專利名稱：：測量涂覆量的方法和預測溶出行為的方法
技術領域：
：本發明涉及在顆粒、片劑等上施用涂覆液時測量涂覆量的方法，該測量使用已涂在涂覆對象上的添加劑在800至1100納米波長范圍內的光吸收或散射進行，還涉及根據通過上述方法測得的涂覆量預測藥理有效成分從顆粒等中溶出的行為的方法。
背景技術：
：可以在口服制劑(例如顆粒或片劑)上施用各種單層或多層涂覆物，以用于例如保質、掩味、或控制溶出性能，例如腸溶行為、緩釋行為。這些涂覆物通常通過薄膜涂覆、粉末涂覆或壓涂的方法施用。由于涂覆物的量的輕微差別會影響例如制劑的特性、質量等，從質量管理角度看，必須對涂覆對象(例如顆粒或未涂覆片劑)上的涂覆物的量進行相當嚴格的控制。此前用于測量涂覆量的方法包括由涂覆工藝之前和之后獲取的制劑平均重量測定涂覆量.式進行。這些評測方法是破壞性試驗，不能在所有試驗材料上進行。例如，Martin等人的論文(非專利參考文獻1)和Peter等人的論文(非專利參考文獻2)提到了克服這些問題的技術。非專利參考文獻1涉及一種在線方法，使用近紅外光鐠測量施用在丸片上的涂層厚度。非專利參考文獻2/>開的結果表明，有可能能夠通過近紅外光謙測量預測卡馬西平藥片的溶出行為。非專利參考文獻lMartinAndersson等人，"QuantitativeAnalysisofFHmCoatinginaFluidizedBedProcessbyIn畫LineNIRSpectrometryandMultivariateBatchCalibration"Anal.Chem.2000，72，2099-2108。非專利參考文獻2PeterN.Zannikos等人，"SpectrophotometricPredictionoftheDissolutionRateofCarbamazepineTablets"PharmaceuticalResearch,1991，8，974-978。
發明內容由涂覆工藝之前和之后獲取的制劑平均重量測定涂覆量的方法在已經收集測量樣品之后進行測量，因此不能在生產過程中測量涂覆量的實時變化。此外，藥品使用多種成分，而不僅是藥物成分本身，且來自各種成分的吸收在觀察分子振動(例如C-H、N-H和O-H)的吸收的近紅外區域中交迭。因此，使用近紅外光譜的評測方法通常具有低的特異性，特別在痕量成分的評測中遇到困難。因此，盡管有一些使用近紅外光鐠測量法評測涂覆量和預測溶出行為的報道(非專利參考文獻1和2)，但這沒有U成用于檢測涂覆量的通用技術。非專利參考文獻l的技術實際上使用近紅外區域的長波長區域(1100至2500納米)中的近紅外線作為其測量波長。該波長區域內的吸收的強度強于在低波長區域內(400至1100納米).但是，由于這是緊鄰基本振動的區域，它們很有可能與多種振動的綜合頻和一級和二級倍頻交迭。因此產生了特異性差的問題。在非專利參考文獻2中仍使用近紅外的長波長區域(1100至2500納米)，該才艮道也限于使用卡馬西平藥片作為測量對象。為了解決上述問題，本申請的發明人進行了深入和廣泛的研究，意外發現，通過使用例如被涂覆液(該涂覆液含有例如聚乙二醇和/或含長鏈烴進行測量，可以非常精確地測量涂覆量，且幾乎不受由于基于其它成分的峰產生的干擾的影響。本發明提供了測量施用到涂覆對象上的涂覆物的量的方法，該方法基于通過測量涂在涂覆對象上的添加劑在800至1100納米波長范圍內的光吸收或"^射而得的測量值。本發明還提供了預測藥理有效成分從涂覆對象中溶出的行為的方法，該方法基于通過上述涂覆物的量測量法獲得的涂覆物的量。本發明進一步提供了測量施用到涂覆對象上的涂覆物的量的方法，該或散射。發明詳述.明可以使用吸收或散射在800至1100納米波長藥添加劑，例如增塑劑、潤滑劑、流化劑、色料、穩定劑、遮蔽劑、涂布劑(涂料)，等等。可以使用含長鏈烴基的化合物作為添加劑。在本發明中，長鏈烴基是指含有至少6個碳的飽和或不飽和烴鏈，例如十六烷基、十八烷基、等等。含長鏈烴基的化合物可以高級醇、脂肪酸酯和脂肪酸鹽為例。高級醇的具體例子可以有十四烷醇、十五烷醇、十六烷醇、十七烷醇、十九烷醇、二十二烷醇、和十八烷醇；脂肪酸酯的具體例子可以有甘油/脂肪酸酯和硬脂耽基富馬酸鈉；脂肪酸鹽的具體例子可以有硬脂酸鎂和硬脂酸鈣。但是，本申請的發明可用的含長鏈烴基的化合物不限于前述這些。也可以使用聚乙二醇作為本發明中的添加劑.可以購得通過分子量分級的各種聚乙二醇，它們均可用于本發明。其中，優選使用Macrogol4000、Macrogo16000、Macrogol20000等等，更優選使用Macrogol6000。無論涂覆物功能性如何，都可以使用本發明，只要涂覆液含有吸收或散射在800至1100納米波長范圍內的光的添加劑即可。例如，可以使用掩味涂覆物、胃溶涂覆物、腸溶涂覆物、緩釋涂覆物、用以增強制劑的化學穩定性或物理強度的其它類型的涂覆物，等等。本發明使用的近紅外輻射具有800至1100納米的波長。本文優選的波長為900至960納米，而920至950納米更優選。當使用含長鏈烴基的化合物進行評測時，920至940納米更優選，當使用聚乙二醇進行評測時，930至950納米更優選。這種近紅外輻射可以通過鴒燈、面素燈、或其它已知工具產生。用于檢測這種近紅外輻射的檢測器可以是硫化鉛(PbS)的光電導探測器、硅(Si)光檢測器、或其它已知檢測器。本發明涉及根據近紅外區域中的光鐠測量顆粒或片劑涂覆對象的涂覆量；因此，除了基于吸收譜的測量外，還可以例如基于拉曼"R射光中存在的近紅外區域的光譜測量涂覆量。可以通過本發明測量的試驗材料的例子可以有片劑和包含,材料的顆粒(包括m^制劑)，例如顆粒涂覆對象或未涂覆的片劑，在它們上面通過例如薄膜涂覆、粉末涂覆或壓涂的方法施用涂覆物。此外，由于使用容易透過試驗材料的低波長區域(400至1100納米)，該測量方法不限于JL^射，還可以使用透射、透射反射和其它已知技術。通it^試驗材料產生的近紅外區域光鐠中提取與涂覆量和溶出行為有關的數學關系，在本發明中計算涂覆量和預測溶出行為。用于提^it種數學關系的技術包括光鐠的預處理(例如歸一化、示差光鐠、二階導數)、多元分析(例如多重線性回歸或MLR、主要成分分析或PCA、偏最小二乘法或PLS)、和通過已知工具獲得的其它方法.由于本申請的發明使用800至1100納米波長范圍內的光進行測量，因此能夠在幾乎不受基于其它成分的光鐠的干擾影響的情況下測量涂覆量。此外，由于其測量波長范圍限于低波長區域，因此本發明可以縮短測量所需的時間，還由于能夠使用在紫外線區域工作的市售裝置作為光源和/或檢測器而可以降〗氐了測量儀器的成本。附圖簡述圖l顯示了在由含長鏈烴基的化合物和聚乙二醇產生的三級倍頻吸收區域中，各種成分的吸收。圖2顯示了在由含長鏈烴基的化合物和聚乙二醇產生的二級倍頻吸收區域中，各種成分的吸收。圖3顯示了在由含長鏈烴基的化合物和聚乙二醇產生的一級倍頻吸收區域中，各種成分的吸收。圖4顯示了在由含長鏈烴基的化合物和聚乙二醇產生的基本振動區域中，各種成分的吸收。圖5是實際涂覆量與由本發明測量涂覆量的方法測得的涂覆量之間的相關性的圖。圖6是通過本申請的發明獲得的涂覆量與溶出時間之間的關系圖。實施例下面描述本申請的發明的優選實施方案，但本申請的發明不限于此。試驗例l(各種成分的光謙的測量試驗)對于聚乙二醇、含長鏈經基的化合物、和藥品中使用的各種成分測量近紅外區域中的近紅外吸收光鐠。在基于長鏈烴基的^振動的吸收區域帶附近的測量結果顯示在圖4中；在一級倍頻振動的吸收區域帶附近的結果顯示在圖3中；在二級倍頻振動的吸收區域帶附近的結果顯示在圖2中；在三級倍頻振動的吸收區域帶附近的結果顯示在圖1中。在這些圖中，測量結果是用二階導數(二次微分)處理的近紅外光鐠的那些結果。落"發明保護范圍的含長鏈烴基的化合物(l-十四烷醇、l-十五烷醇、十六烷醇、l-十七烷醇、十八烷醇、l-十九烷醇、1-二十二烷醇、甘油/脂肪酸酯、硬月旨酸鎂和硬脂酰基富馬酸鈉)和聚乙二醇產生的峰用粗線表示，由典型添加劑(鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、低取代度的羥丙基纖維素、NP-103_32_42、NP-1082001、聚乙烯基牝咯烷酮、聚乙烯聚處咯烷酮、結晶纖維素、乙基纖維素、甲基丙烯酸共聚物、玉米淀粉、甘露醇、滑石、檸檬酸三乙酯、和二氧化鈦)產生的峰用細線表示。該試驗例中的測量務泮列在表l中。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>從圖1至4中清楚看出，在由含長鏈烴基的化合物和聚乙二醇產生的在900至960納米的三級倍頻吸收區域中，沒有看見由其它成分產生的譜峰(圖1)。相反，在下列波長觀察到基于其它成分的#^:在2280至2340納米(圖4)，在此觀察到基本振動；在1700至1750納米(圖3)，在此觀察到^振動的一級倍頻；在1185至1240納米(圖2)，在此觀察到二級倍頻。這些結果表明，在歸因于含長鏈烴基的化合物和聚乙二醇的卯0至960納米附近使用近紅外輻射的測量能夠實現高度特異性測量，其可以抑制基于其它成分的光i普的影響.試驗例2(涂覆量的評測)使用十六烷醇評測片劑上的涂覆量，它是含長鏈烴基的化合物，常用作涂覆添加劑，并且其在藥品中的應用已經被認可。在該試驗中，通過薄膜涂覆在具有表2所示構成成分的未涂覆片劑上涂布含有表3所示成分的10、15、20、25、或30毫克涂覆液。片劑中十六烷醇的重量％為0.46至1.37%,通it^涂復之后每一單獨片劑的片劑重量中減去15個片劑在涂覆之前的平均重量，計算15個片劑在每一用量下的涂覆量。表2_<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表3_<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>測量條件使用表4所示的測量4Hf進行該試驗中的測量。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>在2310納米附近(屬于基本振動)、1727納米附近(屬于一級倍頻)、1214納米附近(屬于二級倍頻)和933納米附近(屬于三級倍頻)觀察到了由十六烷醇中的乙酰基產生的吸收。在這些波長對實際涂覆量和二階導數鐠之間的關系進行多重線性回歸(MLR)分析。結果顯示在表5中。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>45中清楚地看出，在三級倍頻(933納米)的吸收區域的波長處獲得與實際涂覆量的最佳相關性。如圖5中所示，對于涂覆量與近紅外光鐠中吸收強度之間的相關性，在933納米觀察到具有極好相關性的關系。同時，在峰強度方面，在大約1214納米、1727納米和2310納米波長處的吸收強于在大約933納米波長，可認為由于基于表2和3中所列其它成分的吸收的影響，與實際涂覆量的相關性在前面那些波長處較差。相反，可認為，在大約933納米波長處獲得與實際涂覆量的良好相關性，因為在這些波長處，基于其它成分的吸收的影響很小，圖5包含15個片劑的NIR測量結果，其中n-3，且在大約IO、15、20、25和30毫克的每一涂覆量下，實心圓數量為45(15個片劑x3)。試驗例3(溶出時間的評測)使用前述試驗例2中所用的片劑評測溶出時間。通it^具有表2所示構成成分的未涂覆片劑上薄膜涂覆IO、15、20、25或30毫克含有表3所示成分的涂覆液，獲得這些片劑，通過這種薄膜涂覆物的量控制藥理有效成分的溶出時間。在該試驗中研究了藥理有效成分從藥片中溶出的速率達到5%所需的時間(滯后時間)與試驗例2中獲得的涂覆量之間的關系。結果顯示在圖6中。給出了在6個容器中進行溶出試驗的結果，每種情況下的三角形數量為6。從圖6中清楚看出，觀察到在各個藥片的滯后時間與根據本發明的測量涂覆量的方法之間存在具有良好相關性的關系。這種結果表明，通過根據本發明測量涂覆量的方法也可以預測溶出行為權利要求1.測量施用到涂覆對象上的涂覆物的量的方法，包括利用涂在涂覆對象上的添加劑測量800至1100納米波長范圍的光的吸收或散射，以獲得測量值。2.根據權利要求l的方法，其中所述涂在涂覆對象上的添加劑是至少一種選自由聚乙二醇和含長鏈烴基的化合物組成的組的化合物。3.根據權利要求2的方法，其中所述含長鏈烴基的化合物是至少一種選自由高級醇、脂肪酸酯和脂肪酸鹽組成的組的化合物。4.根據權利要求l的方法，其中所述添加劑是十六烷醇或十八烷醇。5.預測藥理有效成分從涂覆對象中溶出的行為的方法，該方法基于通過根據權利要求1至4任一項的測量涂覆量的方法獲得的涂覆量。全文摘要使用近紅外光譜的評測方法通常具有低的特異性，并特別在痕量成分的評測中遇到困難。通過近紅外光譜法精確測量涂覆物的量一直是困難的。為解決此問題，根據涂在涂覆對象上的添加劑在800至1100納米波長范圍內的光吸收或散射測量施用到涂覆對象(例如顆粒或未涂覆片劑)上的涂覆物的量。優選使用聚乙二醇或含長鏈烴基的化合物作為該添加劑。文檔編號A61K9/30GK101107510SQ20068000274公開日2008年1月16日申請日期2006年2月2日優先權日2005年2月3日發明者橫山誠,鵜飼宏治申請人:衛材R&D管理有限公司