用于治療異常腎上腺皮質細胞疾病的化合物和方法
【專利摘要】提供的方法和組合物用于治療與異常腎上腺皮質細胞行為相關的疾病，包括(但不限于)治療腎上腺皮質癌(ACC)、庫欣綜合征和/或垂體ACTH過量(庫欣病)。這樣的方法包括向患者施用有效量的N-(2，6-二(1-甲基乙基)苯基)-N′-((1-(4-(二甲基氨基)苯基)環戊基)-甲基)脲鹽酸鹽。
【專利說明】用于治療異常腎上腺皮質細胞疾病的化合物和方法
[0001] 對相關申請的交叉引用
[0002] 本申請要求于2012年3月22日提交的美國臨時申請第61/614, 269號依據35U. S.C. § 119(e)的益處，所述申請通過引用以其整體結合于此。
[0003] 背景
【技術領域】
[0004] 提供的方法和組合物用于治療與異常腎上腺皮質細胞行為（aberrant adrenal cortex cell behavior)相關的疾病。
[0005] 相關摶術描沭
[0006] 腎上腺由兩部分組成：其中產生某些激素的外皮質，以及作為神經系統的一部 分的內髓質，其中產生神經系統激素。皮質致力于合成皮質類固醇和雄激素激素。特定 的皮質細胞產生特定的激素，包括醛固酮、皮質醇和雄激素如雄留烯二酮。腎上腺皮質瘤 (adrenocortical tumor)起源于皮質中。
[0007] 有兩個主要類型的腎上腺皮質腫瘤：良性的腺瘤和惡性的腎上腺皮質癌。很多人 中的腺瘤不產生癥狀，但是在一些情況中，腫瘤導致過量激素產生。腎上腺皮質癌可以產 生激素皮質醇、醛固酮、雌激素或睪酮，以及其他激素。腎上腺皮質癌（腎上腺皮質癌癥） (ACC)是罕有的、高度惡性的腫瘤。在女性中，腫瘤通常釋放這些激素，這些激素可以導致男 性特征。過量的激素可能導致癥狀也可能不導致癥狀。通常，腺瘤通過除去腎上腺或利用 治療性干預來治療。同樣地，腎上腺皮質癌可能導致激素產生，該激素產生可能導致顯著的 身體變化如體重增加、體液增加（fluid build-up)、兒童的青春期提早或女性中的過多面 毛或體毛。雖然病因是未知的，但是腎上腺皮質癌在小于5歲的兒童以及30幾歲和40幾 歲的成年人中是最常見的。腎上腺皮質癌可能與通過家庭一代傳一代的癌癥綜合征（遺傳 的）有聯系。男性和女性都可能發展出此腫瘤。
[0008] 腎上腺皮質癌的不同階段定義如下。階段I是這樣的腎上腺癌癥，其小于5厘米 (小于2英寸）并且僅發現于腎上腺中。階段II是這樣的腎上腺癌癥，其大于5厘米（約 2英寸）并且僅發現于腎上腺中。階段III是這樣的腎上腺癌癥，其已擴展至腎上腺附近的 脂肪和淋巴結中。階段IV是這樣的腎上腺癌癥，其已擴展至腎上腺附近的脂肪或器官中以 及擴展至淋巴結或擴展至身體的其他部分，如肺、肝、骨和腹部。
[0009] 雖然隨著現代分子技術的出現對該疾病的了解已經有所進步，但是代表診斷中 的約一半的患有晚期疾病的患者的預后仍然是不令人樂觀的。靶向療法處于臨床開發 中，但是其是否將在該疾病的處理中產生突破還是未知的（Hammer，G.D.和T. Else編輯， Adrenocortical Carcinoma, Basic Science and Clinical Concepts (腎上腺皮質癌，基 礎科學和臨床概念），2011，New York :Springer)。
[0010] 唯一 FDA批準的用于ACC的治療劑是米托坦（mitotane) (〇? p' -DDD)，其是殺蟲 劑DDT的衍生物，發現于20世紀50年代，那時發現其破壞狗的腎上腺皮質。雖然使用了半 個世紀，但其分子機制仍然是不清楚的。該藥物需要化學轉化為有活性的、自由基形式，其 然后誘發脂質過氧化和細胞死亡。米托坦還抑制類固醇產生并且抑制其他細胞色素P450 類酶（同上（Id.))。
[0011] 雖然米托坦被廣泛用于治療ACC，但其具有僅在四分之一至三分之一的患者中增 加的無進展存活期。對于取得治療益處的患者，效果是短暫的，平均延遲疾病進展五個月 (同上）。作為治療劑，米托坦具有很多問題，這使得其難以使用，并且需要緊密監測患者。 這些問題包括：
[0012] ?嚴重的副作用：實踐中，所有患者都經歷胃腸功能障礙和CNS癥狀。米托坦 導致升高的膽固醇和甘油三酯，降低的甲狀腺激素功能，升高的肝酶，和白細胞減少癥 (leukopenia)(同上）；
[0013] ?窄的治療窗：需要14mg/l來獲得治療益處，20mg/l是有毒的（Hermsen，I. G.等， J. Clin. Endocrinol. Metab.，96(6) :1844-51，2011);和
[0014] ?不良的ADME性質：必須頻繁地調整米托坦的劑量以在不產生副作用的情況下實 現足夠的加載速率。即使患者攝取大量的藥物，也需要數月來達到目標治療血液水平。該 藥物積累在脂肪組織中，具有數月的消除半衰期。米托坦干擾其他藥物的代謝，使得ACC 患者的很多使人虛弱無力的癥狀的醫學處理和額外的化療受挑戰（Kroiss，M.等，Clin. Endocrinol. (Oxf)75(5) :585-91,2011 ；van Erp, N. P, Eur. J. Endocrinol. 164(4) :621-6, 2011)。
[0015] 由于米托坦作為用于ACC的療法的多種限制，所以對于此致命疾病管理來說，非 常需要具有更好的效力和安全性特征的替代。
[0016] 概要
[0017] 簡言之，公開了用于治療多種疾病或病癥的方法，所述方法通過向患者施用治 療有效量的N-(2,6-二（1-甲基乙基）苯基）-N' -((1-(4-(二甲基氨基）苯基）環戊 基）_甲基）脲鹽酸鹽（ATR-101)，其中這樣的方法包括治療腎上腺皮質癌（ACC)、良性腺 瘤、增加的激素產生（increased hormone production)、轉移性腎上腺皮質癌（metastatic adrenocortical carcinoma)、先天性腎上腺增生（congenital adrenal hyperplasia) > 庫欣綜合征（Cushing's syndrome)、過量皮質醇產生（excess cortisol production)、與 過量皮質醇產生相關的癥狀、醒固酮過多癥（hyperaldosteronism)或21-輕化酶缺乏癥 (21-hydroxylase deficiency)以及減小腎上腺皮質瘤尺寸。
[0018] 在一個實施方案中，公開了一種用于治療患者的ACC的方法，所述方法包括向患 者施用治療有效量的ATR-101。
[0019] 在另一個實施方案中，公開了一種用于治療患者的庫欣綜合征的方法，所述方法 包括向患者施用治療有效量的ATR-101。
[0020] 在另一個實施方案中，以上方法還包括施用第二治療劑。在進一步的實施方案中， 第二治療劑是化療劑（chemotherapeutic agent),米托坦，米非司酮（mifepristone),二甲 雙胍（甲福明，metformin),依維莫司（everolimus)，革巴向劑（targeting agent),抑腎上腺 素劑（抗腎上腺素劑，adrenolysis agent)，或IGFR拮抗劑。
[0021] 在另一個實施方案中，公開了一種用于抑制患者的異常腎上腺激素產生 (aberrant adrenal hormone production)的方法，所述方法包括向患者施用有效量的 ATR-101以抑制激素產生。在進一步的實施方案中，所述方法還包括施用第二治療劑。在進 一步的實施方案中，所述激素是鹽皮質激素（包括醛固酮），糖皮質激素（包括皮質醇），或 雄激素（包括雄留烯二酮、脫氫表雄酮和腎上腺雄留酮）。
[0022] 在進一步的實施方案中，以上方法包括口服施用ATR-101。
[0023] 在進一步的實施方案中，通過以上方法治療的患者每天施用一次、兩次、三次或四 次ATR-101。
[0024] 在進一步的實施方案中，通過以上方法治療的患者患有選自由以下各項組成 的組中的病癥：庫欣綜合征；過量皮質醇產生；導致腎上腺皮質醇過量的ACTH過量； 垂體 ACTH 過量（庫欣病（Cushing's disease));異位性 ACTH 綜合征（ectopic ACTH syndrome);原發性腎上腺皮質醇過量；或不依賴ACTH大結節樣增生（ACTH independent macronodular hyperplasia)(總是雙側的）；或先天性腎上腺增生（包括11輕化酶缺乏 癥（llhydroxylase deficiency)，21_輕化酶缺乏癥，醒固酮過多癥（康恩綜合征（Conn syndrome))，或雙側腎上腺增生（bilateral adrenal hyperplasia))。
[0025] 在另一個實施方案中，公開了一種組合物，所述組合物在單位劑量中包含ATR-101 和第二治療劑。在進一步的實施方案中，第二治療劑是化療劑。在進一步的實施方案中，第 二治療劑選自由以下各項組成的組：米非司酮；化療劑；二甲雙胍；依維莫司；靶向劑；抑 腎上腺素劑；和IGFR拮抗劑。
[0026] 附圖簡述
[0027] 圖1描繪了在SCID小鼠中ATR-101治療對H295R細胞系異種移植物的尺寸的作 用。具有被填充的符號的實線表示施用300mg/kg/天ATR-101的小鼠。虛線和空心的符號 表示施用賦形劑的小鼠。在給藥的前8天期間，施用的ATR-101在10% DMS0,0. 9% NaCl， 0.5 % CMC pH 3. 9,0.2 % Tween-20 (吐溫-20)(制劑 I)中。隨后，施用的 ATR-101 在 0.5 % CMC pH I. 9,0. 2% Tween-20 (制劑 II)中。
[0028] 圖2描繪了在SCID小鼠中ATR-101治療對H295R細胞系異種移植物的尺寸的作 用。具有被填充的符號的實線表示施用300mg/kg/天ATR-101的小鼠。虛線和空心的符號 表示施用賦形劑的小鼠。在第1-6天和在剩下的實驗中施用來自在10% DMS0,0. 9% NaCl， 0? 5% CMC pH 3. 9,0? 2% Tween-20中的分開制備的兩個批次的ATR-101。
[0029] 圖3描繪了來自治療和對照組的小鼠的腫瘤和器官的事后分析的結果，并且顯示 治療組中的存活小鼠的腫瘤顯著小于對照組中的小鼠的腫瘤。
[0030] 圖4描繪了相比于用賦形劑治療的對照小鼠（圓圈），作為在開始口服施用 ATR-101(三角形）后的時間的函數的異種移植物尺寸。
[0031] 圖5描繪了相比于用賦形劑治療的對照小鼠（圓圈），作為在開始口服施用 ATR-101聯合二甲雙胍（球體）后的時間的函數的異種移植物尺寸。
[0032] 圖6描繪了相比于用賦形劑治療的對照小鼠（圓圈），作為在開始口服施用 ATR-101聯合依維莫司（正方形）后的時間的函數的異種移植物尺寸。
[0033] 圖7描繪了 ATR-101施用對ACC異種移植物建立的作用。給注射以H295R細胞的 10只小鼠的隨機組施用700mg/kg/天ATR-101達4天，之后在細胞注射后14天開始通過填 喂法施用300mg/kg/天ATR-101或賦形劑。異種移植物的尺寸每周測量三次。數據顯示在 注射后的不同時間異種移植物體積（橢球模型）的平均值和標準偏差。
[0034] 圖8描繪了用賦形劑或ATR-101治療的具有H295R異種移植物的小鼠中的尿皮質 醇水平。給注射以H295R細胞的10只小鼠的隨機組施用700mg/kg/天ATR-IOl達4天， 之后在細胞注射后14天開始通過填喂法施用300mg/kg/天ATR-101或賦形劑。在細胞注 射后22天（開始ATR-101或賦形劑施用后8天）開始指示的天數上收集尿液，并且使用 DetedX'皮質醇測定試劑盒（Arbor Assays)確定皮質醇水平。
[0035] 圖9描繪了在SCID小鼠中高劑量的ATR-101對H295R細胞系異種移植物的尺寸 的作用。異種移植物尺寸被顯示為相對于用賦形劑治療的對照小鼠（菱形），在開始口服施 用1，000mg/kg/天ATR-101 (正方形）后的時間的函數。
[0036] 圖10描繪了與賦形劑治療的小鼠相比，用1，000mg/kg/天ATR-101治療的小鼠中 的異種移植物重量。
[0037] 圖11描繪了 ATR-101對H295R細胞（A)ATP水平和（B)刃天青（resazurin)減少 的作用。將指定濃度的ATR-101加入到H295R細胞（20, 000個細胞/孔用于ATP測定和 40, 000個細胞/孔用于刃天青測定，在于無血清培養基中之前的那天鋪板）。條狀圖顯示 用在圖表的右側指示的ATR-101的濃度處理達該條狀圖下方指示的時間的細胞的平均發 光和熒光強度。
[0038] 圖12A-F描繪了在H295R細胞中膽固醇缺失對由ATR-101引起的ATP水平的變化 的作用。將指定濃度的ATR-101添加到H295R細胞，該H295R細胞在無血清培養基中培養 了 4天，繼之以：(A) 4小時，利用ATR-101 ; (B) 4小時，利用ATR-101和MPCD (2mM);或（〇4 小時，利用與膽固醇復合的ATR-101和MP 。條狀圖顯示在用ATR-101溫育4小 時后制備的溶解產物的平均發光信號。將指定濃度的ATR-101添加到H295R細胞：(D)描 繪了在H295R細胞中ATR-101對刃天青減少的作用；(E)描繪了在H295R細胞中ATR-101 和MP CD(2mM)對刃天青減少的作用；并且（F)描繪了在H295R細胞中與膽固醇復合的 ATR-101和M P⑶(2mM)對刃天青減少的作用。
[0039] 圖13描繪了在治療期間以及在恢復期期間的1、7、14和28天測量的在施用了 0、 0? 3、3或30mg/kg/天的ATR-101的公狗（雄性狗）中的基礎和ACTH刺激的皮質醇水平。
[0040] 圖14描繪了在治療期間以及在恢復期期間的1、7、14和28天測量的在施用了 0、 0? 3、3或30mg/kg/天的ATR-101的母狗（雌性狗）中的基礎和ACTH刺激的皮質醇水平。
[0041] 圖15A-E描繪了相比于對照動物，施用了高劑量的ATR-101的狗的腎上腺的組織 病理學。
[0042] 圖16A-C描繪了在施用0、0? 3、3或30mg/kg/天的ATR-101達28天后公狗中的腎 上腺重量。圖16A描繪了以絕對腎上腺重量的劑量相關的變化。圖16B描繪了以腎上腺與 體重之比（腎上腺：體重（％))的劑量相關的變化。圖16C描繪了以腎上腺與腦重量之比 (腎上腺：腦重量（BrW))的劑量相關的變化。
[0043] 圖17A-C描繪了在施用0、0? 3、3或30mg/kg/天的ATR-101達28天后母狗中的腎 上腺重量。圖17A描繪了以絕對腎上腺重量的劑量相關的變化。圖17B描繪了以腎上腺與 體重之比（腎上腺：體重（％))的劑量相關的變化。圖17C描繪了腎上腺與腦重量之比 (腎上腺：腦重量（BrW))的劑量相關的變化。
[0044] 圖18描繪了在被給予100mg/kg/天達7天的雌性大鼠中ATR-101的組織分布。顯 示的數值為平均值土標準偏差，N = 3。
[0045] 圖19描繪了在被給予3mg/kg/天達7天的母狗中ATR-101的組織分布。顯示的 數值為平均值土標準偏差，N = 3。
[0046] 圖20描繪了作為血漿濃度的百分比的ATR-101在大鼠和狗中的組織分布。顯示 的數值為平均值土標準偏差，N = 3。
[0047] 詳述
[0048] 定義
[0049] 當在本文中使用時，"治療"包括用于減緩或阻止與異常的腎上腺皮質細胞活性相 關的疾病的進展的治療性應用，用于防止與異常的腎上腺皮質細胞活性相關的疾病的發展 的預防性應用，以及與異常的腎上腺皮質細胞活性相關的疾病的逆轉。疾病的逆轉與減緩 或阻止疾病的治療性應用的不同之處在于：利用逆轉的方法，不僅疾病的進展被完全阻止， 細胞行為在某種程度上被移向在缺乏異常的腎上腺皮質細胞活性下將會觀察到的正常狀 態。
[0050] 當在本文中使用時，"異常的腎上腺皮質細胞行為"包括增加的激素產生，良性腺 瘤，腎上腺皮質癌，轉移性腎上腺皮質癌，先天性腎上腺增生，醛固酮過多癥（包括康恩綜 合征），單側醛固酮產生腺瘤，雙側腎上腺增生（或特發性醛固酮過多癥（IHA))，腎素響應 性腺瘤（renin-responsive adenoma)，原發性腎上腺增生和糖皮質激素可抑制醒固酮增多 癥（glucocorticoid-remediable aldosteronism) (GRA)和 21-輕化酶缺乏癥。因此，在本 文中使用"與異常的腎上腺皮質細胞活性相關的疾病"是指直接或間接地起因于異常的腎 上腺皮質細胞行為的癥狀和/或病癥。如在本文中將變得明顯的，這些直接或間接地起因 于異常的腎上腺皮質細胞行為的癥狀和/或病癥有很多。當在本文中使用時，"腎上腺皮質 的（adrenocortical)"和"腎上腺皮質（adrenal cortex)"意在表示相同含義。
[0051] 當在本文中使用時，"庫欣綜合征"是指由身體組織對高水平皮質醇的長期暴露引 起的激素紊亂。庫欣綜合征有時被稱為"皮質醇增多癥（hypercortisolism)"（過量皮質醇 產生）。庫欣綜合征包括多種疾病亞型，包括庫欣病（Cushing's disease)、腎上腺庫欣綜合 征（adrenal Cushing's syndrome)和異位性ACTH綜合征（ectopic ACTH syndrome)，其是 通過皮質醇增多癥的病因分類的。庫欣病，也被稱為垂體庫欣病（pituitary Cushing's), 是由分泌過量ACTH(其又刺激腎上腺產生更多的皮質醇）的垂體瘤引起的。異位性ACTH 綜合征是由在可以產生ACTH的垂體外出現的、刺激皮質醇產生的腫瘤引起的。腎上腺庫欣 綜合征是由導致過量皮質醇分泌的腎上腺異常（通常是腎上腺腫瘤）引起的。
[0052] 當在本文中使用時，短語"轉移性癌癥"被定義為具有擴展至身體的其他區域的潛 力或已經開始擴展至身體的其他區域的癌癥。
[0053] 當在本文中使用時，術語"治療有效量"是指治療、改善或預防疾病或病癥，或展現 可檢測的治療或預防效果的治療劑的量。效果通過例如腫瘤尺寸的減小來檢測。效果也通 過例如化學標記物或抗原水平來檢測。療效也包括物理癥狀的減少，如體溫下降。受試者 的精確的有效量將取決于受試者的尺寸和健康，病癥的性質和程度，所選擇用于施用的治 療劑或治療劑的組合，以及本領域技術人員已知的其他變量。特定情況的有效量由常規實 驗確定并且屬于臨床醫生的判斷。
[0054] "前藥"是這樣的化合物，其典型地本身幾乎不具有或不具有藥理活性，但是在施 用于受試者后能夠例如通過水解或代謝分解鍵接如酯部分來釋放活性藥物。
[0055] 方法
[0056] 本文提供了用于治療與異常的腎上腺皮質細胞活性相關的疾病的方法。在不同 的方面中，還提供了用于減緩或阻止與異常的腎上腺皮質細胞活性相關的疾病的進展的方 法。在不同的方面中，還提供了用于預防與異常的腎上腺皮質細胞活性相關的疾病的方法。 在不同的方面中，還提供了用于逆轉與異常的腎上腺皮質細胞活性相關的疾病的方法。
[0057] 根據本發明的方法還包括減緩或阻止進展、預防或逆轉與異常的腎上腺皮質細胞 行為相關的癥狀。
[0058] 治療
[0059] 在不同的方面中，提供一種用于治療患者的增加的激素產生的方法，所述方法包 括向患者施用治療有效量的ATR-101。
[0060] 在不同的方面中，提供一種用于治療患者的良性腺瘤的方法，所述方法包括向患 者施用治療有效量的ATR-101。
[0061] 在不同的方面中，提供一種用于治療患者的腎上腺皮質癌的方法，所述方法包括 向患者施用治療有效量的ATR-101。
[0062] 在不同的方面中，提供一種用于治療患者的轉移性腎上腺皮質癌的方法，所述方 法包括向患者施用治療有效量的ATR-101。
[0063] 在不同的方面中，提供一種用于治療患者的先天性腎上腺增生的方法，所述方法 包括向患者施用治療有效量的ATR-101。
[0064] 在不同的方面中，提供一種用于治療患者的庫欣綜合征的方法，所述方法包括向 患者施用治療有效量的ATR-101。
[0065] 在不同的方面中，提供一種用于治療患者的過量皮質醇產生的方法，所述方法包 括向患者施用治療有效量的ATR-101。
[0066] 在不同的方面中，提供一種用于治療患者的與過量皮質醇產生相關的癥狀的方 法，所述方法包括向患者施用治療有效量的ATR-101。
[0067] 在不同的方面中，提供一種用于治療患者的醛固酮過多癥的方法，所述方法包括 向患者施用治療有效量的ATR-101。
[0068] 在不同的方面中，提供一種用于治療患者的康恩綜合征的方法，所述方法包括向 患者施用治療有效量的ATR-101。
[0069] 在不同的方面中，提供一種用于治療患者的單側產生醛固酮的腺瘤（unilateral aldosterone-producing adenoma)的方法，所述方法包括向患者施用治療有效量的 ATR-101。
[0070] 在不同的方面中，提供一種用于治療患者的雙側腎上腺增生（或特發性醛固酮過 多癥（IHA))的方法，所述方法包括向患者施用治療有效量的ATR-101。
[0071] 在不同的方面中，提供一種用于治療患者的腎素響應性腺瘤的方法，所述方法包 括向患者施用治療有效量的ATR-101。
[0072] 在不同的方面中，提供一種用于治療患者的原發性腎上腺增生的方法，所述方法 包括向患者施用治療有效量的ATR-101。
[0073] 在不同的方面中，提供一種用于治療患者的糖皮質激素可抑制醛固酮增多癥 (GRA)的方法，所述方法包括向患者施用治療有效量的ATR-101。
[0074] 在不同的方面中，提供一種用于治療患者的21-羥化酶缺乏癥的方法，所述方法 包括向患者施用治療有效量的ATR-101。
[0075] 在不同的方面中，提供一種用于減小患者的腎上腺皮質瘤尺寸的方法，所述方法 包括向患者施用有效量的ATR-101。
[0076] 在不同的方面中，提供一種抑制患者的異常腎上腺激素產生的方法，所述方法包 括向患者施用有效量的ATR-101以抑制激素產生。
[0077] 減緩或陽Mh講展
[0078] 在不同的方面中，提供一種用于減緩或阻止患者的增加的激素產生的進展的方 法，所述方法包括向患者施用治療有效量的ATR-101。
[0079] 在不同的方面中，提供一種用于減緩或阻止患者的良性腺瘤的進展的方法，所述 方法包括向患者施用治療有效量的ATR-101。
[0080] 在不同的方面中，提供一種用于減緩或阻止患者的腎上腺皮質癌的進展的方法， 所述方法包括向患者施用治療有效量的ATR-101。
[0081] 在不同的方面中，提供一種用于減緩或阻止患者的轉移性腎上腺皮質癌的進展的 方法，所述方法包括向患者施用治療有效量的ATR-101。
[0082] 在不同的方面中，提供一種用于減緩或阻止患者的庫欣綜合征的進展的方法，所 述方法包括向患者施用治療有效量的ATR-101。
[0083] 在不同的方面中，提供一種用于減緩或阻止患者的過量皮質醇產生的進展的方 法，所述方法包括向患者施用治療有效量的ATR-101。
[0084] 在不同的方面中，提供一種用于減緩或阻止患者的與過量皮質醇產生相關的癥狀 的進展的方法，所述方法包括向患者施用治療有效量的ATR-101。
[0085] 在不同的方面中，提供一種用于減緩或阻止患者的先天性腎上腺增生的進展的方 法，所述方法包括向患者施用治療有效量的ATR-101。
[0086] 在不同的方面中，提供一種用于減緩或阻止患者的醛固酮過多癥的進展的方法， 所述方法包括向患者施用治療有效量的ATR-101。
[0087] 在不同的方面中，提供一種用于減緩或阻止患者的康恩綜合征的進展的方法，所 述方法包括向患者施用治療有效量的ATR-101。
[0088] 在不同的方面中，提供一種用于減緩或阻止患者的單側產生醛固酮的腺瘤的進展 的方法,所述方法包括向患者施用治療有效量的ATR-101。
[0089] 在不同的方面中，提供一種用于減緩或阻止患者的雙側腎上腺增生（或特發性醛 固酮過多癥（IHA))的進展的方法，所述方法包括向患者施用治療有效量的ATR-101。
[0090] 在不同的方面中，提供一種用于減緩或阻止患者的腎素響應性腺瘤的進展的方 法，所述方法包括向患者施用治療有效量的ATR-101。
[0091] 在不同的方面中，提供一種用于減緩或阻止患者的原發性腎上腺增生的進展的方 法，所述方法包括向患者施用治療有效量的ATR-101。
[0092] 在不同的方面中，提供一種用于減緩或阻止患者的糖皮質激素可抑制醛固酮增多 癥（GRA)的進展的方法，所述方法包括向患者施用治療有效量的ATR-101。
[0093] 在不同的方面中，提供一種用于減緩或阻止患者的21-羥化酶缺乏癥的進展的方 法，所述方法包括向患者施用治療有效量的ATR-101。
[0094] ME
[0095] 在不同的方面中，提供一種用于預防患者的增加的激素產生的方法，所述方法包 括向患者施用治療有效量的ATR-101。
[0096] 在不同的方面中，提供一種用于預防患者的良性腺瘤的方法，所述方法包括向患 者施用治療有效量的ATR-101。
[0097] 在不同的方面中，提供一種用于預防患者的腎上腺皮質癌的方法，所述方法包括 向患者施用治療有效量的ATR-101。
[0098] 在不同的方面中，提供一種用于預防患者的轉移性腎上腺皮質癌的方法，所述方 法包括向患者施用治療有效量的ATR-101。
[0099] 在不同的方面中，提供一種用于預防患者的庫欣綜合征的方法，所述方法包括向 患者施用治療有效量的ATR-101。
[0100] 在不同的方面中，提供一種用于預防患者的過量皮質醇產生的方法，所述方法包 括向患者施用治療有效量的ATR-101。
[0101] 在不同的方面中，提供一種用于預防患者的與過量皮質醇產生相關的癥狀的進展 的方法,所述方法包括向患者施用治療有效量的ATR-101。
[0102] 在不同的方面中，提供一種用于預防患者的先天性腎上腺增生的方法，所述方法 包括向患者施用治療有效量的ATR-101。
[0103] 在不同的方面中，提供一種用于預防患者的醛固酮過多癥的方法，所述方法包括 向患者施用治療有效量的ATR-101。
[0104] 在不同的方面中，提供一種用于預防患者的康恩綜合征的方法，所述方法包括向 患者施用治療有效量的ATR-101。
[0105] 在不同的方面中，提供一種用于預防患者的單側產生醛固酮的腺瘤的方法，所述 方法包括向患者施用治療有效量的ATR-101。
[0106] 在不同的方面中，提供一種用于預防患者的雙側腎上腺增生（或特發性醛固酮過 多癥（IHA))的方法，所述方法包括向患者施用治療有效量的ATR-101。
[0107] 在不同的方面中，提供一種用于預防患者的腎素響應性腺瘤的方法，所述方法包 括向患者施用治療有效量的ATR-101。
[0108] 在不同的方面中，提供一種用于預防患者的原發性腎上腺增生的方法，所述方法 包括向患者施用治療有效量的ATR-101。
[0109] 在不同的方面中，提供一種用于預防患者的糖皮質激素可抑制醛固酮增多癥 (GRA)的方法，所述方法包括向患者施用治療有效量的ATR-101。
[0110] 在不同的方面中，提供一種用于預防患者的21-羥化酶缺乏癥的方法，所述方法 包括向患者施用治療有效量的ATR-101。
[0111] 逆轉（reversing)
[0112] 在不同的方面中，提供一種用于逆轉患者的激素產生的方法，所述方法包括向患 者施用治療有效量的ATR-101。
[0113] 在不同的方面中，提供一種用于逆轉患者的良性腺瘤的方法，所述方法包括向患 者施用治療有效量的ATR-101。
[0114] 在不同的方面中，提供一種用于逆轉患者的腎上腺皮質癌的方法，所述方法包括 向患者施用治療有效量的ATR-101。
[0115] 在不同的方面中，提供一種用于逆轉患者的轉移性腎上腺皮質癌的方法，所述方 法包括向患者施用治療有效量的ATR-101。
[0116] 在不同的方面中，提供一種用于逆轉患者的庫欣綜合征的方法，所述方法包括向 患者施用治療有效量的ATR-101。
[0117] 在不同的方面中，提供一種用于逆轉患者的過量皮質醇產生的方法，所述方法包 括向患者施用治療有效量的ATR-101。
[0118] 在不同的方面中，提供一種用于逆轉患者的先天性腎上腺增生的方法，所述方法 包括向患者施用治療有效量的ATR-101。
[0119] 在不同的方面中，提供一種用于逆轉患者的醛固酮過多癥的方法，所述方法包括 向患者施用治療有效量的ATR-101。
[0120] 在不同的方面中，提供一種用于逆轉患者的康恩綜合征的方法，所述方法包括向 患者施用治療有效量的ATR-101。
[0121] 在不同的方面中，提供一種用于逆轉患者的單側產生醛固酮的腺瘤的方法，所述 方法包括向患者施用治療有效量的ATR-101。
[0122] 在不同的方面中，提供一種用于逆轉患者的雙側腎上腺增生（或特發性醛固酮過 多癥（IHA))的方法，所述方法包括向患者施用治療有效量的ATR-101。
[0123] 在不同的方面中，提供一種用于逆轉患者的腎素響應性腺瘤的方法，所述方法包 括向患者施用治療有效量的ATR-101。
[0124] 在不同的方面中，提供一種用于逆轉患者的原發性腎上腺增生的方法，所述方法 包括向患者施用治療有效量的ATR-101。
[0125] 在不同的方面中，提供一種用于逆轉患者的糖皮質激素可抑制醛固酮增多癥 (GRA)的方法，所述方法包括向患者施用治療有效量的ATR-101。
[0126] 在不同的方面中，提供一種用于逆轉患者的21-羥化酶缺乏癥的方法，所述方法 包括向患者施用治療有效量的ATR-101。
[0127] 化合物
[0128] 可用于本發明的方法的化合物包括，在不同的方面中，誘發腎上腺皮質細胞中的 靜止狀態的那些化合物。在不同的方面中，化合物和方法不殺死腎上腺干細胞。在不同的 方面中，本發明的化合物和方法選擇性地消融腎上腺皮質細胞。在不同的方面中，本發明的 化合物選擇性地抑制腎上腺皮質細胞中的細胞色素C氧化酶（復合體IV)的酶活性，和/ 或選擇性地抑制靶腎上腺皮質細胞中的呼吸作用。在不同的方面中，本發明的化合物和方 法調節腎上腺皮質細胞中（和來自腎上腺皮質細胞）的激素產生。
[0129] 在一個實施方案中，本發明的方法利用酰基輔酶A的抑制劑：膽固醇0-酰基轉移 酶（ACAT ;EC 2. 3. L 26)，其被指定為 PD132301 或 PD132301-2(N-(2,6-二（1-甲基乙基） 苯基）-N' -((1-(4-(二甲基氨基）苯基）環戊基）-甲基）脲鹽酸鹽；PD-132301-2 ;PD 132301-2 ;N-(2,6-二（1-甲基乙基）-苯基）-N' -((1-(4-(二甲基氨基）苯基）-環戊 基）甲基）_脲單鹽酸鹽）。HH32301的前藥及其鹽也被考慮。如由以下結構描繪的游離 堿的單鹽酸鹽在本文中被稱為"ATR-101"。
[0130]
【權利要求】
1. 一種用于治療患者的腎上腺皮質癌的方法，所述方法包括向所述患者施用治療有效 量的N-(2,6-二（1-甲基乙基）苯基）-N' -((1-(4-(二甲基氨基）苯基）環戊基）-甲 基）脲鹽酸鹽。
2. -種用于治療患者的良性腺瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用治療有效量的 N-(2,6-二（1-甲基乙基）苯基）-N' -((1-(4-(二甲基氨基）苯基）環戊基）-甲基）脲 鹽酸鹽。
3. -種用于治療患者的增加的激素產生的方法，所述方法包括向所述患者施用治療有 效量的^(2,6-二（1-甲基乙基）苯基）-以-((1-(4-(二甲基氨基）苯基）環戊基）-甲 基）脲鹽酸鹽。
4. 一種用于治療患者的轉移性腎上腺皮質癌的方法，所述方法包括向所述患者施用 治療有效量的N-(2,6-二（1-甲基乙基）苯基）-Ν' -((1-(4-(二甲基氨基）苯基）環戊 基）_甲基）脲鹽酸鹽。
5. -種用于治療患者的先天性腎上腺增生的方法，所述方法包括向所述患者施用治療 有效量的N-(2,6-二（1-甲基乙基）苯基）-N' -((1-(4-(二甲基氨基）苯基）環戊基）-甲 基）脲鹽酸鹽。
6. -種用于治療患者的庫欣綜合征的方法，所述方法包括向所述患者施用治療有效量 的N-(2,6-二（1-甲基乙基）苯基）-N' -((1-(4-(二甲基氨基）苯基）環戊基）-甲基） 脲鹽酸鹽。
7. -種用于治療患者的過量皮質醇產生的方法，所述方法包括向所述患者施用治療有 效量的^(2,6-二（1-甲基乙基）苯基）-以-((1-(4-(二甲基氨基）苯基）環戊基）-甲 基）脲鹽酸鹽。
8. -種用于治療患者的與過量皮質醇產生相關的癥狀的方法，所述方法包括向所述患 者施用治療有效量的N-(2,6-二（1-甲基乙基）苯基）-Ν' -((1-(4-(二甲基氨基）苯基） 環戊基）_甲基）脲鹽酸鹽。
9. 一種用于治療患者的醛固酮過多癥的方法，所述方法包括向所述患者施用治療有效 量的N-(2,6-二（1-甲基乙基）苯基）-N' -((1-(4-(二甲基氨基）苯基）環戊基）-甲 基）脲鹽酸鹽。
10. -種用于治療患者的21-羥化酶缺乏癥的方法，所述方法包括向所述患者施用治 療有效量的N-(2,6-二（1-甲基乙基）苯基）-N' -((1-(4-(二甲基氨基）苯基）環戊 基）_甲基）脲鹽酸鹽。
11. 一種用于減小患者的腎上腺皮質瘤尺寸的方法，所述方法包括向所述患者施用有 效量的^(2,6-二（1-甲基乙基）苯基）-以-((1-(4-(二甲基氨基）苯基）環戊基）-甲 基）脲鹽酸鹽。
12. 權利要求1-11中任一項所述的方法，所述方法還包括施用第二治療劑。
13. 權利要求12所述的方法，其中所述第二治療劑是化療劑。
14. 權利要求12所述的方法，其中所述第二治療劑是米托坦。
15. -種抑制患者的異常腎上腺激素產生的方法，所述方法包括向所述患者施用有效 量的N-(2,6-二（1-甲基乙基）苯基）-N' -((1-(4-(二甲基氨基）苯基）環戊基）-甲 基）脲鹽酸鹽以抑制激素產生。
16. 權利要求15所述的方法，所述方法還包括施用第二治療劑。
17. 權利要求15或16所述的方法，其中所述激素是鹽皮質激素、糖皮質激素或雄激素。
18. 權利要求17所述的方法，其中所述鹽皮質激素是醛固酮。
19. 權利要求17所述的方法，其中所述雄激素是雄留烯二酮、脫氫表雄酮或腎上腺雄 甾酮。
20. 權利要求17所述的方法，其中所述糖皮質激素是皮質醇。
21. 權利要求1-11或15中任一項所述的方法，其中所述患者患有選自由以下各項組成 的組中的病癥： -庫欣綜合征； -過量皮質醇產生； -導致腎上腺皮質醇過量的ACTH過量； -垂體ACTH過量（垂體庫欣病）； -異位性ACTH綜合征； -原發性腎上腺皮質醇過量； -不依賴ACTH大結節樣增生（總是雙側的）；以及 -先天性腎上腺增生。
22. 權利要求21所述的方法，其中所述先天性腎上腺增生是11羥化酶缺乏癥、21-羥 化酶缺乏癥、醛固酮過多癥（康恩綜合征）或雙側腎上腺增生。
23. 權利要求1-11或15中任一項所述的方法，其中施用是口服施用。
24. 權利要求1-11或15中任一項所述的方法，其中N-(2,6-二（1-甲基乙基）苯 基）-Ν' -((1-(4-(二甲基氨基）苯基）環戊基）-甲基）脲鹽酸鹽每天施用一次、兩次、三 次或四次。
25. 權利要求12所述的方法，其中所述第二治療劑選自由以下各項組成的組： 米非司酮； 化療劑； 二甲雙胍； 依維莫司； 革巴向劑； 抑腎上腺素劑；和 IGF1R拮抗劑。
26. -種組合物，所述組合物包含在單位劑量中的N-(2,6-二（1-甲基乙基）苯 基）-Ν' -((1-(4-(二甲基氨基）苯基）環戊基）-甲基）脲鹽酸鹽和第二治療劑。
27. 權利要求26所述的組合物，其中所述第二治療劑是化療劑。
28. 權利要求26所述的組合物，其中所述第二治療劑選自由以下各項組成的組： 米非司酮； 化療劑； 二甲雙胍； 依維莫司； 革巴向劑； 抑腎上腺素劑；和 IGF1R拮抗劑。
【文檔編號】A61K35/00GK104302283SQ201380015269
【公開日】2015年1月21日 申請日期:2013年3月13日 優先權日:2012年3月22日
【發明者】加里·哈默, 湯姆·凱爾波拉, 拉伊利·凱爾波拉 申請人:密歇根大學董事會, 阿泰羅科公司