專利名稱：一種治療小兒腹瀉及小兒感染性腹瀉的藥物組合及制備方法
技術領域：
本發明^^及一種治療小兒腹瀉及小兒感染性腹瀉的藥物組合及制備方法。屬于醫藥領域，適用于祛濕止瀉、和中運脾，用于濕困脾土所致的小兒泄瀉。癥見泄瀉、大便稀溏或水樣、腹脹、腹痛、納差、嘔吐、或見發熱、舌淡苔白膩、以及輪狀病毒性腸炎和非感染性腹瀉見上述證候者。
二. 技術背影-
小兒腹瀉是我國嬰幼兒常見病，嚴重影響兒童、特別是嬰幼兒的健康和生長發育，以前主要用西藥抗生素治療，但西藥毒副作用大，而目前的中藥止瀉藥僅針對脾胃虛弱引起的消化道功能紊亂進行治療小兒廣樸止瀉口服液正好彌補前面止瀉藥的不足，無毒副作用，能抑制和殺滅大腸桿菌及輪狀病毒，兼有健脾開胃、退熱、消食和提高機體免疫力等作用。同時，本品富含鉀、鈉、鎂、鋅等人體微量元素，對腹瀉引起的脫水、電解質失衡有調節作用，
本品在新藥研究前，從1978年-1983年共治療小兒腹瀉159例，并與159例西藥組作對照，結果表明小兒廣樸止瀉口服液在退熱、止嘔、止瀉等作用優于西藥組，臨床上小兒易于接受，沒有副作用。該藥的新藥臨床研究是在河南中醫學院等四家國家指定的臨床基地進行，經過三年的臨床觀察，總計觀察患兒477例，總有效率達78.69%。臨床觀察結論為小兒廣樸止瀉口服液治療小兒輪狀病毒性腸炎、致病性大腸桿菌腸炎和非感染性腹瀉具有止瀉速度快，療效好，安全無毒等特點。
本品對由脾虛或感受風寒、濕熱、暑熱和飲食不當引起的非感染性腹瀉有效率達85%，對腹瀉伴有的發熱、腹痛、腹脹、嘔吐、納差等都有很好的治療作用。臨床癥狀消失率分別為％%、 94%、 99%、 98%和85%,且起效快。同時，本品富含鉀、鈉、鎂、鋅等人體微量元素，對腹瀉引起的脫水、電解質失衡有調節作用。通過十余年的系統藥理藥效學、毒理學、生產工藝、質量標準等方面的研究證明本品可控性強，臨床療效確切，沒有毒副作用。
藥效學實驗顯示小兒廣樸止瀉口服液通過抑制胃腸運動功能而起到止瀉作用，并通過實驗證實小兒廣樸止瀉口服液對大腸桿菌055及輪狀病毒所致的腹瀉有顯著療效。經小兒廣樸止瀉口服液治療的大腸桿菌病乳兔內的細菌分離結果證明，該藥液具有抑制和滅殺大腸桿菌的作用。實驗還表明，該藥液能增強脾虛小鼠巨噬細胞的吞噬能力，并具有顯著提高脾虛小鼠周圍血抗體形成的作用，免疫功能的提高對于增強機體抗病毒、抗細菌能力及促進胃腸病變的修復亦起重要作用。
三. 發明目的
本發明是開發一種純中藥制劑，具有標本兼治，既能抑制、殺滅病菌，兼能強身健體、不影響嬰幼兒的生長發育、富含多種微量元素，與"口服補液"有協同作用的治療小兒腹瀉及小兒感染性腹瀉的藥物組合及制備方法。
四. 技術方案-
1. 配方 —
本發明藥物成分有廣藿香、蒼術、茯苓、澤瀉、厚樸(姜制)、車前草、陳皮、六神曲(炒)。
本發明藥物配方組成重量配比范圍(4000支)規格:10ml/支、批量20000支。
厚樸l~1000kg、車前草l~1000kg、澤瀉l~1000kg、陳皮l~1000kg、蒼術l~1000kg、茯苳l~1000kg、六神曲l~1000kg、廣藿香l~1000kg。
本發明使用的增溶劑種類重量配比范圍如下一種或幾種
增溶劑吐溫80(1-99%)、吐溫20 (1-99%)、吐溫40(1-99%)、吐溫60(1-99%);防腐劑苯甲酸鈉l-99%、苯甲酸鉀1-99%、山梨酸卜99%、脫氫醋酸1_99%;矯味劑蔗糖O. 1-100kg、葡萄糖O. 1-100kg、果糖O. 1-100kg、液狀葡萄糖1-99'《,；
2. 制備方法 ■
取原藥材廣藿香、蒼術、茯苓、澤瀉、厚樸、車前草、陳皮、六神曲，經凈制、炮制、配料、提取、精制、過濾、濃縮配制、灌裝、檢漏、包裝等過程即得。
五. 技術優點
本發明的優點是配方獨特，制法合理；屬于醫藥領域，適用于祛濕止瀉、和中運脾。用于濕困脾土所致的小兒泄瀉。癥見泄瀉、大便稀溏或水樣、腹脹、腹痛、納差、嘔吐、或見發熱、舌淡苔白膩、以及輪狀病毒性腸炎和非感染性腹瀉見上述證候者。
六一、實施'實例
l.原藥材的前處理過程及工藝條件(包括炮制、提取、濃縮)1.1廣藿香
l丄l凈制取藥材放于選藥工作臺上，挑選，除去泥土、非藥用部位等雜質，然后，放于洗
藥槽內用水淋洗，每隔5min淋洗一次，每次淋洗2min共淋洗IO次，最后一次淋洗后，用濕布覆蓋，悶潤20min備用。1.1.2切制將潤好的藥材用切藥機切成10 15mm左右的小段。.
1.1.3干燥將切后的藥材，平鋪于干燥盤內，厚度約2cm,放于干燥箱內，50-6(TC干燥，干燥過程中，每隔2h翻動藥材一次并將干燥盤上下調換。干燥10-12小時，待藥材水分降至12%以下時取出，晾涼，稱重，裝于潔凈的容器內，封好，貼上標簽，(注明藥材名稱、規格、批號、重量、加工日期、操作人等)計算收率。入中間站。1.2陳皮
1.2.1凈制取藥材放于選藥工作臺上，挑選，除去泥土、非藥用部位等雜質，然后，放于洗
藥槽內用水淋洗，每隔5min淋洗一次，每次淋洗2min共淋洗5次，最后一次淋洗后，用濕布覆蓋，悶潤20min備用。
1.2.2切制將潤好的藥材用切藥機切成3 5mm的絲。
1.2.3干燥將切后的藥材，平鋪于干燥盤內，厚度約2cm,放于干燥箱內，50-6(TC干燥，十燥過程中，每隔2h翻動藥材一次并將干燥盤上下調換。干燥10-12小時，待藥材水分降至12%以卞時取出，晾涼，稱重，裝于潔凈的容器內，封好，貼上標簽，(注明藥材名稱、規格、批號、重量、加工曰期、操作人等)計算收率。入中間站。1.3蒼術
1.3.1凈制取藥材放于選藥工作臺上，挑選，除去泥土、非藥用部位等雜質，然后，放于洗
藥槽內用水淋洗，每隔5min淋洗一次，每次淋洗2min共淋洗10次，最后一次淋洗后，用濕布覆蓋，悶潤90min，備用。
1.3.2切制將潤好的藥材用切藥機切成2 4mm的厚片。
1.3.3干燥將切后的藥材，平鋪于干燥盤內，厚度約2cm，放于干燥箱內，50-60'C干燥，干燥過程中，每隔2h翻動藥材一次并將干燥盤上下調換。干燥10-12小時，待藥材水分降至12%以下時取出，晾涼，稱重，裝于潔凈的容器內，封好，貼上標簽，(注明藥材名稱、規格、批號、重量、加工日期、操作人等)計算收率。入中間站。 .1.4厚樸
1.4.1凈制取藥材放于選藥工作臺上，挑選，除去泥土、非藥用部位等雜質，然后，放于l藥槽內用水淋洗，每隔5minl淋洗一次，每次淋洗2min共淋洗10次，最后一次淋洗后，汗J濕布覆蓋，悶潤50min備用。
1.4.2切制將潤好的藥材用切藥機切成3 5mm的絲。
1.4.3干燥將切后的藥材，平鋪于干燥盤內，厚度約2cm,放于干燥箱內，50-6(TC干燥，干燥過程中，每隔2h翻動藥材一次并將干燥盤上下調換。干燥10-12小時，待藥材水分降至12%以下時取出，晾涼，稱重，備用。
51.4.4炮制取生姜，洗凈搗爛，加水1L壓榨取汁，姜渣再加水1L重復壓榨一次，合并汁液;取凈厚樸加姜汁拌勻，待藥透汁盡，置炒藥機內，用文火(炒藥溫度200~350°C)炒干，取出，晾千。稱重，裝于潔凈的容器內，封好，貼上標簽，(注明藥材名稱、規格、'批號、重量、加工日期、操作人等)計算收率。入中間站。1.5茯苓 .
1.5.1凈制取藥材放于選藥工作臺上，挑選，除去雜質。稱重，裝于潔凈的容器內，封好，
貼上標簽，(注明藥材名稱、規格、批號、重量、加工日期、操作人等)計算收率。入中間站。
1.6神曲
1.6.1凈制取藥材放于選藥工作臺上，挑選，除去雜質。備用。.
1.6.2炮制選后的藥材置炒藥機內，用文火(炒藥溫度200 350'C)炒至微黃色，取出，晾涼。稱重，裝于潔凈的容器內，封好，貼上標簽，(注明藥材名稱、規格、批號、重量、加工閂期、操作人等)計算收率。入中間站。 .1.7澤瀉 ；
1.7.1凈制取藥材放于選藥工作臺上，挑選，除去泥土等雜質，然后，放于洗藥機內用水反
復淋洗干凈，置于潤藥槽內，加1 1.5倍量水，用濕布覆蓋，悶潤5h，至藥透水盡，取出備用。
1.7.2切制將潤好的藥材用切藥機切成2-4mm的厚片。
1.7.3干燥將切后的藥材，平鋪于干燥盤內，厚度約2cm,放于干燥箱內，6(TC 8(TC干燥，千燥過程中，每隔2h翻動藥材一次并將干燥盤上下調換。干燥10-12小時，待藥材水分降至12%以下時取出，晾涼，稱重，裝于潔凈的容器內，封好，貼上標簽，(注明藥材名稱、規格、批號、重量、加工日期、操作人等)計算收率。入中間站。1.8車前草
1.8.1凈制取藥材放于選藥工作臺上，挑選，除去雜質。稱重，裝于潔凈的容器內，封好，
貼上標簽，(注明藥材名稱、規格、批號、重量、加工日期、操作人等)計算收率。入中間站。
操作執行SOP:
清潔執行SOP:
2.提取操作過程及工藝條件
2.1提取
2.1.1水蒸氣蒸餾法提取揮發油 -
取廣藿香、蒼術、厚樸、陳皮，放于多功能提取罐中，加水1500kg浸泡1小時，然后通入水蒸汽加熱至沸，打開冷凝器，使冷凝液進入油水分離器中，蒸餾時間為5小時，(揮發油收率》0.85%),分出揮發油，備用。蒸餾后的水溶液(約1000L)另器收集，備用。
提取揮發油后的藥渣再加入茯苓、澤瀉、車前草、六神曲，然后水煎煮二次，煎煮溫度為IOCTC，第一次加水2400L，煎煮1.5小時;第二次加水1800L煎煮1小時。.然后合并二次水煎液及蒸餾后的水溶液，用翅片過濾器200目濾布濾過，濾液用雙效濃縮罐減壓(-0.06Mpa -0.09Mpa)濃縮，蒸汽壓力0.1~0.2 Mpa、溫度50~70°C，濃縮至相對密度為1.12-1 14(6(TC測),放出濃縮液。2.1.2超臨界萃取法提取揮發油
取廣藿香、蒼術、厚樸、陳皮用超臨界萃取法提取揮發油。設定條件萃取壓力10
25 MPa、萃取溫度33 48。C、 C02流量2~4 L/min的范圍內。先對萃取釜和分離釜進行預熱，貯灌則進行冷卻。達到預定溫度時，打開C02氣瓶送氣，并打開高壓泵升壓，達到預定壓力時，開始循環萃取，調節C02流量，恒溫恒壓后，萃取預定時間后，從分離釜收集萃取液，備用。 ,2.1.3 醇沉 '
將濃縮液(約65L)放入2N^醇沉罐中,啟動攪拌漿，緩緩加入95%的乙醇,使溶液中含乙醇濃度為75%,，醇沉罐夾層通入冷水冷卻(5-10°〇)24小時,然后放出上清液,用管式離心機離心后.備用。.
2.1.4回收乙醇
取上述上清液加到雙效濃縮罐中通入蒸汽(O.l 0.15MPa)回收乙醇至無醇味,然后將浸'ir放出，得浸膏約58 63L，相對密度U4(60'C).備用。2.1.5水沉
將回收乙醇的藥液放入沉淀罐中，加純化水至90L,攪拌均勻，冷卻(5 10 °C)24小時，過濾，裝入潔凈的容器中，封好，貼上標簽，(注明藥材名稱、規格、批號、重量、加工H期、操作人等)計算收率。入冷庫。3.制劑操作過程及工藝條件3.1配制
3丄1制備單糖漿
向熬糖鍋中加入純化水，打開蒸汽閥門加熱，當溫度達6(TC時，加入蔗糖，邊加熱邊攪拌，沸騰10分鐘，用快快過濾器(80目)趁熱過濾，(壓縮空氣壓力保持0.15Mpa)。3.1.2 配液 '
將批量原料所提取的水提浸膏、揮發油(與13L吐溫-80混勻)、苯甲酸鈉和3丄1項中制備的單糖漿置于濃配灌中，攪拌20 30分鐘，攪勻后加入純化水，啟動磁力攪拌器攪拌30 40分鐘，至均勻。3.1.3 過濾
將攪拌均勻的藥液用筒式濾芯過濾(0.8um)，過濾速度200L/小時，過濾后請驗。半成品檢驗(1)澄明度為澄明液體
(2)PH值在5.0-7.0范圍內湘對密度不低于1.115
3.1.4貯存
將過濾后的藥液泵入貯存罐內，常溫保存，檢驗合格后灌裝。3.2灌裝、檢漏3.2.1灌裝
灌裝量10.0 10.4ml/支。調整塑料成瓶灌裝機至下述狀態冷卻循環水打開，加熱板溫度加到140-150。C,熱合溫度加到140-150°C ，壓縮空氣壓力0.6MPa ,沖切速度10-18板/分.包裝材料為PVC/PE復合片。開機運行檢査空板成型情況，，格后(標準符合成品的外觀質量標準)，進行灌裝，在灌裝過程中每小時取樣1 2次，每歡取5支，檢查藥液裝量。灌裝成型品由檢板工隨時檢出不合格品，灌裝合格品碼在潔凈不銹鋼網盤內，準備檢漏。3.2.2檢漏
將裝有灌裝合格品的不銹網盤整齊碼放在檢漏柜的小車托架上，推入檢漏柜內,關緊柜門,打開真空泵，待壓力達到-0.05MPa后,保持IO分鐘，破壞真空，打開柜門，取出檢漏后的藥品，檢查是否有漏的，將合格品裝入潔凈的周轉箱中,每箱貼上標簽,標明品名、批號、生產閂期、數量，并復核簽字，入中間站貯存。不合格品銷毀。3.2.3滅菌
將檢漏合格品裝入指定容器內封好，送至指定地點用鈷60照射，照射劑量為5KGY。3.3包裝
3.3.1目檢檢査藥液中是否有雜質、異物，將合格品裝入周轉箱中，每箱貼上標簽，標明品名、批號、生產日期、數量，并復核簽字。不合格品消毀。3.3.1折說明書用折紙機橫向對折兩次。
3.3.2打印批號在小盒、大箱的批號處準確清晰地打印上批號和有效日期、生產閂期。3.3.3將藥放入瓶托上，裝入小盒內，藥板上放一張說明書，兩端盒蓋蓋好，在兩側盒蓋斤LJ處TH中各貼19mm封口簽--張。
3.3.4包裝結束后，將產品入成品待驗區，請驗，合格后辦理入庫手續并入庫。 一
七
為更詳細的說明實施實例的工藝過程，繪制工藝流程圖，詳見說明書附圖
8圖l:前處理工藝流程。
注冷庫溫度:0"5T:。 圖2:制劑工藝流程圖。
注
1. 虛線框內為10萬級潔凈區。
2. 潔凈區內溫度18-26°C:相對濕度45-65% 。
3. 潔凈區與室外靜壓差》10Pa:區內不同等級及區與非潔凈區之間的靜壓差^5Pa。 4..區內各工位照度^300Lux。
權利要求
1.本發明是開發一種標本兼治，既能抑制、殺滅病菌，兼能強身健體、不影響嬰幼兒的生長發育、富含多種微量元素，又與“口服補液”有協同作用的治療小兒腹瀉及小兒感染性腹瀉的藥物組合及制備方法。本品對由脾虛或感受風寒、濕熱、暑熱和飲食不當引起的非感染性腹瀉有效率達85％，對腹瀉伴有的發熱、腹痛、腹脹、嘔吐、納差等都有很好的治療作用。本品適用于祛濕止瀉，和中運脾，用于濕困脾土所致的小兒泄瀉。癥見泄瀉、大便稀溏或水樣、腹脹、腹痛、納差、嘔吐、或見發熱、舌淡苔白膩、以及輪狀病毒性腸炎和非感染性腹瀉見上述證候者。制備方法取原藥材廣藿香、蒼術、茯苓、澤瀉、厚樸(姜制)、車前草、陳皮、六神曲(炒)，經凈制、炮制、配料、提取、精制、過濾、濃縮配制、灌裝、檢漏、包裝等過程即得。本發明的優點是配方獨特，制法合理；對小兒腹瀉及小兒感染性腹瀉有良好效果。
2. 根據權利要求1所述一種治療一種治療男性不育癥的藥物組合及制備方法，其特征在于本發明藥物成分有廣藿香、蒼術、茯苓、澤瀉、厚樸(姜制)、車前草、陳皮、六神曲 (炒)。本發明藥物配方組成重量配比范圍(4000支)規格:10ml/支、批量20000支。厚樸(姜制)l~1000kg、車前草l~1000kg、澤瀉1 1000kg、陳皮l~1000kg、蒼術1 1000kg、 茯茶l 1000kg、六神曲(炒)1 訓0kg、廣藿香l~1000kg。本發明使用的增溶劑種類重量配比范圍如下一種或幾種增溶劑吐溫80(1-99%)、吐溫20(卜99%)、吐溫40(1-99%)、吐溫60(1-99%);防腐劑苯甲酸鈉1-99%、苯甲酸鉀1-99%、山梨酸1-99%、脫氫醋酸1-99%; 矯味劑蔗糖O. 1-100kg、葡萄糖O. 1-100kg、果糖O. 1-100kg、液狀葡萄糖1-99%;
3. 根據權利要求2所述的制法，其制法特征在于取原藥材廣藿香、蒼術、茯苓、澤瀉、 厚樸(姜制)、車前草、陳皮、六神曲(炒)，經凈制、炮制、配料、提取、精制、過濾、濃縮配制、灌裝、檢漏、包裝等過程即得。
4. 根據權利要求1所述的制法，其特征在于如須大量制藥可按上述配方比例增大藥量。
全文摘要
本發明是開發一種標本兼治，既能抑制、殺滅病菌，兼能強身健體、不影響嬰幼兒的生長發育、富含多種微量元素，又與“口服補液”有協同作用的治療小兒腹瀉及小兒感染性腹瀉的藥物組合及制備方法。本品對由脾虛或感受風寒、濕熱、暑熱和飲食不當引起的非感染性腹瀉有效率達85％，對腹瀉伴有的發熱、腹痛、腹脹、嘔吐、納差等都有很好的治療作用。本品適用于祛濕止瀉，和中運脾。用于濕困脾土所致的小兒泄瀉。癥見泄瀉、大便稀溏或水樣、腹脹、腹痛、納差、嘔吐、或見發熱、舌淡苔白膩、以及輪狀病毒性腸炎和非感染性腹瀉見上述證候者。制備方法取原藥材廣藿香、蒼術、茯苓、澤瀉、厚樸(姜制)、車前草、陳皮、六神曲(炒)，經凈制、炮制、配料、提取、精制、過濾、濃縮配制、灌裝、檢漏、包裝等過程即得。本發明的優點是配方獨特，制法合理；對小兒腹瀉及小兒感染性腹瀉有良好效果。
文檔編號A61K36/884GK101653518SQ20081005109
公開日2010年2月24日 申請日期2008年8月19日 優先權日2008年8月19日
發明者邵春杰 申請人:長春國奧藥業有限公司