以氧化氮治療口腔疾病的設備及其制造方法

專利名稱：以氧化氮治療口腔疾病的設備及其制造方法
技術領域：
本發明總的來說涉及口腔疾病治療，特別的是，本發明涉及包括氧化氮(NO)的治療口腔疾病的設備和方法以及制造所述設備的方法。
技術背景細菌、病毒、真菌或者酵母菌造成的感染是引起創傷護理中許多并發 癥的主要原因。已經開發了多種治療方案以控制這種疾病，包括物理和化 學方法以及各種抗菌藥物。盡管廣泛采用這些方法，但是通常i/w為我們阻 擋^f效生物感染入侵、持久和傳播的能力仍然有限。因為口腔勦膜暴露在來自外部(體外)環境的各種物質中，所以治療 口腔疾病例如牙周病非常難。直到現在，口腔感染的唯一可靠治療方案似 乎是采用抗生素。以抗生素治療具有某些缺陷，例如隨著時間發展細菌會 形成對抗生素的耐受性和抗藥性，并因此難以#^除。已知氧化氮(NO)提供了常規治療例如抗生素的替換選擇。氧化氮是 多種細胞功能涉及且非常活潑的分子。實際上，氧化氮在免疫系統中起重 要作用，并由巨噬細胞用作效應分子以保護自身不受多種病原體例如真 菌、病毒、細菌等以及常規微生物入侵的破壞。由于NO能抑制血小板活 化或聚集，并且NO能夠在移植部位減輕發炎過程，促進愈合，因此NO 能夠提高治療效果。另外，NO具有擴充血管效應，此效應還影響并促進 愈合過程。還已知，因為NO在治療濃度下具有細胞毒性并抑制細胞生長，即， 其在其它效應中具有抗腫瘤和抗菌效應，所以其具有抗病原體特別是抗病 毒效應、抗病效應，此外NO還具有抗癌效應。例如，NO對來自白血病
或者淋巴瘤患者的人類血液惡性細胞具有細胞毒性，從而即使當細胞對常規抗癌藥物具有抗藥性時，NO也可用作治療這類血液病的化療藥物。本 發明利用NO的這種抗病和抗腫瘤效應，而不象許多抗癌藥物一樣具有副 作用。但是，因為NO的半衰期較短，所以迄今以NO治療濾過性毒菌、細 菌、病毒、真菌或酵母菌引起的感染非常難。這是因為當大量用于人體時， NO實際上有毒并且具有副作用。實際上NO還是血管擴張劑，并且向人 體引入大量NO會造成循環系統徹底崩潰。另一方面， 一旦釋放，NO具 有一秒到數秒一部分的極短半衰期。因此，到目前為止，由于NO半衰期 較短及其毒性而引起的調節限制已經成為在抗病原體和抗癌治療領域中 的限制因素。近年來，研究已經集中于當與水接觸時能夠釋放氧化氮的聚合物。這 樣的聚合物例如聚環亞胺烷(polyalkyleneimines)，如L-PEI (線性聚乙 烯亞胺)以及B-PEI (支鏈聚乙烯亞胺)，這些聚合物的優點是具有生物 相容性。US 2004/265244公開了一種抗微生物的釋放NO,以防止牙齦和其它 黏膜疾病的成分和方法。通過光激活含nitosyl有機金屬化合物可起動US 2004/265244中設備緩釋NO。因此，US 2004/265244中設備的起動過程復 雜。而且，在US 2004/265244中沒有提到關于從此設備控制氧化氮緩釋。US 5,958,427描述了 NO供體化合物以及含有這種NO供體化合物的 醫藥成份以向黏膜上表面釋放NO。US 5,958,427中沒有提到關于從此設備 控制氧化氮緩釋。EP 1 300 424公開了非常厭水的釋放NO聚合物。這些聚合物為廣泛 交聯的多胺衍生的二乙烯基苯二醇二氮烯翁(diazeniumdiolates)。因為根 據EP 1 300 424的聚合物非常厭水，所以在口腔中非常不可能對氧化氮充 分緩釋。在第9頁第35行提到的聚環亞胺烷(polyalkyleneimines )僅僅是 將包括在混合物和共聚物中的輔料聚合物。在EP 1 300 424中沒有提到關
于從此設備控制氧化氮緩釋。US 5,691,423公開了 一種可釋放NO的聚合物和醫藥成份，所述聚合 物成份包括多糖，其具有釋放鍵接在聚合物上的N202—官能團的NO。在 US 5,691,423中沒有提到關于從此設備控制氧化氮緩釋。US 6,737,447公開了一種醫療設備涂層，這種涂層采用L-PEI納米纖 維釋放NO。 US 6,737,447指出并強調涂層不溶于水。這一點僅僅可解釋為 由不同于水的東西起動釋放NO。而且，在US 6,737,447中沒有提到關于 從此設備控制氧化氮緩釋。US-5,770,645中給出了 NO援釋聚合物的其它實例，其中公開了聚合 物每1200個原子質量單位書f生至少一個-NOx團的聚合物，X為1或2。 一 個實例為S-亞硝酰基聚合物，并通過使聚疏醇鹽聚合物與亞硝酰基制劑在 適合于硫醇基亞硝酰化的條件下反應而制備。Akron (阿克倫)大學研制了可作為醫療設備例如移植體上納米絲的 含NO L-PEI的分子，示出了當移植這種設備時愈合過程以及減少發炎的 重大改進。才艮據US 6,737,447，醫療i殳備涂層采用線性聚(乙烯亞胺)-二醇二氮烯翁(diazeniumdiolate)的納米纖維傳送氧化氮。線性聚(乙烯 亞胺)-二醇二氮烯翁(diazeniumdiolate)以可控制的方式向組織和器官 釋放氧化氮(NO)以有助于愈合過程以及防止受損傷.時損傷組織。線性聚 (乙烯亞胺)-二醇二氮烯翁(diazeniumdiolate)的靜電紡絲納米纖維向 圍繞醫療設備的組織傳送治療級的NO,同時盡量減少設備性質的改變。 因為單位納米纖維質量尺寸小、表面積大，納米纖維涂層單位質量的表面 積更大，同時盡量減少設備其它性質的改變。但是，其公開內容沒有涉及關于治療口腔疾病現有技術的改進、氧化 氮的抗病原潛力、以及如何調節這樣的治療。因此，期望一種改進且更有利的治療和/或防止由細菌、病毒、真菌、 酵母或者皰滲所引起感染的設備。期望所述設備不會促進細菌的抗藥性、 促進循環并促進愈合。還期望可控制這樣的治療方案。非常希望提供一種 能夠愈合樁牙種植體的人造骨和軟組織耙向治療的設備。通過這樣的設備 防止并治療口腔中的牙周病或其它感染傷口以及癌癥，并促進循環。發明概述因此，本發明優選希望能夠單獨或全部地減輕、緩解或者消除本領域 的一個或多個上述不足以及缺點，其中通過根據附加權利要求書的設備解 決上述問題。根據本發明的一個方面，提供一種能夠靶向治療口腔中感染或者創傷的設備。此設備包括設置為與口腔感染區接觸的氧化氮(NO)緩釋聚合物， 從而從所述氧化氮緩釋聚合物向所述區域緩釋治療劑量的氧化氮。根據本發明的另一方面，提供這種設備的制造方法，其中此方法為形 成能夠靶向治療口腔中感染或者創傷設備的方法。此方法包括選擇多個氧 化氮緩釋聚合物纖維、將所述氧化氮緩釋纖維配置在所述設備中包括的小 片或者小塊中。本發明對現有技術的優點至少在于使感染或創傷區目標暴露在NO 中，從而可實現非常有效的抗病毒、抗細菌、抗真菌和/或抗癌治療。附圖筒介從下面參考附圖對本發明實施例的描述可清楚和說明本發明可實現的 這些及其它方面、特征和優勢，其中 圖l是根據本發明的紗布的示意圖， 圖2是根據本發明的小片或者小塊的示意圖，圖3是根據本發明僅在一個方向具有NO-緩釋的另一個小片或者小 塊的示意圖，圖4是根據本發明的乳膠套/護套的示意圖，圖5是根據本發明的納米顆粒或者微球的示意圖，圖6是根據本發明的漱口劑的示意圖， 圖7是氧化氮緩釋聚合物和承載材料兩種不同混合物的兩個緩釋效果 的示意圖。實施例描述下面的描述集中討論本發明適用于設備的小片或小塊形式的實施例， 其能夠靶向治療口腔中的感染或者創傷，例如牙周病、皰療等等。但是還 描述了選擇實施例。關于氧化氮(一氧化氮，NO)，其生理和醫藥作用已經引起了極大注 意，并因此對其進行了研究。由氧化氮合酶(NOS)從精氨酸將NO合成 為基質。NOS分為即使在活體常態下也會出現的組成酶cNOS，和響應某 刺激大量產生的誘導酶。已知和cNOS產生的NO濃度相比iNOS產生的 NO濃度高2至3個數量級，還已知iNOS產生大量的NO。在如iNOS產生NO —樣產生大量NO的情況下，已知NO不僅和活 性氧相互反應以攻擊微生物和癌細胞，而且引起發炎和組織損傷。另一方 面，在如cNOS產生NO—樣產生少量NO的情況下，認為NO負責通過 環磷鳥苷(cGMP)對活體進行各種保護作用，例如血管擴充作用、改善 血液循環、抗血小板聚集作用、抗細菌作用、抗癌作用、加速消化道吸收、 腎功能調節、神經傳遞作用、勃起(生殖)、學習、食欲等等。迄今，為 防止發炎和組織損傷已經試驗了 NOS的酶活性抑制劑，認為其可歸于在 活體中大量產生的NO。但是，沒有為顯示通過提高NOS的酶活性并適當 產生NO的各種活體保護作用而試驗提高NOS (特別是cNOS )的酶活性 (或者表示的量)。近年來，研究集中于在與水接觸時能夠釋放氧化氮的聚合物。這樣的 聚合物例如聚環亞胺烷(polyalkyleneimines )，如L-PEI (線性聚乙烯亞 胺)以及B-PEI (支化聚乙烯亞胺)，這些聚合物利用了生物相容性。可通過電紡法、氣紡法、空氣紡法、濕紡法、干紡法、熔融紡法、和 凝膠紡法制造聚合物。電紡法是懸浮聚合物借以放電的方法。在特征電壓
下，響應于由施加電場與射流攜帶電荷相互作用而產生的擴張力從表面釋 放聚合物的細射流。此方法產生一束聚合物纖維，例如納米纖維。此聚合 物纖維射流可指向待處理表面。在其它實施例中，可通過空氣紡法、濕紡法、干紡法、熔融紡法、或 凝膠紡法制造聚合物。另外，US 6,382,526、 US6，520，425和US6，695，992公開了制造這種聚 合物纖維的替換方法和裝置。這些技術通常基于能夠形成纖維的液體和/ 或溶液的氣流紡紗，在纖維制造工業中也稱作空氣紡法。在本發明的一個實施例中，根據附

圖1,設備10為納米紡紗、NO-緩 釋紗布或者涂覆纖維的紗布或者紗布裝設備的形式，如紗布或棉球或者棉 墊。此NO緩釋紗布可置于嘴唇和牙齒之間以促進循環并防止感染。當根 據本發明的納米紡紗、NO-緩釋紗布與口腔中的濕氣接觸時，NO-緩釋 紗布開始向待處理區釋放NO。此納米紡紗NO緩釋紗布優選由緩釋NO 的聚合物納米紡紗纖維組成。這樣的聚合物例如聚環亞胺烷 (polyalkyleneimines)，如L-PEI (線性聚乙烯亞胺)以及B-PEI (支化聚 乙烯亞胺)，這些聚合物利用了對自然產品的生物降解性和與其的生物相 容性。這種紗布具有容易活動的優點。另外，由于從NO緩釋聚合物材料緩 釋的NO半衰期較短，因此本地施加NO而不影響身體其它部分。所以， 血管系統的牽連非常局部而且低，而同時合理利用NO的效應。另 一個實施例中，根據本發明實施例的紗布借助待處理區域的棒或針 施加至口腔。此區域可以是口腔中的任何區域，例如齒齦和牙齒之間、牙 齒之間、牙穴中等等。更特別是，紗布例如可釋放地連接在棒上，尤其是 連接在棒端部。然后端部和紗布一起插入口腔，在那里例如通過以兩個手 指反向把持紗布并抽回棒而從棒上釋放紗布。棒這樣從口腔去除，同時將 紗布留在口腔后部以在那里進行處理。阿克倫大學研制了可納米紡紗在永久植入人體的醫療設備表面上的 NO-緩釋L-PEI分子，示出了當移植這種設備時愈合過程以及減少發炎 的重大改進。根據US 6,737,447,醫療設備涂層采用線性聚(乙烯亞胺)-二醇二氮烯翁(diazeniumdiolate)的納米纖維傳送氧化氮。線性聚(乙 烯亞胺)-二醇二氮烯翁(diazeniumdiolate )可控制地釋放氧化氮(NO)。 但是，US 6,737,447上下文中"控制"的含義是指在某段時間期間從 涂層緩釋氧化氮的事實，即氧化氮并非一次釋放完。因此，關于US 6,737,447 "控制"的解釋與本發明中"調節"的含義不同。根據本發明，"控制或調節"欲解釋為改變氧化氮緩釋從而獲得不同緩釋曲線的可能 性。由O-亞硝酰基組成的聚合物也是一種可能的氧化氮緩釋聚合物。因 此，在本發明的一個實施例中，氧化氮緩釋聚合物包括二醇二氮烯翁基、 S -亞硝酰基和O-亞硝酖基或者其組合。在本發明另一個實施例中，所述的氧化氮緩釋聚合物為聚(乙烯亞胺) -二醇二氮烯翁(diazeniumdiolate)，例如L-PEI-NO (線性聚(乙烯 亞胺)-二醇二氮烯翁(diazeniumdiolate)),在這里所述的氧化氮緩釋 聚合物通過二醇二氮烯翁基攜帶氧化氮，并設置為在治療部位釋放氧化 氮。從氨基纖維素、氨基右旋糖酐、殼聚糖、氨化殼聚糖、聚乙烯亞胺、 PEI-纖維素、聚丙烯亞胺、聚丁烯亞胺、聚亞安酯、poly(buthanediol spermate)、聚(碳酸亞氨)、多肽、羧曱基纖維素(CMC)、聚苯乙烯、 聚氯乙烯和聚二甲基硅氧烷、或者是它們的組合合適氧化氮緩釋聚合物的 其它實例，并且這些聚合物嫁接到惰性主鏈上，例如多聚糖主鏈或者纖維 素主鏈。在本發明另一個實施例中，氧化氮緩釋聚合物可以是O-衍生NO (Noate)。這種聚合物常常需要酶反應以釋放氧化氮。描述作為氧化氮緩釋聚合物合適的聚合物的其它方法為包括二胺基 (-N-H)的聚合物，例如L-PEI，或者將二胺基(=N-H)作為一個側基的
聚合物，例如氨基纖維素。根據本發明實施例的NO-緩釋紗布中納米紡紗纖維優選包括L-PEI。 此方法的實施例允許將紗布置于口腔中不同于嘴唇和牙齒之間的另 一個 位置。當置于待處理區域時，由于從紗布至待處理區域的NO緩釋效應， 因此設備傻進骨合成和軟組織愈合，并防止和治療牙周病、感染或者創傷。 電紡法或者氣體噴射紡紗納米纖維的一個優點在于其單位體積上的大表 面積。對于紗布，這造成以緊湊設備的非常有效的治療。應用此設備的一個領域為樁牙移植，例如其加速愈合、或者術后感染 控制，通過本發明使其簡化和更有效和便利。US-5,770,645中給出了 NO緩釋聚合物的其它實例，其中公開了聚合 物每1200個原子質量單位衍生至少一個-N(X團的聚合物，X為1或2。 一 個實例為S-亞硝酰基聚合物，并通過使聚硫醇鹽聚合物與亞硝酰基制劑在 適合于硫醇基亞硝酰化的條件下反應而制備。這樣的聚合物還可用于根據 本發明設備的其它實施例。但是，因為緩釋NO不會產生導致以這里所述 設備治療所產生的不需要副作用的任何副產品，所以優選L-PEI。根據圖2，本發明設備的另一個實施例為小塊或小墊20的形式。小塊 或小墊在至少一側上涂覆或者至少部分包括納米紡紗纖維，根據本發明的 實施例，其包括上迷與紗布相關的材料。為從纖維緩釋而不產生有害副產 品或廢品的NO的納米紡紗纖維治療劑量，納米紡紗纖維緩釋NO，當與 口腔中潮氣接觸時活化。此實施例具有向目標區或從目標區易適用并可去 除的優點。另外，該小塊或小墊具有容易激活的優點。另外，由于從NO 緩釋聚合物材料緩釋的NO半衰期較短，所以NO適用于局部而不會影響 身體其它部分的優點。可選擇地，如果口腔因為某些原因需要去除濕氣， 則小墊以及根據本發明實施例的其它設備活化，如可通過在水槽中使其變 潮或者通過在設備上噴水而在引入或處于口腔之前立即活化。根據本發明此實施例的設備在另 一個實施例中可在口腔中溶解。當設 備受到口腔中潮氣作用時，設備整體上分解，其中溶解設備所需要的時間
適合于特定要求，例如隨時間過去釋放治療濃度。此實施例具有下面的優 點，即容易適用、不必因為要用另一個設備替換而去除或者完成治療之后 而去除。在本發明的另 一個實施例中，設備或系統僅僅允許NO在一個方向上 緩釋。在這種實施例中，根據本發明設備的一側對氧化氮具有低滲透性或 者根本不能滲透。可通過在本發明設備不能滲透NO的一側上施加材料而 實現這一點。這樣的材料可從普通塑料中選擇，例如合氟聚合物、聚乙烯、 聚丙烯、聚丙烯腈、聚亞胺酯、聚乙烯醋酸纖維素、聚乳酸酯、淀粉、纖 維素、聚羥基脂肪酸酯、聚酯、聚己內酯多元醇、聚乙烯醇、聚苯乙烯、 聚醚、聚^ 友酸酯、聚酰胺、聚烯烴、聚丙烯酸、羧曱基纖維素(CMC)、 蛋白質基聚合物、凝膠、可生物分解的聚合物、棉花和乳液，或者這些物 質的組合。因為NO緩釋聚合物例如L-PEI (或者將在下文更詳細描述的 氧化氮緩釋材料和承載材料)可靜電或者氣體噴射至本發明設備例如上述 塑料、乳液或者棉表面上，所以此實施例還容易制造。在設備的另 一個實施例中，在設備可滲透氧化氮的第 一側提供薄膜， 在所述設備第二側提供對氧化氮具有低滲透性或者根本不滲透的另 一個 薄膜。此實施例可將緩釋液引導至設備的第一側，同時基本上防止了氧化 氮在第二側上的緩釋。因此，更大數量的氧化氮可到達待處理的表面。根據圖3,在本發明另一個實施例中設備僅僅優選NO在一個方向上 緩釋。這種實施例中，小墊或者小塊30—側上不滲透NO。可通過在不滲 透NO的小片或者小墊一側施加材料而實現這一點。可從常規塑料中選擇 這種材料，例如聚乙烯、聚丙烯、聚丙烯腈、聚亞胺酯、聚乙烯醋酸纖維 素、聚乳酸酯、淀粉、纖維素、聚羥基脂肪酸酯、聚酯、聚己內酯多元醇、 聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚醚、聚碳酸酯、聚酰胺、聚烯烴、聚丙烯酸、羧 曱基纖維素(CMC)、蛋白質基聚合物、凝膠、可生物分解的聚合物、棉 花和乳液，或者這些物質的組合。這樣，NO的治療作用容易對口腔中某 些區域作用而不干涉那里的其它區域。
圖4中描述了本發明的另 一個實施例，其中設備呈乳膠套/護套40形 狀，其或者由NO緩釋聚合物制成或者通過例如納米電紡法或者氣體噴射 紡紗以其涂覆。根據此實施例，乳膠套/護套可設置在棒41上以更容易應 用。可通過插入棒將本發明的乳膠套/護套設置其上臨近待治療區域的地方 而應用乳膠套/護套。然后可從口腔中取出棒。將乳膠套/護套留在待處理 區相鄰的地方。此區域可以是牙齒之間、牙穴、或者口腔中乳膠套/護套適 用的任何其它區域。乳膠套/護套當然可以是任何尺寸，例如適合于在所述牙齒或牙穴中插入所述乳膠套/護套的尺寸。乳膠套/護套然后借助合適方式例如棒或者針插入待治療的優選區域。此實施例具有容易針指治療區并容易應用的優 占而在本發明另一個實施例中，可根據圖5在NO-緩釋聚合物上形成 NO-緩釋納米顆粒或者微球。這些例如微球形式的納米顆粒可以結合在溶 解膜中，此溶解膜在嘴唇和牙齒軟組織之間、在牙穴內或者在設備適用的 口腔中任何其它區域分解，以當溶解膜與口腔中、或者臉頰內側與牙齦之 間的濕氣在一個或兩個方向上接觸時在相關的區域緩釋NO。在本發明另一個實施例中，本發明中聚合物的納米顆粒、或者微球可 封裝在受到咀嚼或刷牙壓力時分解的材料中。所述納米顆粒或者微球可與 口香糖或者牙膏成為 一體。這種口香糖或者牙膏然后用于防止或者治療口 腔疾病，例如感染、癌癥、或者牙周病，或者促進合成骨和軟組織愈合樁 牙移植。用于封裝這些納米顆粒、或者微球的材料可從聚乙烯、聚丙烯、 聚丙烯腈、聚亞胺酯、聚乙烯醋酸纖維素、聚乳酸酯、淀粉、纖維素、聚 羥基脂肪酸酯、聚酯、聚己內酯多元醇、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚醚、聚 碳酸酯、聚酰胺、聚烯烴、聚丙烯酸、羧曱基纖維素(CMC)、蛋白質基 聚合物、凝膠、可生物分解的聚合物、棉花和乳液，或者這些物質的組合 中選擇。此實施例具有容易應用、治療效果覆蓋整個口腔、并且容易制造 的伊乙點。
在本發明的上下文中，術語"封裝"期望解釋為將氧化氮緩釋聚合物 固定在三維基質中，例如泡沫、薄膜、納米纖維或者纖維的無紡墊，其它材料可固定NO緩釋聚合物，或者將氧化氮聚合物包容在任何合適的材料 中。而在本發明另 一個實施例中，納米顆粒或者孩&求可如圖6所示與合適 的漱口劑結合，例如二氧化氯(C102)。當漱口劑用在口腔中時，納米顆 粒或者微^U皮裂，釋放NO。當然，二氧化氯可以與本發明的所有實施例 結合，例如小墊。這具有進一步提高NO抗細菌效應的效果。而在本發明另一個實施例中，NO-緩釋設備用作藥品緩釋小墊的輔助 劑，例如配藥、維生素、尼古丁、硝化甘油。此實施例提供了一種在一個 治療方案中將相等價值的兩個治療方案組合在一起的優點。協同效應可以 是，從設備緩釋的NO對具有組合化合物的設備所作用的區域具有血管擴 張作用。血管擴張組織更易受到某些藥物作用，更易被醫療制備品治療， 此外，NO還具有抗發炎、抗細菌等效應。因此，提供了一種未預料到的 非常有效的治療方案。
而在另一個實施例中，氧化氮緩釋聚合物例如粉末、納米顆粒或者樣丈 球可組合在泡沫中。此泡沫可具有開室結構，其促進質子供體向氧化氮緩 釋聚合物的傳送。泡沫可以是任何合適的聚合物，例如聚乙烯、聚丙烯、 聚丙烯腈、聚亞胺酯、聚乙烯醋酸纖維素、聚乳酸酯、淀粉、纖維素、聚 羥基脂肪酸酯、聚酯、聚己內酯多元醇、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚醚、聚 碳酸酯、聚酰胺、聚烯烴、聚丙烯酸、羧曱基纖維素(CMC)、蛋白質基 聚合物、凝膠、可生物分解的聚合物、棉花和乳液，或者這些物質的組合 中選擇。在本發明另一個實施例中，設備為奶油、凝膠或者兩種形式組合的形 式。此實施例具有下面的優點，即能夠滲入例如牙齦或皮膚中的穴和角落 以更近緩釋待治療區域上的NO。在本發明另一個實施例中，設備為奶油、凝膠或者兩種形式組合的形
式。因為氧化氮緩釋聚合物由質子供體起動，所以氧化氮緩釋聚合物必須 與質子供體分開直到想要開始緩釋氧化氮，即使用設備。 一種實現這一點 的方法在于釆用具有兩個分隔腔的注射器。 一個腔中具有基于質子供體的 凝膠，另一個腔中具有非基于質子供體的凝膠，包括氧化氮緩釋聚合物。 在使用這種設備時，從注射器中擠出兩種凝膠并混合在一起，第一凝膠中 的質子供體與第二凝膠中的氧化氮緩釋聚合物接觸，并且氧化氮緩釋開 始。在本發明的另一個實施例中，牙移植例如鈦螺絲和其它可生物降解或 者生物相容的板可以通過例如涂覆設備與本發明的纖維、納米纖維或者微球結合。通過向設備表面上電紡法或者氣體噴射紡紗NO緩釋聚合物可提 供非常方便的涂覆方法。此實施例降低了 口腔外科手術的感染風險。設備可包括下面的材料，聚乙烯、聚丙烯、聚丙烯腈、聚亞胺酯、聚 乙烯醋酸纖維素、聚乳酸酯、淀粉、纖維素、聚羥基脂肪酸酯、聚酯、聚 己內酯多元醇、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚瞇、聚-友酸酯、聚酰胺、聚烯烴、 聚丙烯酸、羧曱基纖維素(CMC)、蛋白質基聚合物、凝膠、可生物分解 的聚合物、棉花和乳液，或者這些物質的組合。在本發明的所有實施例中， NO緩釋聚合物可結合進、紡紗在一起、或者紡紗在這些材料中任意一種 的表面上。控制和調節從氧化氮緩釋聚合物緩釋氧化氮的三個重要因素為質子 供體與氧化氮釋放聚合物例如二醇二氮烯翁基能多快接觸；環繞氧化氮緩釋聚合物環境的酸性；以及環繞氧化氮釋放聚合物環境的溫度(更高的溫 度促進氧化氮的緩釋)。在本發明的一個實施例中，氧化氮緩釋聚合物例如L-PEI-NO與承載 聚合物混合以減慢或者延長氧化氮的緩釋。另外，在另一個實施例中，氧 化氮緩釋聚合物可以與多種承載聚合物混合，從而緩釋和釋放可制作為適 應特殊需要。這樣的需要例如第一階段的低速緩釋，這時氧化氮緩釋聚合 物周圍的環境為厭水；以及第二階段的較快緩釋，這時氧化氮緩釋聚合物
周圍的環境變得更為親水。例如通過生物降解聚合物實現這一點，從而獲 得第一階段期間的低速緩釋，其后，當溶解厭水聚合物時，親水聚合物更 高速緩釋氧化氮。這樣，因為起動質子供體例如水或體液將較慢地滲入承 載聚合物，所以更厭水的承載聚合物會更慢緩釋氧化氮。另一方面，親水 聚合物以相反方式作用。親水聚合物的一個實例為聚氧化乙烯，而厭水聚 合物的一個實例為聚苯乙烯。這些承載聚合物和氧化氮緩釋聚合物混合， 然后電紡法至合適的纖維上。本領域技術人員知道，其它聚合物可用于相似目的。圖7描述了兩種不同聚合物混合物的兩個緩釋曲線(NO濃度對時間)；氧化氮緩釋聚合物在酸性環境(A)中與親水承載聚合物混合，氧化氮緩釋聚合物在中性環境(B)中與厭水承載聚合物混合。一個實施例中，由具有厭水或者親水性質的另一種材料替換此承載聚 合物。因此，本環境中的術語"承載材料"可解釋為包括承載聚合物和具 有親水或者厭水性質的其它材料。在本發明另 一個實施例中，質子的出現影響從氧化氮緩釋聚合物例如 L-PEI-NO緩釋氧化氮。這意味著酸性更強的環境更快緩釋氧化氮。通過以 酸液例如維生素C溶液激活氧化氮緩釋聚合物或者氧化氮緩釋聚合物與承 載材料的混合物，可加速氧化氮的緩釋。上述承載聚合物和承載材料可影響除了調節氧化氮緩釋外的其它性 質。這些性質的實例為機械強度。關于承載聚合物或者承載材料，氧化氮緩釋聚合物可結合進本發明所 有實施例任意的這些材料中、與其紡紗在一起或者紡紗在上面。該紡紗包 ^^電紡法、空氣紡法、濕紡法、熔融紡法、凝膠紡法。這樣，可制造包括 氧化氮緩釋聚合物和承載聚合物的聚合物混合物纖維，或者具有預定氧化 氮緩釋性質的承載材料。這些性質可適于不同應用中的不同緩釋曲線。設備從治療劑量的所述緩釋聚合物緩釋氧化氮(NO)，例如在0.001 至5000ppm之間，例如0.01至3000ppm之間，例如0.1至1000ppm之間， 例如1， 2, 3， 4, 5， 6, 7, 8， 9, 10， 11， 12， 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19， 20, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29， 30， 31, 32， 33, 34， 35， 36， 37， 38， 39， 40， 41， 42， 43， 44,45,46, 47, 48, 49, 50, 51, 52， 53， 54, 55, 56， 57， 58， 59， 60， 61， 62, 63， 64， 65, 66, 67,68,69, 70， 71, 72， 73， 74， 75, 76， 77, 78， 79， 80， 81, 82, 83， 84， 85， 86, 87, 88, 89, 90,91，92, 93， 94, 95, 96， 97， 98, 99, 100ppm。濃度可根據測量位置發生大的變化。 如果在靠近實際NO緩釋聚合物的位置測量濃度，則濃度可高達數千ppm， 而這種情況下組織內部的濃度低得多例如處于1到1000ppm之間。在本發明的實施例中，適合于控制或調節從本發明設備釋放NO的時 間跨度。可通過在所述設備中結合其它聚合物或者材料實現這一點。這些 聚合物或材料可選自任何合適的材料或者聚合物，例如聚乙烯、聚丙烯、 聚丙烯腈、聚亞胺酯、聚乙烯醋酸纖維素、聚乳酸酯、淀粉、纖維素、聚 羥基脂肪酸酯、聚酯、聚己內酯多元醇、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚醚、聚 碳酸酯、聚酰胺、聚烯烴、聚丙烯酸、羧曱基纖維素(CMC)、蛋白質基 聚合物、■、可生物分解的聚合物、棉花和乳液，或者這些物質的組合。本發明設備的尺寸當然可在口腔內方便使用的參數中大范圍變化，但 是尺寸通常為7至15mmx20至40mm，優選地9至13mmx25至35mm， 例如10mmx30mm。本發明設備中的NO緩釋聚合物可以和銀組合，例如水激勵 (hydroactivated)銀。將銀結合在本發明設備中將大大促進愈合過程。優 選地，從銀離子形式的設備可釋放銀。將銀結合在本發明設備中有幾個優 點。其中一個優點實例為銀可保持設備本身不受細菌或者病毒的影響，同 時氧化氮緩釋聚合物緩釋至目標部位治療劑量的氧化氮。如前所述，氧化氮緩釋聚合物可包括仲胺，要么是主鏈中要么作為側 基。這將產生良好的氧化氮緩釋聚合物。亞氨具有容易承載氧化氮的強負 電荷。如果存在靠近亞氨至氮原子的配合基，例如相鄰原子，例如石友原子，而且電負性比氮(N)更高，則聚合物非常難以攜帶氧化氮。另一方面， 如果存在靠近亞氨至氮原子的正電配合基，例如相鄰原子，例如碳原子， 則電負性將增加，從而提高了氧化氮緩釋聚合物攜帶氧化氮的可能。在本發明的一個實施例中，可以以鹽穩定氧化氮聚合物。因為氧化氮 緩釋基團例如二醇二氮烯翁基通常為負，相反的正離子例如陽離子可用于 穩定氧化氮緩釋基團。此氧離子例如可從周期表中族1或族2陽離子基選 擇，例如Na+、 K+、 Li+、 Be2+、 Ca2+、 Mg2+、 Ba2+、和/或Sr2+。相同氧 化氮緩釋聚合物的不同鹽具有不同的性質。這樣，可為不同的目的選擇合 適的鹽(或者陽離子)。陽離子穩定的聚合物實例為L-PEI-NO-Na,即以 鈉穩定的L-PEI 二醇二氮烯翁，和L-PEI-NO-Ca，即以鈣穩定的L-PEI二 醇二氮烯翁。本發明的另 一個實施例包括混合氧化氮緩釋聚合物和吸收劑，或者氧 化氮緩釋聚合物和承載材料的混合物。因為經吸收劑的聚合物或者聚合物 混合物將更快吸收活性液例如水或者體液，所以此實施例具有加速緩釋氧 化氮的優點。 一個實例中，80% (w/w)的吸收劑與氧化氮緩釋聚合物混 合，或者氧化氮緩釋聚合物和承載材料的混合物，而在另一個實施例中10 到50% (w/w)的吸收劑與氧化氮緩釋聚合物混合，或者氧化氮緩釋聚合 物和承載材料的混合物。因為質子供體例如口腔內的水起動氧化氮的緩釋，所以保持氧化氮緩 釋聚合物或者氧化氮緩釋聚合物和承載材料的混合物與所述質子供體接 觸是有利的。如果在延長周期內表示需要緩釋氧化氮，則可保持質子供體 與氧化氮緩釋聚合物或者氧化氮緩釋聚合物和承載材料的混合物接觸的 系統是有利的。因此，在本發明另一個實施例中，可通過添加吸收劑調節 氧化氮的緩釋。吸收劑吸收質子供體例如水，并保持質子供體在延長周期 內與氧化氮緩釋聚合物接觸。可從聚丙稀酸酯、聚氧化乙烯、羧曱基纖維 素、微晶纖維素、棉花和淀粉中選擇所述的吸收劑。此吸收劑還可用在填 充劑。在這種情況下，所述填充劑會使氧化氮緩釋聚合物或者所述氧化氮 緩釋聚合物和承載材料的混合物產生期望的結構。例如可通過電紡法L-PEI制造設備。L-PEI在特征電壓下充電，而細 L-PEI射流釋放為一束L-PEI聚合物纖維。此聚合物纖維射流可指向待處 理表面。待處理表面例如是關于設備的任何合適材料。L-PEI的電紡法纖 維然后附加在所述材料上并在本發明的設備上形成L-PEI的涂層/層。如上所述，當然可在本發明設備上電紡法其它NO緩釋聚合物，而同 時仍處于本發明的范圍內。其它制造方法例如濕紡法、干紡法、熔融紡法、和凝膠紡法也處于本 發明的范圍內。一個實施例中，本發明的NO緩釋聚合物電紡法從而獲得純NO緩釋 聚合物。在設備上氣流紡紗、空氣紡法、濕紡法、干紡法、熔融紡法、和凝膠 紡法所述NO緩釋聚合物也屬于本發明的范圍。本發明的制造方法具有下面的優點，NO緩釋聚合物纖維與待處理區 域的接觸面積大，有效利用NO緩釋聚合物，以及產生此設備的方法成本 有效。當然還可在任何術后處理中適用本發明的設備，以防止、處理、和/ 或減輕任何感染或者發炎。特別是可防止口腔術后疾病。由本發明的設備 便利地產生NO的效應。如上所述，這樣的效應例如為抗發炎、抗病原、 特別是抗病毒和抗細菌。另外，NO的抗癌效應例如可利用^l計的骨癌處理。下文描述本發明的可能用途治療口腔疾病的方法，包括將可釋放地連接至根據權利要求1-6設 備的棒或針引入患者口腔，將設備從棒或針釋放進患者口腔，從而縮減口 腔治療面積，使得從所述氧化氮緩釋聚合物向所述區域緩釋治療劑量的氧 化氮。如上所述的方法，其中所述治療區域為口腔感染區域或者通過設備效 應防止治療感染的區Jb戈。如上所述的方法，其中所述治療區域為術后牙手術區域。 如上所述的方法，其中所述治療區域為口腔腫瘤區域。治療劑量氧化氮(NO)治療口腔疾病的用途，其中所述用途例如為治 療或防止牙周病。可以以<壬4可合適的形式實施本發明。可以以^f壬何合適的方法物理、功 能和邏輯地實施才艮據本發明實施例的元素和組分。實際上，可在單個單元、 多個單元或者其它功能單元部分中實現此功能。盡管已經參考特定實施例在上面描述了本發明，但是不應理解為將本 發明限制在這里所列舉的特別形式。而是，本發明僅僅由附加權利要求書 限制，在在這些附加權利要求書的范圍內域上述特別實施例不同的實施例 同樣可能。在權利要求書中，術語"包括"不排除出現其它元素或者步驟而且， 盡管單獨列出，但是可實施多種方式、元素或者方法步驟。此外，盡管可 在不同的權利要求中包括單獨的特征，但是可有利地組合這些特征，并且 不同權利要求中的內容并不意味著特征的組合不合理和/或有利。此外，單 數附圖標記不排除復數。術語"一個，，、"第一"、"第二，，等不排除復 數。權利要求書中的附圖標記僅僅提供為澄清實例，而不應解釋為以任何 方式限制權利要求書的范圍。
權利要求
1.一種構造成治療和/或防止口腔疾病的設備，其中所述設備包括氧化氮(NO)緩釋聚合物，其構造成當用于治療和/或防止口腔中目標部位時，緩釋治療劑量的氧化氮(NO)，并且其中所述設備構造成當使用的聚合物緩釋氧化氮(NO)時，使得所述目標部位暴露在所述氧化氮中，其特征在于所述氧化氮(NO)緩釋聚合物與承載材料結合，從而所述承載材料在使用時調節并控制所述治療劑量氧化氮(NO)的緩釋。
2. 如權利要求1所述的設備，其中所述氧化氮(NO)緩釋聚合物包括 二醇二氮烯翁基、s -亞硝酰基和O-亞硝酰基或者其組合。
3. 如權利要求1或2所述的設備，其中所述氧化氮(NO)緩釋聚合物 為L-PEI (線性聚乙烯亞氨)，其通過所述二醇二氮烯翁基、S-亞硝酰基 和O-亞硝酰基或者其組合來承載氧化氮(NO )，設置為在口腔所述目標 部位釋放氧化氮(NO)。
4. 如權利要求1所述的設備，其中所述氧化氮緩釋聚合物從氨基纖維 素、氨基右旋糖酐、殼聚糖、氨化殼聚糖、聚乙烯亞胺、PEI-纖維素、聚 丙烯亞胺、聚丁烯亞胺、聚亞安酯、poly(buthanediolspermate)、聚(碳酸 亞氨)、多肽、羧曱基纖維素(CMC)、聚苯乙烯、聚氯乙烯和聚二曱基 硅氧烷、或者是它們的組合，并且這些聚合物嫁接到惰性主鏈上，例如多 聚糖主鏈或者纖維素主鏈。 ，
5. 如權利要求1所述的設備，其中所述紗布形式的小塊或小片、乳膠 套/護套適用于口腔。
6. 如權利要求1、 2、 3、 4或5所述的設備，其中所述設備構造成借 助+奉或4十應用于口腔。
7. 如權利要求1所述的設備，其中所述設備構造成當受到濕氣或水的作用時在口腔中分解。
8. 如權利要求1所述的設備，其中所述NO緩釋聚合物與銀結合，構 造成治療口腔中所述區域。
9. 如權利要求1所述的設備，其中所述控制或調節NO緩釋的承載材 料從聚乙烯、聚丙烯、聚丙烯腈、聚亞胺酯、聚乙烯醋酸纖維素、聚乳酸 酯、淀粉、纖維素、聚羥基脂肪酸酯、聚酯、聚己內酯多元醇、聚乙烯醇、 聚苯乙烯、聚醚、聚碳酸酯、聚酰胺、聚烯烴、聚丙烯酸、羧曱基纖維素(CMC)、蛋白質基聚合物、凝膠、可生物分解的聚合物、棉花和乳液， 或者這些物質的組合中選擇。
10. 如權利要求1至9所述的設備，其中所述氧化氮緩釋聚合物為 納米顆粒或者樣i球形式。
11. 如權利要求10所述的設備，其中所述納米顆粒或者微球封裝在 從聚乙烯、聚丙烯、聚丙烯腈、聚亞胺酯、聚乙烯醋酸纖維素、聚乳酸酯、 淀粉、纖維素、聚羥基脂肪酸酯、聚酯、聚己內酯多元醇、聚乙烯醇、聚 苯乙烯、聚醚、聚碳酸酯、聚酰胺、聚烯烴、聚丙烯酸、羧曱基纖維素(CMC )、 蛋白質基聚合物、凝膠、可生物分解的聚合物、棉花和乳液，或者這些物 質的組合中選擇的材料中。
12. 如權利要求10或11所述的設備，其中所述納米顆粒或者微球 結合在牙膏中。
13. 如權利要求10或11所述的設備，其中所述納米顆粒或者微球 結合在口香糖中。
14. 如權利要求10或11所述的設備，其中所述納米顆粒或者微球 結合在漱口劑中。
15. 如權利要求14所述的設備，其中所述漱口劑包括二氧化氯。
16. 如權利要求1所述的設備，其中所述氧化氮緩釋聚合物包括仲 胺，位于主鏈中或者作為側基。
17. 如權利要求16所述的設備，其中所述正配合基位于和亞氨中相 鄰的原子上。
18. 如權利要求1或9所述的設備，包括吸收劑。
19. 如權利要求18所述的設備，其中所述吸收劑從聚丙稀酸酯、聚 氧化乙烯、羧曱基纖維素(CMC)、微晶纖維素、棉花或者淀粉、或者其 組合中選擇。
20. 如權利要求1、 9、 16、 17或18所述的設備，包括陽離子，所 述陽離子穩定氧化氮解脫聚合物。
21. 如權利要求20所述的設備，其中所述陽離子從Na+、 K+、 Li+、 Be2+、 Ca2+、 Mg2+、 Ba2+、和/或Sr2+或者其組合中選擇。
22. 如權利要求1所述的設備，包括在設備第一側上可滲透氧化氮 的第一膜，其在使用時指向所述第一側，優選在^f吏用時朝向所述治療部位； 和在所述設備第二側上對氧化氮具有低滲透性或者才艮本不滲透的第二膜， 其優選朝背離所述治療部位的方向，從而在使用時氧化氮的緩釋朝向所述 第一側，而在使用時所述第二側基本上阻止氧化氮的緩釋。
23. 如權利要求l所述的設備，其中所述氧化氮緩釋聚合物為粉末、 納米顆粒或者微球并組合在泡沫中。
24. 如權利要求23所述的設備，其中所述泡沫開路結構，其構造成 促進質子供體向氧化氮緩釋聚合物的傳送。
25. 如權利要求24所述的設備，其中所述泡沫包括聚合物，例如聚 乙烯、聚丙烯、聚丙烯腈、聚亞胺酯、聚乙烯醋酸纖維素、聚乳酸酯、淀 粉、纖維素、聚羥基脂肪酸酯、聚酯、聚己內酯多元醇、聚乙烯醇、聚苯 乙烯、聚醚、聚碳酸酯、聚酰胺、聚烯烴、聚丙烯酸、羧曱基纖維素(CMC)、 蛋白質基聚合物、凝膠、可生物分解的聚合物、棉花和乳液，或者這些物 質的組合。
26. 如權利要求1所述的設備，其中所述設備為具有兩個分隔腔的 注射器，其中第一腔中包含基于質子供體的NO釋放活化劑，例如凝膠， 第二腔中包含非基于質子供體的凝膠，包括氧化氮緩釋聚合物，其中注射 器型設備構造成混合調節治療部位。
27. —種制造如一又利要求1所述的構造成治療和/或防止口腔疾病i殳 備的方法，包4舌選擇氧化氮(NO)緩釋聚合物，構造成當用于所述治療和/或防止時 緩釋口腔中治療劑量的氧化氮(NO)，選擇承載材料，此承載材料構造成調節并控制所述治療劑量氧化氮 (NO)，將NO緩釋聚合物和所述承載材料組合進氧化氮緩釋材料，從而在使 用所述設備時所述承載材料調節并控制所述治療劑量氧化氮(NO )的緩釋， 并且將所述氧化氮緩釋材料配置成合適泡沫，或者承載上的涂層，以至少 形成所述設備的一部分，從而所述設備構造成當所述NO緩釋聚合物使用 中緩釋氧化氮(NO)時將口腔中的治療目標部位暴露給所述氧化氮。
28. 如權利要求27所述的制造方法，其中所述配置包括NO緩釋聚 合物的電紡法、空氣紡法、氣紡法、濕紡法、干紡法、熔融紡法、和^l交 紡法。
29. 如權利要求27或28所述的制造方法，其中所述選擇所述氧化 氮(NO)緩釋聚合物包括選擇多個氧化氮(NO)緩釋聚合物顆粒，優選 為納米纖維、納米顆粒或者孩&求。
30. 如權利要求27或28所述的制造方法，其中將所述NO緩釋聚 合物與所述承載材料組合在一起的操作包括將所述NO緩釋聚合物結合 在所述承載材料中，將所述NO緩釋聚合物與所述承載材料紡紗在一起， 或者將所述NO緩釋聚合物紡在所述承載材料上，從而使所述設備具有預 定的氧化氮緩釋特征。
31. 如權利要求27所述的制造方法，還包括將銀結合在所述設備中。
32. 制造治療口腔疾病設備的氧化氮(NO )緩釋聚合物和承載材料 的用途，其中將氧化氮承載在所述設備上從而當用于口腔時，設備緩釋來自所述緩釋聚合物治療劑量的氧化氮(NO),并且所述承載材料調節和/ 或控制氧化氮的緩釋。
33. 如權利要求32所述的用途，其中所述治療劑量為0.001至 5000ppm之間，例如0.01至3000ppm之間，例如0.1至1000ppm之間， 例如1,2， 3， 4， 5, 6， 7, 8, 9, 10, 11， 12, 13, 14, 15, 16， 17, 18， 19， 20，21,22,23， 24， 25, 26， 27, 28， 29， 30, 31， 32， 33， 34, 35， 36， 37, 38, 39， 40, 41,42, 43,44,45,46， 47, 48， 49， 50， 51， 52, 53， 54， 55， 56， 57, 58， 59， 60, 61,62， 63， 64, 65， 66, 67,68,69， 70， 71, 72， 73, 74， 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81,82, 83, 84, 85， 86， 87， 88, 89， 90,91 ，92， 93, 94, 95， 96， 97, 98, 99, 畫ppm。
34. —種治療口腔疾病的方法，包括將可釋放地連接至權利要求1 至8所述設備的棒或針引入患者口腔，在患者口腔中從棒或針釋放設備， 從而接觸口腔治療區域，使得從所述氧化氮緩釋聚合物向所述區域緩釋治 療劑量的氧化氮。
35. 如權利要求34所述的方法，其中所述治療區域為口腔中感染區 域或者通過設備效應治療防止感染的區域。
36. 如權利要求35所述的方法，其中所述治療區域為術后牙手術區域。
37. 如權利要求34所述的方法，其中所述治療區域為口腔中的腫瘤 區域。
38. 治療口腔疾病的治療劑量氧化氮(NO)的用途。
39. 如權利要求38所述的氧化氮(NO)的用途，其中所述治療為 口腔中牙周病的治療。
全文摘要
本發明公開了一種治療口腔疾病的設備和方法，以及制造所述設備的方法。此設備包括氧化氮(NO)緩釋聚合物。氧化氮(NO)緩釋聚合物配置成當用在口腔中時緩釋治療劑量的氧化氮(NO)。此設備可靶向治療口腔內的感染或者創傷。包括氧化氮(NO)緩釋聚合物的設備設置為與口腔內的感染區接觸，從而從所述氧化氮緩釋聚合物向所述區域緩釋治療劑量的氧化氮。氧化氮(NO)緩釋聚合物與承載材料結合，從而所述承載材料在使用時調節并控制所述治療劑量氧化氮(NO)的緩釋。
文檔編號A61L29/08GK101119758SQ200680004789
公開日2008年2月6日 申請日期2006年2月13日 優先權日2005年2月11日
發明者托爾·彼得斯 申請人:諾拉布斯有限公司