鈉通道阻斷劑及其類似物在治療尼古丁依賴中的應用的制作方法

專利名稱：鈉通道阻斷劑及其類似物在治療尼古丁依賴中的應用的制作方法
鈉通道阻斷劑及其類似物在治療尼古丁依賴中的應用發明領域本發明涉及鈉通道阻斷劑，例如河豚毒素或蛤蚌毒素、其類似物和衍生物、其生理學 可接受的鹽在用于人類針對尼古丁依賴治療的療法和/或用于動物針對尼古丁依賴治療的 研究中的應用。發明背景尼古丁是一種可從煙草植物葉中分離得到的天然產物。在中美洲和南美洲，由于吸食 煙草帶來的后效應，煙草消費史長達數世紀之久。現在，煙草消費已經遍布全球。雖然煙 草并未象其他藥物一樣給機體帶來災難性的影響，但是對煙草的依賴無疑造成了巨大的健 康問題，其中肺癌就是導致死亡的主要原因之一。迄今為止，針對尼古丁的脫癮治療主要包括行為治療，有時也輔以藥物治療。因此， 亟需一種有效的方法，尤其是藥用制劑，成功進行尼古丁脫癮治療。本發明的主題是鈉通道阻斷劑和/或其衍生物中的一種在生產治療尼古丁成癮、尼古 丁依賴，或者緩解尼古丁脫癮治療的反應的藥物的應用。所述的鈉通道阻斷劑可選地是其 外消旋體、純立體異構體、尤其是對映異構體或非對映異構體的形式，或者是立體異構體， 尤其是對映異構體或非對映異構體的混合物的形式，優選以任何適當的比例；是中性的形式，酸或堿的形式或是鹽，尤其是生理學可接受的鹽的形式；或者是溶劑化物，尤其是水 合物的形式。現己經證實，鈉通道阻斷劑，例如河豚毒素(TTX)或蛤蚌毒素(STX)，有助于 尼古丁脫癮治療。本申請所提及的術語"鈉通道阻斷劑"定義為與鈉通道特異性結合而且特異性阻斷鈉 通道的化合物。鈉通道被分為以下兩類TTX-耐受型或TTX-敏感型。所謂"TTX-耐受"和 "TTX-敏感"是指與TTX結合緊密程度存在差異。TTX-耐受型通道的結合常數可見于下列 文獻Hunter等人，Current Opinion in CPNS Investgational Drugs 1(1)， 1999;以及Clare 等人，DDT， 5(11)， 2000, 506-520,這些文獻通過引用引入本文。TTX-敏感型通道的結合 常數可見于下列文獻Hunter等人，Current Opinion in CPNS Investgational Drugs 1(1)， 1999; 以及Clare等人，DDT, 5(11), 2000, 506-520。優選的鈉通道阻斷劑與鈉通道結合的ICso應 該小于200pM，最好小于100 或者IC5Q= 2 |liM。上面提及的抑制作用是指鈉通道被激 活后引起的任何下游效應的抑制或改變。更優選地，本項發明中所提及的"鈉通道阻斷劑"
是指與鈉通道(尤其是TTX-耐受型或TTX-敏感型鈉通道)(X亞單位結合的化合物。更優 選地，本項發明中所提及的"鈉通道阻斷劑"是指與鈉通道(尤其是TTX-耐受型或TTX-敏感型鈉通道)a亞單位的SS1或SS2部位結合的化合物。適于本項發明的優選的鈉通道 阻斷劑為河豚毒素和蛤蚌毒素，因為它們可以同時特異性阻斷上述兩種鈉通道。
本申請中所提及的"類似物" 一詞的定義為來源于一種化合物，且與這一化合物有 相似生化活性的物質。TTX和STX的"類似物"與鈉通道a亞單位的結合部位與TTX和 STX相同。
本申請中所提及的"衍生物" 一詞的定義為經化學衍生反應后得到的化合物，這些 化學衍生反應包括取代或者加入新的化學基團，從而改變(以藥用為目的)原始化合物的 物理一化學性質，如溶解性或生物利用度。衍生物中包含所謂的藥物前體，例如活性化合 物的酯類或醚類衍生物， 一經給予所述受試者，這些衍生物便轉化為活性化合物。
公知的生產給定的起作用化合物的藥物前體的方法的實例對于本領域的技術人員而 言是己知的，也可以在下列書籍中找到Krogsgaard-Larsen等人，Textbook of Drugdesign and Discovery, Taylor & Francis (2002年4月)。
河豚毒素(本申請中縮寫為TTX)，也被稱為替曲朵辛，是在河豚魚中發現的一種生 物堿。它的化學名為八氫-12-(羥甲基)-2-亞氨基-5,9，7，10a-二甲橋-10aH-[l，3]二橋氧并[6,5-d] 噴啶-4，7，10，ll，12-五醇，分子式為CuHnNsOs,分子量為319.27。 TTX是一種高效非蛋白 質神經毒素，也是神經生物學和生理學研究必不可少的工具。TTX是一種海洋有機毒素， 主要存在于河豚的睪丸、卵巢、卵、肝臟、脾臟、眼球和血液中，也見于其他廣泛的動物 物種，包括蝦虎魚、蠑螈、青蛙和藍環章魚，甚至海藻體內也存在TTX。目前，若干種 TTX的生產方法已經廣為人知。除了下列文獻US 6,552,191， US 6,478,966， US 6,562,968 或者2002/0086997 (所有文獻均通過引用被引入此申請)所描述的多種TTX的合成方法 (這些方法也被用來制備與本發明有關的河豚毒素)之外，通常，TTX是從海洋有機物中 被提取出來(例如JP 270719， Goto和Takahashi)。河豚毒素是一種眾所周知的化合物， 其作為鎮痛藥的全身作用曾在WO 02/22129的實施例中被描述過。在眾多對河豚毒素的介 紹中，推薦下列文獻Tu Anthony (Ed.) Handbook of Natural Toxins, Vol.3:Marine Toxins and Venoms, 1988, 185-210; Kao (1966) ， Pharmacol. Rev. 18:997-1049;還有其他一些文獻。
EP 0 750 909已經要求了 TTX可以被用于治療生物堿類以及合成的非氨基酸含氮化合 物成癮，CN 1145225和CN 1227102也對此進行了闡述。WO 03/099301介紹了 TTX的氣霧劑、噴劑或氣溶膠在生物堿類(大多數為阿片類)成癮治療領域的應用。即便如此，上 述專利也不能等同于本項發明，因為讓數百萬煙民深受其害的尼古丁依賴從未被歸納為藥 物成癮來對待。所以，當我們在實驗中發現TTX可以有助于治療尼古丁成癮時，不能不 說這是一個驚喜。 但是在科學文獻中，TTX或STX (在較小程度上)的主要用途是作為神經生物學、 藥理學和電生理學的藥理研究工具。關于TTX的試驗均是在應用海洛因(Rita等人，2002)、 可卡因(Erb等人，2001; McLaughlin等人，2001)、乙醇(Yan等人，2003)、嗎啡 (De Rover等人，2005)和尼古丁 (Benwell等人，1993)的情況下開展的。最近，在由Corrigal等開展的一項研究(Corrigal等人，2002)中，TTX被作為有關 尼古丁依賴的研究工具。在這項研究中，TTX被輸注至顱內的腳橋被蓋核，導致該部位暫 時性的功能損傷，已達到阻斷膽堿能神經元信號傳遞的目的。考慮到對應被損傷大腦區域 的重量，此項神經生理學研究中的TTX用量遠遠高于治療用藥的劑量(單位體重)。這 項研究僅僅表明，TTX介導的腦神經核某類細胞的(例如膽堿能神經元)功能缺失會導致 藥物依賴模型鼠的行為發生改變。因此，本領域技術人員認為，從TTX作用機制以及TTX 用法兩方面來看，這項由Corrigal等開展的研究在本發明范疇之外。此外，我們還認為， 現有技術從整體上來說不能預見TTX或者其他鈉通道阻斷劑在治療尼古丁成癮個體中的 應用。本項發明中采用的"河豚毒素衍生物" 一詞的定義是采用US6，030，974 (通過引用引 入本文)的定義，即指氨基全氫喹唑啉類化合物，分子式為CuH17N308。本發明中的"河 豚毒素衍生物"包括了 US 5,846,975 (通過引用引入本文)中描述的氨基酸氫化喹唑啉， 以及包括從第3欄第40行至第6欄第40行列出的物質的衍生物。此項發明中專門列舉出 的"河豚毒素衍生物"包括、但不僅僅局限于下列物質脫水河豚毒素、氨基河豚毒素、 甲氧基河豚毒素、乙氧基河豚毒素、脫氧河豚毒素以及河豚酸、6-表河豚毒素、11-脫氧河 豚毒素以及TTX的半乳化衍生物(例如4-表-TTX， 6-表-TTX， ll-脫氧-TTX， 4-表-11-脫氧-TTX, TTX-8-0-半琥珀酸酯，奇里基斑足蟾毒素(chiriquitoxin) ， 11-去甲-丁丁乂-6(5)-醇，11-去甲-TTX-6(R)-醇，11-去甲-TTX-6,6-二醇，ll-氧代-TTX和TTX-ll-羧酸)，內 酯型TTX衍生物(如6-表-TTX (內酯)，ll-脫氧-TTX (內酯)，11-去甲-TTX-6(S)-醇 (內酯)，11-去甲-TTX-6(R)-醇(內酯)，11-去甲-TTX-6，6-二醇(內酯)，5-脫氧-TTX， 5,11-二脫氧-TTX， 4-表-5，ll-二脫氧-TTX， 1-羥基-5，1 l-二脫氧-TTX, 5,6,1 l-三脫氧-TTX 和4-表-5，6,1 l-三脫氧-TTX)以及4，9-脫水型TTX類似物(如4，9-脫水-TTX， 4，9-脫水-6-表-TTX， 4，9-脫水-ll-脫氧-TTX， 4,9-脫水-TTX-8-0-半琥珀酸鹽，4,9-脫水-TTX-l l-O-半 琥珀酸鹽)。根據小鼠生物測定法，典型TTX衍生物的毒性僅為TTX的1/8 — 1/40。有研 究觀察到，這些衍生物可以產生協同作用，且沒有負面的相互作用。TTX衍生物的例子包 括從多種有機物中分離到的新型TTX衍生物，以及部分或全部經化學合成的衍生物(參 見，例如，Yotsu,M.等人，Agric.Biol. Chem.,53(3):893-895(1989))。根據美國第6，030，974號專利，"蛤蚌毒素"或"STX"是指包括四氫嘌呤基團的化 合物(此四氫嘌呤基團由兩個胍單元通過穩固的氮雜縮酮鍵(azaketal linkage)融和而成)， 分子式為CK)HnN704 (分子量為299.30);同時還指其衍生物，這些衍生物包括但不僅限 于下列物質羥化蛤蚌毒素和新蛤蚌毒素，Bower等人，Nonprotein Neurotoxins, Clin. Toxicol. 18(7):813-863(簡)。
本發明中的"中性形式"是指非離子形式或凈電核為中性的形式，例如位于等電點的 兩性離子(Zwitter-Ion)。本發明中的"鹽" 一詞是被理解為指本發明活性化合物的任何形式，在這種形式下， 化合物呈現為離子形式或帶電核形式，如果可行的話，還可以與反離子偶聯(陽離子或陰 離子)。"鹽" 一詞還指活性化合物與其他分子和離子形成的復合物，尤其是通過離子相 互作用形成的復合物。這些鹽的優選實例包括醋酸鹽、單-三氟醋酸鹽、醋酸酯鹽、檸 檬酸鹽、甲酸鹽、苦味酸鹽、氫溴酸鹽、單氫溴酸鹽、 一氫氯化物或氫氯化物。本發明范圍內的"生理學可接受的鹽"是指本發明化合物的至少一種"鹽"(定義如 上文)，而且這些鹽在人類和/或哺乳動物中有良好的生理學耐受性。本發明中的"溶劑化物"是指本發明活性化合物的任何形式，所述的溶劑化物具有另 一個分子(最可能為極性溶劑)，此另一個分子通過非共價鍵與本發明的活性分子相連接。 溶劑化物的實例包括水合物和醇化物(如甲醇化物)。本發明中提及的"脫癮治療的反應"是指脫癮治療伴隨的任何副反應，尤其是任何種 類的戒斷綜合征。本發明范圍內的"緩解"被理解為被治療患者的情況的改善，包括主觀的(患者自身 感覺)或客觀的(參數評估)。本說明書上下文中的"治療"是指給予本發明的化合物或制劑用于預防、緩解或消除 一種或多種尼古丁脫癮相關的癥狀。這些癥狀可由戒斷引起，或者這些癥狀與復發行為相 聯系，例如受試者對尼古丁的渴求。"治療"還包括預防、緩解或消除成癮受試者在戒斷 尼古丁后出現的一系列能夠感知到的生理后遺癥。"治療"還包括受試者吸食尼古丁的用 量減少。此外，本發明的"治療"包括治療脫癮、尼古丁依賴或尼古丁戒斷的癥狀，尤其是脫 癮、藥物依賴或尼古丁戒斷的某些亞癥狀，治療引起這些癥狀的原因，防止或預防脫癮、 或尼古丁依賴的癥狀，尤其脫癮、或尼古丁戒斷的某些亞癥狀，防止或預防引起脫癮、或 尼古丁戒斷的癥狀，以及防止或預防引起這些癥狀的原因。本申請中是使用的"尼古丁替代療法"是指任何一種有助于減輕吸煙渴求的尼古丁替 代的形式。"尼古丁替代療法"還包括使用尼古丁帖、香口膠、鼻噴劑和尼古丁應用的任何 其他形式，可以是口服的，也可以通過腸胃外給藥。對于治療人類受試者而言，當給予TTX或其衍生物、類似物時，給藥劑量通常是在5嗎/日和4000pg/日之間。當給予TTX時，劑量一般是從5pg/日到400(^g/日。給藥典型地是 2次/日，且按此日程安排，每次給藥的劑量中典型地包含從2.5嗎到2000嗎的TTX或其 衍生物或類似物。優選地，給予每劑量2.5-500pg，更優選每劑量范圍是50-500pg，或者 每劑量50-400嗎。在某些給藥情況下，給予每劑量2.5-30嗎。不同的給藥途徑，劑量也有 所不同，靜脈給藥的劑量低于口服給藥。稱為"活性成分"的物質應具有至少97%的純度。如果說某劑型具有"500嗎TTX作 為活性成分"，則意味著其中作為雜質脫水河豚毒素的含量最多為15嗎。另外，如果說 某劑型具有"500嗎TTX和500^ig脫水河豚毒素作為活性成分"，那么這一劑型中將至少 含有485嗎TTX以及485嗎脫水河豚毒素，同時還含有高達30嗎其他物質作為所述活性 成分的雜質。當然，計算活性成分純度時并沒有考慮劑型中的其他成分。在本發明的優選實施方案中，本發明之應用限于治療尼古丁依賴或緩解尼古丁脫癮治 療的反應。在本發明的優選實施方案中，本發明之應用限于TTX作為活性成分。可選地，TTX 以其外消旋體、純立體異構體，尤其是對映異構體或非對映異構體形式；或者以立體異構 體，尤其是對映異構體或非對映異構體的混合物的形式，優選地以適當的比例；可以中性 的形式、以酸或堿的形式或以鹽，尤其是生理學可接受的鹽的形式，或者以溶劑化物，尤 其是水合物的形式提供。在本發明的優選實施方案中，本發明之應用限于TTX作為活性成分，優選限于以任 何適當比例、以中性的形式或作為鹽，尤其是生理學可接受的鹽的TTX。在本發明的優選實施方案中，河豚毒素、任何其衍生物和/或其類似物的一種以10Hg/ 日和4mg/日之間的用量作為活性成分被使用。在本發明的優選實施方案中，河豚毒素、其衍生物或其類似物從生物來源，優選從魚， 尤其是河豚魚分離得到。在本發明的優選實施方案中，河豚毒素、其衍生物或其類似物是合成的。在本發明的優選實施方案中，本申請中提及的任何劑型的尼古丁與TTX或蛤蚌毒素， 或其衍生物或類似物組合使用。典型地，根據患者對尼古丁的需求選擇尼古丁用量(作為 本領域公知的僅采用尼古丁脫癮)，并且優選隨著時間推移減量。最理想的目標是最終停 止使用尼古丁。在本發明的優選實施方案中，以貼劑、香口膠、鼻噴劑、吸入劑或任何局部用藥其他 方式，尼古丁與TTX或蛤蚌毒素、其衍生物或類似物組合使用。 "組合"并非僅僅意味著多種化合物的同時給藥，還意味著多種化合物中的每一種的 序貫給藥；以及一種化合物給藥后，隨后給予另外一種，兩次給藥之間的間隔可以為l分 鐘到1周之間。此外，"組合"還指劑型，所述劑型包含在各自的載體(例如片、膠囊、 丸、香口膠)內的所有的化合物。最優選地，"組合"意味著單一劑量中(例如片、丸、 膠囊、香口膠)包含比例固定的多種化合物。總的說來，本發明的優選實施方案是一種復方聯合制劑(combination)，所述的復方 聯合制劑包括A物質和B物質，所述的A物質選自鈉通道阻斷劑和/或其衍生物的一種的 組，所述的鈉通道阻斷劑和/或其衍生物的一種可選地是其外消旋體、純立體異構體，尤 其是對映異構體或非對映異構體的形式；或者是立體異構體，尤其是對映異構體或非對映 異構體的混合物的形式，優選以任何適當的比例；是中性的形式，是酸或堿的形式或是鹽， 尤其是生理學可接受的鹽的形式，或者是溶劑化物，尤其是水合物的形式； 所述的B物質選自尼古丁及其衍生物。在本發明的優選實施方案是一種復方聯合制劑，其中，選自鈉通道阻斷劑的A物質是 TTX，所述TTX可選地是其外消旋體、純立體異構體，尤其是對映異構體或非對映異構 體的形式；或者是立體異構體，尤其是對映異構體或非對映異構體的混合物的形式；優選 以任何適當的比例；是中性的形式，是酸或堿的形式或是鹽，尤其是生理學可接受的鹽的 形式，或者是溶劑化物，尤其是水合物的形式。本發明的另一個優選實施方案是一種藥用產品，所述藥用產品包括A物質和B物質， 所述A物質選自鈉通道阻斷劑和/或其衍生物中的一種的組，所述鈉通道阻斷劑和/或其衍 生物中的一種可選地是其外消旋體、純立體異構體，尤其是對映異構體或非對映異構體的 形式；或者是立體異構體，尤其是對映異構體或非對映異構體的混合物的形式；優選以任 何適當的比例；是中性的形式，是酸或堿的形式或是鹽，尤其是生理學可接受的鹽的形式； 或者是溶劑化物，尤其是水合物的形式；所述B物質選自尼古丁及其衍生物。本發明的另一個優選實施方案是上述聯合制劑在生產用于治療尼古丁依賴、尼古丁依 賴脫癮或緩解尼古丁脫癮治療的反應的藥物中的應用。本發明的優選實施方案是，依據本發明的應用，其中所生產的藥物被用于腸胃外和/ 或口服給藥。本發明的優選實施方案是，依據本發明的應用，其中所生產的藥物以貼劑、香口膠、 鼻噴劑、吸入劑或任何其他局部用藥的方式給藥。本發明的另一個優選實施方案是一種用于治療尼古丁成癮的TTX和/或其類似物和/ 或衍生物的劑量形式。本發明的另一個優選實施方案是TTX和/或其類似物和/或其衍生物在制備治療尼古丁成癮的藥物中的應用。本發明的另一個優選實施方案是一種藥盒，所述的藥盒包括包含A物質的藥物和包含 B物質的藥物，所述A物質選自鈉通道阻斷劑和/或其衍生物的一種的組，所述鈉通道阻 斷劑和/或其衍生物的一種可選地是其外消旋體、純立體異構體，尤其是對映異構體或非 對映異構體的形式；或者是立體異構體，尤其是對映異構體或非對映異構體的混合物的形 式；優選以任何適當的比例；是中性的形式，是酸或堿的形式或是鹽，尤其是生理學可接 受的鹽的形式，或者是溶劑化物，尤其是水合物的形式；所述的B物質選自尼古丁及其衍生物。根據本發明的任何劑型或藥物組合物均包含活性成分(尼古丁，蛤蚌毒素或TTX，其 衍生物和/或其類似物)以及至少一種輔料和/或添加劑。所述輔料和/或添加劑可以是一種或多種防腐劑、乳化劑和/或腸胃外用藥載體。這些 輔料和/或添加劑的選擇和使用量依賴于所述藥物組合物如何給藥。實施例中特別包含了 胃腸外給藥途徑(如靜脈、皮下或肌肉內給藥)。TTX及其衍生物和其類似物的給藥途徑可以包括肌肉注射、靜脈注射、皮下注射、舌 下含服、頰給藥(bucal)、經皮貼敷、口服、可植入式滲透泵、膠原植入、氣霧劑或栓劑。尤其包括在本發明中的是對遭受尼古丁成癮的患者或哺乳動物(包括人類)的治療方 法，所述方法包括給予TTX及其衍生物和/或其類似物，所述TTX及其衍生物和/或其類 似物可選地是其外消旋體、純立體異構體，尤其是對映異構體或非對映異構體的形式；或 者是立體異構體，尤其是對映異構體或非對映異構體的混合物的形式；優選以任何適當的 比例；是中性的形式，是酸或堿的形式或是鹽，尤其是生理學可接受的鹽的形式，或者是 溶劑化物，尤其是水合物的形式。還優選的是如果所述的治療方法限于TTX，所述TTX 可任地是其外消旋體、純立體異構體，尤其是對映異構體或非對映異構體的形式；或者是 立體異構體，尤其是對映異構體或非對映異構體的混合物的形式；優選以任何適當的比例； 是中性的形式或是酸或堿的形式或是鹽，尤其是生理學可接受的鹽的形式，或者是溶劑化 物，尤其是水合物的形式。還優選的是如果所述的治療方法限于TTX，所述的TTX是中 性的形式或作為鹽，尤其是生理學可接受的鹽，同時，優選地，TTX，其衍生物和/或其類 似物中的一種以在10pg/日和4mg/日之間的量來使用；所述的TTX，其衍生物和/或其類 似物中的一種從生物來源，如從魚類，尤其是河豚魚中提取，或是合成的。本發明還包括列生產的制品，所述的制品包括TTX，或其衍生物和/或類似物的一種 或多種的劑量形式；或者TTX和衍生物和/或類似物的一種或多種的混合物的劑量形式， 上述成分連同書面材料包裝在一起，提示使用此劑量形式治療尼古丁成癮。按照本發明的 生產制品所提供的劑量形式優選是適于口服給藥或通過"貼劑"給藥的劑量形式，"貼劑" 包含承載活性成分通過皮膚的物質。包括在生產制品中的劑量形式也可以是適于胃腸外給 藥的劑量形式。本文所引用的科學期刊文章和專利文獻通過這種引用整體引入本文。下文的實施例和附圖所介紹的藥理學研究僅僅是示例性的，本發明不能以任何方式被 認為局限于這些應用中。實施例實施例l:TTX注射液(im/iv)劑型實施例河豚毒素(TTX)(粉末狀材料) 15mg0.5%稀釋醋酸 lml醋酸一醋酸鹽緩沖液(pH=3-5) 50ml注射用水c.s.p.，加至 1000mlTTX溶解于0.5c/。醋酸中，隨后在醋酸鹽緩沖液中進一步稀釋，最后以注射用水稀釋。 制劑經超濾滅菌，采用注射瓶包裝。TTX注射劑劑量為30pg/2ml。實施例2: 尼古丁依賴和戒斷采用Alzet微滲透泵(Model 2001) (Alzet< ， Cupertino, CA， USA)誘導尼古丁依 賴。在快速乙醚麻醉下，將這些微滲透泵植入皮下，微滲透泵含生理鹽水或尼古丁溶液并 以l^il/h的速度遞送恒定的皮下液流。調節尼古丁濃度以補償小鼠體重的差異。因此，平 均重量小鼠在6天中接受的尼古丁劑量大約為25mg/kg/日。植入微泵6天后，通過注射尼 古丁受體拮抗劑一梅坎米胺(lmg/kg， sc)使尼古丁戒斷綜合癥突然發生。在注射梅坎米 胺前30分鐘給予TTX (3pg/kg， sc)或賦形劑(vehicle)。然后立即記錄/評估注射梅坎 米胺后30分鐘內的身體戒斷癥狀。如濕狗樣抖動次數、前爪震顫次數、翻騰和搔抓次數。 每5分鐘評估一次，如果出現身體震顫、上瞼下垂、咬牙、舔生殖器、豎毛，則記錄為l 分，如果沒有出現上述表現，則為0分。5分鐘后對運動能力進行評估，級別分別為0,1,2 (0為不活動，l為活動能力低，2為活動能力正常)。通過給單一體征一個相對權重，計 算每只動物的戒斷癥狀總分值(Castane等人，Neuropharmacology43; 857， 2002)。
就TTX給藥對尼古丁身體依賴的治療效果進行評估。動物被分為以下幾組 組l (n=10):慢性賦形劑+急性賦形劑 組2 (n=10):慢性尼古丁 +急性賦形劑 組3 (n-lO):慢性賦形劑+急性TTX 組4 (n=10):慢性尼古丁 +急性TTX結果如

圖1和2所示。結果明確證實，使用TTX顯著改善尼古丁戒斷癥狀的全身表現。
權利要求
1.鈉通道阻斷劑和/或其衍生物中的一種，可選地以其外消旋體、純立體異構體，尤其是對映異構體或非對映異構體的形式；或者以立體異構體，尤其是對映異構體或非對映異構體的混合物的形式；優選以任意適當的比例；以中性的形式，或以酸或堿的形式或以鹽一尤其是生理學可接受的鹽的形式，或者以溶劑化物，尤其是水合物形式，在生產用于治療尼古丁成癮、尼古丁依賴或緩解尼古丁脫癮治療的反應的藥物中的應用。
2. 根據權利要求l的應用，其特征在于，所述應用被限于河豚毒素或其衍生物和/或 類似物中的至少一種或其混合物，所述的河豚毒素或其衍生物和/或類似物中的至少一種 或其混合物可選地是其外消旋體、純立體異構體，尤其是對映異構體或非對映異構體的形 式；或者是立體異構體，尤其是對映異構體或非對映異構體的混合物的形式；優選為任何 適當的比例；是中性的形式，是酸或堿的形式或是鹽，尤其是生理學可接受的鹽的形式， 或者是溶劑化物，尤其是水合物的形式。
3. 根據權利要求1或2的應用，其特征在于所述應用被限于中性形式的河豚毒素，或 作為鹽一尤其是生理學可接受鹽的河豚毒素。
4. 根據權利要求2或3中的應用，其特征在于，河豚毒素或其衍生物中的至少一種和 /或其類似物中的至少一種以10pg/日和4mg/日之間的量被應用。
5. 根據權利要求2至4之任一項的應用，其特征在于，河豚毒素、其衍生物或其類似 物被分離自生物來源，優選分離自魚類，尤其是河豚魚。
6. 根據權利要求2至4之任一項的應用，其特征在于，河豚毒素、其衍生物或其類似 物是合成的。
7. —種復方聯合制劑，所述復方聯合制劑包括A物質和B物質，所述A物質選自鈉 通道阻斷劑，和/或其衍生物中的一種的組，所述鈉通道阻斷劑和/或其衍生物中的一種可 選地是其外消旋體、純立體異構體，尤其是對映異構體或非對映異構體的形式；或者立體 異構體，尤其是對映異構體或非對映異構體的混合物的形式；優選為任何適當的比例；中 性的形式，酸或堿的形式或鹽，尤其是生理學可接受的鹽的形式，或者溶劑化物，尤其是 水合物的形式；所述B物質選自尼古丁及其衍生物。
8. 根據權利要求7的復方聯合制劑，其特征在于，選自鈉通道阻斷劑的組的A物質 是河豚毒素，所述河豚毒素可選地是其外消旋體、純立體異構體，尤其是對映異構體或非 對映異構體的形式或者是立體異構體，尤其是對映異構體或非對映異構體的混合物的形 式；優選為任何適當的比例；是中性的形式，是酸或堿的形式或是鹽，尤其是生理學可接 受的鹽的形式，或者是溶劑化物，尤其是水合物的形式。
9. 一種藥用產品，包括A物質和B物質，所述A物質選自鈉通道阻斷劑和/或其衍生 物中的一種的組，所述鈉通道阻斷劑和/或其衍生物中的一種可選地是其外消旋體、純立 體異構體，尤其是對映異構體或非對映異構體形式；或者為立體異構體，尤其是對映異構 體或非對映異構體的混合物的形式；優選為任何適當的比例；是中性的形式，是酸或堿的 形式或是鹽，尤其是生理學可接受的鹽類的形式，或者是溶劑化物，尤其是水合物的形式;所述B物質選自尼古丁及其衍生物。
10. 根據權利要求7所述的復方聯合制劑在生產用于尼古丁依賴的治療、尼古丁依賴 的脫癮或緩解尼古丁脫癮治療的反應的藥物中的應用。
11. 根據權利要求10的應用，其特征在于，所述被生產的藥物用于胃腸外給藥和/或 口服給藥。
12. 根據權利要求9或10的應用，其特征在于，所述被生產的藥物用于以貼劑、香口 膠、鼻噴劑、吸入劑或任何其他形式的局部用藥方式給藥。
13. —種用于治療尼古丁成癮的TTX和/或其類似物和/或衍生物的劑量形式。
14. TTX和/或其類似物和/或衍生物在制備用于治療尼古丁成癮的藥物中的應用。
15. —種藥盒，包括包含A物質的藥物和包含B物質的藥物，所述A物質選自由鈉 通道阻斷劑和/或其衍生物中的一種的組，所述鈉通道阻斷劑和/或其衍生物中的一種可選 地是其外消旋體、純立體異構體，尤其是對映異構體或非對映異構體形式；或者是立體異 構體，尤其是對映異構體或非對映異構體的混合物的形式；優選以任何適當的比例；是中 性的形式，是酸或堿的形式或是鹽，尤其是生理學可接受的鹽的形式，或者是溶劑化物， 尤其是水合物的形式；所述B物質選自尼古丁及其衍生物。
全文摘要
本發明涉及鈉通道阻斷劑，例如河豚毒素或蛤蚌毒素、其類似物和衍生物、其生理學可接受的鹽以及它們與尼古丁的可能的復方聯合制劑在藥物產品中用于人類和/或動物針對尼古丁依賴治療的療法中的應用。
文檔編號A61K31/52GK101119729SQ200680004601
公開日2008年2月6日 申請日期2006年2月10日 優先權日2005年2月11日
發明者A·費雷·格米斯, H·H·布希曼, J·M·維拉·赫爾南德斯 申請人:威克斯藥業有限公司