治療抑郁癥的中藥組合物及其制備方法

專利名稱：：治療抑郁癥的中藥組合物及其制備方法
技術領域：
：本發明屬于中藥領域，具體涉及一種治療抗抑郁的中藥組合物；另外，本發明還涉及該中藥組合物的制備方法。
背景技術：
：'抑郁癥是一種包括多種精神癥狀和軀體癥狀的復雜的情感性精神障礙，臨床表現除有心境低落、興趣喪失、思維遲緩、自我評價過低等精神癥狀外，還包括軀體不適如疲勞、失眠、食欲不振、性欲減退、頭痛、頭暈、口渴、咽部不適、胸悶、心慌、胃痛、腹脹等等，嚴重者可有自畏感，甚至自殺傾向。隨著社會的進步和經濟的發展，社會競爭的加劇，生活節奏的加快，社會地位的急劇變遷，抑郁癥已成為現代社會的常見病、高發病，其發病率正在快速攀升。據報道中國的自殺率已達22.2/10萬人口，而其中與抑郁癥有關的自殺占七成左右。由于抑郁障礙的各種消耗，全世界每年的產值要損失2%5%，世界衛生組織預測到2020年，抑郁障礙將會成為發展中國家最為嚴重的疾病負擔，屆時重度抑郁會成為死亡和殘疾的第二大原因。該病目前主要采用藥物治療、心理輸導。在我國以藥物治療為主。臨床多采用三環類藥物抗抑郁癥，如丙米嗪、阿米替林和多慮平等進行治療，有一定的療效，但該類藥物存在易產生藥物依賴性及其它副作用，應用受到一定限制。近年來隨著人們對抑郁癥發病機理的不斷深入研究，抗抑郁藥物也有了長足進展，但抑郁譜窄、復發率高、副作用大和藥價高的問題仍未徹底解決。中醫對疾病的診治采用邏輯推理的辯證思維方式，對以全身表現為主的以機體反應性改變為焦點的抑郁癥可有標本兼治之功。根據中醫辯證論治，抑郁證可分為以下五型肝氣郁結型、氣滯痰郁型、憂郁傷神型、心脾兩虛型、陰虛火旺型。但是目前市場上的抗抑郁中成藥不多，有的還使用了較為昂貴的成分，未達令人滿意的效果。因此，人們對療效更好的治療抑郁癥的中藥制劑仍存在需求。
發明內容本發明所要解決的技術問題之一是提出一種能有效的治療抑郁癥的中藥組合物。本發明所要解決的技術問題之二是提出上述治療抑郁癥的中藥組合物的制備方法。本發明為解決上述技術問題之一而提出的一種治療抑郁癥的中藥組合物，它由下列重量份的原料藥制備而成藥劑，該藥劑是任何一種藥劑學上所說的劑型丹參612份、百合1020份、大棗1020份、炙甘草48份、淮小麥2040份、生地816份。作為本發明的優選技術方案，上述藥劑優選為顆粒劑，各原料的份數最好為丹參9份、百合15份、大棗15份、炙甘草6份、淮小麥30份、生地12份。為解決上述技術問題之二，將上述原料制成本發明中藥組合物的方法包括如下步驟(a)稱取丹參、百合、大棗、炙甘草、淮小麥和生地；(b)加8倍量的水煎煮兩次，每次煎煮l小時，合并兩次水煎液，過濾；(c)將濾液濃縮至相對密度為1.20，用90%95%乙醇醇沉；(d)回收乙醇并濃縮至相對密度為1.36，在6(TC8(rC的條件下真空干燥，得干浸膏，用于制備包括口服液和顆粒劑在內的任何一種藥劑學上所說的劑型。將干浸膏粉碎，加入糊精混合，以乙醇為潤濕劑，制粒，干燥，整粒，即制得顆粒劑。相對于現有技術，本發明中藥組合物選擇具有解郁安神，清心除煩之功效的丹參、百合、大棗、炙甘草、淮小麥和生地進行組合，藥效學試驗和臨床療效觀察試驗均證明本發明中藥組合物均有抗抑郁的功能，并具有標本兼治之功，能有效地治療抑郁癥。具體實施例方式下面結合實施例對本發明作進一步描述。本發明實施例所用的丹參、百合、大棗、炙甘草、淮小麥和生地均符合中國藥典2005年版一部正文各藥材項下的有關各項規定。各藥材已經過凈制-、切制、炮制、粉碎等加工處寧，投料前，通過鑒定，各味藥材實物與名稱相符，質量符合國家藥典標準(具體藥材鑒定辦法參照藥典標準執行)。實施例1稱取丹參900克、百合1500克、大棗1500克、炙甘草600克、淮小麥3000克、生地1200克；加8倍量的水煎煮兩次，每次煎煮l小時，合并兩次水煎液，過濾；將濾液濃縮至相對密度為1.20，用93%乙醇醇沉；回收乙醇并濃縮至相對密度為1.36，在7(TC的條件下真空干燥，得干浸膏;將干浸膏粉碎，加入適量糊精混合，以乙醇為潤濕劑，制粒，干燥，整粒，制得顆粒1329.4克。實施例2稱取丹參600克、百合2000克、大棗2000克、炙甘草600克、淮小麥3000克、生地1000克；加8倍量的水煎煮兩次，每次煎煮l小時，合并兩次水煎液，過濾；將濾液濃縮至相對密度為1.20，用90%乙醇醇沉；回收乙醇并濃縮至相對密度為1.36，在8(TC的條件下真空干燥，得干浸膏；將干浸膏粉碎，加入適量糊精混合，以乙醇為潤濕劑，制粒，干燥，整粒，制得顆粒1364.3克。實施例3稱取丹參900克、百合1200克、大棗1200克、炙甘草900克、淮小麥3500克、生地1200克；加8倍量的水煎煮兩次，每次煎煮l小時，合并兩次水煎液，過濾；將濾液濃縮至相對密度為1.20，用95%乙醇醇沉；回收乙醇并濃縮至相對密度為1.36，在6(TC的條件下真空干燥，得干浸膏；將干浸膏粉碎，加入適量糊精混合，以乙醇為潤濕劑，制粒，干燥，整粒，制得顆粒1301.2克。實施例4稱取丹參1200克、百合2000克、大棗1500克、炙甘草600克、淮小麥2500克、生地900克；加8倍量的水煎煮兩次，每次煎煮l小時，合并兩次水煎液，過濾；將濾液濃縮至相對密度為1.20，用91%乙醇醇沉；回收乙醇并濃縮至相對密度為1.36，在75。C的條件下真空干燥，得干浸膏;將干浸膏粉碎，加入適量糊精混合，以乙醇為潤濕劑，制粒，干燥，整粒，制得顆粒1261.0克。實施例5稱取丹參900克、百合1500克、大棗1500克、炙甘草500克、淮小麥3000克、生地1500克；加8倍量的水煎煮兩次，每次煎煮l小時，合并兩次水煎液，過濾；將濾液濃縮至相對密度為1.20，用93.5%乙醇醇沉；回收乙醇并濃縮至相對密度為1.36，在65t:的條件下真空干燥，得干浸膏；將干浸膏粉碎，加入適量糊精混合，以乙醇為潤濕劑，制粒，干燥，整粒，制得顆粒1239.7克。以下通過試驗例來進一步闡述本發明所述藥物的有益效果，這些試驗例包括了本發明藥物(以下稱怡神顆粒)的藥效學試驗和臨床療效觀察試驗。試驗例1(本發明藥物對小鼠強迫游泳試驗中行為的影響)(一)試驗材料1.藥品鹽酸氟西汀膠囊(百優解，以氟西汀計20mg/粒。生產廠EliLillyCompanyLimited。產品批號A042238。生產日期2003.09.11)。解郁丸(每15丸重1克。鄭州豫密藥業股份有限公司。產品批號20030602。生產日期2003.06.25)。怡神顆粒(每克顆粒相當于生藥5.8克。自制。產品批號20030519。生產日期20030519)。2.試驗動物SPF級昆明種雄性小鼠，實驗前體重18-22g，由中國科學院上海實驗動物中心提供。室溫飼養，自由光照和飲食。(二)試驗方法將小鼠隨機分為正常組、怡神顆粒大中小三個劑量的給藥組、中藥陽性對照組(解郁丸)、西藥陽性對照組(氟西汀)共六組，每組12只。各組動物灌胃給相應藥物，其中正常組給生理鹽水。連續給藥2周，最后一天給藥后一小時將小鼠單個放入敞口玻璃缸內，觀察6分鐘，記錄后4分鐘內的游泳累計不動時間。(三)試驗結果實驗結果見表l。與正常組比較，怡神顆粒大、中劑量組與氟西汀組均縮短了小鼠游泳不動時間，差異極顯著。解郁丸組顯著縮短小鼠游泳不動時間，而怡神顆粒小劑量組則無顯著性差異。表l藥物對小鼠強迫游泳試驗不動時間的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>與正常組比較*P〈0.05，**P<0.01。試驗例2(本發明藥物對未預知慢性應激與孤養結合大鼠模型的影響)(一)試驗材料1.藥品鹽酸氟西汀膠囊(百優解，以氟西汀計20mg/粒。生產廠EliLillyCompanyLimited。產品批號A042238。生產日期2003.09.11)。解郁丸(每L5丸重1克。鄭州豫密藥業股份有限公司。產品批號20030602。生產日期2003.06.25)。怡神顆粒(每克顆粒相當于生藥5.8克。自制。產品批號20030519。生產日期20030519)。2.實驗動物SPF級SD雄性大鼠，實驗前體重180-220g，由中國科學院上海實驗動物中心提供。除造模時間外，室溫飼養，自由光照和飲食。(二)試驗方法將大鼠隨機分為正常組、模型組、怡神顆粒大中小三個劑量的給藥組、中藥陽性對照組(解郁丸)、西藥陽性對照組(氟西汀)，共七組，每組10只。除正常組大鼠每籠5只外，其余各組動物均給予慢性應激與孤養結合造模，每籠l只。造模同時灌胃給藥，其中正常組和模型組給生理鹽水，其余各組給相應藥物，連續3周后進行正式測試。采用未預知慢性應激與孤養結合抑郁模型。正常組大鼠不予任何刺激。以Open-Field法觀察動物的行為變化。最后一天給藥后一小時，將動物放入立方形敞箱后適應一分鐘，然后測定在3分鐘內水平活動得分和垂直活動得分。(三)實驗結果實驗結果見表2。模型組與正常組比較，水平運動和垂直運動次數均明顯減少，差異極顯著；怡神顆粒大劑量組的水平運動與氟西汀組的水平運動、垂直運動次數同模型組比較，均有極顯著差異；怡神顆粒大劑量組的垂直運動、中劑量組的水平運動和解郁丸的水平運動、垂直運動次數與模型組比較有顯著性差異；怡神顆粒中劑量組的垂直運動、小劑量組的水平運動與垂直運動次數與模型組比較無顯著性差異。表2藥^勿對慢性應激與孤養結合大鼠模型行為學測定的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>與模型組比較*P〈0.05，**P〈0.01。試驗例3(本發明藥物對電刺激小鼠角膜引起的不動狀態行為的影響)(一)試驗材料1.藥品鹽酸氟西汀膠囊(百優解，以氟西汀計20mg/粒。生產廠EliLillyCompanyLimited。產品批號A042238。生產日期2003.09.11)。解郁丸(每15丸重1克。鄭州豫密藥業股份有限公司。產品批號20030602。生產日期2003.06.25)。怡神顆粒〈每克顆粒相當于生藥5.8克。自制。產品批號20030519。生產曰期20030519)。2.試驗動物SPF級昆明種雄性小鼠，實驗前體重18-24g，由中國科學院上海實驗動物中心提供。自由飲食，12小時光照(早7時至晚7時)，室溫20土2X:。(二)試驗方法第一天早上測定小鼠5分鐘內自主活動，篩選出自主活動數較高的小鼠隨機分為6組，分別是正常組、模型組、西藥對照組、中藥對照組、怡神顆粒大劑量組、怡神顆粒小劑量組，每組12只。從第二天起連續灌胃給藥兩周，分別給與相應藥物，正常組和模型組給同量生理鹽水。最后一天上午測定小鼠5分鐘內自主活動數，然后給藥，在6小時內進行角膜剌激。刺激后將小鼠放在觀察室內，觀察并記錄5min內誘發的累計不動時間。(三)試驗結果實驗結果見表3、表4。模型組與正常組比較，電刺激角膜誘發的不動時間顯著延長；怡神顆粒大劑量組與模型組比較，能明顯縮短不動時間，差異極顯著；怡神顆粒小劑量組、氟西汀組與模型組比較，顯著縮短不動時間；解郁丸組與模型組比較無顯著性差異。各給藥組的自主活動均與模型組無顯著性差異。表3藥物對小鼠自主活動的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>表4藥物對電刺激小鼠角膜誘發不動時間的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>與模型組比較*P〈0.05，**P<0.01。試驗例4(本發明藥物對大鼠學習無助行為的影響)(一)試驗材料1.藥品鹽酸氟西汀膠囊(百優解，以氟西汀計20mg/粒。生產廠EliLillyCompanyLimited。產品批號A042238。生產日期2003.09.11)。解郁丸(每15丸重1克。鄭州豫密藥業股份有限公司。產品批號20030602。生產日期2003.06.25)。怡神顆粒(每克顆粒相當于生藥5.8克。自制。產品批號20030519。生產日期20030519)。取適量顆粒加重蒸水分別配制成濃度為135.00mg/mL、67.70mg/mL的混懸液，作為大、小劑量樣品液，冰箱保存。2.實驗動物SPF級SD雄性大鼠，實驗前體重150—170g，由中國科學院上海實驗動物中心提供。自由飲食，12小時光照(早7時至晚7時)，室溫20士2"C。(二)實驗方法將大鼠隨機分為6組，分別是正常組、模型組、西藥對照組、中藥對照組、怡神顆粒大劑量組、怡神顆粒小劑量組，每組8只。分別灌胃給與相應藥物，正常組和模型組給同量生理鹽水。第一天進行不可逃避的電休克即制作前休克動物。第二天開始給藥，采取一周慢性給藥方法。最后一次給藥后24h進行條件回避實驗。測定指標是回避成功次數和逃避的潛伏期。(三)試驗結果實驗結果見表5。模型組與正常組比較，刺激后的逃避潛伏期明顯延長，差異極顯著，回避成功次數無顯著性差異；氟西汀組與模型組比較，逃避潛伏期明顯縮短，差異極顯著；怡神顆粒大、小劑量組與模型組比較，逃避潛伏期有顯著性縮短；解郁丸與模型組比較無顯著性差異。各給藥組與模型組比較，回避成功次數均無顯著性差異。表5藥物對大鼠學習無助狀態的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>與模型組比較*P〈0.05，林P〈0.01。試驗例5(本發明藥物對腦內單胺類神經遞質的影響)(一)試驗材料5—羥色胺(5—HT,5-Hydroxytryptamine，Serotoninhydrochloride,購自sigma公司，批號112K7002)。去甲腎上腺素(NA，NE，(±)Arterenol，(±)Nor印in印hrine—hydrogentartratebitartratesalt,購自sigma公司，批號013K1281)。多巴胺(DA，Dopaminehydrochloride,購自sigma公司，批號033K1192)。0.lmol/L磷酸鹽緩沖液、正庚烷、正丁醇、0.lmol/L碘試劑、堿性亞硫酸鈉溶液、0.lmol/LEDTA溶液(pH7.0)、OPT(鄰苯二甲醛)鹽酸溶液。(二)試驗方法繪制NA、DA、5—HT標準曲線，用以定量。將完成學習無助實驗的大鼠迅速斷頭、取腦，冰臺上去除腦膜和血管，分出前皮質。采用溶劑提取法分離NA、DA和5—HT。吸取磷酸鹽緩沖液用碘試劑氧化法測定NA和DA含量；吸HC1溶液用OPT縮和法測定5—HT。(三)實驗結果藥物對大鼠前皮質層中神經遞質含量的影響見表6。模型組與正常組比較，NA、DA、5—HT含量均顯著性減少。各用藥組與模型組比較，NA、DA、5—HT含量均有不同程度增加。其中怡神顆粒大劑量組的5—HT含量、氟西汀組的DA和5—HT含量均比模型組有明顯增加，差異極顯著。怡神顆粒大劑量組的DA含量、怡神顆粒小劑量組的5—HT含量、解郁丸組的5—HT含量、氟西汀組的NA含量均比模型組有顯著性增加。怡神顆粒大劑量組的NA含量、怡神顆粒小劑量組的NA和DA含量、解郁丸組的NA和DA含量均比模型組有增加，但無統計學意義。表6藥物對大鼠前皮質層中神經遞質含量的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>與模型組比較*P<0.05，**P<0.01。主要藥效學試驗表明，抬神顆粒(3.9g/kg，1.9g/kg)可顯著縮短小鼠游泳不動時間；恰神顆粒(2.7g/kg，1.3g/kg)可顯著增加慢性應激與孤養結合模型大鼠的水平和垂直運動；怡神顆粒(3.9g/kg、1.9g/kg)可顯著縮短電刺激小鼠角膜引起的不動狀態時間；怡神顆粒(2.7g/kg，1.3g/kg)可顯著縮短學習無助模型大鼠的逃避潛伏期；怡神顆粒(2.7g/kg)可顯著升高大鼠前皮質中DA、5—HT含量，1.3g/kg可顯著升高5—HT含量。具有抗抑郁的作用。試驗例6(本發明藥物治療抑郁癥的臨床觀察)1.診斷標準情緒低落持續兩周以上，有以下九項中的四項可以診斷為本病興趣喪失，精力減退，行為遲鈍，自輕自責，思維緩慢，消極自殺，睡眠障礙，食欲不振，性欲減退。抑郁情緒晨重夜輕是一個重要的特征。根據中醫辨證論治本病可分為以下五型肝氣郁結型，氣滯痰郁型，憂郁傷神型，心脾兩虛型，陰虛火旺型。本方主治憂郁傷神型。(1)精神癥狀方面心神恍惚不定，語言行動感覺失調，如默默不欲言、欲臥不能臥、欲行不能行，或無故悲傷、喜怒不節，心煩不安、夜寐欠佳，或夢寐恍惚變幻游行之境。(2)自覺癥狀多，敘述病狀不完，似乎周身都病，如寒無寒，如熱無熱，或身如蟻足樣，苦惱萬狀，但體檢病癥極少，無顯著病變。(3)飲食方面食欲不振，有時胃納甚佳，有時又厭惡進食，口干口苦，或便秘，溲赤。(4)脈舌方面脈細數、舌紅少苔，或苔薄微黃。其中，第12為主要辨證依據，第34為次要的辨證依據，臨證時只要l項主要，l項次要即可用本方。2.療效標準計量評分4分精神抑郁、情緒不寧、多慮難解、健忘失眠、舌脈異常等證明顯，持續出現，不能正常工作和生活者。3分精神抑郁、健忘失眠、舌脈異常等證明顯，經常出現，影響工作和生活者。2分情緒不寧、健忘失眠、舌脈異常等證時輕時重，間斷出現，不影響工作和生活者。l分情緒低落、喜太息、舌脈異常等證較輕，偶爾出現，不影響工作和生活者。0分無證候或證候消失者。療效評定顯效證候全部消失，積分為0或治療前后證候積分之差>70%者。有效治療前后證候積分之差》50%而<70%者。無效治療前后證候積分之差〈50%者。加重治療后證候積分超過治療前者。3.治療結果觀察患者28例顯效28.6%有效53.6%無效17.8%權利要求1、一種治療抑郁癥的中藥組合物，其特征在于，它由下列重量份的原料藥制備而成藥劑丹參6～12份、百合10～20份、大棗10～20份、炙甘草4～8份、淮小麥20～40份、生地8～16份。2、根據權利要求l的治療抑郁癥的中藥組合物，其特征在于，它是由下述重量份的原料制備而成的藥劑丹參9份、百合15份、大棗15份、炙甘草6份、淮小麥30份、生地12份。3、根據權利要求1或2所述的治療抑郁癥的中藥組合物，其特征在于，所述藥劑是任何一種藥劑學上所說的劑型。4、根據權利要求3所述的治療抑郁癥的中藥組合物，其特征在于，所述藥劑為顆粒劑或口服液。5、權利要求1或2所述治療抑郁癥的中藥組合物的制備方法，其特征在于，包括下列步驟(a)稱取丹參、百合、大棗、炙甘草、淮小麥和生地；(b)加8倍量的水煎煮兩次，每次煎煮l小時，合并兩次水煎液，過濾；(c)將濾液濃縮至相對密度為1.20，用90%95%乙醇醇沉；(d)回收乙醇并濃縮至相對密度為1.36，在6(TC80'C的條件下真空干燥，得干浸膏。6、根據權利要求5所述治療抑郁癥的中藥組合物的制備方法，其特征在于，步驟(d)的干燥溫度為7(TC。7、根據權利要求5治療抑郁癥的中藥組合物的制備方法，其特征在于，其中將步驟(d)制得的干浸膏粉碎，加入糊精混合，以乙醇為潤濕劑，制粒，干燥，整粒，即制得顆粒劑。8、權利要求1-2所述的中藥組合物在在制備治療抗抑郁的藥物中的應用全文摘要本發明屬于中藥領域，具體涉及一種治療抗抑郁的中藥組合物。該中藥組合物由下列重量份的原料藥制備而成藥劑丹參6～12份、百合10～20份、大棗10～20份、炙甘草4～8份、淮小麥20～40份、生地8～16份。本發明中藥組合物均有抗抑郁的功能，并具有標本兼治之功，能有效地治療抑郁癥。本發明還公開了該中藥組合物的制備方法。文檔編號A61K36/899GK101190315SQ20061011861公開日2008年6月4日申請日期2006年11月22日優先權日2006年11月22日發明者周思麗,叡安,尤麗莎,王新宏,娟笪申請人:上海中醫藥大學