血栓栓塞病的預防和治療的制作方法

專利名稱：血栓栓塞病的預防和治療的制作方法
專利說明血栓栓塞病的預防和治療 本發明涉及凝血研究領域，更確切地說它涉及一種血栓栓塞病的治療方法，本方法通過患者每日服用一次凝血因子Xa的直接抑制劑口服劑型來進行治療，其中該Xa因子抑制劑的血藥濃度半衰期提示每日需口服兩次或三次，如間隔時間為10小時或更短。
血液凝固是一種機體保護性機制，其幫助機體快速、準確地“封閉”血管壁上的損傷，可避免或盡可能減少失血。血管損傷后的止血主要是凝血系統發生作用，其中引發血漿蛋白的一系列復雜的級聯放大的酶促反應。大量凝血因子參與了這一進程，它們都從各自無活性的前體被轉化或激活為活性形態而發揮作用。級聯反應的最終結果，就是將可溶的纖維蛋白原轉化為不溶的纖維蛋白并形成血凝塊。在凝血過程中，通常分為內源和外源兩種途徑，而這兩種途徑最終又會交叉聯合反應。在這里，由酶原凝血因子X激活形成的Xa因子，發揮了關鍵性作用，因為它連接兩個凝血途徑。活化的絲氨酸蛋白激酶Xa切割凝血酶原使之成為凝血酶，由此凝血酶進而切割纖維蛋白原形成一種纖維狀/膠狀的凝結劑纖維蛋白。此外，凝血酶是一種有效的血小板聚集效應物，該作用也大大有助于止血。
維持正常止血作用，即出血和凝血平衡，受一個復雜機制的調控。不受控制地活化凝血系統或缺乏活化過程的抑制作用都可能導致形成局部血栓形成或造成血管(動脈，靜脈)或心腔的栓塞。這可能導致嚴重的疾病，如心肌梗塞、心絞痛(包括不穩定性心絞痛)、血管成形術或主動脈冠狀動脈分流術后的血管再閉塞及再狹窄、中風、暫時性腦缺血、外周動脈閉塞癥、肺栓塞或深靜脈血栓等，此處及以下，這些疾病也統稱為血栓栓塞性疾病。此外，消耗性凝血以及血液過高的凝固性還可系統性導致彌漫性血管內凝血。
在大多數工業化國家，血栓栓塞性疾病在所有疾病中具有最高的發病率和致死率。據估計，每年這些地區在每1000人中會出現1例血栓栓塞癥[White，R.H.The epidemiology of venous thromboembolism.Circulation 107(Suppl.l)，14-18(2003)]。1000例中就有約1.3-4.1人經歷第一次中風[Feigin，V.L.，Lawes，CM.，Bennett，D.A.，Anderson，CS.Lancet Neurol.2，43-53(2003)]，1000人中約5人每年會心肌梗死[Fang，J Alderman，M.H.Am.J.Med 113，208-214(2002)]。
現有技術已知的抗凝血劑，即能抑制或防止血液凝固的物質，具有各種而且常常是很嚴重的缺點。因此，實踐中，血栓栓塞性疾病的高效的治療方法或預防措施是非常困難和不令人滿意的。
在治療和預防血栓栓塞病中，最早使用了肝素，它通過腸胃外給藥(通過靜脈內或皮下注射)。由于具有更好的藥代動力學特性，現今越來越傾向使用低分子量肝素。但是，因為肝素同時抑制凝血級聯反應的多個因子，沒有選擇性。并且出血的危險性很高。
另一類抗凝血劑是維生素K拮抗劑，包括如1，3-茚滿二酮和特別是如華法林，苯丙香豆素、雙香豆素和其他香豆素衍生物類化合物，它們能在肝臟中以非選擇性方式抑制各種維生素K依賴性凝血因子產物的合成。由于其作用機制，這類藥物起效十分慢(從潛伏到發揮作用需36至48小時)。該類藥物可以口服給藥，但因為出血的危險性高以及治療指數窄，患者需要長時間的個體校正和監護。
最近，描述了一種新型的治療和預防血栓栓塞性疾病方法，這種新的治療方法目的在于抑制凝血因子Xa[參見WO-A-99/37304；WO-A-99/06371；J.Hauptmann，J.Stürzebecher，Thrombosis Research 1999，93，203；S.A.V.Raghavan，M.Dikshit，，，Recent advances in the statusand targets of antithrombotic agents″Drugs Fut.2002，27，669-683；H.A.Wieland，V.Laux，D.Kozian，M.Lorenz，，，Approaches inanticoagulationRationales for target positioning″Curr.Opin.Investig.Drugs 2003，4，264-271；U.J.Ries，W.Wienen，，，Serine proteases astargets for antithrombotic therapy″Drugs Fut.2003，28，355-370；L.-A.Linkins，J.I.Weitz，，，New anticoagulant therapy″Annu.Rev.Med.2005，56，63-77]。在動物模型中表明，不同肽類和非肽類化合物都可有效用作凝血因子Xa抑制劑。
通常，口服施用是優選的給藥途徑，而且還希望給藥頻率較低的給藥方案。尤其是為了患者服藥方便并易于堅持，每天口服一次的給藥方式是優選的。但是要實現這樣的目標有時是比較困難的，因為這取決于藥物本身的特定性質和特點，特別是其血藥濃度半衰期。“半衰期”是指藥物的血漿濃度或體內藥物量減少50％所需的時間(Goodman和Gillmans″The Pharmacological Basis of Therapeutics″第七版，Macmillan Publishing Company，New York，1985，p 27)。
當藥物以不超過治療有效量的量施用時，通常是優選的，以使患者與藥物的接觸最小化，從而避免潛在的副作用，藥物必須大約每個半衰期給藥。(例如參見Malcolm Rowland，Thomas N.Tozer，在″Clinical Pharmacokinetics，Concepts and Applications″，第三版中，Lea and Febiger，Philadelphia 1995，pp 83)。
在進行多次給藥時，在3至5個半衰期后，血藥濃度將達到目標濃度(近乎穩態)(Donald J.Birkett，在″Pharmacokinetics Made Easy″中，McGraw-Hill Education2000；p 20)。處于穩態時，在每次給藥的間隔期內，藥物濃度的上下波動會非常一致地重復(Goodman和Gillmans″The Pharmacological Basis of Therapeutics″第七版，Macmillan Publishing Company，New York，1985，p 28)。
令人驚奇的是，現已在頻繁給藥的患者中發現，與標準療法相比每天一次口服給藥Xa因子直接抑制劑，具有10小時的血藥濃度半衰期或更短，而表現療效，同時與每日兩次給藥的效力相同。
因此，本發明涉及一種血栓栓塞病的治療方法，包括給予有需要的患者直接的Xa因子抑制劑口服劑，每日不超過一次，至少連續五天，其中所述的抑制劑在患者口服時血藥濃度半衰期為10小時或更短。
本發明還涉及直接Xa因子抑制劑的口服劑型用于制備治療血栓栓塞病的藥物的用途，該藥每天使用一次，至少連續使用五天，其中所述抑制劑在人類患者口服時血藥濃度半衰期為10小時或更短。
在優選的實施方案中，本發明涉及將5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)-苯基]-l，3-唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩甲酰胺(I)，一種小分子量，可口服給藥的凝血因子Xa直接抑制劑(見WO-A 01/47919，其公開內容在此引入作為參考)，作為活性成分。
化合物(I)是直接作用于Xa因子活性位點的競爭性抑制劑[E.Perzborn，J.Strassburger，A.Wilmen，J.Pohlmann，S.Roehrig，K.-H.Schlemmer，A.Straub；J Thromb Haemost 2005；DOI10.1111/j.1538-7836.2005.01166.x]。化合物(T)直接作用于Xa因子，這意味著獨立于輔因子(如抗纖維蛋白酶III，肝素的輔因子)。抗血栓作用歸因于Xa因子的抑制。
此外，(I)是結合在Xa因子S1和S4口袋區域的活性位點上[S.Roehrig等人.228th ACS National Meeting，Philadelphia，August 22-26，2004，MEDI-156]。
在人體中使用多重劑量逐級上升的研究顯示(I)的血藥濃度在平穩狀態的半衰期為4-6小時](D.Kubitza等人，Multiple dose escalationstudy investigating the pharmacodynamics，safety，andpharmacokinetics of Bay 59-7939，an oral，direct Factor Xa inhibitor，inhealthy male subjects.Blood 2003，102Abstract 3004)。
在一項臨床研究中，對進行全髖關節置換(THR)的患者使用(I)，其療效用THR術后深部靜脈血栓(DVT)發生率進行測定。根據美國臨床藥理學會(ACCP)第六次抗血栓治療學術會議(Chest 2001；119132S-175S)報道，在THR術后的DVT率(發病率)如下 *LMWH＝低分子量肝素 在73例THR手術患者中，每天給藥30mg(I)，在7至9天后，DVT發病率為12.3％(LMWH對照組則為16.8％)。使用(T)也十分安全，患者的耐受性也很好。
同時也對比了每日使用(I)一次與不同劑量(I)每日使用兩次的效果。通過比較每天給藥的總量，并觀察兩方面指標，即治療效果和預期副作用-大量出血，顯示出每天用藥一次與每天兩次產生的效果是非常一致的(進一步細節的討論見實驗部分)。
本發明還涉及一種包裝的藥物組合物，包括容器，里面裝有含有5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)-苯基]-l，3-唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩甲酰胺的速釋片劑，所述容器還包含使用所述速釋片治療血栓栓塞病的說明書。在優選的實施方案中，所述包裝的藥物組合物包括容器，里面裝有含5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)-苯基]-l，3-唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩甲酰胺的速釋片劑，所述容器還包含一天服用一次所述速釋片的說明書。
在另一個優選的實施方案中，本發明涉及以下幾個化合物之一 ●AX-1826[S.Takehana等人Japanese Journal of Pharmacology2000，82(Suppl.1)，213P；T.Kayahara等人.Japanese Journal ofPharmacology 2000，82(Suppl.1)，213P] ●HMR-2906[XVIIth Congress of the International Society forThrombosis and Haemostasis，Washington D.C.，USA，14-21 Aug 1999；Generating greater value from our products and pipeline.Aventis SACompany Presentation，05 Feb 2004] ●Otamixaban(FXV-673，RPR-130673)[V.Chu等人.ThrombosisResearch 2001，103，309-324；K.R.Guertin等人Bioorg.Med.Chem.Lett.2002，12，1671-1674]
●BIBT-986(前藥BIBT-1011)[American Chemical Society-226th National Meeting，New York City，NY，USA，2003]
●DPC-602[J.R.Pruitt等人.J.Med.Chem.2003，46，5298-5313]
●DX-9065a[T.Nagahara等人.J.Med.Chem.1994，37，1200-1207]
●DU-176b[Y.Morishima等人.Blood 2004，104，11，ASH 2004(Abst 1862)；T.Fukuda等人.Blood 2004，104，11，ASH 2004(Abst1852)；T.Furugohri等人.Blood 2004，104，11，ASH 2004(Abst 1851)] ●813893[Proteinase Inhibitor Design-Fourth SCI-RSCSymposium，Proteinase 2004Strategies for New Medicines(Part I)，London] ●KFA-1982(KFA-1829的前藥)[T.Koizumi等人Journal ofThrombosis and Hemostasis 2003，1 Suppl 1，P2022] ●M-55532[H.Nishida 等人 228th ACS National Meeting，Philadelphia，August 22-26，2004，MEDI-251；H.Nishida等人.Chem.Pharm.Bull.2004，52，406-412，dito 459-462]
●M-55555[H.Nishida等人.16th Int Symp Med Chem，Bologna，18-22 Sept 2000，Abst PA-125]
●M-55551[H.Nishida等人Chem.Pharm.Bull.2002，50，1187-1194]
●M-55190[H.Nishida等人.16th Int Symp Med Chem，Bologna，18-22 Sept 2000，Abst PA-125]
●M-55113[H.Nishida等人.Chem.Pharm.Bull.2001，49，1237-1244]
●LY517717[S.Young，Medicinal Chemistry-12th RSC-SCISymposium，7-10 September 2003，Cambridge，UK；M.Wiley等人228th ACS National Meeting，Philadelphia，August 22-26，2004，MEDI-252 & 254]
●YM-150[Research and development pipeline.YamanouchiPharmaceutical Co Ltd，Company World Wide Web site，11 Feb 2004] 在另一個優選的實施方案中，本發明涉及直接作用于活性位點的Xa因子直接抑制劑，它能像(I)一樣結合在Xa因子S1和S4口袋區的活性位點。這種結合模型也在下列參考文獻引用的化合物中報道，此處優選公開的化合物在此引入作為參考。
●M.Nazare等人.Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，14，4191-4201；dito 2801-2805；Y.-M.Choi-Sledeski等人.J.Med.Chem.2003，46，681-690； ●M.Adler等人.Biochemistry 2002，41，15514-15523；Y.L.Chou等人.Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，13，507-511； ●M.L.Quan等人.J.Med.Chem.2004，online ASAP jm0497949；DPC602J.R.Pruitt等人.J.Med.Chem.2003，46，5298-5313；DPC 423D.J.P.Pinto等人.J.Med.Chem.2001，44，566-578； ●N.Haginoya，J.Med.Chem.2004，47，5167-5182； ●S.Young，Medicinal Chemistry-12th RSC-SCI Symposinm，7-10September 2003，Cambridge，UK；M.Wiley等人.228th ACS NationalMeeting，Philadelphia，August 22-26，2004，MEDI-252 & 254； ●W.W.K.R.Mederski等人.Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，14，3763-3769； ●P.Zhang等人.Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，14，983-987，dito989-993； ●H.Nishida等人.Chem.Pharm.Bull.2004，52，406-412，dito 459-462； ●J.A.Willardsen等人.J.Med.Chem.2004，47，4089-4099。
此處為了便于公開和描述本發明，特定義以下的術語和縮寫。
術語“治療”包括了血栓栓塞性疾病的治療和/或預防。
術語“Xa因子的直接抑制劑”是指一種能直接作用于Xa因子而無需輔因子(如抗纖維蛋白酶III，肝素的輔因子)的抑制劑，因此抗血栓作用歸因于Xa因子的抑制。
“血栓栓塞癥”特別包括如下病癥如急性冠脈綜合癥，包括心電圖呈ST段抬高的心肌梗塞(STEMI)(也叫Q波MT)、非ST段抬高的心肌梗塞(NSTEMI)(也叫非Q波MT)、不穩定型心絞痛(UA)以及穩定型心絞痛，血管成形術或主動脈冠狀動脈分流術后的血管再閉塞及再狹窄，外周動脈閉塞癥，肺栓塞或深靜脈血栓形成，腎血栓形成，短暫性腦缺血和中風，腫瘤生長和轉移發展的抑制、彌漫性血管內凝血(DIC)的治療和所謂的“經濟艙綜合癥”，尤其是在對具有患上以下疾病風險的患者深部靜脈血栓形成，動脈粥樣硬化性疾病，炎癥性疾病，骨骼系統的風濕性疾病、阿爾茲海默氏癥，抑制老年黃斑變性，糖尿病性視網膜病變，糖尿病腎病及其他微血管疾病。
還包括由心源性的血栓栓塞引起的疾病，如腦局部缺血癥，中風，全身栓塞，局部缺血性發作，尤其是針對患急性、間歇性或持續性心律失常的心臟病，如心房纖維顫動或伴隨心臟復律，患瓣膜心臟病或人工心臟瓣膜患者。
此外，還包括由血栓栓塞并發癥引發的疾病，常發生在患微血管溶血性貧血，進行體外循環如血液透析，或人工心臟瓣膜手術后患者中，以及像腫瘤患者出現的靜脈血栓，尤其是在患者接受手術、化療或放療時引發的血栓栓塞并發癥。
優選用于治療急性冠狀動脈綜合癥類型疾病，如ST段抬高心肌梗塞(STEMI)、非ST段抬高心肌梗塞(NSTEMI)、不穩定心絞痛、血管成形術或主動脈冠狀動脈分流術后的血管再閉塞、外周動脈閉塞癥、肺栓塞癥或深靜脈血栓癥、短暫性腦缺血發作和中風。
特別優選用于治療急性冠狀動脈綜合癥類型疾病，如ST段抬高心肌梗塞(STEMI)、非ST段抬高心肌梗塞(NSTEMI)、不穩定心絞痛、血管成形術或主動脈冠狀動脈分流術后的血管再閉塞、肺栓塞癥、深靜脈血栓癥和中風。
術語″口服劑型″，泛指通過口服使用的藥品.本領域技術人員認為，口服劑型包括液態制劑，顆粒劑，膠囊錠，硬明膠膠囊或袋裝填充顆粒和有效藥物速釋片劑或其改良劑型。
優選片劑，特別是有效藥物速釋片劑。在本發明上下文中，速釋片特別指根據美國藥典釋放法，使用裝置2(槳狀)，Q值(30分鐘)達75％的片劑。
特別優選使用含5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)-苯基]-l，3-唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩甲酰胺作為活性成份的速釋片。該類片劑的制備在例如PCT/04/01289中有描述，在此引入作為參考。
制劑中活性成分的劑量取決于病癥的嚴重性、接受治療的患者以及使用的化合物。如使用(I)作為活性成分，可使用劑量為1-100mg，優選2-50mg，特別優選5-30mg。
本領域技術人員已知術語“每天一次”指每天給予藥物一次，包括給予一種劑型或者在同一時間或很短時間間隔內同時或順序使用兩種或兩種以上的劑型。
在優選的實施方案中，一種口服劑型每天給藥一次。
本發明以下面的實施例加以說明，但絕不受此局限 實驗部分(臨床試驗) 實施例1 這是一個Xa直接抑制制(I)使用劑量的指導研究。研究目的是判定在抑制靜脈血栓形成時(I)在不同的口服劑量(每日兩次(bid)和每日一次(od))下的安全性、耐受性以及療效，以皮下給藥40mg依諾肝素做為比較。
642例患者參與了本次研究，治療時間為7至9天。
研究對象的主要選擇標準為正在進行選擇的主要全髖關節置換的年齡≥18周歲的男性以及絕經后女性。
這是一項對正在進行選擇的、主要全髖關節置換的患者進行的預期性，隨機，標簽公開，設有活性對照組，多中心和多國合作的試驗，設計成證據可靠、劑量逐步增加的研究。
在每個劑量級中，對患者連續使用(I)或者活性對照藥物，依諾肝素 ●一組2.5mg(I)bid， ●一組5mg(I)bid， ●一組10mg(I)bid， ●一組20mg(I)bid， ●一組30mg(T)bid， ●和一組30mg(I)od。
(I)通過速釋片劑口服給藥。
評價標準為 a)主要療效終點是一個聯合終點，包括 -任何深靜脈血栓形成(DVT)(包括近端和/或遠端)。
-非致命性的肺栓塞(PE)。
-任何原因的死亡。
主要終點在術后5-9天進行評估。對主要療效終點的分析只依據中心裁決委員會的評估結果，他們不考慮治療的分配。
b)主要的安全終點為在第一次攝取研究藥物之后到最后一次攝取研究藥物后不遲于兩天內出現較大出血事件的幾率。在這個期限之后觀察到的較大出血則單獨評估。
對于主要安全終點的分析只基于安全委員會和出血委員會所作出的分類，他們均不考慮治療的分配。
結果 分析參與患者的統計數據，可歸納如下 “安全性分析的有效性”中的患者年齡介于30至92歲，體重45-150kg，身高145-195cm，BMI為17.3-52.7kg/m2。
“PP(每一個方案)分析的有效性”中的患者年齡介于30至92歲，體重45-150kg，身高146-195cm，BMI為17.3-37.7kg/m2。
a)療效結果 在7-9天的治療中，使用(I)在寬達1-12倍劑量范圍[2.5-30mg bid，即對應每天(I)的總用藥量為5-60mg]抑制正在進行選擇性髖關節置換術中成年患者的靜脈血栓栓塞病(VTE)，使用依諾肝素做為比較，以確定在該適應癥中的原理的證據(proof-of-principle)。
由(I)引起的VTE發生率(包括DVT、PE和死亡的主要的聯合終點)的降低在2.5-20mg bid的使用范圍內呈劑量相關性，發生率從22.2％下降到10.2％，而依諾肝素對照組則為16.8％。在每天一次30mg劑量組中，發生率則為15.1％(表1-1)。
基于總的日劑量，每天一次30mg非常吻合2.5-20mg bid范圍觀察到的劑量依賴，也對應于5-40mg的總日用量。
總結上面的數據清楚地顯示出每天使用(I)一次的療效，即更少的聯合終點事件發生率，即相對非治療情況下或標準療法范圍內更少的DVT、PE或死亡病例。而且，每天用藥一次與每天用藥兩次的療效令人驚訝的一致。
b)安全性結果 隨著用藥劑量的增加，術后大量出血事件的數量也增加，表現了單調的劑量響應性(表1-2)。不過，重要的是既沒有出現致命性出血也沒有出現關鍵臟器出血，也沒出現臨床上不可治療的嚴重出血癥。大多數判斷為大出血癥的病例主要與其手術部位有關，而且這些受試者中也沒有報道出現傷口愈合并發癥。
基于總的日用量，一天30mg非常吻合2.5-30mg bid范圍觀察到的劑量依賴，也對應于5-60mg的總日用量。
*在對低分子量肝素的相似研究中所觀察到的大出血病的比例為1.5-5.3％(Sixth ACCP Consensus Conference on Antithrombotio Therapy，Chest 2001；119132S-175S). 總結以上數據可清楚的反映出使用(I)每天一次的安全性。所有的大出血癥的發生率都比較低，接近于常規療法的范圍，同時也與每天兩次使用該藥產生的療效非常一致。
權利要求
1.一種治療血栓栓塞性疾病的方法，包括對需要的患者每天不超過一次使用Xa因子直接抑制劑口服劑型，至少連續使用5天，其中所述抑制劑在人類患者口服時血藥濃度半衰期為10小時或更短。
2.權利要求1的方法，其中施用一種劑型。
3.Xa因子直接抑制劑的口服劑型用于制備治療血栓栓塞癥的藥物的用途，所述藥物每日給藥一次，至少連續使用5天，其中所述抑制劑在人類患者口服時具有10小時或更短的血藥濃度半衰期。
4.如權利要求1-3任意一項的方法或用途，其中血栓栓塞病指ST段抬高型心肌梗塞(STEMT)、非ST段抬高型心肌梗塞(NSTEMI)、不穩定心絞痛、血管成形術或主動脈冠狀動脈分流術后的再閉塞、肺栓塞、深靜脈血栓生成或中風。
5.如權利要求1-4任意一項的方法或用途，其中口服劑型是一種速釋片劑。
6.如權利要求1-5任意一項的方法或用途，其中Xa因子直接抑制劑是5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)-苯基]-1，3-唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩甲酰胺。
7.一種包裝的藥物組合物，包括容器，里面裝有含有5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)-苯基]-1，3-唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩甲酰胺的速釋片劑，所述容器還包含使用所述速釋片劑治療血栓栓塞病的說明書。
8.權利要求7的包裝的藥物組合物，包括容器，里面裝有含5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)-苯基]-1，3-唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩甲酰胺的速釋片劑，所述容器還包含一天服用一次所述速釋片劑的說明書。
全文摘要
本發明涉及凝血領域，更確切地說，涉及到一個治療血栓栓塞癥的治療方法。本方法通過患者每天服用一次Xa因子直接抑制劑的口服劑型來達到治療效果，雖然本抑制劑的血藥濃度半衰期提示該藥應該每天服用二至三次，例如10小時或更短。
文檔編號A61K31/5377GK101111236SQ200680003676
公開日2008年1月23日 申請日期2006年1月19日 優先權日2005年1月31日
發明者F·米塞爾維茨, D·庫比特扎, S·-M·樸, K·韋林 申請人:拜耳醫藥保健股份公司