藥物洗脫自固位縫合線及其相關方法

藥物洗脫自固位縫合線及其相關方法
【專利摘要】一種藥物洗脫自固位縫合線包括長絲、多個固位體、以及浸漬在長絲中或涂布在長絲上的藥物。固位體的形狀和分布修改藥物的體內釋放動力學。可均勻地或逐個區域地修改藥物釋放動力學。自固位縫合線可例如用于重新附接切斷的神經以及將神經生長因子或其它再生促進劑釋放到神經損傷的區域中。
【專利說明】藥物洗脫自固位縫合線及其相關方法
[0001]相關專利申請的交叉參考
[0002]本專利申請根據35U.S.C.§ 119(e)要求于2010年11月3日提交的美國臨時專利申請61/409，731的權益，該臨時申請以引用的方式全文并入本文。
【技術領域】
[0003]本發明整體涉及用于外科手術的自固位系統、制造用于外科手術的自固位系統的方法以及它們的使用。
【背景技術】
[0004]諸如縫合線、縫釘和平頭釘之類的傷口閉合裝置已廣泛用于人體和動物的表淺和深部外科手術中，以用于閉合傷口、修復跌打損傷或缺損、將組織接合在一起(使已切斷組織拉近、閉合解剖空間、將單個或多個組織層附接在一起、在兩個中空/管腔結構之間形成吻合、Btt連組織、將組織附接或重新附接至其適當的解剖位置)、將外來元件附接至組織(固定醫療植入物、裝置、假體和其它功能性或支承性裝置)、以及將組織重新定位到新解剖位置(修復、組織抬升、組織移植和相關手術)等等。
[0005]縫合線通常用作傷口閉合裝置。縫合線通常由附接到具有尖點的縫合針的絲狀縫合線組成。縫合線可由多種材料制成，所述材料包括可生物吸收的(即，在體內隨時間推移而完全分解)或非可吸收的(永久性的；非可降解的)材料。已經發現的是，可吸收縫合線尤其可用于下述情況中:拆線可危害修復或者在傷口愈合已完成之后自然愈合過程使得由縫合線材料提供的支承成為非必需的；如(例如)在完成不復雜的皮膚縫合中。非可降解(非可吸收)縫合線用于下述傷口中:愈合可預期會拖延或者需要使用縫合線材料為傷口提供長時間的物理支承；如在(例如)深部組織修復、高張力傷口、多種矯形外科修復、和一些類型的外科吻合中。另外，可獲得多種外科用縫合針；縫合針主體的形狀和尺寸以及縫合針末端的構型通常基于特定應用的需要`而進行選擇。
[0006]為了使用普通縫合線，將縫合針推進穿過傷口一側上的所需組織并且隨后穿過傷口的相鄰側。然后將縫合線形成為“環”以將傷口保持為閉合的，所述“環”是通過在縫合線中打結實現的。打結需要時間并且會導致一系列并發癥，所述并發癥包括但不限于(i)泌液(其中縫合線(通常為結)在皮下閉合之后穿過皮膚的癥狀)、(?)感染(細菌通常能夠在由結產生的空間內附接和生長)、(iii)團塊/腫塊(留在傷口中的顯著量的縫合線材料為構成結的部分)、(iv)滑脫(結可滑動或變為松開的)和(V)刺激(結充當傷口中的團塊“異物”)。與打結相關的縫合線環可導致局部缺血(結可產生可擠壓組織并限制流到該區域的血的張力點)并且可導致外科傷口處裂開或破裂的風險增加。打結也是勞動密集型的并且可包括很大部分時間花費在閉合手術傷口上。額外的手術操作時間不僅對患者有害(并發癥發生率隨麻醉下所花費的時間而增加)，而且還增加手術的整體成本(據估計多種外科手術每分鐘手術時間花費$15至$30)。
[0007]自固位縫合線(包括倒鉤縫合線)不同于常規縫合線之處在于，自固位縫合線具有若干組織固位體(諸如倒鉤)以用于將自固位縫合線在調配之后錨固到組織內并且抵制縫合線沿與固位體所面對的方向相對的方向移動，由此無需打結就能將相鄰組織附連在一起(“無結”閉合)。具有倒鉤的無結組織拉近裝置先前已在例如美國專利5，374，268中有所描述，該專利公開了具有倒鉤狀突出的帶臂錨定件，而具有帶倒鉤的側向構件的縫合線組件已在美國專利5，584，859和6，264，675中有所描述。具有沿縫合線的較大部分定位的多個倒鉤的縫合線在美國專利5，931，855 (其公開了一種單向倒鉤縫合線)和美國專利6，241，747 (其公開了一種雙向倒鉤縫合線)中有所描述。用于在縫合線上形成倒鉤的方法和設備已在例如美國專利6，848，152中有所描述。用于傷口閉合的自固位系統還導致較好的傷口邊緣拉近、均勻地分布沿傷口長度的張力(減少可斷裂或導致局部缺血的張力區域)、減小保留在傷口中的縫合線材料的團塊(通過消除結)以及減少泌液(縫合線材料(通常為結)擠出穿過皮膚表面)。相對于使用普通縫合線或縫釘的傷口閉合而言，這些結構中的全部據認為會減少結疤、改善美容效果、以及增加傷口強度。從而，因為自固位縫合線避免了打結，所以此類縫合線讓患者體驗到了改善的臨床效果，并且也節約了與擴展手術和后續治療相關的時間和成本。應注意，在整個說明書中標識的所有專利、專利申請、和專利出版物均全文以引用方式并入本文中。
[0008]自固位縫合線甚至在不存在由結施加至縫合線的張力的情況下將組織錨固并保持在合適位置的 能力是也優于普通縫合線的特征。當閉合承受張力的傷口時，此優點自身以若干方式表現出來:(i)自固位縫合線具有多個固位體，由此相比于將張力集中在分立點的帶結間斷式縫合線而言可沿縫合線的整個長度分散張力(通過提供數百個“錨固”點來產生優異的美容效果并且降低縫合線將“滑脫”或拉出的機率)；(ii)可按照均一的方式以比間斷式縫合線所能實現的更高的精確度和準確度來閉合復雜的傷口幾何形狀(圓形、弧形、鋸齒邊緣)自固位縫合線消除了在傳統縫合和打結期間對在整個傷口上保持張力通常所需的“第三只手”的需要(以在打結期間當暫時釋放張力時防止“滑移”)；(iv)自固位縫合線在其中在技術上難以打結的手術(例如在深部傷口或腹腔鏡式/內窺鏡式手術)中為優越的；以及(v)自固位縫合線可用于在最終閉合之前來拉近和保持傷口。因此，自固位縫合線在解剖學上緊密或深部的位置(例如骨盆、腹部、和胸腔)中提供較容易的處理并且使得較易于在腹腔鏡式/內窺鏡式和微創手術中拉近組織；這些操作均不必通過結來固定閉合。較高的精確度允許自固位縫合線用于比利用普通縫合線可實現的更復雜的閉合(例如，具有直徑失配、較大缺損、或荷包縫合的那些閉合)。
[0009]自固位縫合線可為單向的，從而沿縫合線的長度具有沿一個方向取向的一個或多個固位體；或雙向的，從而通常沿線的一部分具有沿一個方向取向的一個或多個固位體、接著在線的不同部分上具有沿另一個(通常相反的)方向取向的一個或多個固位體(如結合美國專利5，931，855和6，241，747中的倒鉤固位體所述)。盡管可以使用任意數量的固位體的連續或間斷構型，但雙向自固位縫合線的通常形式包括位于縫合線一端的縫合針，所述縫合線具有倒鉤直至到達縫合線的過渡點(通常中點)，所述倒鉤具有“遠離”縫合針突出的末端；在過渡點處，倒鉤的構型使其自身沿縫合線的剩余長度翻轉約180° (使得倒鉤目前面向相反方向)，隨后附接至在相對端處的第二縫合針(結果是在縫合線的此部分上的倒鉤也具有“遠離”最近的縫合針突出的末端)。“遠離”縫合針突出是指倒鉤的末端較遠離縫合針并且包括倒鉤的縫合線部分可在縫合針的方向上比在相反的方向上更易于穿過組織。換言之，在典型的雙向自固位縫合線的兩個“半部”上的倒鉤具有指向中間的末端，在它們之間穿插有過渡片段(沒有倒鉤)，并且縫合針附接到任意一端上。
[0010]對于外科手術，在外科手術期間將藥物遞送至手術部位可為有利的。可取地，以適當次數以適當濃度遞送藥物以對愈合過程有效。因此，能夠在外科手術期間利用縫合線遞送此類藥物將為有利的。

【發明內容】
[0011]盡管單向和雙向自固位縫合線具有大量優點，然而仍希望改進縫合線的設計以提供額外的治療有益效果。
[0012]因此，希望提供具有錨固至周圍組織中的能力、良好的組織保持能力以及增強的治療有益效果的改進的自固位縫合線。
[0013]根據前述背景以及現有技術的局限，本發明提供具有錨固至周圍組織中的能力、良好的組織保持能力以及增強的臨床效果及治療有益效果的改進的自固位縫合線、以及用于制作及使用此類自固位縫合線的方法。
[0014]根據本發明的一個方面，自固位縫合線被配置成在被調配于組織中時有效分布或抵制其上面的張力，并且還被配置成將藥物遞送至其中調配有自固位縫合線的組織。
[0015]在本發明的另一方面，在形成固位體之前，將藥物浸潰于自固位縫合線的主體中。
[0016]在本發明的另一方面，沿自固位縫合線的長度各向同性地或各向異性地分布藥物。
[0017]在本發明的另一方面，在自固位縫合線的半徑上各向同性地或各向異性地分布藥物。
[0018]在本發明的另一方面，縫合線設有一個或多個組織固位體，所述一個或多個組織固位體影響與所述縫合線相關聯的藥物的釋放動力學。
[0019]在本發明的另一方面，縫合線可包括具有不平坦或粗糙化表面的一個或多個組織固位體，所述不平坦或粗糙化表面影響與所述縫合線相關聯的藥物的釋放動力學。
[0020]在本發明的另一方面，縫合線設有一個或多個組織固位體，所述一個或多個組織固位體影響與所述縫合線相關聯的藥物的釋放位置。
[0021]在本發明的另一方面，縫合線設有一個或多個組織固位體，所述一個或多個組織固位體各向異性地影響與所述縫合線相關聯的藥物的釋放位置。
[0022]在本發明的另一方面，自固位縫合線包括遠離縫合線的任一端設置的不具有組織固位體的段，所述段影響與縫合線相關聯的藥物的釋放。
[0023]在本發明的另一方面，自固位縫合線包括遠離縫合線的任一端設置的擴展段，所述擴展段影響與縫合線相關聯的藥物的釋放。
[0024]在本發明的另一方面，具有固位體的縫合線包含神經生長因子(NGF)以作為有益于修復神經的藥物。
[0025]在本發明的另一方面，一種使用方法包括縫合線，所述縫合線包含NGF以作為用于修復神經的藥物。
[0026]在以下的描述中說明了一個或多個實施例的詳細內容。根據【具體實施方式】、附圖、以及權利要求書，本發明的其它特征、目的和優點將顯而易見。另外，本文引用的所有專利和專利申請的公開內容均全文以引用方式并入。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0027]根據附圖和以下【具體實施方式】，本發明的特征、其本質、和各種優點將顯而易見。
[0028]圖1A和圖1B為根據本發明實施例的包含藥物的自固位縫合線的透視圖。
[0029]圖1C和圖1D為圖1A和圖1B的縫合線長絲的替代性剖面圖，其示出了藥物分布的參數。
[0030]圖1E和圖1F為圖1A和圖1B的自固位縫合線系統的縫合線的放大的剖視圖，其示出了固位體和固位體分布的參數。
[0031]圖2k, 2B和2C為示出了根據本發明實施例的包含藥物的自固位縫合線的固位體形成時的步驟的截面圖。
[0032]圖2D為根據本發明實施例的包含藥物的自固位縫合線的固位體形成時的替代性步驟的截面圖。
[0033]圖3A示出了用于共擠出多種材料以形成復合長絲的方法和裝置，所述復合長絲適于形成根據本發明實施例的包含藥物的自固位縫合線。
[0034]圖3B示出了用于將材料擠出至預成型長絲上以形成復合長絲的方法和裝置，所述復合長絲適于形成根據本發明實施例的包含藥物的自固位縫合線。
[0035]圖3C示出了用于將材料沉積至預成型長絲上以形成復合長絲的替代性方法和裝置，所述復合長絲適于形成根據本發明實施例的包含藥物的自固位縫合線。
[0036]圖3D-3F示出了自固位長絲和結構的替代性構型，所述自固位長絲和結構適于形成根據本發明實施例的包含藥物的`自固位縫合線。
[0037]圖4A-4E示出了共擠出的縫合線原料的替代性構型，所述共擠出的縫合線原料適于形成根據本發明實施例的包含藥物的自固位縫合線。
[0038]圖4F-4I示出了共擠出的縫合線原料的替代性幾何形狀，所述共擠出的縫合線原料適于形成根據本發明實施例的包含藥物的自固位縫合線。
[0039]圖5A-5C示出了用于形成根據本發明實施例的包含藥物的自固位縫合線的固位體的特定實施例。
[0040]圖不出了根據本發明實施例的用于切割圖5A-5C的固位體的藍寶石刀片構型。
[0041]圖5E示出了根據本發明實施例的用于切割自固位縫合線的固位體的替代性藍寶石刀片構型。
[0042]圖5F示出了根據本發明實施例的用于切割自固位縫合線的固位體的彎曲藍寶石刀片構型。
[0043]圖5G示出了根據本發明實施例的用于切割自固位縫合線的固位體的圓形刀片構型。
[0044]圖6A示出了根據本發明實施例的藥物洗脫自固位縫合線上的固位體的單螺旋分布。
[0045]圖6B示出了根據本發明實施例的藥物洗脫自固位縫合線上的固位體的雙螺旋分布。
[0046]圖6C示出了根據本發明實施例的藥物洗脫自固位縫合線上的固位體的高密度四重分布。
[0047]圖6D-6F示出了根據本發明實施例的藥物洗脫自固位縫合線上的固位體的替代性固位體形狀。
[0048]圖6G示出了可從本發明實施例獲益的縫合線尺寸。
[0049]圖7A示出了以供參考的神經的截面圖。
[0050]圖7B示出了來自根據本發明實施例的藥物洗脫自固位縫合線的NGF的釋放動力學。
[0051]圖7C-7I示出了用于利用根據本發明實施例的藥物洗脫自固位縫合線來修復神經的手術。
[0052]圖8A和圖8B示出了利用藥物洗脫自固位縫合線來橋接神經缺損的技術。
[0053]圖9A，9B和9C示出了用于利用一個或多個藥物洗脫自固位縫合線來重新附接已切斷的神經的替代性技術。
[0054]圖10A和圖10B分別顯示了對未暴露于載有NGF的縫合線以及暴露于載有NGF的縫合線的PC12細胞培養響應。
[0055]圖11A-D分別顯示了在綠色毒傘素著色劑中對未暴露于載有NGF的縫合線以及暴露于不同量的載有NGF的縫合線的PC12細胞培養響應。
[0056]圖12A-C分別以相位對比形式顯示可對未暴露于載有NGF的縫合線以及暴露于5cm和10cm長度的載有NGF的縫合線的PC12細胞培養響應。
[0057]圖13為示出了 PC12細胞培養對不同量的載有NGF的縫合線的劑量響應的圖。
【具體實施方式】
[0058]定義
[0059]可在下文中使用的某些術語的定義包括如下。
[0060]“帶臂的縫合線”是指在至少一個縫合線調配末端上具有縫合針的縫合線。
[0061]“雙向縫合線”是指如下自固位縫合線，其在一端具有沿一個方向取向的固位體并且在另一端具有沿另一個方向取向的固位體。雙向縫合線通常在縫合線的每個末端處配備有縫合針。許多雙向縫合線具有位于兩種倒鉤取向之間的過渡片段。
[0062]“編織縫合線”是指包括復絲縫合線的縫合線。這種縫合線中的長絲通常編織、擰繞、或針織在一起。
[0063]“可降解縫合線”(也稱為“能夠生物降解的縫合線”或“可吸收縫合線”)是指在引入到組織內之后被身體分解或吸收的縫合線。通常，降解過程至少部分地由生物體系介導或者在生物體系內進行。“降解”是指聚合物鏈裂解成低聚物或單體的斷鏈過程。斷鏈可通過多種機制來進行，所述機制包括例如通過化學反應(如，水解、氧化/還原、酶機制、或這些機制的組合)或者通過熱方法或光解方法。聚合物降解可例如利用凝膠滲透色譜法(GPC)來表征，所述凝膠滲透色譜法監測溶蝕和分解過程中的聚合物分子量變化。可降解縫合線材料可包括聚合物，諸如聚對二氧環己酮(“roo”)、聚乙醇酸、乙交酯和丙交酯的共聚物、三亞甲基碳酸酯和乙交酯與二甘醇的共聚物(例如Tyco Healthcare Group的MAXON?)、由乙交酯、三亞甲基碳酸酯、和二氧環己酮構成的三元共聚物(例如，Tyco HealthcareGroup的B10SYNTM[乙交酯(60%)、三亞甲基碳酸酯(26%)、和二氧環己酮(14%)])、由乙交酯、己內酯、三亞甲基碳酸酯、和丙交酯形成的共聚物(例如，Tyco Healthcare Group的CAPROSYNTM)。溶解性縫合線還可包括部分地脫乙酰的聚乙烯醇。適用于可降解縫合線的聚合物可為直鏈聚合物、支鏈聚合物、或多軸聚合物。用于縫合線中的多軸聚合物的例子在美國專利申請公開20020161168、20040024169和20040116620中有所描述。由可降解縫合線材料制成的縫合線在該材料降解時會損耗拉伸強度。可降解縫合線可呈編織復絲形式或單絲形式。
[0064]“藥物”是指能夠施用于生物體以修改或改變生物體生理機能的化學藥品。優選地，“藥物”是旨在用于治療或預防疾病的物質。術語“藥物”包括前攝的、活化的、代謝的及非代謝的藥物。藥物包括例如合成的和天然存在的毒素和生物活性物質以及公認的藥物，諸如“20i0PhySicianS’ Desk Reference" ” (PDR?, 2009)(其以引用的方式并入本文)中 所列出的那些藥物。術語“藥物”還旨在涵蓋具有所指出的特性但在本申請的提交日期之后發現或可用的藥物。
[0065]“藥物洗脫縫合線”是指在植入患者組織中時具有與其相關聯的藥物的縫合線，在植入之后所述縫合線將藥物釋放至患者組織中。可以各種方式來實現藥物與縫合線的關聯。在長絲的形成之前、之后或期間將藥物浸潰于縫合線中。作為另外一種選擇，可在自固位縫合線中的固位體形成之前或之后將藥物涂布于長絲上。例如通過以下方式并入藥物:(a)直接將制劑附連至縫合線(例如用聚合物/藥物膜噴涂縫合線，或將縫合線浸潰到聚合物/藥物溶液中)，(b)用諸如水凝膠等物質涂布或浸潰縫合線，在涂布、浸潰或形成縫合線時所述物質將吸收藥物或包含藥物，(C)在復絲縫合線的情形中使涂布有藥物的線(或用于形成線的聚合物本身)交織到縫合線結構中，(d)使藥物位于制造材料中或作為制造材料來構造縫合線本身。
[0066]“醫療裝置”或“植入物”是指為了恢復生理功能、減輕/緩解疾病相關癥狀、和/或修復和/或替換損壞的或病態的器官和組織的目的而放置在體內的任何物體。盡管醫療裝置和植入物通常由外源性的生物相容性合成材料(如，醫學級不銹鋼、鈦、和其它金屬或聚合物，例如聚氨酯、硅、PLA, PLGA, PDO和其它材料)構成，但一些醫療裝置和植入物包括源自動物的材料(如，“異種移植物”，例如整個動物器官；動物組織，例如心臟瓣膜；天然存在的或化學改性的分子，例如膠原、透明質酸、蛋白、糖類、以及其它分子)、源自人類供體的材料(如，“異體移植物”，例如整個器官；組織，例如骨移植物、皮膚移植物、和其它移植物)、或者源自患者自身的材料(如，“自體移植物”，例如隱靜脈移植物、皮膚移植物、肌腱/韌帶/肌肉植入物)。結合本發明的可用于手術中的醫療裝置包括但不限于矯形外科植入物(人工關節、韌帶、和肌腱；螺釘、板、和其它可植入的硬件)、牙植入物、血管內植入物(動脈和靜脈血管搭橋移植物、血液滲析進入移植物；這兩者為自體和合成的)、皮膚移植物(自體的、合成的)、管、引流管、可植入式組織填充劑、泵、分流管、密封劑、外科網片(如，疝修復網片、組織支架)、瘺治療物、脊柱植入物(如，人造椎間盤、脊柱融合裝置等)等等。
[0067]“單絲縫合線”是指包括單絲縫合線的縫合線。
[0068]“縫合針附接”是指將縫合針附接到需要所述縫合針以調配到組織內的縫合線并且可包括例如卷曲、旋壓、使用粘合劑等方法。利用諸如卷曲、旋壓、和粘合劑之類的方法將縫合線附接到縫合針。縫合線和外科用縫合針的附接在美國專利3，981，307,5, 084，063、5，102，418,5, 123，911,5, 500，991,5, 722，991,6, 012，216 和 6，163，948 以及美國專利申請公開US20040088003中有所描述。縫合線與縫合針的附接點稱為旋壓點。
[0069]“縫合針直徑”是指縫合線調配縫合針在該縫合針的最寬點處的直徑。盡管術語“直徑”通常與圓形周邊相關聯，但在本文中應當理解為指示與具有任何形狀的周邊相關聯的橫截面尺寸。
[0070]“非可降解縫合線”(也稱為“非可吸收縫合線”)是指包含下述材料的縫合線，所述材料不會通過斷鏈，例如化學反應方法(如，水解、氧化/還原、酶機制、或這些的組合)或者通過熱方法或光解方法而降解。非可降解縫合線材料包括聚酰胺(也稱為尼龍，例如尼龍6和尼龍6，6)、聚酯(如，聚對苯二甲酸乙二醇酯)、聚四氟乙烯(如，膨脹型聚四氟乙烯)、聚醚-酯例如聚丁烯酯(對苯二甲酸丁二醇酯和聚四亞甲基醚二醇的嵌段共聚物)、聚氨酯、金屬合金、金屬(如，不銹鋼絲)、聚丙烯、聚乙烯、絲綢、和棉花。由非可降解縫合線材料制成的縫合線適用于其中縫合線旨在永久性地保留或者旨在從身體物理性地移除的應用。
[0071]“固位體構型”是指組織固位體的構型并且可包括例如尺寸、形狀、柔韌性、表面特性等特征。這些構型有時也稱為“倒鉤構型”。
[0072]“自固位縫合線”是指下述縫合線，其包括位于縫合線長絲上的特征以用于在無需結或縫合線錨釘的條件下接合組織。
[0073]“自固位系統”是指自固位縫合線和用于將縫合線調配到組織內的裝置。這種調配裝置包括但不限于用于穿透組織的縫合針和其它調配裝置以及縫合線自身上的足夠剛性和尖銳的末端。
[0074]“縫合線調配末端”是指有待調配到組織內的縫合線的末端；縫合線的一個或兩個末端均可為縫合線調配末端。縫合線調配末端可附接至調配裝置例如縫合針，或者可為足夠銳利和剛性的以靠自身來穿透組織。
[0075]“縫合線直徑”是指縫合線主體的直徑。應當理解，本文所述的縫合線可使用多種縫合線長度，并且盡管術語“直徑”通常與圓形周邊相關聯，但在本文中應當理解為指示與具有任何形狀的周邊相關聯的橫截面尺寸。縫合線定徑取決于直徑。縫合線尺寸的美國藥典(“USP”)標示為較大范圍內的0至7和較小范圍內的1-0到11-0 ;在較小范圍內，-0之前的數值越大，則縫合線直徑越小。縫合線的實際直徑將取決于縫合線材料，使得例如具有尺寸5-0并且由膠原構成的縫合線將具有0.15mm的直徑，而具有相同USP尺寸標示但由合成可吸收材料或非可吸收材料制成的縫合線將各自具有0.1_的直徑。針對特定目的縫合線尺寸的選擇取決于下述因素，例如待縫合組織的特性和美容問題的重要性；盡管較小的縫合線可更易于操縱穿過緊密外科部位并且與較小疤痕相關聯，但由給定材料制備的縫合線的拉伸強度往往會隨尺寸減小而降低。應當理解，本文所公開的縫合線和制備縫合線的方法適用于多種直徑，包括但不限于7、6、5、4、3、2、1、0、1-0、2-0、3-0、4-0、5-0、6-0、7-0、8-0、9-0、10-0、和 11-0。
[0076]“縫合針”是指用于將縫合線調配到組織內的縫合針，所述縫合針采用許多不同的形狀、形式、和組成。存在兩種主要類型的縫合針:有創縫合針和無創縫合針。有創縫合針具有孔隙或鉆孔末端(即，針孔或針眼)，獨立于縫合線來提供，并且進行現場接線。無創縫合針為無針眼的并且在工廠處通過旋壓或其它方法附接到縫合線，由此將縫合線材料插入縫合針鈍端的孔隙內，隨后使所述孔隙變形至最終形狀以將縫合線和縫合針保持在一起。由此，無創縫合針在現場無需額外的時間來接線并且縫合針附接位點處的縫合線末端通常小于縫合針主體。在有創縫合針中，線從縫合針孔兩側引出并且通常縫合線在穿過組織時會將組織撕裂至某種程度。大多數現代縫合線為旋壓的無創縫合針。無創縫合針可永久性地旋壓至縫合線或者可被設計為利用迅速直的拉拽脫離縫合線。這種“拽斷點”通常用于間斷式縫合線中，其中每個縫合線僅穿過一次并且隨后進行打結。對于不間斷的倒鉤縫合線而言，無創縫合針為優選的。也可根據縫合針的末端或尖端的幾何形狀來對縫合針分類。例如，縫合針可為(i) “錐形的”，由此縫合針主體為圓形的并且平滑地漸縮至尖端；(ii) “切割的”，由此縫合針主體為三角形的并且具有位于內側上的尖銳切割邊緣；(iii) “反向切割的”，由此切割邊緣位于外側上；(iv) “套管針點”或“錐形切口”，由此縫合針主體為圓形和錐形的，但末端位于小的三角切割點中；(V) “鈍”點，用于縫合脆性組織；(Vi) “側面切割”或“刮刀點”，由此縫合針在頂部和底部上為平坦的且具有沿著前面到達一個側面的切割邊緣(這些通常用于眼外科)。縫合針也可具有若干形狀，包括⑴直線形狀、(ii)半彎曲或滑雪板形狀、(iii) 1/4圓形狀、(iv) 3/8圓形狀、(V) 1/2圓形狀、(vi)5/8圓形狀、和(V)復合曲線形狀。縫合針描述于例如美國專利6，322，581和 6，214，030 (Mani, Inc.(Japan))；以及 5，464，422 (ff.L.Gore (Newark, DE))；以及5，941，899 ;5，425，746 ;5，306，288 和 5，156，615 (USSurgicalCorp.(Norwalk, CT));以及
5,312, 422 (LinvatecCorp.(Largo, FL));以及 7，063, 716 (TycoHealthcare (NorthHaven, CT))中。其它縫合針描述于例如美國專利6，129，741 ;5，897，572 ;5，676，675 ;和5，693，072中。可利用多種縫合針類型(包括但不限于彎曲的、直的、長的、短的、微小的等等)、縫合針切割表面(包括但不限于切割的、錐形的等等)和縫合針附接技術(包括但不限于鉆孔末端、卷曲的等等)來調配本文所述的縫合線。此外，本文所述的縫合線自身可包括足夠剛性和銳利的末端以便完全消除對調配縫合針的需求。
[0077]“縫合線”是指縫合線的長絲主體部件；縫合線可為單絲的或者包括復絲(如在編織縫合線中)。縫合線可由任何合適的生物相容性材料制成，并且可利用任何合適的生物相容性材料進行進一步的處理，以增強縫合線的強度、彈性、壽命或其它特性，或者用于配置縫合線，以便除了將組織接合在一起、重新定位組織或將外來元件附接至組織之外，還實現附加功能。
[0078]“組織抬升手術”是指用`于將組織從較低高度重新定位到較高高度(即，沿著與重力方向相反的方向移動組織)的外科手術。面部的保持韌帶將面部軟組織支承在正常的解剖位置。然而，隨著年齡的增長，重力效應以及組織體積的損失導致組織的向下遷移，并且脂肪會下降到表淺和深部面部筋膜之間的平面內，從而導致面部組織松垂。整容手術被設計為提升這些松垂組織，并且是稱為組織抬升手術的較常見類型的醫療手術的一個例子。更一般地講，組織抬升手術反轉因下述效應引起的外觀變化:隨時間推移的老化和重力的效應、以及導致組織松垂的其它時間效應，例如遺傳效應。應該指出的是，組織也可在沒有抬升的情況下進行重新定位；在一些手術中，將組織向外側(遠離正中線)、向內側(朝向正中線)、或向下側(較低的)進行重新定位以便恢復對稱性(即，進行重新定位以使得身體的左側和右側“匹配”)。
[0079]“組織固位體”(或簡稱“固位體”)是指縫合線長絲的下述物理特征，所述物理特征適于機械性地接合組織并且抵制縫合線沿至少一個軸向方向的移動。僅以舉例的方式，組織固位體或固位體可包括鉤、突出物、倒鉤、縫摺、延伸件、突出、錨定件、隆起物、刺、凸塊、尖點、齒、組織銜接體、牽引裝置、表面粗糙體、表面不規則體、表面缺陷、邊緣、小平面等等。在某些構型中，組織固位體通過被取向為基本上面向調配方向而適于接合組織以抵制縫合線沿下述方向的移動，所述方向不同于外科醫生將縫合線調配到組織內的方向。在一些實施例中，固位體在沿調配方向進行牽拉時為平坦放置的并且在沿與調配方向相反的方向進行牽拉時打開或“展開”。由于當在調配期間移動穿過組織時每個固位體的組織穿透末端均背向調配方向，因而組織固位體應不會在此階段捕獲或抓取組織。一旦自固位縫合線已得到調配，沿另一個方向(通常基本上與調配方向相反)施加的力就使得固位體從調配位置(gp，基本上沿縫合線主體放置)移位、促使固位體末端以捕獲且穿透到周圍組織內的方式從縫合線主體打開(或“展開”)、并且導致組織被捕獲在固位體和縫合線主體之間；由此將自固位縫合線“錨固”或附連到合適位置。在某些其它實施例中，組織固位體被構造為在不展開或張開的情況下，允許縫合線在一個方向上移動并且抵制縫合線在另一個方向上移動。在某些其它構型中，組織固位體被構造為或與其它組織固位體相結合地抵制縫合線長絲沿兩個方向的移動。通常，將具有這些固位體的縫合線調配穿過諸如插管之類的裝置，由此避免固位體和組織間的接觸直至縫合線處于希望的位置。
[0080]“過渡區段”是指位于沿一個方向取向的第一組固位體和沿另一個方向取向的第二組固位體之間的雙向縫合線的不含固位體部分。過渡區段可位于自固位縫合線的中點附近、或者較靠近自固位縫合線的一端以形成非對稱自固位縫合線系統。
[0081]“傷口閉合術”是指用于閉合傷口的外科手術。損傷，尤其是其中皮膚或者另一個外部或內部表面被切割、撕裂、刺穿、或換句話講破裂的損傷，被稱為傷口。當任何組織的完整性受損(如，皮膚破裂或燒傷、肌肉撕裂、或骨折)時，通常會產生傷口。傷口可由以下各項引起:諸如刺穿、跌倒或外科手術之類的動作；傳染病；或潛在醫學病癥。外科傷口閉合術通過接合或緊密地拉近其中組織已被撕裂、切割、或換句話講分離的那些傷口的邊緣而有利于生物學愈合情況。外科傷口閉合術直接地附接或拉近組織層，此用于使橋接傷口的兩個邊緣之間的間隙所需的新組織形成體積最小化。閉合術可用于功能和美學目的。這些目的包括通過拉近皮下組織來消除死區、通過細致的表皮對準來最小化疤痕形成、以及通過皮膚邊緣的精確外翻來避免凹陷疤痕。
[0082]藥物洗脫自固位縫合線
[0083]如上文所述，本發明的實施例提供了自固位系統的構成、自固位系統的構型、制備自固位系統的方法以及在外科手術中使用自固位系統的方法，所述自固位系統增強了錨固到周圍組織內的能力，由此在向圍繞縫合線的此組織提供藥物的同時提供優異的固定強度并且改善臨床性能。
[0084]自固位鏠合線系統
[0085]圖1A示出了雙向自固位縫合線系統100。自固位縫合線系統100包括附接到自固位縫合線102的縫合針110，112。自固位縫合線102包括分布在長絲120的表面上的多個固位體130。在長絲120的引入區域140中，不存在固位體130。在長絲120的區域142中，存在多個固位體130，所述固位體130被布置為使得縫合線可沿縫合針110的方向來調配，但抵制沿縫合針112的方向的移動。在過渡區域144中沒有固位體130。在區域146中，存在多個固位體130，所述固位體130被布置為使得縫合線可沿縫合針112的方向來調配，但抵制沿縫合針110的方向的移動。 在長絲120的引入區域148中，不存在固位體130。在區域140，142，144，146和148中的每一個中示出了斷裂，以指示每一個區域的長度可根據旨在使用縫合線的應用而進行改變和選擇。盡管示出了雙向自固位縫合線系統100，但本發明包括具有上文所述的多種固位體和縫合針構型的自固位縫合線系統。同樣，縫合針110和112中的每一個的構型可以是被開發成用于不同應用的不同手術針范圍內的任一種。縫合針110和112可具有相同的構型或不同的構型。
[0086]長絲120包含藥物152(圖1C、圖1D)。藥物152位于長絲120上的涂層中或者浸潰于長絲120的材料150中。可使用各種方法來制作攜帶藥物的縫合線。例如，此類方法包括用于形成長絲的如美國專利6，596，296(TissueGen，Inc.(Dallas, TX))中所述的直接擠出法，其中如圖1C所示藥物均勻地分布。作為另外一種選擇，如圖1D所示的“芯/護套”和其它多元件構型也可如美國專利7,033,603(TissueGen, Inc.(Dallas, TX))中所述被擠出。專利6，596，296和7，033, 603以引用方式并入本文。也可使用替代方法，諸如涂布(例如噴涂或浸潰)所有或一部分縫合線或如美國專利6，858，222 (TissueGen，Inc.(Dallas, TX))中所述的“線上(overthewire)”擠出法。另外，藥物沿縫合線的梯度有時為優選的。這些線性各向異性在美國專利 6，596，296，6，858，222 和 7，514，095 (TissueGen, Inc.(Dallas, TX))中有所描述，這些美國專利中的后者也以引用方式并入本文中。另外，縫合線本身可至少部分地由以下材料制成，這些材料在其中縫合線被植入或插入的位點中或周圍具有藥物活性。在某些實施例中，自固位縫合線的僅選擇的部分(諸如中間段或自固位段)涂布有或換句話講包含一種或多種藥物。在某些其它實施例中，縫合線的各部分選擇性地與一種或多種藥物無關聯，或者與不同于與自固位縫合線的不同部分相關聯的另一藥物的藥物相關聯。例如，在一些實施例中，其中組織被抓緊的位于固位體與縫合線主體之間的縫合線表面選擇性地與用于增強愈合并防止結疤的一種或多種藥物相關聯。在其它實施例中，一種或多種藥物的按時間階段的釋放可被設計成與已知的傷口愈合階段重合，以作為減少結疤并提高身體自然傷口愈合過程的手段。這可通過例如以下方式實現:通過如美國專利7，033，603中所述的多層式長絲，或通過使用將藥物并入長絲的基礎材料中的多種手段，諸如如美國專利6，858，222中所述在同一長絲內同時使用納米顆粒和微球。在某些其它實施例中，縫合線表面可包括一個或多個孔，所述一個或多個孔包含一種或多種藥物。在其它實施例中，縫合線的所有段均涂布有一種或多種藥物。用于將藥物施加至縫合線的方法包括例如:(a)擠出法，(b)直接將制劑附連至縫合線(例如用聚合物/藥物膜噴涂縫合線，或將縫合線浸潰到聚合物/藥物溶液中)，(c)用諸如水凝膠等物質涂布縫合線，該物質繼而將吸收組合物，(d)在復絲縫合線的`情形中使涂布有制劑的線(或形成線的聚合物本身)交織到縫合線結構中，(e)利用含藥物的組合物來構造縫合線本身。
[0087]藥物洗脫自固位縫合線系統100 (包括倒鉤縫合線)不同于傳統縫合線之處在于，除直接向所關注的組織提供藥物外，自固位縫合線還具有大量組織固位體130 (諸如倒鉤)以用于將自固位縫合線系統100在調配后錨固至組織中并抵制縫合線在與固位體所面對的方向相對的方向上的移動，由此無需打結就能將相鄰組織附連在一起(“無結”閉合)。用于傷口閉合的藥物洗脫自固位縫合線系統還導致較好的傷口邊緣拉近、沿傷口的長度均勻地分布張力(減少可斷裂或導致局部缺血的張力區域)、減小保留在傷口中的縫合線材料的團塊(通過消除結)以及減少泌液(縫合線材料(通常為結)擠出穿過皮膚表面)。相對于使用普通縫合線或縫釘的傷口閉合而言，這些特征中的全部據認為會減少結疤、改善美容效果、以及增加傷口強度。因此，因為自固位縫合線避免了打結，所以此類縫合線讓患者體驗到了改善的臨床效果，并且也節約了與擴展手術和后續治療相關聯的時間和成本。而且，通過避免打結，藥物洗脫自固位縫合線避免藥物在此類結附近的局部濃度。
[0088]藥物洗脫自固位縫合線甚至在不存在由結施加至縫合線的張力的情況下也能將組織錨固并保持在合適位置的能力是優于普通縫合線的特征。當閉合承受張力的傷口時，此優點自身以若干方式表現出來:(i)自固位縫合線具有多個固位體，相比于將張力集中在分立點的帶結間斷式縫合線而言可分散沿縫合線的整個長度的張力(通過提供數百個“錨固”點來產生優異的美容效果并且降低縫合線將“滑脫”或拉出的機率)；(ii)可按照均一的方式以比間斷式縫合線所能實現的更高的精確度和準確度來閉合復雜的傷口幾何形狀(圓形、弧形、鋸齒邊緣)自固位縫合線消除了在傳統縫合和打結期間對在整個傷口上保持張力通常所需的“第三只手”的需要(以在打結期間當暫時釋放張力時防止“滑移”)；(iv)自固位縫合線在其中在技術上難以打結的手術(例如在深部傷口或腹腔鏡式/內窺鏡式手術)中為優越的；(v)自固位縫合線可用于在最終閉合之前來拉近和保持傷口 ；(vi)藥物洗 脫自固位縫合線可通過在組織中更寬闊且更均勻的分布而將藥物更均勻地遞送至組織；以及(vii)藥物洗脫自固位縫合線的固位體提供額外的界面以將藥物分布到組織中。
[0089]用于并入自固位縫合線中的藥物
[0090]藥物洗脫自固位縫合線的用途決定被施加至或并入該縫合線中的藥物的種類。例如，具有抗增殖藥物的自固位縫合線可用于閉合腫瘤切除位點，包含或涂布有神經生長因子(NGF)的自固位縫合線可用于修復受損的神經，而具有纖維化藥物的自固位縫合線可用于組織復位手術中且具有抗結疤藥物的自固位縫合線可用于皮膚上的傷口閉合。骨生長因子(諸如成骨蛋白(BMP))也可并入縫合線內。藥物也可包括位于一起的或者位于縫合線的不同部分上的多種組合物，其中所述多種組合物可被選擇用于不同的目的(諸如生長因子、止痛藥、抗感染劑和抗結疤劑的組合)或者用于該組合的協同效應。
[0091]在本發明實施例中并入自固位縫合線中或涂布于自固位縫合線上的一種或多種藥物包含例如用于促進愈合并防止不可取效果(諸如疤痕形成、感染、疼痛等)的組合物。藥物包括但不限于，生長因子(諸如神經生長因子(NGF)、骨生長因子(BGF))、組織修復因子、用于指導組織修復的營養因子、用于對抑制組織修復的因子進行抑制的抑制拮抗劑、用于促進細胞分裂以實現組織修復的有絲分裂劑、抗增殖劑、抗血管生成劑、抗感染劑、纖維變性誘導劑、抗結疤劑、潤滑劑、回波劑、抗炎劑、細胞周期抑制劑、止痛藥、以及抗微管劑。在一個實施例中，藥物可與縫合線相結合使用(單獨地引入或附著至縫合線或并入到縫合線的材料中)，以促進纖維變性。可與根據本發明的藥物洗脫自固位縫合線相結合使用的纖維變性誘導藥物在授予Hunter等人的名稱為“Medical Implants And Fibrosis-1nducingAgents”的美國專利7，166，570中有所描述，該美國專利以引用的方式并入本文。可用于本發明的藥物洗脫自固位縫合線中的其它藥物包括授予Avelar等人的名稱為“Sutures AndAnt1-Scarring Agents”的美國專利申請12/162，572中所公開的所有藥物和藥劑,該美國專利申請以引用的方式并入本文。
[0092]在一些實施例(圖1C)中，藥物152均勻地分布于長絲120的材料150中。在其它實施例(圖1D)中，藥物152各向異性地分布。例如，長絲120在材料的外層中與在材料的內核中相比可具有較高濃度的藥物，或者反之亦然。而且例如，長絲120可在一端與在另一端相比具有較高濃度的藥物。而且例如，長絲120可在中間與在朝向各末端處相比具有較高濃度的藥物。當藥物各向異性地分布于長絲120內時，藥物152的濃度可在各區域之間逐漸變化或者在一個區域與另一個區域之間可存在濃度變化。長絲120的具有不同藥物濃度的不同區域可對應于長絲120的具有固位體、不具有固位體或具有處于一個取向(與另一取向相比)上的固位體的區域。當藥物152各向異性地分布于長絲120內時，長絲120可設有可見的或換句話講可檢測的標記物，這些標記物指示各區域具有較大或較小濃度的藥物152，以在制造和/或使用自固位縫合線系統100期間識別所述區域。[0093]在其它實施例中，可在形成固位體之前將包含多種藥物之一的非常薄的涂層通過任一上述技術施加至縫合線，使得當固位體接合時，接合表面基本上不含涂料。這樣，當縫合線被引入時，正被縫合的組織接觸縫合線的涂布表面，但當固位體接合時，固位體的非涂布表面接觸組織。可提供藥物暴露縫合線表面的其它實施例包括如圖1C所示被擠壓成具有均勻分散的一種或多種藥物的縫合線、如圖1D所示被擠壓成多層“芯/護套”布置方式的縫合線、以及在縫合線主體上形成固位體之后或期間被涂布的縫合線(如果例如希望提供完全涂布的縫合線而非選擇性涂布的縫合線)。在另一替代性方案中，在形成固位體期間或之后通過將縫合線的僅選擇的部分暴露于涂料而選擇性地涂布縫合線。
[0094]縫合線欲被使用的特定用途或組合物可決定完全涂布的或選擇性涂布的縫合線是否適當，例如，諸如包含纖維化劑的那些的涂層可適當地應用于縫合線的全部或一部分(諸如組織接合表面)。可在形成固位體之前將涂料(諸如包含例如生長因子等化合物的那些)適當地涂敷于整個縫合線和/或并入用于制成長絲的材料中。用于制作載有藥物的長絲的方法描述于:名稱為“Fabrication Of Drug Loaded Biodegradable Polymer Fibers”的美國專利7，514，095 以及名稱為“Drug Releasing Biodegradable Fiber For DeliveryOf Therapeutics”的美國專利7,033,603中，這兩個美國專利均以引用方式并入本文。也可使用對預成型長絲進行藥物加載的其它方法，包括但不限于浸涂、噴涂、淋涂和/或化學沉積(諸如化學氣相沉積CVD)。此外，如果長絲120d的材料152d (圖1D)是多孔材料，則可通過將長絲120d浸潰在藥物152d的溶液中而將藥物152d浸潰于長絲120d中。通過控制為該擴散所允許的時間而使藥物152d從長絲120d的外部朝中心擴散，可使藥物152d在長絲120d的中心162的濃度低于在護套區域160中的濃度。
[0095]縫合線的結構可影響應用的選擇及范圍和/或一種或多種藥物的并入；例如，具有擴展片段的縫合線可在擴展片段中或擴展片段上包含纖維變性誘導組合物，以進一步將該片段固定在組織中的合適位置。用于組織修復的縫合線可包括例如營養因子的濃度梯度，使得縫合線將營養因子的梯度遞送至組織以引導修復。縫合線和固位體的結構可影響/控制一種或多種藥物的釋放動力學。藥物涂層的并入位置也影響/控制藥物的釋放動力學。
[0096]由于縫合線以各種構型和尺寸制成，因而所施用的藥物的精確劑量將隨縫合線尺寸、長度、直徑、表面積、設計以及被涂布的縫合線的各部分而不同。然而，可在本技術的應用中應用某些原理。例如，在被涂布的縫合線的情況下，藥物劑量可根據每單位面積(縫合線的被涂布部分的單位面積)的劑量來計算或根據總藥物劑量來計算。可測量所施用的總藥物劑量，并且可測定活性藥物的適宜表面濃度。所施用的總藥物通常基本上小于等效系統劑量，這是因為通過與自固位縫合線相關聯，藥物將直接分布于靶組織的附近而并不是均勻地分布于整個主體中。無論將藥物施加至縫合線的方法為何，單獨使用或相組合使用的優選藥劑應在以下投配準則下施用:
[0097]在本發明的實施例中，藥物的使用濃度范圍為從通常用于系統劑量應用的濃度的若干倍至50%，20%, 10%, 5%，或甚至小于1%。在某些實施例中，在某一時間段中以有效濃度從組合物釋放藥物，該時間段從浸潤到鄰近縫合線的組織中的時間測量并且該時間段的范圍是從約小于I天至約180天。一般來講，釋放時間也可從約小于I天至約180天；從約7天至約14天；從約14天至約28天；從約28天至約56天；從約56天至約90天；從約90天至約180天。釋放動力學受特定區域中固位體的表面積影響，因此應針對特定固位體構型對釋放動力學進行驗證以實現可取的最終動力學。 [0098]例如，當抗感染劑單獨地或相組合地與自固位縫合線相關聯時，這些抗感染劑可在以下投配準則下施用。組合物中抗感染劑的總量(劑量)可在約0.01-1 μ g、或約1-10 μ g、或約 10-100 μ g 或約 100 μ g-lmg 或約 1-lOmg、或約 10-100mg、或約 100 至 250mg 的范圍內以涂布縫合線或其一部分或浸潤其中已、正在或將要植入縫合線的組織，或者在約250-1000mg的范圍內以浸潤其中已、正在或將要植入縫合線的組織。在本發明的某些實施例中，施加有抗感染劑的縫合線或組織表面的每單位面積的抗感染劑的劑量(量)可在約
0.01 μ g/mm2 至 I μ g/mm2、或約 I μ g/mm2 至 10 μ g/mm2、或約 10 μ g/mm2 至 100 μ g/mm2、或約100 μ g/mm2至250 μ g/mm2的范圍內。由于不同的長絲材料和固位體構型將以不同速率釋放抗感染劑，因而上述投配參數應結合藥物從長絲和固位體的釋放速率來使用，使得在組織表面的附近或上面維持該藥劑的為約KT8M至10-7Μ、或約KT7M至KT6M或約10-6Μ至10-5Μ或約10_5Μ至10_4Μ的最小濃度，以維持預期的治療效果達到所需的時間段。所需最小濃度取決于考慮中的藥劑的效價，并且可利用標準測試(諸如最小抑制濃度(M.1.C.)測試)來確定。
[0099]圖1B示出區域142中自固位縫合線102的放大視圖。如圖1B所示，多個固位體130分布在長絲120的表面上。自固位縫合線在調配到組織內之后的附接需要固位體末端穿透到周圍組織內，從而導致組織被捕獲在固位體和縫合線主體之間。固位體的與被捕獲在固位體130和長絲120之間的組織接觸的內表面(在本文中被稱為“組織接合表面”或“固位體內表面”)可適于較好地接合組織并且還能夠較好地將藥物分布在組織中。如圖1B所示，每一個固位體130具有末端132和組織固位體表面134。當自固位縫合線102沿箭頭138a的方向移動時，固位體130貼靠長絲120的主體平展地放置。然而，當自固位縫合線102沿箭頭138b的方向移動時，末端132或固位體130接合圍繞長絲120的組織，并使固位體130從長絲120展開且以面134接合組織，從而防止縫合線在該方向上移動并提供額外表面以用于將藥物提供至組織。應該指出的是，相比于長絲的不具有固位體的部分，固位體130的存在也會增大長絲120的表面積。
[0100]圖1C顯示長絲120的剖面圖。從圖1C可看出，長絲120包含材料150和藥物152。在圖1C的實施例中，藥物152的分布橫跨長絲120的半徑為各向同性的或均一化的。圖1D顯示替代性長絲120d的剖面圖。從圖1D可看出，長絲120d包含材料150d和藥物152d。在圖1D的實施例中，藥物152d的分布橫跨長絲120的半徑為各向異性的。具體地講，藥物152d的濃度在長絲120d的護套區域160中比在芯區域162中大。[0101]在替代性實施例中，固位體130可包括護套區域160的材料并且還包括芯區域162的一些部分的材料或者另一種非護套材料。在此類實施例中，將材料選擇成使得固位體中材料的特性允許或增強固位體的功能諸如通過促進固位體130的抬升。由于相比于圖1C的實施例，大部分藥物152d較靠近長絲120d的表面，因而與在圖1C的實施例中相比，藥物152d可預期被更快地調配至組織中。相反，當在芯區域162中發現較高濃度的藥物時，藥物152d可預期被較慢地調配至組織中。因此，藥物濃度的分布可用于控制一種或多種藥物的釋放動力學和/或確定藥物從自固位縫合線釋放的順序。在替代性實施例中，在芯區域162與護套區域160中提供不同藥物。在此類情形中，護套區域160的藥物比芯區域162中的藥物提供得更快和/或更迅速一從而允許對藥物至組織的分布進行時間排序。
[0102]長絲120d是通過本領域中已知的任何以下方法形成，該方法用于制作具有與其一個或多個組件(例如芯和/或護套)相關聯的藥物的長絲(藥物洗脫縫合線)。一種適宜的方法為如美國專利7，033，603中所公開的對具有所需藥物濃度的材料進行共擠出，并且將參照圖3A進一步說明。另一種適宜的方法為如美國專利6，596，296 (TissueGen, Inc.(Dallas, TX))中所公開的在預成型長絲上擠出材料，并且將參照圖3B進一步說明。當在制造長絲120d之前或期間將藥物并入材料150d中時，必須注意確保制造過程不會使藥物152d變性。此外，必須進行控制，以使得長絲和固位體制造過程均不會從一批縫合線至另一批縫合線對藥物造成交叉污染。
[0103]圖1E顯示穿過固位體130的截面圖。應注意，當固位體130被切進長絲120中時，會留下切口凹陷136。切口凹陷136具有與固位體130的末端132相對應的切割末端135。固位體130的幾何形狀(固位體切割角度、固位體切割深度、固位體切割長度、固位體切割距離等)和/或固位體130的空間布置方式是不同的，以增強固位體對組織的接合。固位體130被示出為抬升到長絲120之上以顯示與固位體和固位體抬升相關的參數。
[0104]圖1E所示的參數包括縫合線的縱向軸線A-A、縫合線直徑SD、固位體長度L、固位體切割深度D、固位體切割角度? (希臘語字母表第八個字母)、固位體抬升角度ε (希臘語字母表第五個字母)、固位體切割距離Ρ。切割距離Ρ為沿縱向軸線測量的相鄰固位體之間的距離，其可作為從一個切割末端135至相鄰切割末端139的距離來測量。固位體切割角度?是切割凹陷136與長絲120的縱向軸線Α-Α表面之間的角度。可在切割凹陷136與平行于縱向軸線Α-Α的長絲120的表面之間來測量切割角度Θ。固位體抬升角度ε是固位體內表面134與切割凹陷表面136之間的角度。螺旋角度α為圍繞相鄰切割末端135，139之間的縱向軸線的旋轉的角度。在相鄰固位體位于長絲120的相對側上的情況下，如圖1Ε所示，螺旋角度α為180度。圖1F顯示沿長軸觀看時的替代性長絲構型的截面。如圖1F所示，螺旋角度α為120度。圖1F還顯示直線，其示出切割凹陷136的基部137的位置。對于如圖1F所示的直線切割，切割深度D為基部137與長絲120的表面之間的最大距離。
[0105]固位體形成和抬升
[0106]通過任何合適的方法來制備本文所述的自固位縫合線，所述方法包括但不限于注塑、壓印、切割、激光、擠出等等。就切割而言，制備或購買聚合物線或長絲以用于縫合線主體，并且隨后可將固位體切割到縫合線主體上；固位體為利用刀片、切輪、砂輪等等進行手動切割的、激光切割的、或機械切割的。在形成長絲之前、期間或之后，將藥物涂布在長絲上或浸潰在長絲的材料中。在切割期間，切割裝置或縫合線相對于另一者移動或者切割裝置與縫合線二者均移動，以控制切口和所得固位體的尺寸、形狀和深度。用于在長絲上切割倒鉤的具體方法在授予Genova等人的名稱為“Method Of Forming Barbs On A Suture AndApparatus For Performing Same”的美國專利申請序列號09/943，733、和授予Leung等人的名稱為“Barbed Sutures”的美國專利申請序列號10/065，280中有所描述，這兩個專利申請均以引用方式并入本文。
[0107]現在參照圖2A，2B及2C，其中提供一種用于在長絲120d中制作固位體130的示例性方法。圖2A顯示了長絲120d的縱向橫截面。如圖2A所示，長絲120d包括芯區域162和護套區域160，該芯區域在材料150d中具有較低濃度的藥物152d，該護套區域具有較高濃度的藥物152d。在替代性實施例中，與護套區域160相比，在芯區域162中提供一種或多種不同的藥物。在替代性實施例中，橫跨長絲120d的整個半徑調配相同濃度的一種或多種藥物。
[0108]如圖2B所示，通過將切口 210形成到長絲120d的護套區域160中而在長絲120d上形成固位體130。可利用各種技術中的任一種技術來制作切口 210。此類技術包括利用刀片、切輪、砂輪等等進行手動切割、激光切割、或機械切割。應注意，在本實施例中，已將切口的深度選擇成使得切口 210全部位于護套區域160內且并不穿透至芯區域162中。如圖2B所示，在護套區域160的材料中制成切口 210之后，固位體130仍可貼靠長絲120d的表面平展地放置。
[0109]為使固位體130在調配之后更有效地接合組織，優選將末端132抬升到長絲120d的表面上方。如圖2C所示,在圖2B所示的固位體切割步驟之后，固位體130沿箭頭220所示的方向遠離長絲120d的主體機械地彎曲。末端132在長絲120d的表面上方移動，并且暴露出組織接合表面134。還暴露出切割長絲表面234。可通過若干機制來實現固位體130的抬升。在簡單的例子中，使用切割刀片來形成切口 210，然后以使固位體130遠離長絲120d的主體彎曲的方式從切口 210移除切割刀片。在替代性例子中，通過除刀片之外的裝置機械地抬升固位體。當在形成固位體130之前將藥物152d并入長絲120d中時，必須注意確保固位體形成過程不會使 藥物152d變性。
[0110]如果材料150d的彈性太大，則在固位體的抬升之后，固位體130將彈回至固位體的與長絲120d表面齊平的先前位置(如虛線所示)。如果材料不具有承受永久性變形的能力，則情況同樣如此。因此，根據本發明的具體實施例，將材料150d選擇成使得其可充分地塑性變形，在固位體130已移離長絲120d之后，固位體130保持其新變形的形狀，其中固位體130的末端132基本上被抬升到長絲120d的表面上方并且組織接合表面134被暴露出。護套材料150d被選擇成使得固位體的末端132遠離長絲120d的機械運動足以使護套區域160的材料的位于固位體130基部處的區域230塑性變形，從而使區域230呈現新的永久形狀。在一些實施例中，芯區域162由不同于護套區域的材料制成，因此允許將材料162選擇成與護套區域相比具有顯著較低的塑性以及顯著較高的彈性和/或拉伸強度。在其它實施例中，長絲由單一聚合物制成。在其它實施例中，長絲由單一聚合物制成，但聚合物在長絲的不同區域中包含不同濃度的藥物。
[0111]當在長絲120d中形成固位體130時,長絲120d和固位體130的表面積僅相對于長絲增大。基本上，該表面積通過組織接合表面134和切割長絲表面234的表面積來增大。當藥物152d浸潰在長絲120d的材料150d中時，表面積會影響藥物的釋放動力學。由于固位體130d形成于長絲120d的表面上，因而在本實施例中，固位體130d完全由包含較高濃度的藥物152d的護套區域160制成。此外，在本發明的具體實施例中，固位體130d幾乎不包括或完全不包括芯區域162。因此，除其它因素外，固位體130的尺寸、數目和密度可影響在長絲的承載固位體130的區域中藥物的釋放動力學。釋放動力學受特定區域中固位體的表面積影響，因此應針對特定固位體構型對釋放動力學進行驗證以實現可取的最終動力學。
[0112]在一些實施例中，藥物可沿長絲120d的長度均一地分布，然而固位體130的分布、形狀或尺寸使釋放動力學為各向異性的。例如，在長絲120的具有較大密度的固位體130的區域中與在具有較少固位體或不具有固位體的區域中相比，藥物被較快地釋放至組織。而且例如，長絲102d的不具有固位體的段可更緩慢地釋放藥物并且持續更長的時間段。作為另外一種選擇，藥物在長絲102d的不同區域中非均勻地分布，以使釋放動力學在具有較多、較少或不具有固位體的區域上為均一的。此外，在一些實施例中，長絲120d設有涂層(未示出)，該涂層延遲或防止藥物152d遷移出長絲120d。在此類情形中，藥物152d將優先地或較早地遷移出長絲120d，其中固位體130破壞涂層并在組織接合表面134和長絲切割表面234上暴露出長絲120d的內部。
[0113]在其它實施例中，通過除切割進長絲護套中之外的方法來形成固位體130。例如，如圖2D所示，可通過以下步驟來形成固位體:使區域240中的材料150d熔融，然后利用裝置244將材料拉出長絲120d以形成固位體130，隨后冷卻材料150d。在本實施例中，將材料150d選擇成使得其可在不破壞芯區域162的拉伸強度的條件下被熔融和操縱。在替代性實施例中，預成型固位體機械地、用粘結方法或通過熔化附連至護套。在本實施例中，護套材料被選擇成增強固位體與長絲的附連以及長絲對固位體的保持。在另一個實施例中，熔化的材料被以固位體的形狀形成到護套上，并且該熔化的材料與護套材料熔合。在這種情況下的材料被選擇成增強與外部施加的熔化的材料的粘附或融合。在一些情況下，熔化的材料是與長絲120d的材料相同的材料，并且可包含藥物152d。當在形成固位體130之前將藥物152d并入長絲或固位體材料120d中時，必須注意確保固位體形成過程不會使藥物152d變性。
[0114]在某些其它實施例中，縫合線是具有尖銳的尖端的相對短的縫合線。此類縫合線可在用于連接組織時類似于縫釘起作用，并因此允許外科醫生快速地且安全地附接身體組織中的傷口邊緣或重構組織而無需穿入以及系結大量的單個針腳或使用用于插入縫合線的復雜工具和/或技術。因此，這種類型的縫合線可被稱為“縫合線連接器”。在某些實施例中，縫合線連接器是雙向自固位縫合線。在某些其它實施例中，可通過將兩個相對短的單向自固位縫合線連結在一起以形成雙向自固位縫合線來制作縫合線連接器(參見美國專利6，241，747)。在其它實施例中，藥物洗脫自固位縫合線用于錨固包括織造材料、非織造材料或針織網片的二維或三維支架，其中所述纖維包含上文所述組合物中的任一者。網片可包括附加長絲，這些附加長絲可為或可并非為藥物洗脫的。
[0115]長絲材料
[0116]長絲材料被選擇成具有對固位體的形成、抬升和調配以及自固位縫合線的強度和撓性來說有益的性能。在一些實施例中，在縫合線的芯中使用與護套完全不同的材料。在這些情況下，基于芯的強度和撓性的性能來選擇芯，并且護套材料被選擇成具有對固位體的形成、抬升和調配來說有益的性能。縫合線材料不可降解或可生物降解，只要材料適用于涂布或并入藥物并以適宜的釋放動力學在體內釋放所述藥物即可。適宜的材料包括當前被用于制作縫合線的多種材料。釋放動力學受特定區域中固位體的表面積影響，因此應針對特定固位體構型對釋放動力學進行驗證以實現可取的最終動力學。
[0117]適宜的不可降解的縫合線材料包括聚酰胺(也被稱為尼龍，諸如尼龍6和尼龍
6.6)、聚酯(例如聚對苯二甲酸乙二醇酯)、聚四氟乙烯(例如膨體聚四氟乙烯)、諸如聚丁烯酯(對苯二甲酸丁二醇酯與聚四亞甲基乙二醇醚的嵌段共聚物)的聚醚酯、4-羥基丁酸、聚羥基烷酯、聚氨酯、金屬以及金屬合金(例如不銹鋼絲)、聚丙烯、聚乙烯、絲、棉花和/或其組合。
[0118]適用于長絲的可生物降解材料包括以下聚合物中的單一聚合物、共聚物或共混聚合物:聚左旋乳酸，聚對二氧雜環己酮，消旋聚乳酸，聚己內酯，聚乙醇酸，聚酐，聚乙醇酸均聚物，乙交酯與ε -己內酯的共聚物，乙交酯與丙交酯的共聚物，三亞甲基碳酸酯和乙交酯與二甘醇的共聚物(例如MAXON?, Tyco Healthcare Group),聚羥基脂肪酸酯(諸如聚-4-羥基丁酸酯或聚(4-羥基丁酸酯-co-3-羥基丁酸酯))，由乙交酯、三亞甲基碳酸酯和對二氧環己酮構成的三元共聚物(例如B10SYN?[乙交酯(60%)、三亞甲基碳酸酯(26%)和對二氧環己酮(14%) ], Tyco Healthcare Group),乙交酯、己內酯、三亞甲基碳酸酯和丙交酯的共聚物(例如CAPROSYN?, Tyco Healthcare Group)。也可使用天然存在的聚合物，諸如再生的膠原蛋白、血纖維蛋白、或天然絲、纖維素、淀粉、殼質、多肽改性多糖、改性蛋白質和/或上述聚合物與上文所列的合成縫合線材料的組合。可用于本發明的藥物洗脫自固位縫合線中的其它聚合物包括授予Avelar等人的名稱為“Sutures And Ant1-ScarringAgents”的美國專利申請12/162，572中所公開的所有聚合物，該美國專利申請以引用的方式并入本文。
[0119]原料長絲的制誥
[0120]如上所述，可以多種不同的方式制作藥物洗脫縫合線長絲。根據本發明的包含一種或多種熱穩定藥物的一個實施例，通過共擠出兩種材料來形成單絲320。如圖3A所示，附屬擠壓機310加熱、熔化第一材料311并沿管道312將該第一材料擠出至主擠壓機330。管道312上的計量泵313控制第一材料311至主擠壓機330的流動。第二附屬擠壓機315加熱、熔化第二材料316并沿管道317將該第二材料擠出至主擠壓機330。管道317上的計量泵318控制第二材料316至主擠壓機330的流動。
[0121]在主擠壓機330中，這兩個熔化的材料311，316經由擠壓模具332流動通過兩個流動路徑336，338，當這兩種材料311，316在流動通道339中結合時，該擠壓模具控制所述材料的布置方式。這兩種材料可包含不同濃度的藥物。這兩種材料如圖所示在流動通道339中結合，然后經由模具出口 334從模具332被擠壓出。模具332以及流動通道336，338，339被設計并操作成使得這兩種材料311和316不會在流動通道339中混合。然后，通過在驟冷工位350中冷卻的空氣或液體使仍為熔化的材料的纖維340固化。驟冷工位350任選地包括用于液體冷卻的淬火浴352。然后，在拉伸機360中對固化的長絲342進行拉伸。通常，在熔點的30-80%之間的溫度(攝氏)下對固化的長絲進行拉伸。通常，在下降的溫度下擠出縫合線并接著在若干個輥上拉伸縫合線。長絲的拉伸會減小長絲的直徑，同時使長絲的聚合物的分子定向并增強長絲的拉伸強度。通常，通過將長絲纏繞在一系列輥上而在連續的過程中執行拉伸，其中該系列中的每一輥具有略微較高的輥表面速度。輥的速度差使得當長絲在輥與輥之間通過時對長絲造成伸展。也可在拉伸過程之前、期間或之后通過一個或多個加熱和冷卻步驟來使長絲回火。如圖3A所示，當被拉伸的長絲344通過加熱單元372時，在調溫機370中使該長絲回火。在該長絲被拉伸并回火之后，將成品單絲346傳遞至卷線機364，在該卷線機中，單絲被纏繞到轉筒366上直到達到制備自固位縫合線的要求。當在制造長絲342之前或期間將藥物并入材料311和/或316中時，還必須注意確保長絲制造過程不會使藥物變性。作為另外一種選擇，在擠出長絲期間或之后將藥物沉積在長絲上或浸潰在長絲中。
[0122]圖3B示出了一種用于制作適用于包含一種或多種熱穩定藥物的本發明實施例中的長絲的替代性方法。如圖3B所示，將芯長絲380拉動通過擠出模具382。附屬擠壓機385加熱并熔化護套材料386，并經由管道387將該護套材料擠出至模具382。計量泵388控制護套材料386至模具382的流動路徑389的流動。將護套材料386的供應速率以及芯長絲380的移動速率控制成使得護套材料386以預期的橫截面(如由擠出噴嘴390的橫截面決定)均勻地涂布在芯長絲380上。一種適用于制作包括涂布有擠出材料的芯的長絲的方法在授予 Fisher 等人的名稱為 “Surgical Filament Construction” 的美國專利 6，183, 499中有所描述，該美國專利以引用的方式并入本文。可對包括芯長絲380和護套材料386的成品長絲392進行淬火、回火以及拉伸，然后可將該成品長絲纏繞到如圖3A所示的轉筒上。然而，在某些實施例中，芯長絲380可能早已被拉伸，可能不需要或不希望對成品長絲392進行進一步拉伸。在一些實施例中，例如，可擠出并隨后拉伸芯材料的芯長絲。然后，可在芯長絲(如圖3B所示)之上擠出相同的材料，而無需后續對長絲的拉伸。所得的長絲具有由相同材料制成的芯和護套，然而護套材料具有不同于芯材料的物理特性，這是因為護套材料未經歷拉伸過程。當在制造長絲392之前或期間將藥物并入材料380和/或386中時，必須注意確保長絲制造過程不會使藥物變性。
[0123]在另一個實施例中，可將材料旋轉到纖維中以用作單絲或復絲縫合線。為制備具有圖1的芯/護套結構的纖維，分別熔化芯和護套構成材料。將這些構成材料分別作為聚合物熔體饋送至噴絲頭，并剛好在噴絲頭出口孔之前使這些構成材料在噴絲頭中結合。紡絲裝置可具有一個或多個噴絲頭。由噴絲頭制成的長絲經歷諸如淬火、拉伸和回火等后續處理以制備適用于本發明實施例中的長絲。用于形成適用于本發明的單絲的特定設備和方法可見于授予 Im 等人的名稱為 “Monofilament Suture And Manufacturing MethodThereof” 的美國專利 7，070, 610 以及授予 Roby 的名稱為 “Materials And SurgicalArticles Made Therefrom”的美國專利6，315，788中，這兩個美國專利以引用的方式并入本文。盡管在圖3A和圖3B中已示出了擠出，然而可使用任何適宜的制造方法來形成長絲以用作用于本發明自固位縫合線的實施例的原料長絲材料。
[0124]在其中藥物不具有熱穩定性的實施例中，可使用其它用于制造長絲的方法來實現相同的“芯/護套”或“長絲之上(over the filament)”布置方式。此類方法包括美國專利6, 596, 296 (Tis sueGen, Inc.(Dallas, TX))中所述的那些方法，該美國專利以引用方式并入本文。根據本發明的一個此類實施例，將護套施加至編織的芯或織造的芯。圖3C示出了一種可實現涂層的方法。如圖3C所示，聚合物前體供應裝置沿管道317a將聚合物前體316a供應至涂布室301。管道317a上的計量泵318a控制聚合物前體316a至涂布室301的流動。將預成型編織芯381拉動通過涂布室301，在該涂布室中該編織芯被涂布以聚合物前體316a。將護套聚合物前體316a的供應速率以及編織芯381的移動速率控制成使得聚合物前體316a均勻地涂布在芯381上。涂布有聚合物前體316a的編織芯381從涂布室301穿過進入聚合室302中。
[0125]如圖3C所示，聚合劑供應裝置沿管道317b將聚合劑316b供應至聚合室302。管道317b上的計量泵318b控制聚合劑316b至聚合室302的流動。將預成型編織芯381拉動通過聚合室301，聚合物前體316a的涂層接觸聚合劑316b，并使得該涂層聚合一從表面開始。將聚合劑316b的供應速率以及編織芯381的移動速率控制成使得聚合物前體316a均勻地聚合在芯381上。涂布有聚合物護套355的編織芯381經由噴嘴391從聚合室302穿過進入聚合室302，該噴嘴引導聚合物護套的構型。具有編織芯381和聚合物護套355的成品縫合線356可經受適宜的后加工，然后纏繞到轉筒上直到準備好形成組織固位體。
[0126]在某些實施例中，在形成聚合物護套355之后可能不需要或不希望對成品縫合線356進行拉伸。在一些實施例中，例如，擠出并拉伸用于制作編織芯381的纖維，隨后對這些纖維進行編織以形成編織芯381。編織芯381無法再被拉伸。然后，在編織芯381之上沉積聚合物護套355 (如圖3C所示)。然而，在沉積聚合物護套355之后并不拉伸成品縫合線356。在一些實施例中，聚合物護套355可為與編織芯381相同的聚合物，但由于處理不同而具有不同的物理特性，(即，由于芯纖維在編織之前被拉伸而護套材料在聚合之后未被拉伸，因而編織芯具有不同于聚合物護套的物理特性)。
[0127]在一些實施例中，在涂布和聚合步驟期間藥物與聚合物護套355相關聯。在其它實施例中，在制造編織芯381之前或之后且在沉積聚合物護套355之前，藥物與編織芯381相關聯。例如，可通過將編織芯浸潰到包含藥物的溶液中并使溶液擴散到編織芯中來使藥物與編織芯381相關聯。隨后，沉積聚合物護套355，從而將藥物捕獲在編織芯381內部直到植入并經由聚合物護套釋放藥物。在其它實施例中，藥物與編織芯381和聚合物護套355中的每一者相關聯。
[0128]可使用多種不同的編織線和/或縫合線作為根據本發明實施例的自固位編織縫合線的編織芯381。例如，芯381可為傳統的編織縫合線材料。例如，諸如VICRYL?、SURGICRYL?、BIOVEK?、VISORB?, P0LYS0RB?、SURGISORB?,以及 DEXON? 等編織縫合線可設有適用于形成固位體的可生物降解的護套，并且所得的自固位編織縫合線可用于以下應用中:在這些應用中，希望具有自固位可吸收的縫合線，該縫合線保持其拉伸強度達三至四周的時間并且在十周的時間內通過水解被完全吸收。這些縫合線利用編織的聚乙醇酸(PGA)材料制成且可涂布有聚合物護套，固位體可被切割進該聚合物護套中。可在護套層中形成固位體，以形成根據本發明實施例的自固位編織縫合線。
[0129]又如，諸如ARTHREX?FIBERWIRE?等編織縫合線可設有適用于形成固位體的不能生物降解的護套，并且所得的自固位編織縫合線可用于其中希望具有牢固的不可吸收的縫合線的應用中。FIBERWIRE?包括超高分子量聚乙烯復絲芯與編織聚酯外殼的共混物并且可涂布有擠出的聚酯，固位體可被切割進該聚酯中。可在護套層中形成固位體，以形成根據本發明實施例的自固位編織縫合線。可提供適用于接合軟組織以將例如組織拉近至骨的大量固位體。固位體被設計成能夠有效地接合預期組織，例如堅韌組織、筋膜、莢膜、新月形結構、肩盂唇、屈肌腱、肌腱、肌腱套。通常，縫合線將把這些組織栓系到骨或骨膜。因此，編織縫合線可在一端包括錨固裝置的縫合線套環，以接合骨隧道、骨、骨膜或另一穩定解剖學結構。此類編織縫合線可用于其中希望具有堅固的不可吸收的自固位編織縫合線的關節鏡應用中。
[0130]長絲構型
[0131]根據擠壓機、模具、旋轉塊、噴絲頭或其它制造設備的構型，可以不同材料的各種不同布置方式來形成適用于形成根據本發明實施例的藥物洗脫自固位縫合線的長絲。此外，如果對于特定應用需要或希望的話，可利用兩種、三種、四種或甚至更多種不同組成材料和/或兩種、三種、四種或甚至更多種不同藥物或藥物濃度來制作長絲。長絲的不同構型可用于本發明的具體實施例中，并且將在下文中參照圖3D-3F和圖4A-4I來說明。長絲中材料的布置方式以及藥物或藥物濃度可用于控制長絲內所包含的一種或多種藥物的釋放動力學。釋放動力學受特定區域中固位體的表面積影響，因此應針對特定固位體構型對釋放動力學進行驗證以實現可取的最終動力學。
[0132]圖3D顯示具有編織芯381d和聚合物護套355d的藥物洗脫自固位縫合線356d的透視截面圖。可通過本領域中已知的用于制作在編織芯上具有護套的編織縫合線的任何方法來形成編織縫合線356d，該編織芯和護套分別具有在縫合線纖維或縫合線中的材料的功能所需的性能和藥物含量。一種適宜的方法是如先前所述在預成型編織芯上擠出或沉積材料。也可使用其它在預成型編織物上形成護套的方法，包括但不限于浸涂、噴涂、淋涂和/或化學沉積(例如化學氣相沉積(CVD ))。
[0133]如圖3D所示，通過例如 將切口形成到護套355d中而在藥物洗脫自固位縫合線356d上形成固位體357d。可利用如上所述的各種技術中的任一種技術來制作固位體357d。切口的深度可被選擇成使得切口完全位于護套355d的材料內，如圖3D所示，且并不穿透至編織芯381d中。所選的切口深度是縫合線的固位體強度與拉伸強度之間的平衡。太深的切口可使得縫合線的強度降低，而太淺的切口則可使得固位體的強度不能足以有效地接合組織。一般來講，將切口深度選擇成編織縫合線的直徑的10%至50%。切口深度可為編織縫合線的直徑的20%至30%。
[0134]在如圖3D所示的編織縫合線356d中，對縫合線的拉伸強度起主要作用的是芯381d的拉伸強度。因此，優選將切口的深度選擇成不切割到芯381d中。可增大或減小護套的厚度以實現具有較大或較小深度的切口。護套的深度應被選擇成使所得的固位體具有足夠的強度以有效地接合組織。另外，堅固的芯381d可允許護套355d承受自固位縫合線356d的負荷中的較少部分，因此允許將藥物洗脫材料用于護套355d，否則其可能不會具有足夠的強度來制造縫合線。在一些情況下，可將用于形成固位體的切口的深度選擇成使得切口的深度大致等于護套層的深度。在此類情況下，所得的編織的自固位縫合線的拉伸強度將完全取決于芯的拉伸強度。
[0135]如圖3E和圖3F所示，可將長絲形成為除圓形外科縫合線之外的形狀。例如，在圖3E的實施例中，將纖維織造成二維結構，諸如平帶或薄片。圖3E顯示包括多個編織纖維的平帶381e。平帶381e上沉積有護套355e，多個固位體357e形成到該護套中。藥物洗脫自固位帶356e可特別有益于支持組織和/或閉合組織中的開口。可將一種或多種藥物并入平帶381e和/或護套355e中和/或涂布到藥物洗脫自固位帶356e上。然后，藥物洗脫自固位帶356e可將這些藥物提供至其中植入藥物洗脫自固位帶356e的組織。[0136]如圖3F所示，也可將纖維織造成三維結構，諸如環或管。圖3F顯示包括編織在一起的多個纖維的圓形編織管381f。編織管381f上沉積有護套355f，多個固位體357f形成到該護套中。藥物洗脫自固位管357f可特別有益于在特定應用中支持組織和/或圍繞組織中的開口。可將特定三維結構織造或編織成適合于特定應用。可將一種或多種藥物并入編織管381f和/或護套355f中和/或涂布到藥物洗脫自固位管357f上。另外，可使用一種或多種藥物以液體、凝膠或固體載體來填充藥物洗脫自固位管357f的內腔359f。然后，藥物洗脫自固位管357f可從護套355f、編織管381f或內腔359f將藥物提供至其中植入藥物洗脫自固位管357f的組織。
[0137]如圖4A和圖4B所示，簡單的長絲410，420包括布置的兩種材料，一種材料位于芯中并且第二材料作為護套位于芯之上。可通過共擠出這兩種材料來實現長絲中的材料的布置方式。這些材料可為相同的聚合物但具有不同濃度的一種或多種藥物。在簡單的變型中，根據長絲的用途而定，這兩種材料可以不同的量來使用。例如，在圖4A中，芯材料412占長絲410的橫截面積的約25%，而護套材料414占該橫截面積的75%。相比之下，在圖4B中，芯材料422與護套材料424分別占該橫截面積的約50%。一般來講，芯材料可構成長絲的總橫截面積的10%至90%。優選地，芯材料將構成長絲的總橫截面積的25%至90%。更優選地,芯材料將構成長絲的總橫截面積的50%以上。長絲中材料的構型將取決于材料的特性以及履行長絲的作用并實現被并入長絲中的任何一種或多種藥物的預期釋放動力學所需的材料量。釋放動力學受特定區域中固位體的表面積影響，因此應針對特定固位體構型對釋放動力學進行驗證以實現可取的最終動力學。
[0138]圖4C示出了替代性長絲430，其中在第二材`料的周圍“海洋”434中存在多個“島嶼”432。所述多個島嶼432 —起構成長絲430的分段式芯433。第二材料的“海洋”434構成護套，并且還填充分段式芯433的片段432之間的空隙。這些材料可為相同的聚合物但具有不同濃度的一種或多種藥物。可通過共擠出這兩種材料來實現長絲430中的材料的布置方式。所得的纖維可顯示出材料的特性的有益的組合。單絲的特定構型可見于授予Im等人的名稱為 “Monofilament Suture And Manufacturing Method Thereof ” 的美國專利7，070，610 (其以引用的方式并入本文)以及上述美國專利7，033，603中。
[0139]圖4D示出了用于本發明中的另一種替代性長絲440。圖4D的長絲由三種不同的材料制成。第一材料形成長絲440的芯442。第二材料444在長絲442的外表面上形成護套。第三材料以中間層446的形式夾置在芯440與護套444之間。這些材料可為相同的聚合物但具有不同濃度的一種或多種藥物。可通過共擠出這三種材料來實現長絲中的材料的布置方式。中間層446的材料可例如針對其機械性能進行選擇，以作為芯442與護套444之間的界面。作為另外一種選擇，由于中間層446的材料僅暴露于其中固位體被切割進長絲440中的組織，因而中間層446的材料可針對在固位體中與組織的有利相互作用進行選擇。例如，中間層446的材料可包含黏合劑組分、治療劑組分或促進組織附著至固位體或促進傷口愈合的材料，如下文所述。
[0140]圖4E示出了另一個替代性實施例，其中長絲460的芯462包括編織在一起的多個纖維461。護套464圍繞芯460。這些材料可為相同的聚合物但具有不同濃度的一種或多種藥物。可通過采用編織線(諸如編織縫合線)并在編織線通過擠出模具時將護套擠出到編織線上來制備此種長絲。在本實施例中，可在擠出護套464之前將編織線浸潰在藥物的溶液中。在浸潰期間，藥物將遷移到編織線中。應注意，如上所述，護套464足夠厚，使得當在長絲460的表面中形成固位體時，不會切割到芯462中或芯462的纖維461中。例如，由虛線E-E示出了固位體的直線切口的最大深度。因此，芯462及其纖維461的材料可針對高的拉伸強度和撓性進行設計，而護套464則基于其形成、抬升以及調配固位體的能力進行選擇。一種適用于制作包括編織芯的長絲的方法在授予Fisher等人的名稱為“SurgicalFilament Construction”的美國專利6，183,499中有所描述,該美國專利以引用的方式并入本文。
[0141]圖4F示出了其中長絲450的芯與護套具有不同形狀的替代性實施例。在圖4F的實施例中，芯452具有圓形橫截面，而護套454具有三角形橫截面。此種布置方式會在三角形的頂點處提供較大體積的第二材料，同時仍允許芯材料占長絲的總橫截面的高的百分t匕。這些材料可為相同的聚合物但具有不同濃度的一種或多種藥物。在本實施例中，固位體被切割進三角形橫截面的頂點中，從而最佳地使用護套454中的材料。另外，可將固位體構型選擇成使得具有弓形基部的固位體被切割進三角形的頂點中。虛線F-F示出了固位體的弓形基部的切口，并示出了該切口與直線切口相比會延伸穿過較大量的護套454。用于由具有三角形或其它多面橫截面的長絲制作自固位縫合線的方法公開于授予Ruff的名稱為“Inserting Device For A Barbed Tissue Connector” 的美國專利 5，342，376 中，該美國專利以引用的方式并入本文。可通過共擠出這兩種材料來實現圖4F所示的長絲中材料的布置方式。將擠壓機噴嘴選擇成具有所需形狀。長絲的橫截面的形狀與擠壓機噴嘴的形狀相配。作為另外一種選擇，可如圖4A中所示形成長絲，然后可在形成固位體之前通過后擠出操作(諸如使用輥將材料擠壓成型，然后進行加熱以使聚合物退火而形成所選形狀)將護套材料454形成為三角形形狀。
[0142]當然，材料可具有其它幾何形布置方式，例如護套可被形成為具有正方形橫截面、五邊形、六邊形或其它多邊形橫截面。圖4G示出了長絲470，該長絲具有包括位于圓形芯472上的三個片段474，475，476的護套。在本實施例中，護套不是連續的，而是由圍繞芯472排列的三個元件構成。在本實施例中，固位體被切割進護套片段474，475，476的頂點中，從而最佳地利用護套材料來制作固位體并提供芯472的大的橫截面。圖4H示出了長絲480，其所具有包括位于正方形芯482上的四個片段484，485，486，487的正方形護套。在本實施例中，固位體被切割進護套片段484，485，486，487的頂點中，從而最佳地利用護套中的材料并提供芯482的 大的橫截面。圖41示出了具有圓形橫截面的長絲490，其中芯492具有三角形橫截面。在本實施例中，固位體優選被切割進護套494，495，496的較厚部分中。這些材料可為相同的聚合物但具有不同濃度的一種或多種藥物。
[0143]固位體切割刀片、固位體以及固位體分布
[0144]參見圖5A和圖5B，根據本發明的自固位縫合線500的實施例可包括固位體502，該固位體具有從長絲518的周邊510延伸的上表面512，和具有至少兩個小平面516的下表面514。如在圖5B的前視圖中所見，固位體可具有大致扇形(即楔形)形狀。固位體的增大的橫截面慣性矩(也被稱為斷面二次矩)提高強度，并可提高對于固位體趨于向后折疊到其自身上并屈服于縫合線穿過組織的移動的抵抗力，如上所述。當與圖2A-2C的利用直線切口制成的固位體相比時，此種固位體還能降低沿固位體的下表面和縫合線的應力集中。固位體無需被成型為完美的楔形，而是優選地具有至少兩個小平面以提高對回彎的抵抗力。因此，例如，固位體可具有包括三個小平面的大致梯形形狀。圖5C顯示具有替代性固位體502c的自固位縫合線500c，該固位體具有兩個小平面516c以及位于這兩個小平面之間的未切股線517c，該未切股線將固位體502c連接至長絲518c。在某些應用中，股線517c用于穩定化固位體502c的抬升，從而增強固位體502c的組織接合。
[0145]參見圖示出了用于在長絲518中形成固位體502 (如圖5A和圖5B所示)的機制的實施例。V形切割邊緣520包括兩個刀片522，524，這兩個刀片相鄰布置以形成所需的切割角度α且類似于V。在一個優選的實施例中，刀片522,524以90°的切割角度α彼此靠近地放置。在替代性實施例中，視需要，刀片522，524可被布置為形成鈍角或銳角。在其它實施例中，V形刀片可使其任意表面為凸面或凹面的以允許選擇適當的最終固位體設計，從而最大化固位體502的慣性矩或者最大化長絲518的剩余橫截面積。切割邊緣520可為溫度控制的，以確保刀片溫度適用于形成固位體502而不會使涂布于長絲518上或浸潰于長絲518中的任何藥物變性。
[0146]在一個優選的實施例中，切割邊緣520的刀片522，524為藍寶石刀片。藍寶石刀片為陶瓷刀片，其所具有的棱角半徑通常低于鋼刀片的棱角半徑一個或兩個量值，從而允許在尺寸USP6-0，8-0且更小的長絲上精確地切割固位體。進一步，藍寶石刀片通常在適用于切割聚合物和共聚物材料的溫度范圍內保持其機械特性。在固位體非常小并且因此對細微的變化敏感的情況下，可希望保持機械特性(即，所產生的切口的幾何形狀)。進一步，藍寶石刀片比例如通常的鋼刀片更耐磨，從而在長期使用中提供更多可重復結果。進一步，與鋼刀片相比，藍寶石刀片可以更有效地銳化。在替代性實施例中，刀片522，524可以是金屬、礦物或陶瓷刀片，這些刀片為硬涂層的、礦物涂層的、陶瓷涂層的和/或碳涂層的刀片。例如，刀片可具有:碳涂層、金剛石涂層、類金剛石涂層、納米陶瓷涂層、陶瓷涂層、藍寶石涂層和/或氧化釔氧化鋯涂層或具有所需鋒利度和耐久性的陶瓷材料，或其它硬化刀片或硬涂層刀片。
[0147]長絲518可在扭轉或非扭轉路徑中以大致恒速在擠出后沿方向ζ纏繞或換句話講饋送或拉動。在替代性實施例中，可控制速度以控制分布一較低的速度導致較高的固位體密度而較高的速度導致較低的固位體密度。為制造單向固位體縫合線，可將切割邊緣520布置在圓的四個扇形體中的每一者`中。藍寶石刀片沿方向ζ擺動，使得切割邊緣520交替地穿透縫合線520并拉離切口。例如，可通過凸輪裝置使切割邊緣擺動。因此，當長絲518沿ζ-方向饋送時，擺動會形成固位體沿長絲518的布置方式。為制造雙向固位體縫合線，可沿突起/滲透的兩個方向中的每一方向將切割邊緣布置在圓的四個扇形體中的每一者中，從而得到八個切割邊緣。切割邊緣可包括藍寶石刀片，這些藍寶石刀片擺動，使得切割邊緣交替地穿透縫合線并拉離切口。
[0148]可使用用于在長絲中形成固位體的機制的替代性實施例來得到固位體布置方式。例如，可將切割邊緣布置在三個區域中的每一者中，以形成沿縫合線從三個周邊位置延伸的固位體。進一步，當沿ζ方向拉動長絲時，切割邊緣和長絲中的一者或多者可圍繞長絲120的長軸旋轉，使得固位體沿縫合線以螺旋形式布置。此外，在特定自固位縫合線或自固位縫合線的區域中，可提高切割邊緣的擺動頻率或降低切割邊緣的擺動頻率或完全地停止切割邊緣的擺動，以增大或減小固位體的密度或停止固位體形成。可將固位體圖案形成為適合于外科或整容手術或應用、以及材料在手術或應用的位置中的特性。如上所述，也可將固位體圖案選擇成適應于長絲的可用于藥物洗脫的表面積，以在所得的自固位縫合線或自固位縫合線的區域中實現藥物的預期釋放動力學。
[0149]在特定實施例中，切割邊緣520是溫度控制的，以優化固位體502的形成和抬升，同時保持涂布于長絲518上或浸潰于長絲518中的任何藥物的活性。為控制切割邊緣520的溫度，將藍寶石刀片安裝或換句話講放置成與溫度控制的銅板530傳導連通。銅板530可通過傳導將切割邊緣520有效地加熱或冷卻至所需溫度。銅板530利用固態或液態熱傳輸系統以及閉環溫度控制器來控制溫度。因此，可將切割邊緣520的溫度緊緊地控制在所需溫度范圍內以提供滿意的固位體形成，同時避免使涂布在長絲518上或浸潰在長絲518中的藥物變性。此外，長絲518也可在形成固位體之前、期間和之后為溫度控制的，以防止或減少固位體形成對涂布在長絲518上或并入在長絲518中的藥物的活性的任何有害影響。此外，可調制切割邊緣520與長絲518之間的接觸時間，以降低在切割期間切割刀片溫度改變長絲518的溫度的程度。例如，在一個優選的實施例中，在固位體502的形成期間切割邊緣520可傳導地鄰近長絲518達四至五毫秒。因此，切割刀片溫度的影響被限制在長絲518的緊鄰切割邊緣520的小區域中。 [0150]圖5E顯示了一種替代性切割機構，其中切割邊緣520e包括在切割表面之間具有某一有限距離的兩個藍寶石刀片522e, 524e，從而產生類似于圖5C的固位體502c的固位體502。進一步，替代性溫度控制的銅板530e被顯示為接觸刀片522e，524e的表面而非接觸刀片522e，524e的后邊緣。
[0151]圖5F顯示了一種具有彎曲的藍寶石刀片552的替代性切割機構550。彎曲的藍寶石刀片552在切割長絲518時橫向(如箭頭559所示)于長絲518的z軸移動，以在長絲518中切割固位體(未示出)。使長絲518沿z軸的方向移動以在沿長絲的不同位置處切割固位體。也可如箭頭558所示使長絲518圍繞z軸旋轉，以在圍繞z軸的多個有角位置處切割固位體。控制相對于長絲518的彎曲的藍寶石刀片552的角度以及刀片552的高度，以調整通過該機構所形成的固位體的形狀和尺寸并確保在形成固位體之后能剩下長絲518的足夠橫截面。在切割機構550中，彎曲的藍寶石刀片552安裝在管556中。管556以允許移除和更換刀片552以及對刀片552進行角度調整的方式安裝至切割設備。在所示的實施例中，彎曲的藍寶石刀片552具有半球狀的邊緣末端554。在替代性實施例中，任何材料的刀片為直的或彎曲的，并且可為半球狀的、拋物線的、或適用于切割固位體的任何其它曲線。在本發明的實施例中，藍寶石刀片552用于在長絲上切割固位體以制作USP6-0，8-0和更小的自固位縫合線。
[0152]圖5G顯示了一種具有圓形鋼刀片562的替代性切割機構560。彎曲的鋼刀片562在切割長絲518時橫向(如箭頭569所示)于長絲518的z軸或縱向軸線移動，以在長絲518中切割固位體(未示出)。使長絲518沿z軸的方向移動以在沿長絲的不同位置處切割固位體。也可如箭頭568所示使長絲518圍繞z軸旋轉，以在圍繞z軸的多個有角位置處切割固位體。控制相對于長絲518的圓形鋼刀片562的角度以及刀片562的高度，以調整通過該機構所形成的固位體的形狀和尺寸并確保在形成固位體之后能剩下長絲518的足夠橫截面。在切割機構560中，彎曲的鋼刀片562被安裝至區塊566。區塊566以允許移除和更換以及對刀片562進行角度調整的方式安裝至切割設備。
[0153]例如，在本發明的替代性實施例中，也可不使用刀片來切割自固位縫合線的固位體，使用微微秒激光器來消融材料以形成固位體。激光器可進行光學地控制且無需物理性地接觸長絲，從而允許在長絲上非常精確地成型和放置固位體。其它可能的固位體形成技術包括EDM、濕式蝕刻、干式蝕刻、模壓、壓印等。
[0154]圖6A，6B和6C顯示了可結合藥物洗脫自固位縫合線使用的一系列固位體分布和圖案。圖6D，6E和6F顯示了可結合藥物洗脫自固位縫合線使用的一系列固位體形狀。圖6G顯示了可得益于本發明實施例的一系列縫合線尺寸。圖6A顯示了根據本發明實施例的藥物洗脫自固位縫合線上的固位體的單螺旋分布。圖6B顯示了根據本發明實施例的藥物洗脫自固位縫合線上的固位體的雙螺旋分布。圖6C顯示了根據本發明實施例的藥物洗脫自固位縫合線上的固位體的高密度分布。
[0155]首先參見圖6A，其顯示了藥物洗脫自固位縫合線上的固位體604的單螺旋分布。如圖6B所示，自固位縫合線620具有USP6-0，7-0，8-0，9-010-0或更小的長絲602。如圖6A所示，長絲具有0.25mm的直徑，該長絲為4-0縫合線。自固位縫合線600包括圍繞和沿著長絲602被布置成螺旋形圖案的多個固位體604。如圖6A所示，螺旋具有4.46mm的節距(或5.7捻度/英寸)。在軸向測量時，每個固位體從凹陷的末端到切口的基部為0.5mm，參見箭頭616。在軸向測量時，在同一螺旋中一個固位體的基部與相鄰固位體的基部之間的距離為0.6mm，參見箭頭618。在一個實施例中，自固位縫合線具有長度為至少60mm的倒鉤部分612和在倒鉤部分612的任一側面上的100mm無倒鉤引線610，614。倒鉤部分612可具有沿一個取向或沿不同取向的固位體604。
[0156]現在參見圖6B，其顯示藥物洗脫自固位縫合線620上的固位體624的雙螺旋分布。如圖6B所示，自固位縫合線620具有USP6-0，7-0，8-0，9-010-0或更小的長絲622。如圖6B所示，長絲具有0.25mm的直徑，該長絲為4-0縫合線。自固位縫合線620包括圍繞和沿著長絲622被布置成雙 螺旋形圖案的多個固位體624。如圖6B所示，每一螺旋具有6mm的節距(或4.2捻度/英寸)。螺旋相對于彼此軸向移動0.49mm。在軸向測量時，每個固位體從凹陷的末端到切口的基部為0.31mm，參見箭頭636。在軸向測量時，在同一螺旋中一個固位體的基部與相鄰固位體的基部之間的距離為1mm，參見箭頭638。在一個實施例中，自固位縫合線具有長度為至少100mm的倒鉤部分632和在倒鉤部分632的任一側面上的100mm無倒鉤引線630，634。倒鉤部分632可具有沿一個取向或沿不同取向的固位體624。
[0157]現在參見圖6C，其顯示了藥物洗脫自固位縫合線640上的固位體644的高密度分布。如圖6C所示，自固位縫合線640具有USP6-0，7-0，8-0，9-010-0或更小的長絲642。如圖6C所示，長絲具有0.25mm的直徑，該長絲為4-0縫合線。自固位縫合線640包括以四個固位體為一組布置的多個固位體644，每個固位體以90度隔開。每個鄰近的四固位體組與鄰近組偏移45度。在軸向測量時，每個固位體從凹陷的末端到切口的基部為0.18mm，參見箭頭656。在軸向測量時，一個組中固位體的基部與鄰近固位體的基部之間的距離為0.28mm,參見箭頭658。在一個實施例中，自固位縫合線具有長度為至少60mm的倒鉤部分652和在倒鉤部分652的任一側面上的100mm無倒鉤引線650，654。倒鉤部分652可具有沿一個取向或沿不同取向的固位體644。
[0158]圖6D, 6E和6F顯示了可結合藥物洗脫自固位縫合線使用的一系列固位體形狀。對于每個固位體，使用USP4-0縫合線長絲660。圖6D顯示了隨單螺旋(圖6A)或雙螺旋(圖6B)分布圖案一起使用的拋物線固位體664。切口的深度D (橫向測量)為0.060mm。切口的長度L (軸向測量)為0.250mm。圖6E顯示了隨高密度(圖6C)分布圖案一起使用的拋物線固位體662的形狀。切口的深度D (橫向測量)為0.036mm。切口的長度L (軸向測量)為0.170mm。圖6F顯示了具有30度的入射角且隨后平行于縫合線的軸線延伸的替代性固位體668。切口的深度D (橫向測量)為0.036mm。切口的長度L (軸向測量)為0.234mm。來自縫合線軸線的入射角Θ為30度。可使用這些以及其它固位體形狀來適應特定應用所需且具有特定長絲直徑的固位體的密度和分布。替代性固位體形狀以及分布圖案公開于在2008 年 4 月 11 日提交的名稱為“Self-Retaining Systems for Surgical Procedures”的美國專利申請12/101885中，該美國專利申請以引用的方式并入本文。
[0159]外周神經修復
[0160]如上所述，縫合線的用途決定被施加至或并入縫合線中的藥物的種類以及長絲的直徑和固位體的形狀、尺寸和分布。在一個例子中，藥物洗脫自固位縫合線包含或涂布有神經生長因子(NGF)，以促進受損神經的愈合。神經損傷的范圍包括簡單神經壓迫性病變、完全橫斷和嚴重裂傷。適當且迅速的干預對實現良好的臨床結果是關鍵的。干預優選地增強和/或提高先天愈合過程。
[0161]作為參考，圖7A是神經700的截面圖。神經700包括由結締組織720圍繞的多個神經纖維710。神經纖維710包括由髓鞘許旺細胞714圍繞的軸突712。緊鄰神經纖維710的是第一層結締組織一神經內膜722。筋膜724圍繞各組神經纖維和神經內膜以形成束702。束702本身則由被稱為神經束膜726的結締組織圍繞。內部神經外膜727和外部神經外膜728圍繞神經束膜和束。外部神經外膜為連續的筋膜，其圍繞由束和結締組織形成的束(bundle)。被稱為神經系膜729的一層結締組織圍繞外部神經外膜728。在修復神經損傷時，可將縫合線施加至結締組織以重新連接神經的切斷的末端。為修復神經的簡單事項，第一步驟是對神經末端進行準備。
[0162]外周神經的損傷會觸發先天愈合過程。在先天愈合過程中，切口遠側的軸突部分此時從軸突細胞主體切下，并快速地分裂。圍繞遠側軸突的許旺細胞快速地喪失其髓鞘質，并且巨噬細胞侵入神經以吸收髓鞘質。這對于軸突再生來說是重要的步驟，這是因為髓鞘質是軸突生長的抑制劑。如果存在血纖維蛋白基質的話，圍繞遠側軸突的許旺細胞還會被刺激以增殖并遷移，從而使許旺細胞遍布輕微的神經缺損。圍繞近側軸突的許旺細胞會經歷相同的過程，但僅在鄰近損傷部位的區域中。在近側軸突中，損傷部位在細胞內連通至核，該核啟動修復軸突所需的基因表達。生長的軸突響應于來自圍繞遠側軸突的許旺細胞的接觸和化學信號，以將軸突再生引導至靶肌肉或感覺細胞。
[0163]在本發明的實施例中，在緊接在損傷后的關鍵時間中使用藥物洗脫自固位縫合線來將一種或多種藥物(例如NGF)供應至受損神經。用于將NGF從自固位縫合線釋放至鄰近損傷部位的神經組織中的動力學被選擇成在神經修復的有效時間期間內遞送NGF。可用于控制/調整NGF的釋放動力學的因素包括:長絲中NGF的量；長絲的直徑；長絲中NGF的分布；長絲的材料的配方/孔隙率；以及長絲上固位體的形狀和分布。由于釋放動力學受特定區域中固位體的表面積影響，因而優選地針對特定固位體構型對動力學進行驗證以實現可取的最終動力學。
[0164]在一個實施例中，使用一級破裂釋放動力學。圖7B中的圖示出了用于從例如適用于神經修復的8-0自固位縫合線釋放NGF的適宜的一級破裂體外釋放(IVR)動力學。在植入體內之后的前5天內供應80%以上的NGF。剩余NGF在接下來的20-25天內釋放。因此，帶有NGF的自固位縫合線適用于修復并支持被撕裂或破裂的神經以及在神經愈合的關鍵性早期中遞送NGF，從而提供優良的愈合響應以及較好的臨床結果。盡管說明了 NGF，然而可代替NGF或除NGF之外還使用如本文所述的用于促進神經愈合的一系列其它藥劑。
[0165]已知除NGF之外的多種藥物能刺激神經生長/修復。在本發明的實施例中，藥物以如下方式涂布在自固位縫合線上、浸潰在自固位縫合線中或換句話講由自固位縫合線攜帶:允許利用適宜的動力學將藥物釋放到神經的損傷區域中。適用于刺激神經生長/修復的藥物包括:神經營養因子，例如神經生長因子(NGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)、腦源性神經營養因子(BDNF)、神經營養因子-3 (NT-3)、神經營養因子-4/5 (NT4/5);神經節細胞因子，例如纖毛神經營養因子(CNTF)、白血病抑制因子(LIF)；以及轉化生長因子，例如轉化生長因子(TGF)-13、膠質細胞源性神經營養因子(⑶NF)生長因子。用于刺激神經生長的其它藥物包括成纖維細胞生長因子(FGF-2)、胰島素樣生長因子I和I1、以及用于刺激外周神經生長和修復的其它藥劑。而且，也可使用以與髓鞘質相關聯的再生抑制劑為目標的藥物來抵抗這些抑制劑以促進神經再生。與髓鞘質相關聯的抑制劑的促效藥包括例如抗體(諸如N0G0抗體)，這些抗體促進軸突出芽和功能恢復。此外，可使用其它藥物來破壞響應于與髓鞘質相關聯的再生抑制劑的軸突中的Rho、Rho激酶信號通道，以阻擋對軸突生長的抑制效應。
[0166]本發明的實施例可包括8-0 (或更小的)PGA或PD0可吸收縫合線，該縫合線可在縫合線形成過程期間利用一種或多種藥物(諸如神經生長因子(NGF))浸潰。所得的縫合線可裝有倒鉤并被形成為縫合線。可調整NGF的釋放動力學以促進修復撕裂的和破裂的神經。這可需要一級破裂釋放動力學。8-0PGA縫合線的用于維持組織同位的保持強度與NGF組合可對神經產生優良的愈合響應，從而產生較好的功能性。盡管特別指明NGF，然而應當理解，可使用各種神經營養因子、生長因子和神經細胞因子。本發明概念的實施例可擴展至用于利用在制造過程中添加至縫合線材料中的適當藥物/生長因子使受損(醫原性的或非醫原性的)組織主動愈合的藥物洗脫縫合線的一般概念。
[0167]可使用雙螺旋(圖6B)或四螺旋(圖6C)倒鉤圖案來提高保持強度。應該指出的是，增大藥物浸潰的自固位縫合線的`表面積也可提高釋放動力學；這可通過若干方式實現，例如通過增大每單位縫合線表面積的固位體(諸如倒鉤)的密度、增大固位體的尺寸、以及增大固位體的組織接合表面。
[0168]神經損傷包括簡單的神經壓迫性病變至完全的神經干撕裂和破裂。為修復神經撕裂或破裂，有四個步驟:(1)對神經末端進行準備，(2)拉近神經末端，(3)接合神經末端，以及(4)維護神經末端的接合。步驟2至4需要隨時間變化將神經組織保持于同位的能力。已公布的文獻表明，當前技術并非一直維持適當同位而影響修復。縫合線已證明在高張力下使組織處于同位并將組織維持在所需位置中的能力。用于神經修復的自固位縫合線可實現此種相同的效果，并且由于沒有結而消除了縫合線團。不存在結可減少周圍組織中的炎癥。NGF的添加以及此類縫合線作為藥物遞送工具的使用提供受控機制以促進主動愈合，從而加速神經修復過程以實現更一致的臨床結果。
[0169]傳統尼龍和可再吸收的縫合線、硅酮管、膠(血纖維蛋白和合成物)、單獨或組合的PEG水凝膠均已用于橋接神經撕裂和破裂。所有這些材料均無法控制張力或依賴于點固定，因此無法最佳地維持神經組織同位。
[0170]圖7C-7F示出了在利用藥物洗脫自固位縫合線修復切斷的外周神經700時的某些步驟。首先，必須暴露出損傷位點以使神經的損傷可視化。為修復神經700，如圖7C所示，首先需要使神經700的兩個部分700a，700b的切斷的末端740a和740b作準備。必須界定受損/壞死組織的區域。使用一對鋒利的微型手術剪750或外科刀片(未示出)來移除任何壞死的組織，使得切斷的末端740a和740b可進行附接。對受損神經末端進行銳器清創會為束提供清潔的邊緣。
[0171]圖7D顯示了外周神經修復的下一步驟，其中將神經段700a，700b的切斷的末端740a, 740b彼此拉近。此拉近步驟通常需要使神經段移動，以橋接由損傷或清創留下的任何小的缺損(間隙)。通過在鄰近切斷的末端740a，740b的區域中將神經從下面的組織切離來使神經段700a，700b移動。然后，拉近切斷的末端740a，740b,如箭頭752a，752b所示。還使被切斷的末端旋轉(如箭頭753所示)，以對準組束702和/或縱向神經弓突血管(未示出)。如果神經末端已縮回，則可通過將縫合線經由神經外膜放置到鄰近每一切斷的末端740a, 740b的軟組織中來拉近這些神經末端。
[0172]在使切斷的神經末端740a, 740b拉近并對齊之后，以多種方式將末端740a，740b彼此縫合。圖7E，7F及7G示出了使用四個雙向藥物洗脫自固位縫合線760a，760b，760c，760d的縫合技術。圖7E顯示了第一縫合步驟。如圖7E所示，這四個縫合線中的每一者在一端處均具有附接至縫合線的部分764a，764b，764c，764d的直針762a，762b, 762c, 762d，該部分的固位體取向成允許在縫合針762的方向上移動但不允許在其它方向上移動。每一部分764a，764b, 764c, 764d接合至縫合線的第二部分766a, 766b, 766c, 766d，該部 分的固位體取向成允許在第二直針768a, 768b, 768c, 768d的方向上移動但不允許在其它方向上移動。在第一步驟中，如圖7E所示，沿縱向將第一縫合針762a，762b驅動至圍繞切斷的末端740a的神經外膜中，并且將第一縫合針762c, 762d驅動至圍繞切斷的末端740b的神經弓突組織中。這些縫合針圍繞切斷的末端740a, 740b的周邊隔開。然后，使用第一縫合針762a，762b, 762c, 762d將縫合線的第一部分764a, 764b, 764c, 764d拉動至神經外膜中，直到縫合線的第二部分766a，766b, 766c, 766d接合神經外膜并防止縫合線在第一縫合針762a，762b, 762c, 762d的方向上進一步推進。此時，將從神經外膜727，728延伸出的第一縫合針762a，762b, 762c, 762d和第一部分764a, 764b, 764c, 764d切斷并從手術野移走，僅留下第一部分764a，764b, 764c, 764d的嵌入在神經外膜727，728中的縱向分段。
[0173]圖7F及7G顯示了第二縫合步驟。在第二步驟中，如圖7F所示，沿縱向將第二縫合針768a，768b驅動至圍繞切斷的末端740b的神經外膜中，并且將第二縫合針768c, 768d驅動至圍繞切斷的末端740a的神經弓突組織中。這些縫合針圍繞切斷的末端740a, 740b的周邊隔開，并且注意使第二縫合針768a，768b, 768c, 768d的位置與第一縫合針762a，762b, 762c, 762d的對應位置對齊。然后，使用第二縫合針768a，768b, 768c, 768d將縫合線的第二部分766a，766b, 766c, 766d拉動至神經外膜中，直到縫合線的第二部分766a, 766b, 766c, 766d不松弛但無張力，如圖7G所示。從圖7G中所示的位置。如圖7G所示，第二縫合針768a，768b, 768c, 768d從切斷的末端740a，740b離開神經700a，780b的神經外膜727，728 一段距離。[0174]圖7H顯示了最后的縫合步驟。如圖7H所示，同時將第二縫合針768a, 768b, 768c, 768d拉離切斷的末端740a，740b，如箭頭770所示。第二縫合針將縫合線的第二部分766a，766b, 766c, 766d拉動通過神經外膜727，728。由于縫合線的第一部分764a, 764b, 764c, 764d嵌入在切斷的末端740a，740b的相對側上的神經外膜727，728中，因而通過第二部分766a，766b, 766c, 766d進行牽拉會將切斷的末端740a，740b朝彼此拉動(如箭頭772所示)并使其彼此對齊接觸。然后，可切掉第二部分766a，766b, 766c, 766d的位于神經外部的分段以及所附接的第二縫合針768a，768b, 768c, 768d，并將其從手術野移走。利用切斷的末端740a使神經700a，700b再次附接至彼此，并彼此對齊并鄰接，如圖71所示。可使用其它傳統縫合線或自固位縫合線來進一步增強神經700a，700b之間的連接。作為另外一種選擇或除此之外，可利用基于血纖維蛋白的外科黏合劑來增強神經700a，700b之間的連接。[0175]如圖71所示，每一自固位縫合線760a，760b, 760c (未示出)，760d的分段761a, 761b, 761c (未示出)，761d嵌入在外部神經外膜(未示出)內部的神經700a，700b中并跨越切斷的末端。740a，740b。分段761a，761b，761c (未示出)，761d也圍繞神經均勻地隔開。自固位縫合線的分段761a，761b，761c (未示出)，761d將神經700a，700b中的任何張力分布在自固位縫合線的全部分段761a，761b, 761c (未示出)，761d上而非將所有張力集中在切斷的末端740a，740b處。這些分段理想地定位在外部神經外膜內以遞送藥物來增強神經700a，700b的再生。而且，由于外科醫生可容易地控制自固位縫合線的嵌入在神經外膜中的分段761a，761b, 761c (未示出)，761d的長度，因而也能很好地為每一分段界定將從縫合線釋放的藥物的量。在一個優選的實施例中，縫合線設有可見標記物(諸如著色)，以引導外科醫生關于欲被嵌入的分段的正確長度(和/或從一個方向的固位體過渡至其它方向的固位體的位置。也可通過第一縫合針762a，762b, 762c, 762d和第二縫合針768a, 768b, 768c, 768d的長度來引導外科醫生，該長度決定貫穿神經外膜所進行的咬合的大小。在替代性實施例中，根據待修復的神經使用2個、4個、6個、8個或更多個自固位縫合線。
[0176]圖8A和圖8B顯示了利用藥物洗脫自固位縫合線來橋接神經缺損的技術。如圖8A所示，可能無法使神經700A，700B的切斷的末端740a，740b直接接觸。結果是小的間隙或缺損800留在切斷的末端740a，740b之間，如圖8A所示。通過切斷的末端740a，740b之間自然形成的血纖維蛋白串來橋接神經中的缺損800。從切斷的末端740a，740b滲出的血液和血漿會橋接缺損800，隨后許旺細胞利用血纖維蛋白作為指導而遷移到整個缺損上。如圖8A所示縱向地跨越缺損800的自固位縫合線760a，760b, 760c, 760d可起到引導血纖維蛋白凝結并引導后續的許旺細胞遷移的作用。然后，可將其它的藥物洗脫自固位縫合線調配到缺損上(如果需要)，以為軸突遷移提供更多的引導和支持。
[0177]如圖SB所示，在一些應用中，可能需要或希望在愈合過程期間提供對缺損的額外保護。因此，可能會希望包封由管810中的藥物洗脫自固位縫合線支撐的缺損812。管810保護缺損并且還用于將從自固位縫合線760a，760b, 760c, 760d洗脫的藥物集中在緊鄰缺損812的位置中。為利于管810的使用，在圖7E和圖7F所示的步驟之間，將自固位縫合線760a, 760b, 760c, 760d的第二縫合針768a, 768b, 768c, 768d以及第二末端766a, 766b, 766c, 766d插入穿過該管。如果當在步驟7H中拉穿第二末端時是如此插入的話，被切斷的末端740a，740b將朝向彼此而被拉動至管810中。所得的構型如圖8B所示，該圖顯示管810位于圍繞自固位縫合線760a，760b, 760c, 760d以及神經700a，700b中缺損812的位置中。
[0178]圖9A，9B和9C顯示了用于通過使用利用一個或多個藥物洗脫自固位縫合線的技術來重新附接斷開的神經的一種替代性技術。在圖9A，9B和9C所示的方法中，使用藥物洗脫自固位縫合線來接合被切斷成兩個部分900a和900b的神經900的切斷的末端940a，940b。首先，必須暴露出損傷部位以使神經的損傷可視化。然后，必須從神經900的所述兩個部分900a，900b的切斷的末端940a和940b除去任何壞死組織，使得切斷的末端940a，940b可進行附接。對受損神經末端進行銳器清創會為束提供清潔的邊緣。將神經段900a, 900b的切斷的末端940a，940b彼此拉近。此拉近步驟通常需要使神經段移動，以橋接由損傷或清創留下的任何小的缺陷(間隙)。通過在鄰近切斷的末端940a，940b的區域中將神經從下面的組織切離來使神經段900a，900b移動。然后，如先前所述拉近并旋轉切斷的末端940a，940b,以使組束902和/或縱向神經弓突血管(未示出)對齊。
[0179]在使切斷的神經末端940a，940b拉近并對齊之后，采用藥物洗脫自固位縫合線960利用吻合技術將末端彼此縫合。圖9A顯示了第一縫合步驟。如圖9A所示，自固位縫合線960在一端處具有附接至縫合線的第一部分964的彎針962，該第一部分的固位體取向成允許在縫合針962的方向上移動但不允許在其它方向上移動。第一部分964接合至縫合線的第二部分966，該第二部分的固位體取向成允許在第二彎針968的方向上移動但不允許在其它方向上移動。
[0180]在圖9A所示的第一步驟中，將第一縫合針962驅動穿過切斷的末端940a的神經外膜928a，并且將第二縫合針968驅動穿過切斷的末端940b的神經外膜928b。最好在神經900a，900b的 遠側上開始并朝近側操作。拉穿自固位縫合線964和966的第一部分和第二部分，直到過渡點大致等距地位于所述兩個切斷的末端940，940b之間。然后，使用每一個縫合針962，968在遠離初始咬合點移動的同時交替地穿過相對的切斷的末端的神經外膜進行咬合。如圖9A所示，第一縫合針962和第二縫合針968圍繞切斷的末端940a，940b沿相對的方向行進。在此第一步驟中，并未施加張力至自固位縫合線的第一部分和第二部分 964，966。
[0181]如圖9B所示，當第一部分和第二部分964，966到達切斷的末端940a，940b的相對側時，可將自固位縫合線拉緊，以使切斷的末端940a和940b沿缺損的一個半部貼靠彼此拉延。應注意確保縫合線沿缺損均勻地收緊，以確保在切斷的末端940a，940b上無張力或壓力的集中。
[0182]如圖9C所示，下一步驟是繼續使縫合線的第一部分和第二部分964，966圍繞切斷的末端940a，940b的近側邊緣朝彼此交替地咬合。當第一部分和第二部分964，966到達切斷的末端940a，940b的近側的中點時，可將自固位縫合線拉緊，以使切斷的末端940a和940b沿缺損的近側半部貼靠彼此拉延。應注意確保縫合線沿缺損均勻地收緊，以確保在切斷的末端940a，940b上無張力或壓力的集中。由于使用自固位縫合線，因而無需結便可完成修復，從而降低不均勻張力的可能性。可穿過神經外膜進行額外的咬合(如果需要)，以在切掉過剩的自固位縫合線和縫合針962，968之前穩固自固位縫合線的第一部分和第二部分的末端。[0183]如圖9C所示，自固位縫合線960的咬合穿過外部神經外膜(未示出)嵌入在神經900中并且跨越切斷的末端940a，940b。自固位縫合線的咬合也圍繞切斷的末端940a，940b均勻地隔開。自固位縫合線960可將神經900中的任何張力分布在整個缺損上而非將張力集中在一個或多個位置中。自固位縫合線理想地定位在外部神經外膜內以遞送藥物來增強神經900的再生。而且，由于嵌入在神經外膜中的自固位縫合線的長度隨神經的圓周變化，因而將從縫合線釋放的藥物的量能與缺損良好地匹配。在一個優選的實施例中，縫合線設有可見標記物(諸如著色)，以引導外科醫生(和/或指示從一個方向的固位體過渡至其它方向的固位體的位置。也可通過彎針962，968的長度和形狀來引導外科醫生，該長度和形狀指示貫穿神經外膜928a，928b的咬合的大小。在替代性實施例中，根據待修復的神經可使用兩個、四個或更多個自固位縫合線。在調配兩個自固位縫合線的情況下，所述兩個自固位縫合線應開始于切斷的末端940a，940b的相對側。
[0184]從載有藥物的縫合線洗脫的藥物的生物活性
[0185]根據美國專利6，596，296中所公開的方法，將載有NGF納米顆粒的可生物吸收的聚對二氧環己酮(PDO)制造成直徑為約0.045mm (即在8-0規格縫合線的USP范圍內)的縫合線。縫合線所具有的靶向NGF載藥量為lOng/cm縫合線長度。(其它縫合線被制備成具有較低的祀向NGF濃度(包括lng/cm和0.lng/cm),但這些濃度并未用于下述測試中。)
[0186]對于尺寸在USP12-0至USP7-0 (大約0.0Olmm至0.069mm的直徑)范圍內的藥物洗脫縫合線，并且尤其是對于蛋白藥物洗脫縫合線(諸如但不限于NGF和VEGF)，縫合線的單位長度的藥物的濃度范圍可為約IOOng趣/cm縫合線至0.0Olng趣/cm縫合線。對于尺寸在USP6-0至USP5 (大約0.070mm至0.799mm的直徑)范圍內的藥物洗脫縫合線，縫合線的單位長度的藥物的濃度范圍可為約15%wt藥物/wt縫合線至0.00Ing藥物/cm縫合線。
[0187]對于藥物洗脫縫合線，不同的長絲材料和不同的洗脫藥物(諸如蛋白藥物，如NGF和VEGF)將以不同的速率釋放藥物，并且投配參數可結合藥物從長絲釋放的速率來使用，使得在組織表面的附近或上面維持藥劑的為約10_13M至10_12M、或約10_12M至10_nM、或約10-ηΜ至10-10Μ、或約10-10Μ至10-9Μ、或約KT9M至10-8Μ、或約KT8M至KT7M的最小濃度，以維持預期的治療效果達所需的時間段`。所需的最小濃度取決于考慮中的藥劑的效價以及預期的治療效果。
[0188]在細胞系PC12中對各批直徑為約0.045mm (即，在8_0縫合線的USP范圍(其為用于神經修復的適宜規格)內)的載有NGF的PDO縫合線進行測試，以判斷具有生物活性的NGF是否從載有NGF的PDO縫合線洗脫。PC12細胞系來自大鼠腎上腺髓質的嗜鉻細胞瘤，并且在0.5ng/ml至50ng/ml的NGF以及血清培養基的存在下，已知該細胞系在表型方面經歷顯著改變且通過產生長神經突而趕上交感神經原的生長，從而使該細胞系成為用于檢測生物活性NGF的非常有效的受試者。此外，維護PC12神經突需要連續地存在NGF ;如果中斷NGF的暴露，則PC12神經突將縮回或退化，并且PC12細胞將在大約一周內恢復正常增殖。使兩組細胞培養(一組是在載有NGF的縫合線存在下，而另一組是在不存在載有NGF的縫合線下)生長兩天。
[0189]圖1OA顯示了未暴露于載有NGF的縫合線的帶有血清培養基的非分化型PC12細胞。PC12細胞在沒有細胞分化或產生長神經突結構的情況下增殖。相比之下，圖1OB顯示了暴露于載有NGF的縫合線的帶有血清培養基的分化型PC12細胞。PC12細胞停止增殖，并且通過產生長神經突結構而開始分化；這些結構在圖10B中清晰可見。已知此種表型分化僅當PC12細胞暴露于NGF且藥物濃度范圍為0.5ng/ml至50ng/mlNGF時發生，圖10B中的細胞表型分化指示(1)從載有藥物的縫合線洗脫的NGF的生物活性以及(2)生物活性NGF處于0.5ng/ml至50ng/ml的范圍內。
[0190]還通過比較PC12細胞培養對較短(即5cm)長度的載有NGF的縫合線與對較長(即10cm)長度的載有NGF的縫合線的生物響應，在PC12細胞系中測試了 NGF劑量響應與載有NGF的縫合線材料的表面積的相互關聯。(盡管這些縫合線的理論載量濃度為每毫升500ngNGF，然而應該指出的是，NGF的實際洗脫量在0.5ng/ml至50ng/ml的范圍內，如通過PC12細胞的表型分化所證明。如果實際洗脫量超過該范圍，則將不會看到此類分化。)由于各縫合線具有相同的直徑，因而劑量響應是與縫合線的表面積相關并因此與NGF劑量暴露相關。圖11和圖12顯示了在較長(10cm)和較短(5cm)長度的載有NGF的縫合線存在下PC12細胞的分化。圖11A至圖11D顯示了在綠色毒傘素中染色的PC12細胞培養，其未暴露于載有NGF的縫合線(圖11A)，暴露于5cm長度的載有NGF的縫合線(圖11B和圖11B)，以及暴露于10cm長度的載有NGF的縫合線(圖11D)。相似地，圖12A至圖12C以相位對比形式顯示PC12細胞培養，其未暴露于載有NGF的縫合線(圖12A)，暴露于5cm長度的載有NGF的縫合線(圖FIG12B)，以及暴露于10cm長度的載有NGF的縫合線(圖12C)。從圖13的對比條線圖可看出，在暴露于較大總表面積的藥物洗脫縫合線(對應于10cm縫合線長度)的細胞培養中所產生的神經炎過程基本上長于暴露于較少藥物洗脫表面積(對應于5cm縫合線長度)的那些神經炎過程。因此，藥物洗脫縫合線表面積的增大與藥物釋放動力學的增大相關，藥物釋放動力學的增大繼而與增大的劑量響應相關。
[0191]其它臨床應用 [0192]除了普通傷口閉合和軟組織修復應用之外，藥物洗脫自固位縫合線還可用于多種其它適應癥。藥物洗脫自固位縫合線可被植入身體的多個部位中，這些部位包括表皮組織、心臟組織、軟組織、神經、眼睛、動脈、靜脈、導管、膽管、輸尿管、尿道、氣管、食道、腸、結腸、以及結締組織(諸如肌腱、韌帶、肌和骨)。藥物洗脫自固位縫合線的優點在于，不僅為身體提供藥物的靶向應用而且在不使用結或縫釘的條件下提供機械支撐和組織固持。
[0193]本文所述的自固位縫合線可用于各種牙科手術(即，口腔和上頜面外科手術)中，并且因而可稱為“自固位牙科縫合線”。上述手術包括但不限于口腔外科手術(如，埋伏牙或壞牙的移除)、提供骨擴增的外科手術、修復牙面畸形的外科手術、創傷(如，面部骨折和外傷)后的修復、牙源性和非牙源性腫瘤的外科治療、重建外科手術、唇裂或腭裂的修復、先天性顱面畸形、以及美容外科手術。自固位牙科縫合線可為可降解的或非可降解的，并且尺寸通常可在USP2-0至USP6-0的范圍內。
[0194]本文所述的自固位縫合線也可用于組織復位外科手術中并且因而可稱為“自固位組織復位縫合線”。這種外科手術包括但不限于面部除皺手術、頸部除皺手術、前額拉皮手術、大腿拉皮手術和乳房提升手術。用于組織復位手術中的自固位縫合線可根據被復位的組織而改變；例如，固位體較大且間隔較遠的縫合線可適用于相對柔軟的組織，例如脂肪組織。
[0195]本文所述的自固位縫合線也可用于在外科顯微鏡下進行的顯微外科手術中(并且因而可稱為“自固位顯微縫合線”)。這種外科手術包括但不限于外周神經的重新附接和修復、脊柱顯微外科手術、手部顯微外科手術、各種塑性顯微外科手術(如，面部整形)、男性或女性生殖系統的顯微外科手術以及各種類型的重建顯微外科手術。當其它選擇(例如，原發性閉合、二期愈合、皮膚移植、局部皮瓣轉移和遠隔皮瓣轉移)不恰當時，將顯微外科重建術用于復雜的重建外科手術問題。自固位顯微縫合線具有非常小的口徑，通常如USP9-0或USPlO-O—樣小，并且可具有相應尺寸的附接縫合針。顯微縫合線可為可降解的或非可降解的。
[0196]本文所述的自固位縫合線還可用于增強骨斷裂愈合。自固位縫合線可纏繞于骨上和/或植入斷裂位點處其它組織的骨中；釋放用于促進斷裂修復的藥物，例如生長激素。自固位縫合線還可用于制作2D或3D網孔結構，以有利于自固位縫合線的放置和/或從自固位縫合線至靶斷裂組織的藥物遞送。 [0197]如本文所述的自固位縫合線可用于類似小口徑范圍的眼外科手術中并且因而可稱為“眼科自固位縫合線”。這種手術包括但不限于角膜移植術、白內障手術以及玻璃體視網膜顯微外科手術。眼科自固位縫合線可為可降解的或非可降解的，并且具有相應小口徑的附接縫合針。
[0198]自固位縫合線可用于多種獸醫應用中，以實現動物健康中的多種外科和外傷目的。
[0199]鍵
[0200]進一步，本發明的藥物洗脫自固位縫合線應優選地具有至少幾個月的穩定擱置壽命并且能夠在無菌條件下生產及維護。組合物或縫合線可通過在無菌環境下制備而為無菌的，和/或可利用在本領域中可用的方法最后對其進行消毒。根據由美國藥典(U.S.Pharmacopeia)(參見 www.usp.0rg, Rockville, Md)所界定的標準、或由醫療器械推進協會所(the Association for the Advancement of Medical Instrumentation)界定的AAMI標準、或由例如國際標準化組織(The International Organizationfor Standardization) (ISO)或歐洲標準化委員會(The European Committee forStandardization) (CEN)所界定的ISO標準,多種醫藥品/醫療裝置被制造成無菌的。消毒可通過多種手段實現，這些手段包括例如氣體消毒法或電離輻射法。用于氣體消毒法的可接受的氣體包括環氧乙烷。用于電離輻射方法的可接受的輻射類型包括Y輻射(例如來自鈷60源)和電子束。Y輻射的典型劑量為2.5MRad。還可通過在最后使用Y輻射或電子束消毒法來進行消毒。還可使用這些方法的組合來制備無菌的組合物和縫合線。消毒方法和/或劑量被選擇成使得在消毒的藥物洗脫自固位縫合線中保留足夠的藥物活性以獲得希望的治療效果。就這一點而言，在選擇消毒方法和/或劑量時要考慮的問題包括方法/劑量是否可能會使一種或多種藥物變性、誘導產生自由基(其可在縫合線的擱置壽命期間降低一種或多種藥物的穩定性和/或改變一種或多種藥物的部分)、或導致藥物的效價損耗(例如，在消毒方法涉及水溶液的情形中通過被動擴散)。消毒方法/劑量的成本也可為考慮因素。
[0201]仵詵實施例
[0202]本文所公開的具體實施例包括以下:
[0203]一種縫合線，包括:長絲；與所述長絲相關聯的藥物；形成于所述長絲中的多個組織固位體；其中治療劑的釋放動力學由所述治療劑在所述長絲或所述固位體中的至少一者中的分布決定。任選地，所述長絲包括芯和覆蓋所述芯的護套，并且其中在所述芯和所述護套中的至少一者中提供所述藥物，其中在一個實施例中在芯中(任選地僅在芯中)提供藥物，而在另一個實施例中在護套中(任選地僅在護套中)提供藥物。藥物可各向同性地分布在所述芯中，或者其可各向異性地分布。藥物可各向同性地分布在所述護套中，或者其可各向異性地分布。固位體可形成于護套中，并且在本實施例中，藥物可與固位體相關聯，任選地以提供藥物的各向異性釋放。藥物可與長絲相關聯，以提供藥物的各向異性釋放以及治療劑的各向同性釋放中的一者。藥物可分布在所述芯中，以提供治療劑的各向同性釋放以及各向異性釋放中的至少一者。藥物可分布在所述護套中，以提供藥物的各向同性釋放以及各向異性釋放中的至少一者。為制備縫合線，通過四種選擇中的一種形成護套:擠出具有芯/護套結構的雙組分纖維、在芯上擠出護套材料、在芯上噴涂護套材料、或將芯浸潰到包含護套材料的組合物中，在每一種情況中均將前體材料包括在護套材料中。在一個實施例中，長絲包括神經生長因子(NGF)或成骨蛋白(BMP)中的一者。任選地，長絲包括多個編織縫合線。任選地，芯和護套中的一者中所述藥物的濃度高于芯和護套中的另一者。任選地，所述長絲包括第一端部、第二端部和中間部分，并且其中所述第一端部、所述第二端部和所述中間部分中的至少一者中所述藥物的濃度高于所述第一端部、所述第二端部和所述中間部分中的另一者。在一個任選的實施例中，通過可檢測的標記物來識別藥物的位置。自固位縫合線中藥物的釋放動力學可特別由固位體的分布、固位體的密度、固位體的尺寸、固位體的表面積以及固位體的形狀中的至少一者決定。這些各種實施例中的每一者可與如本文中所列出的一個或多個其它任選實施例相組合。
[0204]一種縫合線，包括:長絲；與所述長絲相關聯的藥物；形成于所述長絲中的多個組織固位體；其中所述藥物的釋放動力學由所述縫合線中所述藥物的分布決定；并且其中所述長絲包括芯和覆蓋所述芯的護套，并且其中在所述芯和所述護套中的至少一者中提供所述藥物，其中分布選自各向同性分布和各向異性分布。任選地，芯和護套中的一者中所述藥物的濃度高于芯和護套中的另一者。
[0205]一種縫合線，包括:長絲；與所述長絲相關聯的藥物；形成于所述長絲中的多個組織固位體；其中所述藥物的釋放動力學由所述縫合線中治療劑的分布決定；并且其中所述長絲包括具有多個編織線的芯以及覆蓋所述芯的護套，并且其中在所述芯和所述護套中的至少一者中以各向同性方式和各向異性方式中的至少一種方式提供所述藥物。任選地，芯和護套中的一者中所述治療劑的濃度高于芯和護套中的另一者。
[0206]一種自固位縫合線，包括:長絲；與所述長絲相關聯的藥物；切割到所述長絲中的多個組織固位體；其中 在植入組織中之后，所述長絲和固位體將所述藥物釋放到所述組織中，與單獨的長絲相比，通過所述固位體的形狀和分布來更改釋放所述藥物的動力學。
[0207]一種用于神經修復的方法，包括以下步驟:選擇包括神經生長因子(NGF)以及具有多個分布的固位體的縫合線，使得可修復神經并且由所述縫合線在修復期間施加至所述神經的張力沿所述神經展開；以及將所述縫合線施加至所述神經以修復所述神經。任選地，此方法包括選擇縫合線，其中在將縫合線施加至神經以修復神經之后的前五天內80%以上的NGF被釋放至神經。而且任選地，所述施加步驟包括將具有雙向固位體的至少兩個縫合線施加至神經，其中所述縫合線沿大致平行于神經的方向逼近所述神經。任選地，所述施加步驟包括利用吻合術施加縫合線以修復神經。所述施加步驟可任選地用于撕裂的神經或破裂的神經中的至少一者上。任選地，在所述施加步驟之前包括從切斷的神經末端移除壞死組織的步驟。而且任選地，所述施加步驟可包括使用所述縫合線來橋接神經缺損。另外，所述施加步驟可任選地包括在不將張力或壓力中的一者集中在神經上的條件下修復所述神經。
[0208]一種用于神經修復的方法，包括以下步驟:選擇包括神經生長因子(NGF)以及具有多個分布的固位體的縫合線，使得可修復神經；以及將縫合線施加至神經以修復神經，其中所述選擇步驟包括選擇縫合線，其中在將縫合線施加至神經以修復神經之后的前五天內80%以上的NGF被釋放至神經；并且其中所述施加步驟包括在不將張力或壓力中的一者集中在正被修復的神經的部分上的條件下修復所述神經。任選地，此方法規定，所述施加步驟包括將具有雙向固位體的至少兩個縫合線施加至神經，其中所述縫合線沿大致平行于神經的方向逼近所述神經。而且任選地，所述施加步驟可包括利用吻合術施加縫合線以修復神經。另外，所述施加步驟可任選地用于撕裂的神經或破裂的神經中的至少一者上。所述方法可在所述施加步驟之前包括從切斷的神經末端移除壞死組織的步驟。作為選擇，所述施加步驟包括使用所述縫合線來橋接神經缺損。
[0209]一種用于神經修復的方法，包括以下步驟:選擇包括神經生長因子(NGF)以及具有多個分布的固位體的縫合線，使得可修復神經；以及將縫合線施加至神經以修復所述神經，其中所述選擇步驟包括選擇適用于NGF的藥物破裂釋放動力學的縫合線；并且其中所述施加步驟包括在不將張力或壓力中的一者集中在正被修復的神經的部分上的條件下修復所述神經。作為選擇，所述施加步驟包括將具有雙向固位體的至少兩個縫合線施加至神經，其中所述縫合線沿大致平行于 神經的方向逼近所述神經。另一任選實施例為，所述施加步驟包括利用吻合術來施加縫合線以修復神經。所述施加步驟可任選地用于撕裂的神經或破裂的神經中的至少一者上。所述方法可在所述施加步驟之前包括從切斷的神經末端移除壞死組織的步驟。所述施加步驟可任選地包括使用所述縫合線來橋接神經缺損。在一個實施例中，所述選擇步驟包括選擇適用于NGF的藥物破裂釋放動力學的縫合線。
[0210]上述各種任選實施例可與如本文所述的一個或多個其它任選實施例相組合，以陳述本發明。
[0211]盡管已參照本發明的僅一些示例性實施例來詳細示出和描述本發明，但本領域的技術人員應當理解，這并非旨在將本發明限于所公開的特定實施例。可在不實質上脫離本發明的新穎教導內容和優點的條件下，對本發明所公開的實施例作出各種修改、省略、和添加，尤其是按照上述教導內容。因此，本發明旨在涵蓋可包括在由下述權利要求書限定的本發明的實質和范圍內的所有此類修改形式、省略形式、添加形式和等同形式。
【權利要求】
1.一種縫合線，包括: 長絲； 與所述長絲相關聯的藥物； 形成于所述長絲中的多個組織固位體； 其中所述藥物的釋放動力學由所述長絲和所述固位體中的至少一者中的所述藥物的分布決定。
2.根據權利要求1所述的縫合線，其中所述長絲包括芯以及覆蓋所述芯的護套，并且其中在所述芯和所述護套中的至少一者中提供所述藥物。
3.根據權利要求2所述的縫合線，其中所述藥物以各向同性方式和各向異性方式中的至少一種方式分布在所述芯中。
4.根據權利要求2所述的縫合線，其中所述藥物以各向同性方式和各向異性方式中的一種方式分布在所述護套中。
5.根據權利要求2所述的縫合線，其中所述固位體形成于所述護套中。
6.根據權利要求1所述的縫合線，其中所述藥物與所述固位體相關聯，以提供治療劑的各向異性釋放。
7.根據權利要求1所述的縫合線，其中所述藥物與所述長絲相關聯，以提供所述藥物的各向異性釋放和所述藥物的各向同性釋放中的一者。
8.根據權利要求2所述的縫合線，其中所述藥物分布在所述芯中以提供所述藥物的各向同性釋放和各向異性釋放中的至少一者。
9.根據權利要求2所述的縫合線，其中所述藥物分布在所述護套中以提供所述藥物的各向同性釋放和各向異性釋放中的至少一者。
10.根據權利要求2所述的縫合線，其中所述護套是擠出在所述芯之上、噴涂在所述芯之上或通過浸潰所述芯而施加中的一者。
11.根據權利要求1所述的縫合線，其中所述長絲包括選自神經生長因子(NGF)和成骨蛋白(BMP)的一種藥物。
12.根據權利要求1或11所述的縫合線，其中所述長絲包括多個編織縫合線。
13.根據權利要求2或11所述的縫合線，其中所述芯和所述護套中的一者中所述藥物的濃度高于所述芯和所述護套中的另一者。
14.根據權利要求1所述的縫合線，其中所述長絲包括第一端部、第二端部和中間部分，并且其中所述第一端部、所述第二端部和所述中間部分中的至少一者中所述藥物的濃度高于所述第一端部、所述第二端部和所述中間部分中的另一者。
15.根據權利要求1所述的縫合線，其中所述藥物的位置通過可檢測的標記物來識別。
16.根據I所述的縫合線，其中所述藥物的所述釋放動力學由所述固位體的分布、所述固位體的密度、所述固位體的尺寸、所述固位體的表面積以及所述固位體的形狀中的至少一者決定。
17.一種縫合線，包括: 長絲； 與所述長絲相關聯的藥物； 形成于所述長絲中的多個組織固位體；其中所述藥物的釋放動力學由所述縫合線中所述藥物的分布決定；并且其中所述長絲包括芯以及覆蓋所述芯的護套，并且其中在所述芯和所述護套中的至少一者中以各向同性方式和各向異性方式中的至少一種方式提供所述治療劑。
18.根據權利要求17所述的縫合線，其中所述芯和所述護套中的一者中所述藥物的濃度高于所述芯和所述護套中的另一者。
19.一種縫合線,包括:長絲；與所述長絲相關聯的藥物；形成于所述長絲中的多個組織固位體；其中所述藥物的釋放動力學由所述縫合線中所述治療劑的分布決定；并且其中所述長絲包括具有多個編織線的芯以及覆蓋所述芯的護套，并且其中在所述芯和所述護套中的至少一者中以各向同性方式和各向異性方式中的至少一種方式提供所述藥物。
20.根據權利要求19所述的縫合線，其中所述芯和所述護套中的一者中所述藥物的濃度高于所述芯和所述護套中的另一者。
21.—種自固位縫合線，包括:長絲；與所述長絲相關聯的藥物；切割到所述長絲中的多個組織固位體；其中在植入組織中之后，所述長絲和固位體將所述藥物釋放到所述組織中，單獨與所述長絲相比，通過所述固位體的形狀和分布來更改釋放所述藥物的動力學。
22.一種用于神經修復的方法，包括以下步驟:選擇包括神經生長因子(NGF)并具有多個分布的固位體的縫合線，使得可修復所述神經并且由所述縫合線在所述修復期間施加至所述神經的張力沿所述神經展開；以及將所述縫合線施加至所述神經以修復所述神經。
23.根據權利要求22所述的方法，其中所述選擇步驟包括:選擇縫合線，其中在將所述縫合線施加至所述神經以修復所述神經之后的前五天內，80%以上的所述NGF被釋放至所述神經。
24.根據權利要求22所述的方法，其中所述施加步驟包括:將具有雙向固位體的至少兩個縫合線施加至所述神經，其中所述縫合線沿大致平行于所述神經的方向逼近所述神經。
25.根據權利要求22所述的方法，其中所述施加步驟包括:利用吻合術施加所述縫合線以修復所述神經。
26.根據權利要求22所述的方法，其中所述施加步驟用于撕裂的神經或破裂的神經中的至少一者上。
27.根據權利要求22所述的方法，在所述施加步驟之前包括從切斷的神經末端移除壞死組織的步驟。
28.根據權利要求22所述的方法，其中所述施加步驟包括使用所述縫合線來橋接神經缺損。
29.根據權利要求22所述的方法，其中所述施加步驟包括在不將張力或壓力中的一者集中在所述神經上的條件下修復所述神經。
30.一種用于神經修復的方法，包括以下步驟:選擇包括神經生長因子(NGF)并具有多個分布的固位體的縫合線，使得可修復所述神經；以及將所述縫合線施加至所述神經以修復所述神經，其中所述選擇步驟包括選擇縫合線，其中在將所述縫合線施加至所述神經以修復所述神經之后的前五天內，80%以上的所述NGF被釋放至所述神經；并且其中所述施加步驟包括在不將張力或壓力中的一者集中在正被修復的所述神經的部分上的條件下修復所述神經。
31.根據權利要求30所述的方法，其中所述施加步驟包括:將具有雙向固 位體的至少兩個縫合線施加至所述神經，其中所述縫合線沿大致平行于所述神經的方向逼近所述神經。
32.根據權利要求30所述的方法，其中所述施加步驟包括:利用吻合術施加所述縫合線以修復所述神經。
33.根據權利要求30所述的方法，其中所述施加步驟用于撕裂的神經或破裂的神經中的至少一者上。
34.根據權利要求30所述的方法，在所述施加步驟之前包括從切斷的神經末端移除壞死組織的步驟。
35.根據權利要求30所述的方法，其中所述施加步驟包括使用所述縫合線來橋接神經缺損。
36.一種用于神經修復的方法，包括以下步驟:選擇包括神經生長因子(NGF)并具有多個分布的固位體的縫合線，使得可修復所述神經；以及將所述縫合線施加至所述神經以修復所述神經，其中所述選擇步驟包括選擇適用于所述NGF的藥物破裂釋放動力學的縫合線；并且其中所述施加步驟包括在不將張力或壓力中的一者集中在正被修復的所述神經的部分上的條件下修復所述神經。
37.根據權利要求36所述的方法，其中所述施加步驟包括:將具有雙向固位體的至少兩個縫合線施加至所述神經，其中所述縫合線沿大致平行于所述神經的方向逼近所述神經。
38.根據權利要求36所述的方法，其中所述施加步驟包括:利用吻合術施加所述縫合線以修復所述神經。
39.根據權利要求36所述的方法，其中所述施加步驟用于撕裂的神經或破裂的神經中的至少一者上。
40.根據權利要求36所述的方法，在所述施加步驟之前包括從切斷的神經末端移除壞死組織的步驟。
41.根據權利要求36所述的方法，其中所述施加步驟包括使用所述縫合線來橋接神經缺損。
42.根據權利要求22所述的方法，其中所述選擇步驟包括選擇適用于所述NGF的藥物破裂釋放動力學 的縫合線。
【文檔編號】A61B17/04GK103747746SQ201180063975
【公開日】2014年4月23日 申請日期:2011年11月3日 優先權日:2010年11月3日
【發明者】J.M.格羅斯, L.德魯貝茨基, A.奈馬岡, R.阿維拉, W.L.德阿戈斯蒂諾, K.D.納爾遜, B.B.克羅, N.B.格里芬 申請人:伊西康有限責任公司, 蒂舒金公司