kg、6.5g/kg、13g/kg，克咳膠囊0.6g/kg，氯化銨500mg/kg；每天灌胃給藥一次，連續7天。末次給藥后30min處死動物，分離氣管，在環狀軟骨上方插入7號針頭，用1.5ml，5％NaHCO3分三次沖洗，每次來回沖洗三遍，然后合并沖洗液進行比色，波長為545nm，其吸光值(A)用t’檢驗(詳見表4)。
表4對小鼠的祛痰作用(x±S)
與對照組比較*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001(下同)。
從表4可見，本發明藥物組合物膠囊劑有一定的祛痰作用，與對照組比較有統計學差異；而克咳膠囊的作用不明顯，與對照組比較無統計學差異；陽性藥氯化銨亦有一定的祛痰作用，與對照組比較有統計學差異。
2、對大鼠的祛痰作用取體重為160～180g的大鼠66只，雌雄各半，隨機分為6組；即對照組(蒸餾水)，本發明藥物組合物片劑3.5g/kg、6.5g/kg、13g/kg，克咳膠囊0.6g/kg，氯化銨0.5g/kg；每天灌胃給藥一次，連續5天。末次給藥后50min將動物用烏拉坦(1g/kg)麻醉后，將動物仰位固定，分離氣管，在環狀軟骨下緣正中兩軟骨之間插入已知重量的玻璃毛細管(長度為10cm)，使分泌液沿毛細管上升，收集60min時各組動物氣管的分泌物，在電了天平上稱重，并計算每100g體重的分泌物量，結果用t’檢驗(詳見表5)。
表5對大鼠的祛痰作用(x±S)
與對照組比較*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001(下同)。
表5可見，本發明藥物組合物片劑有一定的祛痰作用，與對照組比較有統計學差異；而克咳膠囊的作用不明顯，與對照組比較無統計學差異；陽性藥氯化銨亦有一定的祛痰作用，與對照組比較有統計學差異。
實驗例3解熱作用的藥效學試驗1、對百、白、破三聯疫苗致家兔發熱反應的影響取體重為2.0～2.4kg的家兔48只，雌雄各半，隨機分為6組；即對照組(蒸餾水)，本發明藥物組合物膠囊劑2.5g/kg、5.0g/kg、10g/kg，克咳膠囊0.5g/kg，阿司匹林100mg/kg；每天灌胃給藥一次，連續4天，測定末次給藥前10min、16小時時各動物的肛溫，并以此溫度的平均值作為基礎體溫，在末次給藥后40min，各兔耳靜脈注射百、白、破三聯疫苗0.5ml/kg以引起動物發熱，然后于注射給藥后30、60、90、120、180、240、300、360min時測定各兔肛溫，以各動物肛溫改變值用t’檢驗(詳見表6)。
表6對百、白、破三聯疫苗致家兔發熱反應的影響(N＝8，x±S)
與對照組比較*P＜0.05，**P＜0.01(下同)。
表6可見，本發明藥物組合物膠囊劑可對抗百、白、破三聯疫苗引起家兔體溫升高的作用，與模型組比較有統計學差異；而克咳膠囊的作用不明顯，與模型組比較無統計學差異；陽性藥阿司匹林亦有一定的解熱作用，與模型組比較有統計學差異。
2、對2，4-二硝基苯酚致大鼠發熱反應的影響取體重為150～200g的雄性大鼠60只，隨機分為6組；即對照組(蒸餾水)，本發明藥物組合物顆粒劑3.25g/kg、6.5g/kg、13g/kg，克咳膠囊0.6g/kg，阿司匹林100mg/kg；每天灌胃給藥一次，連續5天，測定末次給藥前測定各動物的肛溫，并以此溫度作為基礎體溫，在末次給藥后40min，各動物皮下注射2，4-二硝基苯酚30mg/kg，然后于注射給藥后30、60、90、120、180min時測定各動物肛溫，以各動物肛溫改變值用t’檢驗(詳見表7)。
表7對2，4-二硝基苯酚致大鼠發熱反應的影響(x±S)
與對照組比較*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001(下同)。
表7可見，本發明藥物組合物顆粒劑可對抗2，4-二硝基苯酚引起大鼠體溫升高的作用，與模型組比較有統計學差異；而克咳膠囊的似有升高2，4一二硝基苯酚大鼠體溫的作用，與模型組比較有統計學差異；陽性藥阿司匹林亦有一定的解熱作用，與模型組比較有統計學差異。
實驗例4抗炎作用的藥效學試驗對角叉菜膠致大鼠足腫脹反應的影響取體重為130～160g的雄性大鼠62只，隨機分為6組；即對照組(蒸餾水)，本發明藥物組合物膠囊劑3.25g/kg、6.5g/kg、13g/kg，克咳膠囊0.6g/kg，強的松10mg/kg；每天灌胃給藥一次，連續7天，末次給藥前測定各動物右足掌的厚度并在測定位置畫線以作為標志，末次給藥后立即在大鼠右后足部皮下注射1％角叉菜膠0.07ml/只，并于致炎后30、60、120、180、240、300、360min時測定各大鼠右后足掌厚度，然后將各時間點的足掌厚度減以給藥前的足掌厚度值作為炎性反應值，結果用t’檢驗(詳見表8)。
表8對角叉菜膠致大鼠足腫脹反應的影響(x±S)
與對照組比較*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001(下同)。各組動物數為對照和克咳組各11只，其余各組動物數均為10只。
表8可見，本發明藥物組合物膠囊劑、克咳膠囊及陽性藥強的松均有一定的抗炎作用，與模型組比較有統計學差異；而以強的松的作用維持時間較長。
實驗例5抑菌作用的藥效學試驗試驗菌按營養需求接種于普通瓊脂培養基平板或血平板，37℃培養18小時，刮取少量菌苔乳化于肉湯，比濁校正其濃度，再做10萬倍稀釋，使其終濃度相當104cfu/ml肉湯(肺炎雙球菌用血清肉湯)。
MIC測定采用試管液體二倍稀釋法，試驗菌液每管加量0.5ml，混勻后置37℃培養，次日觀察結果。MBC用平皿法，同時設肉湯對照、試驗藥空白對照和陽性藥對照。結果見表9。
表9對呼吸道常見細菌的抑制作用
從表9可見，本發明藥物組合物膠囊劑對金黃色葡萄球菌、肺炎雙球菌及肺炎克雷伯氏菌標準株均有一定的抑制和殺滅作用。
以上與功能主治有關的藥效學試驗結果表明本發明藥物組合物有明顯的鎮咳、祛痰、退熱和抗菌、消炎等作用。
實驗例6動物急性毒性試驗分別測定了一次灌胃或皮下注射本發明藥物組合物膠囊劑小鼠的LD50；結果測得小鼠一次口服本發明藥物組合物膠囊劑的LD50為156.33原生藥g/kg，為人臨床用量的481倍。95％置信限為151.77原生藥g/kg～161.03原生藥g/kg；小鼠一次皮下注射本發明藥物組合物膠囊劑的LD50為158.59原生藥g/kg，95％置信限為153.23原生藥g/kg～164.15原生藥g/kg，死亡動物解剖觀察未見明顯異常；存活動物一般情況良好，體重增加。
實驗例7動物長期毒性試驗大鼠長期毒性試驗結論，將5～6周齡，雌雄各半的SD大鼠96只隨機均分為4組，分別灌胃本發明藥物組合物膠囊劑9.0g/kg、18.0g/kg和36.0g/kg(分別相當臨床人用劑量的13.9、27.8、54.6倍)及等量蒸餾水，連續1個月。期間觀察動物的外觀、活動、毛色、糞便、體重、攝食量等，并在給藥后1個月和停藥后3周檢測動物的凝血時間(CT)、紅細胞(RBC)、白細胞(wBC)、血小板(PLT)及血紅蛋白(HGB)、白細胞分類及天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、總蛋白(TP)和白蛋白(ALB)、尿素氮(Urea)、肌酐(CRE)、堿性磷酸酶(ALP)、血糖(GLU)、總膽紅素(T-BIL)及總膽固醇(TC)等。取主要器官腦、胸腺、心、肝、脾、肺、腎、甲狀腺、腎上腺、卵巢、子宮、睪丸、前列腺等稱重，取腦、甲狀腺、胸腺、心、肝、脾、肺、腎、腎上腺、子宮、睪丸、附睪、前列腺、卵巢、胃、十二指腸、結腸、回腸、淋巴結、垂體、胰腺及膀胱等作病理組織學顯微鏡檢。
結果顯示實驗期間，藥物各劑量組動物在給藥后活動有所減少，但在數小時后恢復；各組動物的毛色、大小便、粘膜等均無明顯異常；實驗全過程，各組動物均未發生死亡。藥物各劑量對動物的攝食量無明顯影響；本發明藥物組合物膠囊劑中劑量和高劑量組可使雌性動物體重增長減慢，在停藥后這種作用消失；藥物各劑量組對雄性動物的體重增長速度無明顯影響，與對照組同性別動物相似，無統計學差異。可使大鼠血清AST、Cre及ALP水平升高的作用，與對照組比較有統計學差異，但各值均在正常范圍內波動，且這些指標在停藥后21天均恢復正常，給高劑量本發明藥物組合物膠囊劑1個月后，大鼠的肝、腎系數均有所增加，與對照組比較均有統計學差異；這種現象在停藥后均恢復。本發明藥物組合物膠囊劑各劑量組對其它指標均無明顯有意義的改變。
以上動物長期毒性實驗結果表明本發明藥物組合物蓄積性毒性作用甚小。
下述實施例均能夠實現上述實驗例所述的效果具體實施方式
實施例1膠囊劑的制備百部 38.5kg黃芩 30.77kg延胡索 30.77kg本藥物組合物通過常規工藝制成膠囊劑。
實施例2片劑的制備百部 55kg 黃芩 25kg 延胡索 40kg本藥物組合物通過常規工藝制成片劑。
實施例3顆粒劑的制備百部 35kg 黃芩 40kg 延胡索 25kg本藥物組合物通過常規工藝制成顆粒劑。
實施例4濃縮丸劑的制備百部 35kg 黃芩 40kg 延胡索 25kg本藥物組合物通過常規工藝制成濃縮丸劑。
實施例5凍干粉針劑的制備百部 55kg 黃芩 25kg 延胡索 40kg本藥物組合物通過常規工藝制成凍干粉針劑。
實施例6口服液的制備百部 38.5kg黃芩 30.77kg 延胡索 30.77kg本藥物組合物通過常規工藝制成口服液。
權利要求
1.一種治療感冒后頑固性咳嗽的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物原料組成為百部30～60重量份 黃芩20～40重量份延胡索20～40重量份。
2.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物原料組成為百部55重量份 黃芩25重量份 延胡索40重量份。
3.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物原料組成為百部35重量份 黃芩40重量份 延胡索25重量份。
4.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物原料組成為百部38.5重量份 黃芩30.77重量份 延胡索30.77重量份。
5.如權利要求1、2、3或4所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法為取百部、黃芩、延胡索藥材飲片，加入常規輔料，經常規方法，制成臨床接受的濃縮丸劑、膠囊劑、滴丸劑、顆粒劑、片劑、軟膠囊劑、緩釋劑、口服液體制劑或凍干粉針劑等。
6.如權利要求1、2、3或4所述的藥物組合物在制備治療感冒后頑固性咳嗽的藥物中的應用。
全文摘要
本發明公開了一種治療感冒后頑固性咳嗽的藥物組合物及其制備方法。該藥物組合物由百部、黃芩、延胡索組成，該藥物組合物加入常規輔料，經常規方法，制成臨床接受的濃縮丸劑、膠囊劑、滴丸劑、顆粒劑、片劑、軟膠囊劑、緩釋劑、口服液體制劑或凍干粉針劑等。該藥物組合物經臨床研究證實，具有明顯的止咳、祛痰、解熱、抗炎及抑菌等作用，且蓄積性毒性作用小，尤其適于治療感冒后肺熱未盡之頑固性咳嗽。
文檔編號A61K9/16GK101036762SQ20061007605
公開日2007年9月19日 申請日期2006年4月25日 優先權日2006年3月16日
發明者唐賢俊 申請人:成都華森藥物高新技術有限公司