專利名稱：一種治療小兒腹瀉、嘔吐的藥物組合物及其制備工藝的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物組合物及其制備方法和質量控制方法，特別涉及一種治療小兒腹瀉、嘔吐的藥物組合物及其凝膠制劑的制備方法和質量控制方法。
背景技術：
小兒“脾常不足”，為“稚陰稚陽”之體，五臟六腑的形態功能尚未完善，因此小兒的飲食、起居一但失常則易損傷脾胃。如過于溺愛、任其所好、貪涼飲冷、饑飽失常、嗜食與飲食不潔，使中氣損傷，脾胃失調，傷于胃則納呆、痞滿腹脹，損于脾則乏味不食、泄瀉。
小兒腹瀉的發病，從臨床上看與季節性變化—即“六淫”的侵襲有關，“六淫”中尤以濕邪礙脾與它邪兼襲(風寒暑邪)為主，病兒初期表現為發燒、咳嗽、流涕等感冒樣癥狀。繼而出現嘔吐、腹瀉、哭鬧不安，嚴重的病兒會出現口干、無尿、眼窩下陷、皮膚干燥、四肢冰冷等脫水現象，有的還會出現痙攣。
面對小兒腹瀉，一些年輕的父母常常會急于給孩子喂服一些抗生素，而不恰當地使用抗生素會給患兒帶來不良后果。
對小兒腹瀉、嘔吐的藥物劑型的改造，有利于滿足市場需求和臨床醫生使用。而凝膠制劑，使口感更好，攜帶、運輸、存儲、服用更方便，有利于滿足臨床用藥，為醫護人員以及患者提供更多的選擇。
發明內容
本發明目的在于提供一種藥物組合物及其制備方法，本發明另一目的在于提供該藥物組合物的質量控制方法及用途。
本發明目的是通過如下技術方案實現本發明藥物組合物的原料組成為黨參100-200重量份白術150-250重量份 茯苓150-250重量份葛根200-300重量份甘草30-70重量份 藿香30-70重量份木香30-70重量份 海藻酸鈉5-15重量份蔗糖50-150重量份阿司帕坦0.5-2重量份枸櫞酸1-4重量份山梨酸鉀0.5-2重量份。
上述原料優選重量配比如下黨參150重量份白術200重量份 茯苓200重量份 葛根250重量份甘草50重量份 藿香50重量份 木香50重量份海藻酸鈉10重量份蔗糖100重量份阿司帕坦1重量份 枸櫞酸2重量份 山梨酸鉀1重量份。
上述原料優選重量配比如下黨參105重量份白術245重量份 茯苓155重量份葛根295重量份甘草35重量份 藿香65重量份 木香40重量份 海藻酸鈉14重量份蔗糖55重量份 阿司帕坦1.5重量份 枸櫞酸1.5重量份 山梨酸鉀1.8重量份。
上述原料優選重量配比如下黨參195重量份白術155重量份 茯苓245重量份葛根205重量份甘草65重量份 藿香35重量份 木香60重量份 海藻酸鈉6重量份蔗糖145重量份阿司帕坦0.6重量份 枸櫞酸3重量份山梨酸鉀0.8重量份。
本發明藥物組合物凝膠制劑的制備工藝如下取白術、藿香、木香加上述三味原料藥重量總和6-10倍重量份的水蒸餾，收集蒸餾液450-550重量份；藥渣與黨參、茯苓、葛根、甘草四味每次加水煎煮2-4次，每次1-3小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮，放冷，加入乙醇使含醇量達50％，靜置，濾過；濾液回收乙醇并濃縮至60-65℃下相對密度為1.00-1.40的清膏，加400-900重量份水稀釋，濾過；另取蔗糖、阿司帕坦、枸櫞酸及山梨酸鉀，加水加熱至溶解，濾過，加入到上述藥液中；再加入海藻酸鈉，攪拌，加蒸餾液及水攪拌并煮沸至75-85℃下相對密度為1.05-1.25的凝膠劑。
本發明藥物組合物凝膠制劑的優選制備工藝如下取白術、藿香、木香加上述三味原料藥重量總和8倍重量份的水蒸餾，收集餾液500重量份；藥渣與黨參、茯苓、葛根、甘草四味每次加水煎煮兩次，每次2小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮，放冷，加入乙醇使含醇量達50％，靜置，濾過；濾液回收乙醇并濃縮至60-65℃下相對密度為1.20的清膏；加650重量份水稀釋，濾過；另取蔗糖、阿司帕坦、枸櫞酸及山梨酸鉀，加水加熱至溶解，濾過，加入到上述藥液中；再加入海藻酸鈉，攪拌，加蒸餾液及水攪拌并煮沸至80℃下相對密度為1.15的凝膠劑。
本發明藥物組合物凝膠制劑的優選制備工藝如下取白術、藿香、木香加上述三味原料藥重量總和7倍重量份的水蒸餾，收集蒸餾液460重量份；藥渣與黨參、茯苓、葛根、甘草四味每次加水煎煮3次，每次3小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮，放冷，加入乙醇使含醇量達50％，靜置，濾過；濾液回收乙醇并濃縮至60-65℃下相對密度為1.05的清膏，加450重量份水稀釋，濾過；另取蔗糖、阿司帕坦、枸櫞酸及山梨酸鉀，加水加熱至溶解，濾過，加入到上述藥液中；再加入海藻酸鈉，攪拌，加餾液及水攪拌并煮沸至84℃下相對密度為1.24的凝膠劑。
本發明藥物組合物凝膠制劑的優選制備工藝如下取白術、藿香、木香加上述三味原料藥重量總和9倍重量份的水蒸餾，收集蒸餾液540重量份；藥渣與黨參、茯苓、葛根、甘草四味每次加水煎煮4次，每次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮，放冷，加入乙醇使含醇量達50％，靜置，濾過；濾液回收乙醇并濃縮至60-65℃下相對密度為1.30的清膏，加850重量份水稀釋，濾過；另取蔗糖、阿司帕坦、枸櫞酸及山梨酸鉀，加水加熱至溶解，濾過，加入到上述藥液中；再加入海藻酸鈉，攪拌，加蒸餾液及水攪拌并煮沸至76℃下相對密度為1.10的凝膠劑。
本發明藥物組合物凝膠制劑的質量控制方法包括如下鑒別方法或含量測定中的一種或幾種A.取本發明藥物組合物凝膠10g，研磨成漿狀，用75-125ml甲醇以350W，59kHz超聲1小時，濾過，蒸干，殘渣加水30ml溶解，加乙醚8-12ml，振搖，分取乙醚液，揮干，殘渣加4-6％香草醛硫酸溶液2滴，即顯棕紅、紫紅、污綠，最后呈藍色；B.取本發明藥物組合物凝膠10g，研磨成漿狀，用75-125ml甲醇以350W，59kHz超聲1小時，濾過，蒸干，殘渣加水10ml溶解，加正丁醇8-12ml振搖，分取正丁醇液，用蒸餾水洗滌，取正丁醇液2ml，加鎂粉與1ml鹽酸，即產生泡沫，泡沫顯淡紅色，溶液漸變為橙黃色；另取剩余的正丁醇液，置水浴上蒸干，殘渣加無水乙醇使溶解，加氫氧化鈉試液，顯深黃色；再加稀鹽酸試液，顯淡黃色；
C.取本發明藥物組合物凝膠，研磨成漿狀，取5g，加25-35％乙醇溶液45-55ml，加熱回流30分鐘，放冷，濾過，濾液蒸干，殘渣加甲醇5ml溶解，作為供試品溶液；另取葛根素對照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作為對照品溶液；照薄色譜法試驗，吸取上述溶液各5μl，分別點于同一硅膠H薄層板上，以三氯甲烷-甲醇-水6-8∶1.5-3.5∶0.1-0.4為展開劑，展開，取出，晾干；置365nm紫外光燈下檢視；供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，應顯相同顏色的熒光斑點；D.取本發明藥物組合物凝膠，研磨成漿狀，取20g，加甲醇100ml，用功率350W，頻率59kHz超聲30分鐘，取出，放冷，濾過，蒸干，殘渣加水20ml溶解，用乙醚萃取3次，每次30ml，合并乙醚液，加入無水硫酸鈉2g，攪拌，濾過，揮干，殘渣加乙酸乙酯1ml使溶解，作為供試品溶液；另取白術對照藥材1.5g，同法制成對照藥材溶液；照薄色譜法試驗，吸取上述溶液各5μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以30-60℃石油醚-乙酸乙酯4-6∶1為展開劑，展開，取出，晾干；噴以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加熱2-3分鐘，置365nm紫外光燈下檢視；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，應顯相同的熒光斑點；E.取本發明藥物組合物凝膠，研磨成漿狀，取40g，加正己烷200ml，用功率350W，頻率59kHz超聲處理40分鐘，取出，放冷，濾過，回收溶劑，殘渣加正己烷1ml使溶解，作為供試品溶液；另取廣藿香對照藥材0.5g，加60～90℃石油醚50ml，加熱回流30分鐘，濾過，揮干，殘渣加環己烷0.5ml溶解，作為對照藥材溶液；照薄色譜法試驗，吸取上述溶液各10μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以30-60℃石油醚-乙酸乙酯4-6∶1為展開劑，展開，取出，晾干；噴以5％茴香醛硫酸溶液，在105℃加熱至斑點顯色清晰；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，應顯相同顏色的斑點；含量測定色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；甲醇-水15-35∶65-85為流動相；檢測波長為250nm；理論板數按葛根素峰計算應不低于3000；對照品溶液的制備取葛根素對照品，加甲醇制成每1ml含30μg的溶液，即得；供試品溶液的制備取本發明藥物組合物凝膠，研磨成漿狀，取1g，精密稱定，加25-35％乙醇100ml，稱重，用功率350W，頻率59kHz超聲處理30-60分鐘，放冷，再次稱重，用25-35％乙醇補足減失的重量，搖勻，用0.45um微孔濾膜濾過，取續濾液，即得；測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測定，即得；本發明藥物組合物凝膠每克含葛根以葛根素C21H20O9計，不得少于1.0mg。
本發明藥物組合物凝膠制劑的質量控制方法優選如下鑒別方法或含量測定中的一種或幾種A.取本發明藥物組合物凝膠10g，研磨成漿狀，用100ml甲醇以350W，59kHz超聲1小時，濾過，蒸干，殘渣加水30ml溶解，加乙醚10ml，振搖，分取乙醚液，揮干，殘渣加5％香草醛硫酸溶液2滴，即顯棕紅、紫紅、污綠，最后呈藍色；B.取本發明藥物組合物凝膠10g，研磨成漿狀，用100ml甲醇以350W，59kHz超聲1小時，濾過，蒸干，殘渣加水10ml溶解，加正丁醇10ml振搖，分取正丁醇液，用蒸餾水洗滌，取正丁醇液2ml，加鎂粉與鹽酸1ml，即產生泡沫，泡沫顯淡紅色，溶液漸變為橙黃色；另取剩余的正丁醇液，置水浴上蒸干，殘渣加無水乙醇使溶解，加氫氧化鈉試液，顯深黃色；再加稀鹽酸試液，顯淡黃色；C.取本發明藥物組合物凝膠，研磨成漿狀，取5g，加30％乙醇溶液50ml，加熱回流30分鐘，放冷，濾過，濾液蒸干，殘渣加甲醇5ml溶解，作為供試品溶液；另取葛根素對照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作為對照品溶液；照薄色譜法試驗，吸取上述溶液各5μl，分別點于同一硅膠H薄層板上，以三氯甲烷-甲醇-水7∶2.5∶0.25為展開劑，展開，取出，晾干；置365nm紫外光燈下檢視；供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，應顯相同顏色的熒光斑點；D.取本發明藥物組合物凝膠，研磨成漿狀，取20g，加甲醇100ml，用功率350W，頻率59kHz超聲30分鐘，取出，放冷，濾過，蒸干，殘渣加水20ml溶解，用乙醚萃取3次，每次30ml，合并乙醚液，加入無水硫酸鈉2g，攪拌，濾過，揮干，殘渣加乙酸乙酯1ml使溶解，作為供試品溶液；另取白術對照藥材1.5g，同法制成對照藥材溶液；照薄色譜法試驗，吸取上述溶液各5μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以30～60℃石油醚-乙酸乙酯5∶1為展開劑，展開，取出，晾干；噴以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加熱2～3分鐘，置365nm紫外光燈下檢視；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，應顯相同的熒光斑點；E.取本發明藥物組合物凝膠，研磨成漿狀，取40g，加正己烷200ml，用功率350W，頻率59kHz超聲處理40分鐘，取出，放冷，濾過，回收溶劑，殘渣加正己烷1ml使溶解，作為供試品溶液；另取廣藿香對照藥材0.5g，加60-90℃石油醚50ml，加熱回流30分鐘，濾過，揮干，殘渣加環己烷0.5ml溶解，作為對照藥材溶液；照薄色譜法試驗，吸取上述溶液各10μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以30-60℃石油醚-乙酸乙酯5∶1為展開劑，展開，取出，晾干；噴以5％茴香醛硫酸溶液，在105℃加熱至斑點顯色清晰；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，應顯相同顏色的斑點；含量測定色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；甲醇-水25∶75為流動相；檢測波長為250nm；理論板數按葛根素峰計算應不低于3000；對照品溶液的制備取葛根素對照品，加甲醇制成每1ml含30μg的溶液，即得；供試品溶液的制備取本發明藥物組合物凝膠，研磨成漿狀，取1g，精密稱定，精密加入30％乙醇100ml，稱重，用功率350W，頻率59kHz超聲處理45分鐘，放冷，再次稱重，用30％乙醇補足減失的重量，搖勻，用0.45um微孔濾膜濾過，取續濾液，即得；測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測定，即得；本發明藥物組合物凝膠每克含葛根以葛根素C21H20O9計，不得少于1.0mg。
本發明藥物組合物凝膠制劑的質量控制方法優選如下鑒別方法或含量測定中的一種或幾種A.取本發明藥物組合物凝膠10g，研磨成漿狀，用80ml甲醇以350W，59kHz超聲1小時，濾過，蒸干，殘渣加水30ml溶解，加乙醚11ml，振搖，分取乙醚液，揮干，殘渣加4％香草醛硫酸溶液2滴，即顯棕紅、紫紅、污綠，最后呈藍色；B.取本發明藥物組合物凝膠10g，研磨成漿狀，用80ml甲醇以350W，59kHz超聲1小時，濾過，蒸干，殘渣加水10ml溶解，加正丁醇11ml振搖，分取正丁醇液，用蒸餾水洗滌，取正丁醇液2ml，加鎂粉與1ml鹽酸，即產生泡沫，泡沫顯淡紅色，溶液漸變為橙黃色；另取剩余的正丁醇液，置水浴上蒸干，殘渣加無水乙醇使溶解，加氫氧化鈉試液，顯深黃色；再加稀鹽酸試液，顯淡黃色；C.取本發明藥物組合物凝膠，研磨成漿狀，取5g，加26％乙醇溶液46ml，加熱回流30分鐘，放冷，濾過，濾液蒸干，殘渣加甲醇5ml溶解，作為供試品溶液；另取葛根素對照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作為對照品溶液；照薄色譜法試驗，吸取上述溶液各5μl，分別點于同一硅膠H薄層板上，以三氯甲烷-甲醇-水6∶3∶0.15為展開劑，展開，取出，晾干；置365nm紫外光燈下檢視；供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，應顯相同顏色的熒光斑點；D.取本發明藥物組合物凝膠，研磨成漿狀，取20g，加甲醇100ml，用功率350W，頻率59kHz超聲30分鐘，取出，放冷，濾過，蒸干，殘渣加水20ml溶解，用乙醚萃取3次，每次30ml，合并乙醚液，加入無水硫酸鈉2g，攪拌，濾過，揮干，殘渣加乙酸乙酯1ml使溶解，作為供試品溶液；另取白術對照藥材1.5g，同法制成對照藥材溶液；照薄色譜法試驗，吸取上述溶液各5μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以30-60℃石油醚-乙酸乙酯4.5∶1為展開劑，展開，取出，晾干；噴以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加熱2-3分鐘，置365nm紫外光燈下檢視；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，應顯相同的熒光斑點；E.取本發明藥物組合物凝膠，研磨成漿狀，取40g，加正己烷200ml，用功率350W，頻率59kHz超聲處理40分鐘，取出，放冷，濾過，回收溶劑，殘渣加正己烷1ml使溶解，作為供試品溶液；另取廣藿香對照藥材0.5g，加60-90℃石油醚50ml，加熱回流30分鐘，濾過，揮干，殘渣加環己烷0.5ml溶解，作為對照藥材溶液；照薄色譜法試驗，吸取上述溶液各10μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以30-60℃石油醚-乙酸乙酯4.5∶1為展開劑，展開，取出，晾干；噴以5％茴香醛硫酸溶液，在105℃加熱至斑點顯色清晰；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，應顯相同顏色的斑點。
含量測定色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；甲醇-水16∶84為流動相；檢測波長為250nm；理論板數按葛根素峰計算應不低于3000；對照品溶液的制備取葛根素對照品，加甲醇制成每1ml含30μg的溶液，即得；供試品溶液的制備取本發明藥物組合物凝膠，研磨成漿狀，取1g，精密稱定，加26％乙醇100ml，稱重，用功率350W，頻率59kHz超聲處理35分鐘，放冷，再次稱重，用26％乙醇補足減失的重量，搖勻，用0.45um微孔濾膜濾過，取續濾液，即得；測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測定，即得；本發明藥物組合物凝膠每克含葛根以葛根素C21H20O9計，不得少于1.0mg。
本發明藥物組合物凝膠制劑的質量控制方法優選如下鑒別方法或含量測定中的一種或幾種A.取本發明藥物組合物凝膠10g，研磨成漿狀，用120ml甲醇以350W，59kHz超聲1小時，濾過，蒸干，殘渣加水30ml溶解，加乙醚9ml，振搖，分取乙醚液，揮干，殘渣加5.5％香草醛硫酸溶液2滴，即顯棕紅、紫紅、污綠，最后呈藍色；B.取本發明藥物組合物凝膠10g，研磨成漿狀，用120ml甲醇以350W，59kHz超聲1小時，濾過，蒸干，殘渣加水10ml溶解，加正丁醇9ml振搖，分取正丁醇液，用蒸餾水洗滌，取正丁醇液2ml，加鎂粉與1ml鹽酸，即產生泡沫，泡沫顯淡紅色，溶液漸變為橙黃色；另取剩余的正丁醇液，置水浴上蒸干，殘渣加無水乙醇使溶解，加氫氧化鈉試液，顯深黃色；再加稀鹽酸試液，顯淡黃色；C.取本發明藥物組合物凝膠，研磨成漿狀，取5g，加34％乙醇溶液54ml，加熱回流30分鐘，放冷，濾過，濾液蒸干，殘渣加甲醇5ml溶解，作為供試品溶液；另取葛根素對照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作為對照品溶液；照薄色譜法試驗，吸取上述溶液各5μl，分別點于同一硅膠H薄層板上，以三氯甲烷-甲醇-水8∶16∶0.35為展開劑，展開，取出，晾干；置365nm紫外光燈下檢視；供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，應顯相同顏色的熒光斑點；D.取本發明藥物組合物凝膠，研磨成漿狀，取20g，加甲醇100ml，用功率350W，頻率59kHz超聲30分鐘，取出，放冷，濾過，蒸干，殘渣加水20ml溶解，用乙醚萃取3次，每次30ml，合并乙醚液，加入無水硫酸鈉2g，攪拌，濾過，揮干，殘渣加乙酸乙酯1ml使溶解，作為供試品溶液；另取白術對照藥材1.5g，同法制成對照藥材溶液；照薄色譜法試驗，吸取上述溶液各5μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以30～60℃石油醚-乙酸乙酯5.5∶1為展開劑，展開，取出，晾干；噴以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加熱2～3分鐘，置365nm紫外光燈下檢視；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，應顯相同的熒光斑點；E.取本發明藥物組合物凝膠，研磨成漿狀，取40g，加正己烷200ml，用功率350W，頻率59kHz超聲處理40分鐘，取出，放冷，濾過，回收溶劑，殘渣加正己烷1ml使溶解，作為供試品溶液；另取廣藿香對照藥材0.5g，加60～90℃石油醚50ml，加熱回流30分鐘，濾過，揮干，殘渣加環己烷0.5ml溶解，作為對照藥材溶液；照薄色譜法試驗，吸取上述溶液各10μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以30～60℃石油醚-乙酸乙酯5.5∶1為展開劑，展開，取出，晾干；噴以5％茴香醛硫酸溶液，在105℃加熱至斑點顯色清晰；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，應顯相同顏色的斑點。
含量測定色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；甲醇-水34∶66為流動相；檢測波長為250nm；理論板數按葛根素峰計算應不低于3000；對照品溶液的制備取葛根素對照品，加甲醇制成每1ml含30μg的溶液，即得；供試品溶液的制備取本發明藥物組合物凝膠，研磨成漿狀，取1g，精密稱定，加34％乙醇100ml，稱重，用功率350W，頻率59kHz超聲處理55分鐘，放冷，再次稱重，用34％乙醇補足減失的重量，搖勻，用0.45um微孔濾膜濾過，取續濾液，即得；測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測定，即得；本發明藥物組合物凝膠每克含葛根以葛根素C21H20O9計，不得少于1.0mg。
本發明藥物組合物凝膠制劑的揮發油提取工藝、水提取工藝及醇沉工藝重現性良好。工藝重現性實驗表明本發明藥物組合物和凝膠制劑的制備工藝具有較好的重現性和可行性。波長選擇取葛根素對照品溶液，在200nm-400nm的波長范圍內掃描，本發明藥物組合物凝膠在250nm處有最大吸收，選擇250nm作為本發明藥物組合物凝膠的檢測波長。流動相的選擇實驗證明甲醇-水(25∶75)；柱溫室溫；流速1.0ml/min；在此條件下葛根素與其他組分均達到基線分離，而且峰形較好。葛根素在0.00614～0.0614mg/ml范圍內呈良好的線性關系。精密度實驗RSD為0.4％，表明儀器的精密度良好。穩定性實驗RSD為1.0％，表明供試品溶液在8小時內基本穩定。重復性實驗RSD為0.72％，表明本方法的重復性良好。加樣回收率實驗平均回收率為102.2％，RSD為1.3％，表明本法具有良好的回收率。本發明藥物組合物凝膠制劑軟硬適中，甜度適中，口感較佳。
小兒腹瀉寧制劑主要用于治療用于小兒腹瀉嘔吐，肌熱口渴，消化不良，消瘦倦怠，舌淡苔白。目前，現有上市的有糖漿劑和顆粒劑，但由于主要成分均溶解于溶液中，有些成分的口味難以掩蓋，使兒童不愿意服用。本發明藥物組合物凝膠制劑在原有處方的基礎上制成了深受兒童喜愛的果凍凝膠，由于活性成分在凝膠基質中，掩蓋了不良味道，在患者服用時在口感好，味道適宜，小兒十分愿意服用，減少了大人勸喂的苦惱，提高了小兒服藥的順應性。
下述實驗例和實施例用于進一步說明但不限于本發明。
實驗例1 揮發油提取正交實驗(1)預實驗取本發明藥物組合物白術、藿香、木香置蒸餾提取裝置中，加8倍量水，浸泡1小時后，回流7小時提取餾液，觀察餾液的增加情況。待回流6小時后，餾液中揮發油的量不再增加，此時餾液量為500ml。
(2)因素水平表參照預實驗，收集餾液500ml，以鹽析法分離揮發油，以揮發油得量為指標，選取加水倍數、浸泡時間兩個因素作為考察對象，各取兩個水平因素水平如下表1所示。
表1 蒸餾正交實驗因素水平表
(3)實驗方法及數據照預實驗稱取藥材共9份。按表2選用的L4(23)表安排實驗，參照揮發油測定法進行蒸餾提取，得含揮發油的餾液。收集含揮發油的餾液500ml，轉移至分液漏斗中，加入相當于餾液1/10的NaCl，靜置分層，分離得揮發油，稱定其質量。結果見表2。
表2 揮發油提取正交實驗設計及數據
(4)方差分析正交實驗數據經方差分析，結果見表3。
表3 揮發油得量方差分析表
F0.01(1，1)＝405.0F0.05(1，1)＝161.0F0.10(1，1)＝39.9
結論以揮發油得量為考察指標，由極差R值的大小顯示，A、B兩因素均影響不顯著，因此確定揮發油提取的最佳工藝條件為A1B1，即加6倍藥材量的水，浸泡1.0h后，收集餾液500ml。
實驗例2 水提取工藝對比及驗證實驗每次稱取本發明藥物組合物原料藥材黨參150g、茯苓200g、葛根250g、甘草50g，共計650g，稱取九份。設計加水量為6、8、10倍量三種水平，每個水平重復三次實驗。每份藥材中按本發明藥物組合物稱取藥材白術200g、廣藿香50g、木香50g，共300g，浸泡1.0h后，收集餾液500ml，藥渣與其余四味按照設計的加水量加水煎煮兩次，每次2小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成相對密度為1.20(70～80℃測)浸膏，稱定重量，測定其中葛根素的含量。結果見表4。
表4 水提取對比及驗證實驗(n＝9)
上表1、2、3號實驗結果表明，葛根素總量無明顯差異，數據相對平行，工藝重現性良好。
實驗例3 醇沉工藝的研究(1)因素水平表以葛根素的總量為評價指標，選取清膏相對密度、乙醇含量、靜置時間兩個因素為考察對象，各取三個水平，因素水平如下所示表5 醇沉正交實驗因素水平表
(2)實驗方法及數據參照預實驗及蒸餾和水提取優選工藝，每次稱取藥材白術200g、廣藿香50g、木香50g，共300g，加6倍藥材量的水，浸泡1.0h后，收集餾液500ml，藥渣與其余四味藥材(黨參150g、茯苓200g、葛根250g、甘草50g，共計650g)加6倍量水煎煮兩次，每次2小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮，按表7選用的L9(34)表安排實驗，濾液回收乙醇并濃縮至相對密度1.20(60～65℃)，稱定，測定葛根素的含量。結果如下表所示。
表6 正交實驗設計及結果
(3)方差分析正交實驗數據經方差分析，結果見表7。
表7 葛根素總量方差分析表
F0.10(2，2)＝9.0F0.05(2，2)＝19.0F0.01(2，2)＝99.0結論以葛根素總量為考察指標，由極差大小顯示，各因素作用主次為B＞A＞C。方差分析結果表明B因素含醇量有顯著性差異，選擇其2水平，即B2。因此，確定A1B2C1為本發明藥物組合物的醇沉工藝，即清膏濃縮至相對密度為1.10～1.15(85℃測)，加入乙醇至含醇量為50％，靜置12h，取上清液濾過，濾液回收乙醇，即得。醇沉上清液濃縮至相對密度為1.20(60～65℃測)左右時，藥液基本無醇味。
實驗例4 中試實驗檢測色澤、口感、葛根素含量等項。重復三次實驗，考察整個制備工藝數據的重現性。結果見表8。
表8 三批中試樣品及其具體的參數
實驗例5 提取溶劑及提取方法的選擇供試品溶液的制備取本發明藥物組合物凝膠，研磨成漿狀，精密稱取6份，每份1克①②加入甲醇100ml，稱重，超聲處理(功率350W，頻率59kHz)1小時，放冷，稱重，用甲醇補足損失的量，搖勻，濾過，即得。
③④精密加入30％乙醇水溶液100ml，稱重，超聲處理(功率350W，頻率59kHz)1小時，放冷，稱重，用30％乙醇水溶液補足損失的量，搖勻，濾過，即得。
⑤⑥精密加入乙醇100ml，稱重，超聲處理(功率350W，頻率59kHz)1小時，放冷，稱重，用乙醇補足損失的量，濾過，即得。
吸取上述各供試品溶液按擬定的條件測定，結果見表9。
表9 不同提取方法的含量測定結果
根據以上實驗結果，選擇30％乙醇超聲作為本發明藥物組合物凝膠的提取方法。
實驗例6 提取時間的考察供試品溶液的制備精密稱取研磨成漿狀后的本發明藥物組合物凝膠1g(6份)，精密加入30％乙醇100ml，稱重，分別超聲處理(功率350W，頻率59kHz)30分鐘、45分鐘、60分鐘，放冷，稱重，用30％乙醇補足損失的量，濾過，即得。吸取上述各供試品溶液按擬定的條件測定，結果見表10。
表10 不同提取時間的含量測定結果
根據以上測定結果，綜合考慮提取效果和分析時間，最終選45分鐘作為本發明藥物組合物凝膠的提取時間。
下述實施例均能實現上述實驗例所述的效果。
具體實施例方式
實施例1黨參150g 白術200g 茯苓200g 葛根250g甘草50g 藿香50g木香50g 海藻酸鈉10g 蔗糖100g 阿司帕坦1g 枸櫞酸2g 山梨酸鉀1g。
取白術、藿香、木香加2400g水蒸餾，收集餾液500g；藥渣與黨參、茯苓、葛根、甘草四味每次加水煎煮兩次，每次2小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮，放冷，加入乙醇使含醇量達50％，靜置，濾過；濾液回收乙醇并濃縮至60～65℃下相對密度為1.20的清膏，加650g水稀釋，濾過；另取蔗糖、阿司帕坦、枸櫞酸及山梨酸鉀，加水加熱至溶解，濾過，加入到上述藥液中；再加入海藻酸鈉，攪拌，加蒸餾液及水攪拌并煮沸至80℃下相對密度為1.15的凝膠劑。
實施例2黨參105g 白術245g 茯苓155g 葛根295g 甘草35g 藿香65g木香40g 海藻酸鈉14g 蔗糖55g 阿司帕坦1.5g 枸櫞酸1.5g 山梨酸鉀1.8g。
取白術、藿香、木香加2450g水蒸餾，收集餾液460g；藥渣與黨參、茯苓、葛根、甘草四味每次加水煎煮3次，每次3小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮，放冷，加入乙醇使含醇量達50％，靜置，濾過；濾液回收乙醇并濃縮至60～65℃下相對密度為1.05的清膏，加450g水稀釋，濾過；另取蔗糖、阿司帕坦、枸櫞酸及山梨酸鉀，加水加熱至溶解，濾過，加入到上述藥液中；再加入海藻酸鈉，攪拌，加餾液及水攪拌并煮沸至84℃下相對密度為1.24的凝膠劑。
實施例3黨參195g 白術155g茯苓245g 葛根205g 甘草65g 藿香35g木香60g 海藻酸鈉6g 蔗糖145g 阿司帕坦0.6g 枸櫞酸3g 山梨酸鉀0.8g。
取白術、藿香、木香加2250g水蒸餾，收集餾液540g；藥渣與黨參、茯苓、葛根、甘草四味每次加水煎煮4次，每次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮，放冷，加入乙醇使含醇量達50％，靜置，濾過；濾液回收乙醇并濃縮至60～65℃下相對密度為1.30的清膏，加850g水稀釋，濾過；另取蔗糖、阿司帕坦、枸櫞酸及山梨酸鉀，加水加熱至溶解，濾過，加入到上述藥液中；再加入海藻酸鈉，攪拌，加蒸餾液及水攪拌并煮沸至76℃下相對密度為1.10的凝膠劑。
實施例4鑒別方法A.取實施例1內容物10g，研磨成漿狀，用100ml甲醇以350W，59kHz超聲1小時，濾過，蒸干，殘渣加水30ml溶解，加乙醚10ml，振搖，分取乙醚液，揮干，殘渣加5％香草醛硫酸溶液2滴，即顯棕紅、紫紅、污綠，最后呈藍色；B.取實施例1內容物10g，研磨成漿狀，用100ml甲醇以350W，59kHz超聲1小時，濾過，蒸干，殘渣加水10ml溶解，加正丁醇10ml振搖，分取正丁醇液，用蒸餾水洗滌，取正丁醇液2ml，加鎂粉與鹽酸1ml，即產生泡沫，泡沫顯淡紅色，溶液漸變為橙黃色；另取剩余的正丁醇液，置水浴上蒸干，殘渣加無水乙醇使溶解，加氫氧化鈉試液，顯深黃色；再加稀鹽酸試液，顯淡黃色；C.取實施例1內容物，研磨成漿狀，取5g，加30％乙醇溶液50ml，加熱回流30分鐘，放冷，濾過，濾液蒸干，殘渣加甲醇5ml溶解，作為供試品溶液；另取葛根素對照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作為對照品溶液；照薄色譜法試驗，吸取上述溶液各5μl，分別點于同一硅膠H薄層板上，以三氯甲烷-甲醇-水7∶2.5∶0.25為展開劑，展開，取出，晾干；置365nm紫外光燈下檢視；供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，應顯相同顏色的熒光斑點；D.取實施例1內容物，研磨成漿狀，取20g，加甲醇100ml，用功率350W，頻率59kHz超聲30分鐘，取出，放冷，濾過，蒸干，殘渣加水20ml溶解，用乙醚萃取3次，每次30ml，合并乙醚液，加入無水硫酸鈉2g，攪拌，濾過，揮干，殘渣加乙酸乙酯1ml使溶解，作為供試品溶液；另取白術對照藥材1.5g，同法制成對照藥材溶液；照薄色譜法試驗，吸取上述溶液各5μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以30～60℃石油醚-乙酸乙酯5∶1為展開劑，展開，取出，晾干；噴以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加熱2～3分鐘，置365nm紫外光燈下檢視；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，應顯相同的熒光斑點；E.取實施例1內容物，研磨成漿狀，取40g，加正己烷200ml，用功率350W，頻率59kHz超聲處理40分鐘，取出，放冷，濾過，回收溶劑，殘渣加正己烷1ml使溶解，作為供試品溶液；另取廣藿香對照藥材0.5g，加60～90℃石油醚50ml，加熱回流30分鐘，濾過，揮干，殘渣加環己烷0.5ml溶解，作為對照藥材溶液；照薄色譜法試驗，吸取上述溶液各10μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以30～60℃石油醚-乙酸乙酯5∶1為展開劑，展開，取出，晾干；噴以5％茴香醛硫酸溶液，在105℃加熱至斑點顯色清晰；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，應顯相同顏色的斑點。
含量測定色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；甲醇-水25∶75為流動相；檢測波長為250nm；理論板數按葛根素峰計算應不低于3000；對照品溶液的制備取葛根素對照品，加甲醇制成每1ml含30μg的溶液，即得；供試品溶液的制備取實施例1內容物，研磨成漿狀，取1g，精密稱定，精密加入30％乙醇100ml，稱重，用功率350W，頻率59kHz超聲處理45分鐘，放冷，再次稱重，用30％乙醇補足減失的重量，搖勻，用0.45um微孔濾膜濾過，取續濾液，即得；測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測定，即得；本發明藥物組合物凝膠每克含葛根以葛根素C21H20O9計，不得少于1.0mg。
實施例5鑒別方法A.取實施例2內容物10g，研磨成漿狀，用80ml甲醇以350W，59kHz超聲1小時，濾過，蒸干，殘渣加水30ml溶解，加乙醚11ml，振搖，分取乙醚液，揮干，殘渣加4％香草醛硫酸溶液2滴，即顯棕紅、紫紅、污綠，最后呈藍色；C.取實施例2內容物，研磨成漿狀，取5g，加26％乙醇溶液46ml，加熱回流30分鐘，放冷，濾過，濾液蒸干，殘渣加甲醇5ml溶解，作為供試品溶液；另取葛根素對照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作為對照品溶液；照薄色譜法試驗，吸取上述溶液各5μl，分別點于同一硅膠H薄層板上，以三氯甲烷-甲醇-水6∶3∶0.15為展開劑，展開，取出，晾干；置365nm紫外光燈下檢視；供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，應顯相同顏色的熒光斑點；E.取實施例2內容物，研磨成漿狀，取40g，加正己烷200ml，用功率350W，頻率59kHz超聲處理40分鐘，取出，放冷，濾過，回收溶劑，殘渣加正己烷1ml使溶解，作為供試品溶液；另取廣藿香對照藥材0.5g，加60～90℃石油醚50ml，加熱回流30分鐘，濾過，揮干，殘渣加環己烷0.5ml溶解，作為對照藥材溶液；照薄色譜法試驗，吸取上述溶液各10μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以30～60℃石油醚-乙酸乙酯4.5∶1為展開劑，展開，取出，晾干；噴以5％茴香醛硫酸溶液，在105℃加熱至斑點顯色清晰；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，應顯相同顏色的斑點。
含量測定色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；甲醇-水16∶84為流動相；檢測波長為250nm；理論板數按葛根素峰計算應不低于3000；對照品溶液的制備取葛根素對照品，加甲醇制成每1ml含30μg的溶液，即得；供試品溶液的制備取實施例2內容物，研磨成漿狀，取1g，精密稱定，加26％乙醇100ml，稱重，用功率350W，頻率59kHz超聲處理35分鐘，放冷，再次稱重，用26％乙醇補足減失的重量，搖勻，用0.45um微孔濾膜濾過，取續濾液，即得；測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測定，即得；本發明藥物組合物凝膠每克含葛根以葛根素C21H20O9計，不得少于1.0mg。
實施例6鑒別方法B.取實施例3內容物10g，研磨成漿狀，用120ml甲醇以350W，59kHz超聲1小時，濾過，蒸干，殘渣加水10ml溶解，加正丁醇9ml振搖，分取正丁醇液，用蒸餾水洗滌，取正丁醇液2ml，加鎂粉與1ml鹽酸，即產生泡沫，泡沫顯淡紅色，溶液漸變為橙黃色；另取剩余的正丁醇液，置水浴上蒸干，殘渣加無水乙醇使溶解，加氫氧化鈉試液，顯深黃色；再加稀鹽酸試液，顯淡黃色；C.取實施例3內容物，研磨成漿狀，取5g，加34％乙醇溶液54ml，加熱回流30分鐘，放冷，濾過，濾液蒸干，殘渣加甲醇5ml溶解，作為供試品溶液；另取葛根素對照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作為對照品溶液；照薄色譜法試驗，吸取上述溶液各5μl，分別點于同一硅膠H薄層板上，以三氯甲烷-甲醇-水8∶16∶0.35為展開劑，展開，取出，晾干；置365nm紫外光燈下檢視；供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，應顯相同顏色的熒光斑點；D.取實施例3內容物，研磨成漿狀，取20g，加甲醇100ml，用功率350W，頻率59kHz超聲30分鐘，取出，放冷，濾過，蒸干，殘渣加水20ml溶解，用乙醚萃取3次，每次30ml，合并乙醚液，加入無水硫酸鈉2g，攪拌，濾過，揮干，殘渣加乙酸乙酯1ml使溶解，作為供試品溶液；另取白術對照藥材1.5g，同法制成對照藥材溶液；照薄色譜法試驗，吸取上述溶液各5μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以30～60℃石油醚-乙酸乙酯5.5∶1為展開劑，展開，取出，晾干；噴以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加熱2～3分鐘，置365nm紫外光燈下檢視；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，應顯相同的熒光斑點；含量測定色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；甲醇-水34∶66為流動相；檢測波長為250nm；理論板數按葛根素峰計算應不低于3000；對照品溶液的制備取葛根素對照品，加甲醇制成每1ml含30μg的溶液，即得；供試品溶液的制備取本實施例3內容物，研磨成漿狀，取1g，精密稱定，加34％乙醇100ml，稱重，用功率350W，頻率59kHz超聲處理55分鐘，放冷，再次稱重，用34％乙醇補足減失的重量，搖勻，用0.45um微孔濾膜濾過，取續濾液，即得；測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測定，即得；本發明藥物組合物凝膠每克含葛根以葛根素C21H20O9計，不得少于1.0mg。
實施例7鑒別方法A.取實施例1內容物10g，研磨成漿狀，用100ml甲醇以350W，59kHz超聲1小時，濾過，蒸干，殘渣加水30ml溶解，加乙醚10ml，振搖，分取乙醚液，揮干，殘渣加5％香草醛硫酸溶液2滴，即顯棕紅、紫紅、污綠，最后呈藍色；
B.取實施例1內容物10g，研磨成漿狀，用100ml甲醇以350W，59kHz超聲1小時，濾過，蒸干，殘渣加水10ml溶解，加正丁醇10ml振搖，分取正丁醇液，用蒸餾水洗滌，取正丁醇液2ml，加鎂粉與鹽酸1ml，即產生泡沫，泡沫顯淡紅色，溶液漸變為橙黃色；另取剩余的正丁醇液，置水浴上蒸干，殘渣加無水乙醇使溶解，加氫氧化鈉試液，顯深黃色；再加稀鹽酸試液，顯淡黃色；D.取實施例1內容物，研磨成漿狀，取20g，加甲醇100ml，用功率350W，頻率59kHz超聲30分鐘，取出，放冷，濾過，蒸干，殘渣加水20ml溶解，用乙醚萃取3次，每次30ml，合并乙醚液，加入無水硫酸鈉2g，攪拌，濾過，揮干，殘渣加乙酸乙酯1ml使溶解，作為供試品溶液；另取白術對照藥材1.5g，同法制成對照藥材溶液；照薄色譜法試驗，吸取上述溶液各5μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以30～60℃石油醚-乙酸乙酯5∶1為展開劑，展開，取出，晾干；噴以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加熱2～3分鐘，置365nm紫外光燈下檢視；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，應顯相同的熒光斑點；含量測定色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；甲醇-水25∶75為流動相；檢測波長為250nm；理論板數按葛根素峰計算應不低于3000；對照品溶液的制備取葛根素對照品，加甲醇制成每1ml含30μg的溶液，即得；供試品溶液的制備取實施例1內容物，研磨成漿狀，取1g，精密稱定，精密加入30％乙醇100ml，稱重，用功率350W，頻率59kHz超聲處理45分鐘，放冷，再次稱重，用30％乙醇補足減失的重量，搖勻，用0.45um微孔濾膜濾過，取續濾液，即得；測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測定，即得；本發明藥物組合物凝膠每克含葛根以葛根素C21H20O9計，不得少于1.0mg。
實施例8鑒別方法
A.取實施例3內容物10g，研磨成漿狀，用120ml甲醇以350W，59kHz超聲1小時，濾過，蒸干，殘渣加水30ml溶解，加乙醚9ml，振搖，分取乙醚液，揮干，殘渣加5.5％香草醛硫酸溶液2滴，即顯棕紅、紫紅、污綠，最后呈藍色；B.取實施例3內容物10g，研磨成漿狀，用120ml甲醇以350W，59kHz超聲1小時，濾過，蒸干，殘渣加水10ml溶解，加正丁醇9ml振搖，分取正丁醇液，用蒸餾水洗滌，取正丁醇液2ml，加鎂粉與1ml鹽酸，即產生泡沫，泡沫顯淡紅色，溶液漸變為橙黃色；另取剩余的正丁醇液，置水浴上蒸干，殘渣加無水乙醇使溶解，加氫氧化鈉試液，顯深黃色；再加稀鹽酸試液，顯淡黃色；C.取實施例3內容物，研磨成漿狀，取5g，加34％乙醇溶液54ml，加熱回流30分鐘，放冷，濾過，濾液蒸干，殘渣加甲醇5ml溶解，作為供試品溶液；另取葛根素對照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作為對照品溶液；照薄色譜法試驗，吸取上述溶液各5μl，分別點于同一硅膠H薄層板上，以三氯甲烷-甲醇-水8∶16∶0.35為展開劑，展開，取出，晾干；置365nm紫外光燈下檢視；供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，應顯相同顏色的熒光斑點；D.取實施例3內容物，研磨成漿狀，取20g，加甲醇100ml，用功率350W，頻率59kHz超聲30分鐘，取出，放冷，濾過，蒸干，殘渣加水20ml溶解，用乙醚萃取3次，每次30ml，合并乙醚液，加入無水硫酸鈉2g，攪拌，濾過，揮干，殘渣加乙酸乙酯1ml使溶解，作為供試品溶液；另取白術對照藥材1.5g，同法制成對照藥材溶液；照薄色譜法試驗，吸取上述溶液各5μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以30～60℃石油醚-乙酸乙酯5.5∶1為展開劑，展開，取出，晾干；噴以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加熱2～3分鐘，置365nm紫外光燈下檢視；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，應顯相同的熒光斑點；E.取實施例3內容物，研磨成漿狀，取40g，加正己烷200ml，用功率350W，頻率59kHz超聲處理40分鐘，取出，放冷，濾過，回收溶劑，殘渣加正己烷1ml使溶解，作為供試品溶液；另取廣藿香對照藥材0.5g，加60～90℃石油醚50ml，加熱回流30分鐘，濾過，揮干，殘渣加環己烷0.5ml溶解，作為對照藥材溶液；照薄色譜法試驗，吸取上述溶液各10μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以30～60℃石油醚-乙酸乙酯5.5∶1為展開劑，展開，取出，晾干；噴以5％茴香醛硫酸溶液，在105℃加熱至斑點顯色清晰；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，應顯相同顏色的斑點。
實施例9鑒別方法B.取實施例1內容物10g，研磨成漿狀，用100ml甲醇以350W，59kHz超聲1小時，濾過，蒸干，殘渣加水10ml溶解，加正丁醇10ml振搖，分取正丁醇液，用蒸餾水洗滌，取正丁醇液2ml，加鎂粉與鹽酸1ml，即產生泡沫，泡沫顯淡紅色，溶液漸變為橙黃色；另取剩余的正丁醇液，置水浴上蒸干，殘渣加無水乙醇使溶解，加氫氧化鈉試液，顯深黃色；再加稀鹽酸試液，顯淡黃色；D.取實施例1內容物，研磨成漿狀，取20g，加甲醇100ml，用功率350W，頻率59kHz超聲30分鐘，取出，放冷，濾過，蒸干，殘渣加水20ml溶解，用乙醚萃取3次，每次30ml，合并乙醚液，加入無水硫酸鈉2g，攪拌，濾過，揮干，殘渣加乙酸乙酯1ml使溶解，作為供試品溶液；另取白術對照藥材1.5g，同法制成對照藥材溶液；照薄色譜法試驗，吸取上述溶液各5μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以30～60℃石油醚-乙酸乙酯5∶1為展開劑，展開，取出，晾干；噴以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加熱2～3分鐘，置365nm紫外光燈下檢視；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，應顯相同的熒光斑點；E.取實施例1內容物，研磨成漿狀，取40g，加正己烷200ml，用功率350W，頻率59kHz超聲處理40分鐘，取出，放冷，濾過，回收溶劑，殘渣加正己烷1ml使溶解，作為供試品溶液；另取廣藿香對照藥材0.5g，加60～90℃石油醚50ml，加熱回流30分鐘，濾過，揮干，殘渣加環己烷0.5ml溶解，作為對照藥材溶液；照薄色譜法試驗，吸取上述溶液各10μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以30～60℃石油醚-乙酸乙酯5∶1為展開劑，展開，取出，晾干；噴以5％茴香醛硫酸溶液，在105℃加熱至斑點顯色清晰；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，應顯相同顏色的斑點。
實施例10含量測定色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；甲醇-水16∶84為流動相；檢測波長為250nm；理論板數按葛根素峰計算應不低于3000；對照品溶液的制備取葛根素對照品，加甲醇制成每1ml含30μg的溶液，即得；供試品溶液的制備取實施例2內容物，研磨成漿狀，取1g，精密稱定，加26％乙醇100ml，稱重，用功率350W，頻率59kHz超聲處理35分鐘，放冷，再次稱重，用26％乙醇補足減失的重量，搖勻，用0.45um微孔濾膜濾過，取續濾液，即得；測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測定，即得；本發明藥物組合物凝膠每克含葛根以葛根素C21H20O9計，不得少于1.0mg。
權利要求
1.一種治療小兒腹瀉、嘔吐的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的原料組成為黨參100-200重量份白術150-250重量份 茯苓150-250重量份葛根200-300重量份甘草30-70重量份藿香30-70重量份木香30-70重量份 海藻酸鈉5-15重量份 蔗糖50-150重量份阿司帕坦0.5-2重量份 枸櫞酸1-4重量份山梨酸鉀0.5-2重量份。
2.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的原料組成為黨參150重量份 白術200重量份茯苓200重量份 葛根250重量份甘草50重量份 藿香50重量份 木香50重量份 海藻酸鈉10重量份蔗糖100重量份 阿司帕坦1重量份 枸櫞酸2重量份 山梨酸鉀1重量份。
3.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的原料組成為黨參105重量份 白術245重量份 茯苓155重量份葛根295重量份甘草35重量份 藿香65重量份 木香40重量份 海藻酸鈉14重量份蔗糖55重量份 阿司帕坦1.5重量份 枸櫞酸1.5重量份 山梨酸鉀1.8重量份。
4.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的原料組成為黨參195重量份 白術155重量份 茯苓245重量份 葛根205重量份甘草65重量份 藿香35重量份 木香60重量份 海藻酸鈉6重量份蔗糖145重量份 阿司帕坦0.6重量份 枸櫞酸3重量份 山梨酸鉀0.8重量份。
5.如權利要求1-4任一所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于凝膠制劑的制備方法為取白術、藿香、木香加上述三味原料藥重量總和6-10倍重量份的水蒸餾，收集蒸餾液450-550重量份；藥渣與黨參、茯苓、葛根、甘草四味每次加水煎煮2-4次，每次1-3小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮，放冷，加入乙醇使含醇量達50％，靜置，濾過；濾液回收乙醇并濃縮至60-65℃下相對密度為1.00-1.40的清膏，加400-900重量份水稀釋，濾過；另取蔗糖、阿司帕坦、枸櫞酸及山梨酸鉀，加水加熱至溶解，濾過，加入到上述藥液中；再加入海藻酸鈉，攪拌，加蒸餾液及水攪拌并煮沸至75-85℃下相對密度為1.05-1.25的凝膠劑。
6.如權利要求5所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于凝膠制劑的制備方法為取白術、藿香、木香加上述三味原料藥重量總和8倍重量份的水蒸餾，收集餾液500重量份；藥渣與黨參、茯苓、葛根、甘草四味每次加水煎煮兩次，每次2小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮，放冷，加入乙醇使含醇量達50％，靜置，濾過；濾液回收乙醇并濃縮至60-65℃下相對密度為1.20的清膏；加650重量份水稀釋，濾過；另取蔗糖、阿司帕坦、枸櫞酸及山梨酸鉀，加水加熱至溶解，濾過，加入到上述藥液中；再加入海藻酸鈉，攪拌，加蒸餾液及水攪拌并煮沸至80℃下相對密度為1.15的凝膠劑。
7.如權利要求5所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于凝膠制劑的制備方法為取白術、藿香、木香加上述三味原料藥重量總和7倍重量份的水蒸餾，收集蒸餾液460重量份；藥渣與黨參、茯苓、葛根、甘草四味每次加水煎煮3次，每次3小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮，放冷，加入乙醇使含醇量達50％，靜置，濾過；濾液回收乙醇并濃縮至60-65℃下相對密度為1.05的清膏，加450重量份水稀釋，濾過；另取蔗糖、阿司帕坦、枸櫞酸及山梨酸鉀，加水加熱至溶解，濾過，加入到上述藥液中；再加入海藻酸鈉，攪拌，加餾液及水攪拌并煮沸至84℃下相對密度為1.24的凝膠劑。
8.如權利要求1-4任一所述的藥物組合物的質量控制方法，其特征在于該方法包括如下鑒別或含量測定中的一種或幾種A.取本發明藥物組合物凝膠10g，研磨成漿狀，用75-125ml甲醇以350W，59kHz超聲1小時，濾過，蒸干，殘渣加水30ml溶解，加乙醚8-12ml，振搖，分取乙醚液，揮干，殘渣加4-6％香草醛硫酸溶液2滴，即顯棕紅、紫紅、污綠，最后呈藍色；B.取本發明藥物組合物凝膠10g，研磨成漿狀，用75-125ml甲醇以350W，59kHz超聲1小時，濾過，蒸干，殘渣加水10ml溶解，加正丁醇8-12ml振搖，分取正丁醇液，用蒸餾水洗滌，取正丁醇液2ml，加鎂粉與1ml鹽酸，即產生泡沫，泡沫顯淡紅色，溶液漸變為橙黃色；另取剩余的正丁醇液，置水浴上蒸干，殘渣加無水乙醇使溶解，加氫氧化鈉試液，顯深黃色；再加稀鹽酸試液，顯淡黃色；C.取本發明藥物組合物凝膠，研磨成漿狀，取5g，加25-35％乙醇溶液45-55ml，加熱回流30分鐘，放冷，濾過，濾液蒸干，殘渣加甲醇5ml溶解，作為供試品溶液；另取葛根素對照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作為對照品溶液；照薄色譜法試驗，吸取上述溶液各5μl，分別點于同一硅膠H薄層板上，以三氯甲烷-甲醇-水6-8∶1.5-3.5∶0.1-0.4為展開劑，展開，取出，晾干；置365nm紫外光燈下檢視；供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，應顯相同顏色的熒光斑點；D.取本發明藥物組合物凝膠，研磨成漿狀，取20g，加甲醇100ml，用功率350W，頻率59kHz超聲30分鐘，取出，放冷，濾過，蒸干，殘渣加水20ml溶解，用乙醚萃取3次，每次30ml，合并乙醚液，加入無水硫酸鈉2g，攪拌，濾過，揮干，殘渣加乙酸乙酯1ml使溶解，作為供試品溶液；另取白術對照藥材1.5g，同法制成對照藥材溶液；照薄色譜法試驗，吸取上述溶液各5μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以30-60℃石油醚-乙酸乙酯4-6∶1為展開劑，展開，取出，晾干；噴以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加熱2-3分鐘，置365nm紫外光燈下檢視；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，應顯相同的熒光斑點；E.取本發明藥物組合物凝膠，研磨成漿狀，取40g，加正己烷200ml，用功率350W，頻率59kHz超聲處理40分鐘，取出，放冷，濾過，回收溶劑，殘渣加正己烷1ml使溶解，作為供試品溶液；另取廣藿香對照藥材0.5g，加60-90℃石油醚50ml，加熱回流30分鐘，濾過，揮干，殘渣加環己烷0.5ml溶解，作為對照藥材溶液；照薄色譜法試驗，吸取上述溶液各10μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以30-60℃石油醚-乙酸乙酯4-6∶1為展開劑，展開，取出，晾干；噴以5％茴香醛硫酸溶液，在105℃加熱至斑點顯色清晰；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，應顯相同顏色的斑點；含量測定色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；甲醇-水15-35∶65-85為流動相；檢測波長為250nm；理論板數按葛根素峰計算應不低于3000；對照品溶液的制備取葛根素對照品，加甲醇制成每1ml含30μg的溶液，即得；供試品溶液的制備取本發明藥物組合物凝膠，研磨成漿狀，取1g，精密稱定，加25-35％乙醇100ml，稱重，用功率350W，頻率59kHz超聲處理30-60分鐘，放冷，再次稱重，用25-35％乙醇補足減失的重量，搖勻，用0.45um微孔濾膜濾過，取續濾液，即得；測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測定，即得；本發明藥物組合物凝膠每克含葛根以葛根素C21H20O9計，不得少于1.0mg。
9.如權利要求8所述的藥物組合物的質量控制方法，其特征在于該方法包括如下鑒別或含量測定中的一種或幾種A.取本發明藥物組合物凝膠10g，研磨成漿狀，用100ml甲醇以350W，59kHz超聲1小時，濾過，蒸干，殘渣加水30ml溶解，加乙醚10ml，振搖，分取乙醚液，揮干，殘渣加5％香草醛硫酸溶液2滴，即顯棕紅、紫紅、污綠，最后呈藍色；B.取本發明藥物組合物凝膠10g，研磨成漿狀，用100ml甲醇以350W，59kHz超聲1小時，濾過，蒸干，殘渣加水10ml溶解，加正丁醇10ml振搖，分取正丁醇液，用蒸餾水洗滌，取正丁醇液2ml，加鎂粉與鹽酸1ml，即產生泡沫，泡沫顯淡紅色，溶液漸變為橙黃色；另取剩余的正丁醇液，置水浴上蒸干，殘渣加無水乙醇使溶解，加氫氧化鈉試液，顯深黃色；再加稀鹽酸試液，顯淡黃色；C.取本發明藥物組合物凝膠，研磨成漿狀，取5g，加30％乙醇溶液50ml，加熱回流30分鐘，放冷，濾過，濾液蒸干，殘渣加甲醇5ml溶解，作為供試品溶液；另取葛根素對照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作為對照品溶液；照薄色譜法試驗，吸取上述溶液各5μl，分別點于同一硅膠H薄層板上，以三氯甲烷-甲醇-水7∶2.5∶0.25為展開劑，展開，取出，晾干；置365nm紫外光燈下檢視；供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，應顯相同顏色的熒光斑點；D.取本發明藥物組合物凝膠，研磨成漿狀，取20g，加甲醇100ml，用功率350W，頻率59kHz超聲30分鐘，取出，放冷，濾過，蒸干，殘渣加水20ml溶解，用乙醚萃取3次，每次30ml，合并乙醚液，加入無水硫酸鈉2g，攪拌，濾過，揮干，殘渣加乙酸乙酯1ml使溶解，作為供試品溶液；另取白術對照藥材1.5g，同法制成對照藥材溶液；照薄色譜法試驗，吸取上述溶液各5μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以30-60℃石油醚-乙酸乙酯5∶1為展開劑，展開，取出，晾干；噴以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加熱2-3分鐘，置365nm紫外光燈下檢視；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，應顯相同的熒光斑點；E.取本發明藥物組合物凝膠，研磨成漿狀，取40g，加正己烷200ml，用功率350W，頻率59kHz超聲處理40分鐘，取出，放冷，濾過，回收溶劑，殘渣加正己烷1ml使溶解，作為供試品溶液；另取廣藿香對照藥材0.5g，加60-90℃石油醚50ml，加熱回流30分鐘，濾過，揮干，殘渣加環己烷0.5ml溶解，作為對照藥材溶液；照薄色譜法試驗，吸取上述溶液各10μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以30-60℃石油醚-乙酸乙酯5∶1為展開劑，展開，取出，晾干；噴以5％茴香醛硫酸溶液，在105℃加熱至斑點顯色清晰；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，應顯相同顏色的斑點；含量測定色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；甲醇-水25∶75為流動相；檢測波長為250nm；理論板數按葛根素峰計算應不低于3000；對照品溶液的制備取葛根素對照品，加甲醇制成每1ml含30μg的溶液，即得；供試品溶液的制備取本發明藥物組合物凝膠，研磨成漿狀，取1g，精密稱定，精密加入30％乙醇100ml，稱重，用功率350W，頻率59kHz超聲處理45分鐘，放冷，再次稱重，用30％乙醇補足減失的重量，搖勻，用0.45um微孔濾膜濾過，取續濾液，即得；測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測定，即得；本發明藥物組合物凝膠每克含葛根以葛根素C21H20O9計，不得少于1.0mg。
10.如權利要求1-4任一所述藥物組合物在制備治療小兒腹瀉、嘔吐藥物中的應用。
全文摘要
本發明公開一種治療小兒腹瀉、嘔吐的藥物組合物及其制備工藝和質量控制方法。該組合物主要由黨參、白術、茯苓、葛根、甘草、藿香、木香等制成。其凝膠劑的制備方法為取白術、藿香、木香加水蒸餾，收集蒸餾液；藥渣與黨參、茯苓、葛根、甘草加水煎煮，合并煎液，濾過，濾液濃縮，放冷，加入乙醇，靜置，濾過；濾液回收乙醇并濃縮為清膏，加水稀釋，濾過；另取蔗糖、阿司帕坦、枸櫞酸及山梨酸鉀，加水加熱至溶解，濾過，加入到上述藥液中；再加入海藻酸鈉，攪拌，加蒸餾液及水，攪拌并煮沸，保溫，灌裝，即得。本發明還提供了該藥物組合物在制備治療小兒腹瀉、嘔吐藥物中的用途。
文檔編號A61P1/08GK1895347SQ20061008647
公開日2007年1月17日 申請日期2006年6月23日 優先權日2006年6月23日
發明者徐新盛 申請人:徐新盛