改進的氣霧劑的制作方法

專利名稱：：改進的氣霧劑的制作方法
技術領域：
：本發明涉及一種用于醫療器械的消毒或滅菌的方法。醫療器械的滅菌需求非常迫切，本申請將在此對本發明進行詳細的描述，但應當理解的是本發明也可以用于對諸如應用在牙科、美發等方面的其他需要消毒或滅菌的制品或設備進行滅菌。還應當理解的是本發明不僅能夠滿足醫療器械的滅菌要求，而且還能夠用于諸如消毒這樣的較次要的任務。本發明還涉及在上述方法中應用的新的設備以及在實施上述方法中采用的組合物。
背景技術：
：在二十世紀六十年代后期之前，醫療器械通過高壓滅菌器、如戊二醛這樣的液體滅菌體系或者利用環氧乙烷來進行滅菌。在六十年代后期和七十年代早期，提出了包括由比較不令人厭惡的滅菌劑制成的氣霧劑的滅菌體系，用于包裝行業的采用氣霧劑體系的機器得到發展。然而，氣霧劑不能滿足醫療器械的滅菌要求，特別是在處理管腔和被遮蔽或配合的表面方面是不成功的。因此，盡管液相體系仍在使用，但氣霧劑體系很快讓位于蒸氣和等離子體類的體系，這些體系可以更快、更有效地對配合表面、管腔和^皮遮蔽表面進行滅菌。從而，化學滅菌體系可以大致分為三類(1)采用液相的生物殺滅劑的液體體系；(2)氣霧劑體系，其中液相的生物殺滅劑在氣體中形成微細的懸浮液滴；以及(3)在氣態、等離子體或蒸氣相中采用生物殺滅劑的蒸氣體系。第三類(蒸氣)可以進一步細分為采用高于或等于大氣壓的氣體或蒸氣的體系以及在低于大氣壓下操作的體系(包括氣體等離子體)。上述方法的每個分類在處理醫療器械方面均存在缺陷。當嘗試對內視鏡進行滅菌時，現有滅菌技術的不充分變得特別明顯。內視鏡具有例如lmm的小直徑的狹窄管腔，長度可以大于2.0米。它們的許多部件諸如控制頭包括配合表面或被遮蔽表面。它們的結構中加入了熱敏性材料，這些材料不能被加熱到高于約70°C。期待著能夠對內視鏡進行滅菌，在將內視鏡用于實施內窺程序時可使其能立刻投入使用(即無菌的、干燥的和低于45°C),例如在約20分鐘內。由于內視鏡不能在要將器用于執行程序時被滅菌，從而大量資金被額外需要的內視鏡占用。在本發明之前不可能在不到約20分鐘的時間內提供無菌的、干燥的、安全的內視鏡以準備重復利用。并且，在先技術的液體處理采用伴隨有傳染風險的外部沖洗水，或者需要無菌沖洗水，而蒸氣體系需要伴隨有缺點的真空體系。當嘗試著在滅菌室中對例如出現在許多醫療器械中諸如具有螺紋部分的器械、還有出現在器械的支撐點的配合表面進行滅菌時，產生了類似于內視鏡所具有的問題。除非滅菌劑可以透入配合表面，否則在滅菌器中被支撐的表面的部分會容留微生物，器械將不會是無菌的。這種情況僅可以通過改變支撐點來避免，但是會使處理時間加倍，增加復雜性。盡管本發明是改進的氣霧劑體系，但本發明的處理相對于在先技術的液體和蒸氣滅菌體系具有進步性，下面對這些體系中的每一個進行簡要回顧。液體滅菌劑盡管液體滅菌劑許多年來一直被用于對諸如醫療和牙齒的器械、包裝等制品進行滅菌，但并沒有經受住幾十年來解決有關問題的研究，大量液體滅菌劑的使用仍然存在許多缺陷。消毒處理具有殺死所有微生物而不僅僅限于一類的能力是非常重要的，其情況是要用許多液體藥劑。諸如目前用于醫療器械滅菌的液體滅菌體系的主要缺陷是它們采用了特別危險的化學品，這化學品的使用正逐漸在全世界引起職業健康擔憂。其他缺陷包括滅菌周期長、材料成本高以及與隨后在滅菌后、使用前從制品中除去液體和/或對其進行干燥所需要的時間和能量有關的成本。除了要求長的處理時間和干燥時間以外，許多液體滅菌劑具有腐蝕性或者與內視鏡構成材料不相容。如果過多殘余滅菌劑留在器械上，當器械被插入體腔時存在發生過敏反應的風險，為了避免這種可能性必須將殘余滅菌劑沖洗掉。沖洗水的使用隨之會帶來感染的風險，但相比于細胞毒性反應的可能性，這種風險的危害較小。另夕卜，沖洗水的需要必須要求有供排水系統，這在某些場所是主要的缺陷。進而，管件的需要阻止了這種設備便攜化或方便地重新安放。氣體和蒸氣化的滅菌劑，在高于或等于大氣壓下傳統上通常在高溫和高壓的高壓滅菌器中利用蒸氣(水蒸氣)對醫療器械進行滅菌。近來諸如環氧乙烷這樣的氣體在55。C左右的溫度下被采用(例如US4,410,492),但是考慮到職業健康和環境擔憂，這種高毒性的氣體在許多國家已經被廣泛地停止使用，并且正迅速在世界上其他國家停止使用。在包裝行業開創性地使用了過氧化氫蒸氣，實踐了將過氧化物"氣化"用作滅菌劑。與用作滅菌劑的環氧乙烷、氯、臭氧和其他氣體相比，過氧化氫被認為是無害和無腐蝕性的。過氧化氫可以在大氣壓下由如下方法被蒸發向在140180。C下加熱的表面上供給直徑l~3mm的液滴，由此將液體蒸發，然后由導向待滅菌表面的載氣帶走(例如US4，797，255,Hatanaka);或者將液滴注入在高于140°C預熱的氣流中。過氧化氫在760mm下、在151.4。C沸騰。圖l選自US4,797,255,曲線A表示水/過氧化物的混合物在大氣壓下的沸點如何隨著濃度變化，曲線B表示氣體組成如何變化。如圖所示，純水在大氣壓下在IO(TC沸騰。由圖1可明顯看出在大氣壓下低于100。C的蒸氣中的過氧化氫濃度是可以忽略的。在大氣壓下過氧化物蒸氣的方法中，在整個處理過程中必須使過氧化氫蒸氣充分保持在其露點(即低于其飽和極限)之上。通常在明顯較高的溫度(典型地高于120°C)注入載氣，并且需要高的載氣流速。這樣方法可以滿足能夠經受如此高溫的食物容器無菌包裝的要求。然而，許多醫療器械例如采用纖維光學、動力工具、內視鏡等的器械對熱敏感，不能由這樣高溫度下的蒸氣類處理來進行處理，因此其不能在大氣壓下用過氧化氫蒸氣有效地處理。在1979年，Moore等人(US4，169，123)和Forst腿(US4，169,124)證實在低于80°C、給以充分時間的情況下過氧化氫蒸氣是有效的滅菌劑。將芽胞指標(sporestrip)放入具有少量過氧化氫溶液并在高于6(TC加熱24小時的密封包裝物中。通過在真空下進行試驗，據稱在3060分鐘完成滅菌，但是在大氣壓下，在低于8(TC少于6小時的條件狹并不能滅菌。截至目前，沒有任何采用諸如過氧化氫這樣可接受的滅菌劑的氣體或蒸氣體系在大氣壓下、低于7(TC是足夠有效的并被商業化用于醫療器械的滅菌。氣體、等離子體和蒸氣化的滅菌劑，在低壓下真空體系極大地促進了在低于70。C下滅菌劑的蒸氣化。然而，在低壓力下進行的方法具有普遍的缺陷，即在設計使用的裝置時需要真空泵、耐壓力容器、真空密封等。這樣會降低可靠性，極大地增加資金和維護成本、能量和其他運行成本以及循環時間。市售的蒸氣和等離子體體系的資金成本的范圍在對50升裝置為約US$75,000至對200升裝置為約US$180,000。在這樣的體系中，抽吸至所要求的真空、滅菌以及隨后干燥內視鏡所需的總的時間大大地超過20分鐘。更重要的是，由于在柔性內視鏡的管腔和外套之間的密封空間，低壓力不適用于較長的柔性管腔，只有長度短到30cm的柔性內視鏡才能由真空體系處理。大部分蒸氣類方法在低壓下進行，其中許多采用高真空。Moore和Forstrom的成果之后，對低壓下的蒸氣方法進行了大量研究。例如美國專利4,642,165、4,943,414*、4,909,999、4，965，145、5,173,258、5，445，792*、5,492,672、5,527,508*、5,556,607515、5580530*、5,733,503\5,869,00(P、5,906,794、5，508，009、5,804,139、5，980，825*、6,010,662、6,030,579*、6,068,815*、6,589,481*、6,132,680*、6,319,480*、6,656,426*描述了在低壓下進行的蒸氣類滅菌的方法。其中一些(標有星號的)聲稱在管腔或相匹配表面的滅菌方面取得了成功，并說明了這些體系的難點。在低于大氣壓的蒸氣方法中，通過如下步驟實現了最佳結果從濃度50%的過氧化物溶液開始(除非另有說明，否則在此提到的所有過氧化物濃度均為重量百分比)；降低壓力以選擇性地蒸發水，從而濃縮剩余的過氧化物。通過真空泵除去水。蒸氣方法需要準備高濃度的過氧化物，否則用于蒸發和抽除水分的時間太長。所述方法不能以過濃的過氧化物起始，這是由于更高的濃度在運輸和操作期間更加危險。即使在50%的濃度，過氧化氫也需要特別的包裝來保護使用者。在低于大氣壓力、低溫的滅菌方法中最成功的涉及由蒸氣形成等離子體，例如過氧化氫等離子體。等離子體體系通過在低于大氣壓下操作避免了使用高溫。這些體系通常在低于0.3托下操作。雖然等離子體具有使用的過氧化物濃度可以低至16wt。/。的優點，但在商業實踐中過氧化物的初始溶液的濃度要大于50%以減少循環時間。由于50%以上的過氧化物濃度會腐蝕皮膚或是強烈的刺激物，在運輸、儲存和處理時需要特別警惕，而35%及以下的濃度被認為處理時更安全。需要低于大氣壓是很大的缺陷，由于這會極大地延長處理時間，成本高，并且需要采用高真空密封、真空泵、耐壓容器、特殊的閥等。真空裝置的需要極大地降低了可靠性，并且增加了資金支出和維護的復雜度。當即使有微量的濕氣存在時，等離子體處理會完全失效，STERRAD加等離子體處理在探測到ppm級的濕氣時就會中止。推薦用低溫和化學滅菌的醫療器械的絕大多數例如內視鏡、面罩、呼吸軟管等難于干燥，特別是當在滅菌前被預洗時。真空體系相對于液體體系的優點在于，如果能避免滅菌劑在表面的凝結，則滅菌劑可以不需要沖洗而被除去。盡管作為迄今安裝和運行最昂貴的方法，在可使用時高真空處理是截至目前處理配合表面和管腔最有效的方法。然而，這個體系不適于長的柔性內視鏡，僅能用于最長約2530cm的管腔。氣霧劑方法本發明的方法是改進的氣霧劑方法。雖然氣霧劑已經被用于包裝材料的滅菌，但截至目前還不能使用氣霧劑體系來處理內視鏡等，氣霧劑還沒有被用于醫療器械的滅菌。盡管早在1965年(RosdahlGB128245)提出了將乙醇氣霧劑用于呼吸設備的消毒，但這種方法不適于醫療器械的滅菌，這是由于其不能解決配合表面的問題，并且乙醇不能殺死孢子。盡管該方法已知有四十多年了，卻還沒有被商業化。已知的在先技術中，過氧化物霧化劑為通常具有約5微米以上平均粒徑的霧氣。這些被用于處理完全暴露的基材。Hoshino(US4，296,068)描述了一種食品容器滅菌的方法，其中由噴霧嘴形成的、具有約2050微米直徑的滅菌顆粒的霧氣被加熱至5080。C的空氣夾帶。Kodera(4,366,125)將采用10微米液滴的類似方法與UV照射結合用于處理片狀材料。Blidshun描述了具有25微米粒徑的顆粒的過氧化物氣霧劑。在1998年，Kritzler等人(PCT/AU99/00505)描述了一種方法，其中由16%的過氧化物結合表面活性劑構成的霧化劑通過霧化器及滅菌室被再循環，沒有引入外部載氣。盡管這種方法能夠在約60秒鐘內對暴露的敞開表面實現使枯草桿菌(B.subtilis)減少1og6,但是即使有原來的承諾，在此報道的隨后的成果揭示了這種方法在少于30分鐘內對敞開表面不能夠實現對嗜熱脂肪芽孢桿菌(Stearothermophillus)(ATCC7953用于STERRADCycleSure生物指示器中)減少61og。另外，用于處理(滅菌、干燥和除去殘留物)遮蔽的表面、配合表面或管腔的時間長到難以接受。因此，這種處理無法與對管腔和配合表面進行滅菌的蒸氣體系竟爭。另外，這種方法在表面上會留下高的過氧化物殘留物(3mg/cm3),除去殘留物進一步增加處理時間。截至目前采用的過氧化氫氣霧劑體系的優點是噴霧的液體在初始材料中具有35%以下的過氧化氫濃度，這種濃度被認為在處理時是安全的。然而，迄今沒有開發出任何一種能滿足醫療器械滅菌的氣霧劑滅菌體系，并且均具有下面的缺陷首先，氣霧劑在可接受的時間內不能透入管腔及制品的配合表面間、或者滲入滅菌室的遮蔽區域，即氣霧劑對管腔和配合表面實現滅菌所需的時間要遠長于期望值。其次，在低于70。C對某些微生物(例如嗜熱脂肪芽孢桿菌抗性品系，如ATCC7953品系)實現滅菌(即孢子濃度減少1og6)所需的時間要遠長于期望值。第三，當過氧化氫呈現小液滴的形態時(被噴霧、超聲波霧化等)，顆粒往往會以液滴沉積在表面上，過氧化物的殘留層成為潛在問題。醫療器械、食品包裝以及其他消毒物品需要干燥儲存以避免再次污染。另外，外科器械不能含有高于1微克/平方厘米的殘留過氧化物。除去殘留過氧化物是非常困難的，需要清洗，這會帶來在前面討論的有關液體體系的問題、高溫干燥時間的延長(這完全抵消了快速的滅菌時間和低的處理溫度的優點)，或者需要使用過氧化氫酶或其他化學手段來分解過氧化物(這依然需要干燥，會帶來剩余化學品殘留在器械上等一系列問題)或采用真空。總之，可以認為目前適用的滅菌方法均不能完全滿足醫療器械滅菌的需要，特別是熱敏感的器械。更具體而言，截至目前沒有任何方法能夠(i)在20分鐘內完成配合表面或管腔的滅菌，(ii)在低于70。C的溫度，(iii)同時得到干燥的備用產品或表面，(iv)沒有職業健康或環境擔憂。另外，最好的商業化的方法存在嚴重的附加缺陷。關于蒸氣和等離子體體系，需要降低壓力，并且商業化的體系采用濃度50%以上的過氧化氫作為起始材料，需要特殊的包裝和處理。關于液體體系，需要最終的沖洗。健康專家的調查反復表明不需要降低壓力或沖洗而同時實現標準(i)(iv)是非常理想的。類似的想法適用于通常很少進行降低壓力和沖洗的其他表面的滅菌。整個說明書中關于在技術的討論絕不應當認為是承認這樣的在先技術是廣泛知悉的或形成本領域的公知常識。發明目的本發明的目的是提供一種滅菌方法，避免或改進在先技術的至少某些缺陷。優選的實施方案的目的是提供一種改進的消毒或滅菌方法，能夠在不降低壓力、不需要沖洗、不需要將物品加熱至高于60"C來進行處理，并且高度優選的實施方案的目的是經過20分鐘內的滅菌，在制品表面實現微生物濃度減少1og6。本發明的高度優選的實施方案的進一步的目的是當微生物位于配合表面間或在內視鏡管腔中時在20分鐘內實現上述1og6的減少。本發明的優選實施方案的另一目的是在大氣壓下對制品進行消毒或滅菌、而不在制品表面留下明顯的殘余量過氧化氬。在更優選的實施方案中，內視鏡或類似器械被滅菌，其目的是在20分鐘內提供干燥的、備用的器械。本發明的進一步的目的是提供改進的滅菌劑。雖然本發明主要針對滅菌，但應當理解的是，當用于相比于其他方法不太苛求消毒的目標、用于處理敞開的其他表面以及用于除了醫療器械表面的其他表面時，本發明也具有優點。在整個說明書和權利要求書中除非上下文另外清楚地說明，否則詞語"包括(comprise,comprising"等意旨開放式含義，并非封閉式含義，即意思為"包括但不限于"。
發明內容根據第一方面，本發明提供一種表面消毒或滅菌的方法，包括如下步驟(1)對在溶劑中包含滅菌劑的溶液進行霧化，以在氣流中形成由溶液的微細顆粒構成的霧化劑，所述溶液包括沸點低于滅菌劑的溶劑；(2)對霧化劑施加某種能量并持續足以使溶劑優先于滅菌劑蒸發的時間，從而增加霧化劑顆粒中的滅菌劑濃度；(3)在高于或等于大氣壓下除去在步驟(2)中從氣流中蒸發的溶劑，必要時將霧化劑冷卻至低于7(TC;以及(4)將所述表面暴露于由步驟(3)得到的濃縮的滅菌劑的霧化劑持續足以對所述表面滅菌的時間。在此使用的詞語"霧化劑"是指在氣流中攜帶的液體液滴(即微細液體顆粒)。在氣體中攜帶或懸浮的液滴體系為"氣霧劑"。在本發明高度優選的實施方案中，所有步驟在高于或等于大氣壓下進行，使用過氧化氬作為滅菌劑來實施該方法。在步驟(l)中，例如通過超聲換能器驅動霧化器，將在水中的35%過氧化氫溶液霧化，其在氣流中攜帶平均粒徑大于如2樣i米的溶液顆粒(微細液滴)。氣流最初可以不用過濾，從滅菌室引出的未處理空氣隨后通過鼓風機或泵進行再循環，在這個過程中空氣變成無菌。在步驟(2)中，從霧化器放出的氣霧劑中的微細液滴通過例如加熱器上的通道被加熱，該加熱器向溶液顆粒傳輸足夠的能量以從液滴中蒸發水。控制輸入的能量以確保液滴獲得的能量不足以將液滴溫度升高到過氧化物的沸點。從而，水蒸氣優先于過氧化氬被閃蒸。結果是在霧化劑微細液滴中的過氧化物濃度增加到6080%，而顆粒收縮到平均粒徑小于1微米(優選小于0.8微米)。我們將最終的氣霧劑中的微細顆粒稱為"納米顆粒，，或統稱為"納米霧化劑，，。在步驟(3)中，在高于或等于大氣壓下從氣流中除去水蒸氣，例如通過使用冷阱、分子篩或干燥劑，半透膜器件或者其他可在高于或等于大氣壓下操作的水除去方法，而留下納米顆粒(濃縮的過氧化物溶液的微米以下的顆粒)懸浮在氣流中。然后，將待滅菌表面例如醫療器械，在滅菌室中暴露于上述納米霧化劑持續足以對該表面滅菌的時間。在優選的實施方案中，簡單的暴露表面在3分鐘暴露時間內被滅菌(總循環時間為510分鐘)，配合表面在IO分鐘暴露時間內被滅菌(總循環時間為1520分鐘)，兩種情況均在大氣壓下進行。這樣器械可在包括預處理和干燥在內的20分鐘里進行再循環。如果溶劑除去步驟不包括冷卻，理想的是在進入滅菌室前對納米霧化劑進行冷卻。優選滅菌室的納米霧化劑從該室向霧化器氣體入口再循環，可以加入新的霧化劑，但其他實施方案中，納米霧化劑可以簡單地排出，或者更優選在排出之前經過催化或其他處理來除去過氧化氫。根據第二方面，本發明提供一種基于第一方面的方法，其中表面是配合表面或管腔，并且在20分鐘內在配合表面滅菌試驗(如在此定義的)或管腔滅菌試驗(如在此定義的)中實現微生物載量減少61og。根據第三方面，本發明涉及一種新的霧化劑，其包括以微細形態懸浮的過氧化氫溶液，其中液體顆粒具有大于60wt。/。的過氧化氫濃度，并且平均粒徑小于1.0微米。優選液滴具有小于0.8微米的平均粒徑。需要指出的是在先技術的氣霧劑體系中過氧化物液體顆粒具有小于35wt。/。的過氧化氫濃度，且平均粒徑超過2微米。氣霧劑中粒徑和顆粒的下降速度間的關系是非線性的，因此粒徑小量地降低會極大地增加懸浮液的穩定性以及增加氣/液界面的總表面積。理想的是，根據第三方面的霧化劑在相應的溫度和濕度下具有大于在正好低于其飽和極限的過氧化物蒸氣密度的過氧化物密度(過氧化氫克數/氣霧劑升數)。在表1中示意性地給出在不同的溫度和相對濕度(RH)下過氧化氬蒸氣/每立方米(過氧化物密度)的最大濃度表1使用35%H202初始溶液的最大過氧化物蒸氣濃度(mg/1)<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>在40。C和40%RH下35%過氧化物蒸氣的最大濃度為2.66mg/l。在大氣壓、4(TC下，在例如高于40。/。的相對濕度(RH)下，本發明的過氧化氳氣霧劑的濃度/每立方米(密度)優選大于20mg/l,更優選大于45mg/l。優選氣霧劑氣相保持在4060%的相對濕度。在霧化劑高度優選的實施方案中，溫度和濕度在圖IO所示的小于20分鐘的"減少log6的生物負載"的區域進行選擇，例如在40。C下、高于4060%至少14分鐘。需要指出的是在在先技術的氣霧劑方法中，氣流通常具有卯100。/。RH，而在蒸氣方法中RH非常接近0%，通常低于20%。根據第四方面，本發明提供一種設備，其中包括如下組合(1)適于產生霧化劑的裝置，該霧化劑包括懸浮在氣體中的溶液的微細顆粒，該溶液包括溶質和溶劑；(2)向霧化劑供給足夠能量的裝置，以選擇性地閃蒸至少部分溶劑，從而增加霧化劑顆粒中的溶質濃度；(3)在大氣壓下從步驟(3)后的霧化劑中分離溶劑蒸氣的裝置，必要時隨后將霧化劑冷卻到低于70°C;(4)將待滅菌表面暴露于來自步驟(4)的霧化劑的裝置。在設備的優選實施方案中，提供用于控制在步驟(2)中供給的能量的裝置，以確保溶劑優先于溶質被蒸發，而相對地幾乎沒有溶質被蒸發。在本發明方法的優選實施方案中，待滅菌表面為醫療或牙科器械、或者其他器具或制品的表面，可以包括遮蔽表面、管腔或配合表面。這些制品可以放入設置有一個或多個可與周圍空氣隔離密封的進入口的滅菌室中，或者可以在可任意使用的小室或可再利用的盒子中進行滅菌，所述小室或盒子可以選擇性地在下次使用前用作已滅菌的制品的儲存容器。本發明的方法可以在靜態或動態條件下進行。現在通過實施例、僅參照具體的實施方案更詳細地說明本發明。圖1復制了US4,797,255中的附圖，其中(曲線A)表示水/過氧化物的混合物的沸點在大氣壓下如何隨著濃度變化，(曲線B)表示氣體組成如何變化。圖2是根據本發明的設備的第一實施方案的示意圖。圖3是更詳細地表示圖2的霧化器5的示意圖。圖4是與圖3的霧化器不同的霧化器5的實施方案的示意圖。圖5是根據本發明的設備的第二實施方案的示意圖。圖6是根據本發明的設備的第三實施方案的變體的示意圖，其是第二實施方案的變體。圖7是本發明中使用的新溶劑除去單元的實施方案的示意圖。圖8和8A是在垂直橫截面上表示本發明中使用的新包裝的示意圖。圖9是表示在根據本發明設備的一個實施方案中相對濕度在整個消毒循環中如何變化的圖表。圖10是表示完成滅菌的溫度、暴露時間和相對濕度的邊界條件的圖表。圖11是表示滅菌效果、過氧化物傳輸速率和氣霧劑流速間關系的圖表。圖12是表示滅菌效果、過氧化物傳輸速率和霧化器功率供給間關系的圖表。圖13是表示滅菌效果、過氧化物傳輸速率和霧化器工作循環間關系的圖表。圖14是表示滅菌效果、過氧化物傳輸速率和初始過氧化物濃度間關系的圖表。圖15是表示在本發明方法的步驟(2)中粒徑分布如何隨著溫度變化的圖表。在參照圖28描述的實施方案中，部件在功能上對應于圖2中的部件用相同的標號標注。具體實施方式在此說明本發明的第一優選實施方案，其中在溶劑水中包括35%過氧化氬的溶液在本發明的步驟(1)中被霧化。參照圖2，其示出包括室l的設備，該室與空氣隔離密封，設置有一個或多個可密封的門、風門或其他開口(圖2中未例示)，由此待滅菌的制品2可以放入室1中。室1設置有氣流入口3和出口4。優選，室1通過絕緣護套等(未圖示)和/或被熱絕緣而恒溫控制在例如45。C。室1可選擇性地與后面描述的霧化器回路、干燥回路、或者催化破壞回路連接。在圖2的實施方案中，"霧化器回路"包括具有氣流入口6、液體入口7和霧化劑出口8的霧化器5。在該實施方案中，霧化器5是包含超聲換能器的超聲波霧化器，該超聲換能器具有2.4MHz的共振頻率并由常規的控制電路(未圖示)驅動，在后面會參照圖3和4更詳細地說明霧化器5。然而，也可以采用其他的霧化裝置。霧化器5適于從經包括閥門12的進料管線11與霧化器液體入口7連通的貝i槽10中接收液體滅菌劑溶液9(在該實施例中為水中35%過氧化氫)。通過鼓風機13和管線14向霧化器5的氣流入口6以正的較小壓力驅動氣流。在本實施例中，經管線11進入霧化器5的滅菌劑9為35%過氧化氫的水溶液，經鼓風機13和管線14進入到入口6的氣流為空氣。在操作中霧化器5產生以霧狀物懸浮在氣流中的35%過氧化氫溶液的微細顆粒(液滴)構成的氣霧劑。在霧化器的出口，氣霧劑(霧化劑)的液滴的平均直徑優選為2~10微米的范圍。來自霧化器出口8的氣霧劑經管線15被鼓風機驅動至具有出口18的加熱器或熱交換器17的入口16處。在本實施方案中，加熱器18包括一個或多個陶資電阻加熱元件(未圖示)，這些元件的能量輸出根據來自各種傳感器例如溫度傳感器、流速傳感器、熱傳導率傳感器、濕度傳感器等的信號進行調節，如下面所要討論的。當霧化劑流經加熱器17時，控制條件(流速、接觸時間、溫度)使得水從氣霧劑顆粒中蒸發，液滴中的過氧化物被濃縮。另外，平均粒徑降低至低于1微米，優選低于0.8微米，也就是說，氣流中的微米液滴變成納米霧化劑液滴。在微米霧化劑中的過氧化物濃度可以變成7080%或更高。在出口18從加熱器17放出的氣流包含進一步濃縮的過氧化物液體的更小液滴，還包含源自液滴的水蒸氣，其從加熱器出口18經管線19傳輸至溶劑除去裝置21的入口20。在本實施例中，水除去裝置21為冷阱，在裝置中水蒸氣被冷凝并在排水管22處除去以用于分析或處置。冷阱例如可以利用珀耳帖裝置(Peltierdevice)實現冷卻。霧化劑在低于7(TC的溫度下從冷阱，從出口23排出，優選在低于約55。C的溫度下。然而，如下所討論的，在大氣壓下除去水蒸氣的其他裝置21可以替代冷阱。目前包含納米霧化劑和降低的水蒸氣濃度的氣流在出口23排出水除去裝置21，首先經閥門24,25和旁路管線26流向鼓風機13的吸入側28,以再循環經過霧化器5、加熱器17和水除去裝置21直至氣流達到期望的過氧化氫濃度、顆粒密度和濕度降低水平。這些量的水平在下面進行說明。當在霧化回路中實現了期望的氣流濃度時，將滅菌室與霧化回路連接。也就是說，重新設置闊門24以將從出口23排出濕氣除去裝置21的氣流轉向滅菌室1的氣體入口3,然后或同時重新設置閥門25以使滅菌室氣體出口4與鼓風機13的吸入側4連接。旁路管線26因而被隔離。滅菌室1現在處于在線模式。假如待滅菌的制品2事先被放入室體1中，與空氣隔離密封的室現在會充滿由鼓風機3經霧化器5、加熱器17和水除去裝置21再循環的霧化劑。重要的是要注意被滅菌的制品是否是溫度敏感的，以及排出水除去裝置21的霧化劑是否是在高于約55。C的溫度(可能是未采用冷阱除去水的情況)，當然如果高于70°C，在進入滅菌室1之前可以采用冷卻霧化劑的裝置27。霧化劑可以循環經過如上所述處于在線模式的滅菌室1一段足夠的時間以實現滅菌；或者在足以在室中建立期望濃度的短時間后，通過改變閥門24,25重新設立旁路模式的霧化器回路，將包含霧化劑的室隔離一段時間，使密封有預定體積和濃度的納米霧化劑的室處于隔離模式一段時間；或者所述室反復地以預定時間于在線模式和隔離模式間切換。在足以實現期望水平的消毒或滅菌的接觸時間后，室l進入千燥模式。干燥可以利用獨立的干燥回路實現，該回路包括經高效空氣過濾器36吸入空氣，通過加熱器37對其進行加熱，以及將其引向消毒表面上方以從該表面除去過氧化物濃縮物的任何殘留濕的濃縮物。可選擇的是，干燥可以利用霧化器回路的元件，通過經加熱器17、水除去單元21和室1但繞開(或者不通電)霧化器5循環干燥溫熱的空氣來實現。達到滿意的干燥水平后，所述室與生物殺滅劑處理回路連接。例如，在正壓力下高效過濾過的空氣允許經過入口36，經止逆閥31在室氣體入口3進入室1中，并用于從室l中沖洗出過氧化物，從氣體出口4排出的沖洗氣體經閥門38引向催化破壞單元39，在這里例如過氧化物被轉變成水和氧，從而使任何殘留的過氧化氫變得適于在環境中進行無害處理。催化破壞回路可以包括經過催化轉換器直至完成破壞的再循環。過氧化氬的催化破壞是公知的，可以采用任何適宜的方法或設備。可以理解的是在使用時系統是一個動態的系統。當氣流被再循環時，納米霧化劑進入霧化器并帶走新的超聲波處理過的微米液滴，從而從霧化器排出的氣流將包括微米液滴以及以前流通的納米顆粒，但是平均粒徑會逐漸地減小。待除去的水蒸氣的量也會逐漸地變少。現在通過實施例、僅參照具體的實施例進一步地說明本發明。本發明優選實施方案的描述現在參照圖3示意性地描述用于圖2的設備中的霧化器的第一實施方案，其中具有與圖2中的部件對應的功能的部件以相同的標記標注。圖3顯示由標記5標出的霧化器，其包括由霧化器壁51,52、底部53和頂部54限定的室。氣體入口6穿過壁51,而霧化劑出口8穿過壁52。氣體入口和霧化劑出口的開口均位于靠近室的上端，實踐中可以與連接旋塞或帶螺紋的凸起(未圖示)配合以便與回路的連接。壓電式換能器55通過適當的方法可動地安裝到底部53上。優選的換能器可以從APC國際有限公司購得，其是2.4MHz的晶體/不銹鋼平面換能器，可以提供約350cc/hr的流體霧化率，可在48VAC、0.6amps、29watt下操作，并具有約10,000小時的預期使用壽命。壓電式換能器55由適當的驅動電路驅動并且由適當的電源通電。在本發明的某些實施方案中，采用探測器來監測換能器的超聲波輸出，提供可用作反饋控制信號的信號來控制超聲換能器的運行。這些電子電路是本領域中的常規電子電路。截頭圓錐體形折流板58從頂部54安裝在超聲換能器之上，用于引導任何較大的液滴落回液體中以從換能器放射狀地向外霧化，同時防止較大的液滴被帶入在入口6進入、在出口8排出的空氣流中。要霧化的過氧化氫溶液用56表示，可以通過例如液體進料口7以預定劑量注入。圖4表示的是霧化器的第二實施方案，其中具有與圖3中的部件對應的功能的部件以相同的標記標注。圖4的霧化器與圖3不同之處是其設置有雙壁式內壁51，52和雙壁式底部56，所述雙壁^f皮間隔開。在本實施方案中水浴或其他超聲波傳輸流體60被保持在超聲換能器55和安裝在內底部58的月莫59之間。實施本發明方法的設備的第二實施方案表示在圖5中，其中具有與圖2中的部件對應的功能的部件以相同的標記標注。圖5的線路類似于圖2的線路，但各單元可以獨立地與線路和/或其他單元串聯連接。從而，在圖5的實施方案中，一個或多個鼓風機13驅動在歧管40中的再循環氣流。霧化器5、溶劑蒸發加熱器17、溶劑蒸氣除去單元21、滅菌室1和選擇性設置的冷卻器27均可以通過歧管40在線連接(也就是說串聯連接)，或者可以通過全部由標記41表示的閥門離線。從而，有可能將霧化器5、加熱器7、溶劑除去單元21和室1串聯連接，在這種情況下的設置類似于圖2;或者為了干燥的目的，有可能使霧化器5和蒸氣除去器21被隔離開，使氣流經過加熱器17和室l循環，和/或經過加熱器17和蒸氣除去單元21為了干燥等目的。可以理解的是由于設備包括再循環氣體或氣霧劑流的使用，各單元的次序也可以按照其他的順序設置。例如，如圖6的實例所示，其中執行相同功能的單元標注以圖5中相同的標記，溶劑除去單元21被設置在霧化器5的上游，但由于氣霧劑可以隨著滅菌室的離線而再循環直至實現期望的納米顆粒溶液濃度、溫度、氣霧劑過氧化物濃度和水蒸氣減少，從而可以實現與圖2的設置相同的結果。還可以理解的是在實施本發明的方法時不必依次地執行各步驟，至少步驟(l)、(2)和(3)可以基本上同時或者以不同的順序進行，盡管溶劑除去不會比溶劑蒸發更快地發生，也盡管除非除去足夠量的溶劑否則不能開始步驟(4)。可以理解的是圖2~6的設備可以設置有傳感器，用于測定溫度、壓力、循環速度、相對濕度、過氧化物蒸氣濃度、過氧化物液體濃度及其他參數，這些傳感器可以包括自動反饋和控制電路。可以理解的是在不偏離在此公開的本發明的情況下可以以多種方式對設備進行改變。在如上所述的實施方案中，滅菌劑是過氧化氫的溶液，并且是以水為溶劑的35wt。/。溶液。與過氧化物一起使用的溶劑優選為水。在大氣壓下，水在IO(TC沸騰，而過氧化氫在高于151。C下沸騰。溶劑可以是例如結合所采用的滅菌劑來選擇的含水溶劑或非水的醇。將乙醇加入水中會形成共灃混合物，其會降低溶劑的沸點，使水在能夠在低于其他可能的溫度下"閃"蒸。其他共沸劑的添加同樣是有益的。采用共沸混合物來促進溶劑從霧化劑溶液顆粒中除去的方案在本發明的范圍內。可以想到的是對于某些生物殺滅劑可以采用非水溶性溶劑或適當溶劑的組合。對于過氧化氫的情況，隨著水閃蒸，滅菌劑濃度增加。如果35%過氧化物溶液用在本發明中，在加熱和水蒸氣除去步驟后微米霧化劑將具有例如60~80%的濃度。這樣的優點是初始材料可以相對安全地進行處理，對于出現本方法過程中的或之后的過氧化物的濃度，則不需要進一步處理過氧化物。另外，平均粒徑大幅度降低，在優選的實施方案中微米霧化劑顆粒的平均直徑小于l微米，更優選小于0.1微米。小的粒徑形成非常穩定的、幾乎不會沉淀的懸浮液，提供明顯增加的液/氣界面面積，并且每升霧化劑的液體滅菌劑濃度非常高。本發明人認為在這些納米顆粒中，氣/液界面上的過氧化物分子濃度高于在微米顆粒中氣/液界面上的過氧化物分子的濃度。低于或高于35%的溶液可以凈皮用作起始材料，1%或3%的過氧化氫溶液以及40%的溶液取得了同樣優異的效果，但是采用低于30%的過氧化物濃度處理配合或遮蔽的表面獲得滿意結果所需的時間絕非最佳值，并且考慮到過氧化氫的處理問題，導致優先選擇低于35%的濃度。雖然優選的實施方案采用了過氧化氬的水溶液作為滅菌劑，但也可以采用其他過氧化物和過氧化合物的溶液以及過氧配合物的溶液(包括有機溶劑中的非水可溶配合物)。除了過氧化物以外的滅菌劑也可以用于本發明，包括但不限于適當選擇溶劑的卣代化合物、酚類化合物、卣代酚類化合物和其他已知的生物殺滅劑。通過霧化器由溶液形成的滅菌劑溶液(在優選的實施方案中為水溶液中35%過氧化氬)的顆粒或液滴被氣流攜帶，在優選的實施方案中氣流為空氣。相對于現有技術，本發明的優選實施方案的顯著進步在于它們不需要過濾的無菌空氣源。相反，本發明能夠從滅菌室引出未滅菌空氣，在使用時在循環中對其進行滅菌。然而，如果優選，可以采用無菌過濾空氣。所述氣流不一定是空氣，例如可以是氮、氬等惰性氣體；或者是氧或臭氧。盡管參照采用超聲波霧化器的霧化描述了本發明，但可以理解的是也可以采用其他霧化裝置，包括噴霧器、噴射式霧化器、壓電式霧化器等產生霧化劑的裝置。優選從霧化器排出的懸浮液滴的平均直徑小于10微米，更優選小于5微米。正如在我們的共同未決申請(PCT/AU99/00505)中所述，當采用超聲波霧化時通過在滅菌劑溶液中加入表面活性劑例如醇，可以得到更小的顆粒。超聲波霧化器不必連續運轉，在本發明的優選實施方案中，霧化器周期性地(或以不規則的間隔)開關，例如每分鐘運轉20秒鐘。霧化器可以從物料供給器連續地或間歇地被加料，例如在霧化器中維持預定的液位，或者可以安裝有單一的加料系統例如料筒，為一個或多個滅菌循環提供足夠的溶液。可替代的是滅菌劑溶液可以預裝在膜盒中，該膜盒被放在適宜的霧化器中，從而膜盒與霧化器的超聲換能器接觸。這樣，設置用于刺破膜盒的裝置，使得膜盒能夠釋放作為霧化劑的溶液。在另一實施方案中，無菌溶液被裝在具有內部超聲換能器的膜盒中，該超聲換能器適于在將膜盒插入霧化器時通過延伸穿過膜盒壁的接觸被通電。在形成氣霧劑后、但在進入滅菌室前，對氣霧劑持續施加某種能量以足以從氣霧劑顆粒中蒸發至少部分溶劑。在參照圖2描述的實施方案中，可以是氣霧劑在一個或多個加熱元件上方通過來實現，這些加熱元件可以是任何常規的加熱元件，包括但不限于陶資元件等。在這樣的情況下，加熱元件的溫度和熱交換性能要結合氣霧劑流的氣體流速、溫度和濕度來選擇，以閃蒸溶劑，本實例中是水，且實質上沒有蒸發掉顯著量的過氧化物。這通過選擇條件而部分地實現，使得對氣霧劑中的溶液顆粒的熱傳遞將溶液溫度升高至低于滅菌劑沸點但高于溶劑沸點的溫度；但可以認為液體以微細顆粒狀態暴露于載氣中具有非常大的表面積起到了促進作用，水分子相對容易地從液/氣顆粒界面釋放。盡管在優選的實施方案中，水通過陶瓷加熱元件上方的通路由霧化顆粒閃蒸，但可以采用任何常規的加熱元件，或者實現蒸發所需的能量可以通過其他方法傳遞給顆粒，這些方法包括但不限于照射例如適當頻率的紅外線或激光照射、微波、RF或其他照射，感應，與熱交換器接觸，以及其他加熱形式包括熱傳導、對流或者機械能轉換方法。盡管霧狀顆粒可以瞬時地暴露于高于60。C的溫度下極短時間，例如流過7001000。C的任何形式的加熱元件時，其流速應使得大部分氣霧劑作為整體保持在低于60°C,優選低于45。C的溫度下(或者隨后在使其接觸滅菌表面之前通過冷卻裝置或熱交換器冷卻到這樣的溫度)。加熱時作為霧狀物肉眼可見的霧氣的霧化劑液滴會變得肉眼不可見，但當光束照射細小的霧狀物時可以看到顆粒的光散射。然而，當室內的溫度在大氣壓下正好低于過氧化氫沸點時，大部分過氧化氫顯然不在蒸氣相中。由于不可見的微米以下的滅菌劑液滴并非蒸氣，在此稱其為納米顆粒。在顆粒中不可避免地存在少量與液體處于平衡狀態的過氧化物蒸氣，但不會多于現有的霧化劑體系中的過氧化物蒸氣。在優先于滅菌劑的溶劑蒸發后，溶劑蒸氣與現在更小的氣霧劑顆粒一起被氣流運載。隨后，在大氣壓下從納米霧化劑中除去溶劑蒸氣。在圖2的實施方案中，使帶有納米霧化劑和溶劑蒸氣的載氣經過冷阱，由此溶劑蒸氣被冷凝并從氣流中除去從而實現上述分離。在霧化溶液是水中的過氧化氫、并且水蒸氣在步驟(2)中閃蒸的實施例中，水蒸氣在步驟(3)中被冷凝，形成包含60~80%過氧化氳的樣先米霧化劑顆粒的微米以下的懸浮液的氣流。蒸氣除去步驟也可以通過其他方法來實施，這些方法包括但不限于使氣體經過干燥劑、脫水劑、或者經過適當的分子篩、隔膜，通過離心分離機例如離心式鼓風機，或者利用適當的旋風分離機等。然而，如果不使用冷阱作為蒸氣分離器，需要在將待滅菌制品暴露于氣流之前對氣流進行冷卻，以確保納米霧化劑低于可能損壞滅菌室中的制品的溫度。另一個優選的溶劑分離的方法示于圖7中。在圖7中截面圖表明設備70包括具有管壁72的第一管71。管壁72整體或部分地由能使溶劑蒸氣透過但不能使納米顆粒透過的材料構成，例如KIMGUARDTM。含有納米顆粒和溶劑蒸氣的氣霧劑在第一方向上流經管71,例如從入口73到出口74。理想的是在同心管75中設有逆向氣流76，其有助于除去穿過壁72擴散的溶劑蒸氣。這樣的應用是新的，KIMGUARD織物被用于在大氣壓下將水蒸氣與過氧化物霧狀液滴分離，其可以替代圖26中的冷阱，或者可以與冷卻或其他水蒸氣除去裝置結合使用。KIMGUARD是多層無紡聚丙烯纖維織物，旨在用作包裹例如外科裝置的物品的終端無菌隔離物。微生物不能透過。其他類似的烴類織物例如適當級別的TYVEKTM和SPUNGUARD可以替代KIMGUARD。壁72不必是機織織物，可以是任何其他適當的半透膜，這種半透膜有利于除去水但微生物和霧化劑顆粒不會透過。理想的是使用至少一個鼓風機或泵來使氣流循環，從霧化器經過加熱元件、水除去單元再進入滅菌室并從其中出來。滅菌室可以是筒單的小室，可以安裝夾套或進行溫度控制，并且可以安裝有待滅菌制品的支撐體或特殊的連接器，例如連接內視鏡或引導納米霧化劑氣流通過一個或多個管腔。滅菌室可以是任何適當的形式，例如袋子、盒子、容器、小室、房間等。在更優選的實施方案中，待滅菌制品可以容納在能夠通過例如可密封的入口引入納米霧化劑的可丟棄的袋子或盒子中，但該袋子或盒子可透過蒸氣，以使制品在包裝物中被干燥，并且隨后在無菌條件下儲存在包裝物中。這種適宜的材料為KIMGUARD、TYVEKTM或SPUNGUARDtm,但其他機織或無紡半透膜也是適宜的。圖8例示了適于這種情況的包裝物的例子，包括具有由KIMGUARDTM制成的柔性壁81的袋子，其具有由熱密封、感應加熱或任何其他適當的方法在83處密封的入口82。可替代地，入口可設置止逆閥。在其他實施方案中，包裝物可以代替滅菌室，設置有入口和出口以利于與諸如圖25所示的線路連接。在更優選的實施方案中，待滅菌制品(例如超聲波探針或內視鏡)容納在具有一個或多個由織物例如KIMGUARD覆蓋的開口的可密封的、可再利用的盒子中。該盒子可以放入滅菌室(例如圖2、5和6的室1)中。從室中取出盒子時，仍制品密封在無菌環境的盒子里，直至取出制品使用。盒子被示意性地例示在圖8A中，其中截面圖表明矩形室84具有非透性壁85、帶閥門的入口和出口86，87。KIMGUARD片材88在室84的一側的開口上方伸展，通過可動框架89定位，由此片材88被夾在適當位置，與開口的邊緣密封連接。如果需要，KIMGUARD片88可以由穿孔板等(未圖示)支撐，篩網或格柵90可以用于在盒子底部支撐器械。需要指出的是現有技術中已經使用過采用TYVEKTm的容器，通過(l)將制品密封在其中，(2)允許滅菌氣體或蒸氣從外部經過所述膜到達內部，然后(3)利用所述膜來保護內容物，防止微生物進入包裝物直至被打開。在本發明中，(1)制品被放入容器中，(2)使納米霧化劑進入容器，(3)在大氣壓下水和/或過氧化物蒸氣從容器內部經過所述膜到達容器外部，隨后防止微生物進入。在其他實施方案中，盒子可以替代滅菌室。或者通過將參照圖7描述的裝置的特點與圖8的結合，該盒子可以用于同時充當水除去場所和滅菌室/儲存容器。待處理表面暴露于來自步驟(3)的納米霧化劑顆粒持續足以對該表面進行滅菌的時間。令人驚奇的是，發現得到的納米霧化劑不僅比現有的氣霧劑更快速有效，而且在透過配合表面、處理沒有直接暴露的遮蔽表面方面也非常有效。雖然不清楚為什么這樣，可能是非常高的納米霧化劑密度(例如2.0mg/l或大至40%RH)分布在滅菌室的整個體積中，而同時在表面幾乎沒有或實際上沒有濃度。相比于原來的微米霧化劑顆粒，納米霧化劑顆粒在氣/液界面具有非常大的表面積，直徑非常小，從而可以保持更長時間的懸浮。不希望束縛于理論的情況下，本申請人認為相比于現有的微米顆粒，納米顆粒以更大的頻率撞擊表面，并且與蒸氣分子相比在表面上具有更長的滯留時間。與現有的氣霧劑處理相比，由本發明處理的表面可以快速地干燥，并且相對地不會被殘留的過氧化物污染。當處理管腔時，優選連接管腔，以通過管腔接收霧化劑氣流。優選外部和配合表面在室或盒子中也被暴露于霧化劑。實施例除非另外說明，下面列出的測試方法被用在實施例中。微生物學.試驗菌種是嗜熱脂肪芽孢桿菌(5ac"/wWearo&erwop/n7z^)(ATCC7953),這種菌種已被指出對過氧化物和加熱類消毒處理最具有抗性。按照Pflug(1999)中所述的，根據"施密特法(Schmidtmethod)"、采用添加5ppmMnS04的營養瓊脂來生長嗜熱脂肪芽孢桿菌孢子。生長條件確保相對于營養體型，孢子記數幾乎為100%。配合表面和其他載體的效能試驗采用的無菌敞開載體為AOAC殺孢子方法966.04所述的瓷制潘尼柱(penicylinder),還有具有不同組成的平坦表面。為了模擬出現在柔性內視鏡上的配合表面組件，采用的載體為具有不同尺寸的無菌不銹鋼襯墊，這些襯墊一個疊放在另一個上，平坦表面直接并置。除非另有說明，選擇這些襯墊，4吏得配合表面的面積為85mm2。潘尼柱按照AOAC殺孢子方法966.04進行接種。為了模擬土壤，在接種體中加入5。/。馬血清和3斗0ppm的AOAC硬水。襯墊和其他表面用0.01ml試驗懸浮液進行接種，然后在干燥器中真空干燥24小時。每個載體都接種以產生每個載體1~5xl06cfu的污染。為了測試配合表面，在接種的干燥襯墊上直接放置另一個襯墊。當接種時，接種體被夾在上襯墊的下表面和下襯墊的上表面之間。殘存孢子的恢復在完成消毒循環后，載體在無菌條件下轉移到裝有大豆胰蛋白胨肉湯(TSB，OxoidCM131，Bassingstoke,UnitedKingdom)的10ml管中，其包含IO(M鼓升無菌過氧化氫酶(Fermcolase1000，GenencorInternational,Belgium)并在55。C培養714天。將lmlTSB放在大豆胰蛋白胨瓊脂的培養皿上并在55。C培養4872小時。測定載體載菌量將接種的載體放入10mlTSB中并在50Hz超聲波浴中超聲處理5分鐘。將O.lml懸浮液加入9.9mlTSB中，形成1:1000的稀釋度。將lml和O.lml的10-3稀釋物放在大豆胰蛋白胨瓊脂培養皿上并在55。C培養4872小時。確定每個載體形成單元的菌落數。測定logw下降在所有的培養皿中確定形成單元的菌落數。這些數量被轉換成10gK)值，并且確定載體的最初記數和殘存菌記數間的差。還要確定關于每個處理的正生長度(positivegrowthin)。配合表面滅菌試驗在此"配合表面滅菌試驗，，是指如下試驗具有85mn^配合表面的載體進行接種、處理，如果有的話對孢子進行恢復，并報告由于上述處理形成單元的菌落數的log,o減少值。(載體、接種、孢子恢復等如上所述)醫療器械-內視鏡的模擬使用試驗該方法的目的是確定在最差的情況下對內視鏡的處理的效果。在許多試驗中采用了Pentax牌柔性結腸鏡。它們的管腔直徑在lmm4mm范圍，管腔長度在2.53.5m范圍。內視鏡的內部通道由在5%血清和340ppm硬水中準備的試驗微生物接種。準備高密度的試驗接種體，在開始試驗前其允許來自管腔〉l(^cfu的恢復。活組織檢查、抽吸和空氣/水通道被接種。抽吸/活組織;險查通道的接種試驗接種體稀釋至在開始試驗前允許來自通道〉106cfu的恢復的濃度。管腔的內部表面經吸入口用lml試驗接種體進行接種，用50ml充氣注射器進行沖洗并且在環境溫度下干燥30分鐘。空氣/水通道的接種準備高密度的試驗接種體，其在開始試驗前允許來自管腔〉106cfu的恢復。空氣和水通道用0.25ml試驗接種體進行接種，用50ml充氣注射器進行沖洗并且在環境溫度下干燥30分鐘。內視鏡暴露于處理工藝中，殘存的菌用100ml洗提液(無菌蒸餾水+0.1ml過氧化氫酶)洗滌通道來恢復，并被收集在無菌容器中。收集流體被充分混合并通過無菌的0.22微米膜過濾器進行過濾。在無菌條件下取走膜過濾器，并放在大豆胰蛋白胨瓊脂培養皿中，在55。C培養2天。測定未處理的對照殘存的菌通過用100ml洗提液洗滌所述通道來恢復，并被收集在無菌容器中。收集流體被充分混合并通過無菌的0.22微米膜過濾器進行過濾。在無菌條件下取走膜過濾器，使用無菌解剖刀切成小片并轉移到10mlTSB(IO"稀釋物)中，渦流處理20秒鐘。100(il的10—'稀釋物進一步在9.9mlTSB中稀釋成10—3稀釋物。lml和O.lml的10—3稀釋物一式兩份放在大豆胰蛋白胨瓊脂培養皿上。這些培養皿被放入儲存容器中，在55。C對培養皿培養48小時。管腔滅菌試驗在此"管腔滅菌試驗"是指下述試驗具有2.5m長、直徑lmm的管腔如上所述對空氣通道進行接種、處理，如果有則測定殘存的菌，并報告由于上述處理形成單元的菌落數的log,o減少。實施例135%過氧化氫在上面參照圖2所述的設備中被霧化，并且滅菌室處于在線狀態。除非另有說明，在所有實施例中采用的系統參數為霧化溶液過氧化氬水溶液進料過氧化物濃度35wt%系統體積0.04m3霧化器輸送速度8±1.5mg/min霧化器工作周期20秒/分鐘動力供纟合27±2mg/min氣霧劑流速1.5±0.3m/s初始室內濕度20%RH室內溫度45°C在實施例1中，系統參數如上所述，除了霧化器輸送速度為10mg/l/min,加熱器17使用的能量為1.5KJ/min。除去水是通過冷阱17,其利用珀耳帖裝置實現冷卻。由出口23從冷阱排出的霧化劑的溫度為45°C。所附的表2和圖9表示在15分鐘循環內在圖1的室中的相對濕度。如圖9所示，相對濕度在2~3分鐘內上升到高于40%，隨后保持在40%至約55%之間。在這個循環中大約從體系中除去22.5g/n^的水。當沒有除去水時，室中的相對濕度在4分鐘內會上升到高于60%,在約9分鐘內會達到80%,并且在接近循環結束時會高于95%。在這個試驗中，待滅菌制品動態地暴露于納米霧化劑，即在整個循環過程中。在那些情況下，相比于體系首先進入平衡，制品會被更快地消毒，隨后制品在靜態條件下暴露于納米霧化劑中一段時間。實施例2根據上面描述的配合表面試驗，采用圖2的實施方案對配合表面進行了許多試驗，該配合表面被放在滅菌室1中。參數基本上如同實施例l，除了溫度、相對濕度和暴露時間發生變化。所附的圖IO表示利用配合表面試驗、在給定時間內在配合表面上得到生物擔載量的1og6的減少所需的RH。/。和溫度的邊界條件。在圖10中標出的面積內得到生物擔載量1og6的減少。在該面積外，log減少小于6。從而，配合表面可以在45和48°C間、在3040%RH、在10分鐘內被滅菌，并且可以在約3647.5°C、在3060%RH的相對濕度、在14分鐘內被滅菌。盡管未在圖IO中表示，值得注意的是在大氣壓下在大于約7080%RH、溫度低于70。C的條件下并沒有在20分鐘內實現1og6的減少。實施例3在本實施例中，許多不同的內視鏡根據本發明在10分鐘滅菌周期內被滅菌。內視鏡如上所述進行接種，然后放入根據圖2的設備的滅菌室1中。根據本發明控制和操作該設備，參數除了特別說明的外與實施例1同樣。在列出的平衡條件下，使納米霧狀物進入滅菌室10分鐘，然后測量微生物的處理效果。結果記錄在所附的表3中。可以看出在10分鐘內對直徑14mm、長度達到3.5m的管腔的滅菌處理是有效的。通過比較，在先技術中的處于43°C、100%濕度(無任何水除去措施)的35%過氧化氫的霧化劑，雖然能夠在30分鐘內對直徑lmm、長度2.5m的管腔實現滅菌，但是過氧化物溶液大量沉積在表面上，除去過氧化物和進行干燥的需要將周期時間延長到超過60分鐘，這在商業上是不實用的。實施例4在本實施例中，包括平坦表面直接并置的不銹鋼襯墊(85mm2配合表面)的配合表面組件如上所述進行接種。配合表面組件被放入根據圖2的設備的滅菌室中。根據本發明控制和操作該設備，操作參數除了表4中所指明以外與實施例1相同。在列出的平衡條件下，使納米霧進入滅菌室10或15分鐘，然后測量微生物的處理效果。在所附的表4中的結果表明配合表面的滅菌可以非常可靠地在10分鐘內取得。實施例5用配合表面的面積增加至450mm2的配合表面組件重復實施例4的試驗。結果記錄在附表5中，其表明本發明方法對于較大的配合面積也有效。實施例6采用敞開(與配合不同)表面但處于濕的、干的和剛接種過的條件下來重復實施例4。結果記錄在附表6中，其表明在任何情況下在3分鐘內都能在敞開的暴露表面上實現生物擔載量1og6的減少。實施例7在本實施例中，根據本發明的滅菌方法通過如前面實施例中的本發明方法用于具有不同材料組成的表面。試驗樣品為面積20x20mm的敞開表面。結果記錄在所附的表7中，表明在敞開的暴露表面上在3分鐘內大部分材料可以實現生物擔載量1og6的減少，但是硅酮和氯丁橡膠需要5分鐘，聚氨酯和尼龍需要10分鐘。不銹鋼和潘尼柱需要IO分鐘。系統參數除了特殊說明以外與實施例1相同。值得注意的是不銹鋼敞開表面的滅菌可以在所示條件下在25。C實現。實施例8本實施例展示在氣霧劑處理中采用本發明的步驟(2)和(3)(即加熱步驟結合水除去步驟)的方法的優點。在我們以前的申請(Kritzler等人，PCT/AU99/00505)的表5中，在1%過氧化物、在敞開表面上在60秒鐘內對比嗜熱脂肪芽孢桿菌(ATCC7953)更容易被殺死的枯草桿菌得到了孢子61og的減少的結果。在60秒鐘末，在使用的玻璃培養皿上存在大約50mg過氧化物(5mg/cm2)。在實施例8中，重復試驗A但是采用嗜熱脂肪芽孢桿菌和10%過氧化物。對配合表面滅菌試驗的滅菌需要超過60分鐘。60秒鐘后測量在敞開表面上的過氧化物重量，記錄在所附的表8中。在其他現有技術中，過氧化物霧化劑已進行了加熱。在試驗B中，在樣品暴露于霧化劑之前，35%過氧化物霧化劑在根據圖1的設備中循環，并被加熱到40°C，沒有除去水。在試驗C中，樣品根據本發明被加熱到40°C，還被除去水。試驗C與試驗B相同，除了在試驗C中，除去了水蒸氣直至過氧化物濃度在液滴中超過60%,且相對濕度為55%。在試驗D中，60%過氧化物溶液被霧化和加熱，但沒有除去水。雖然表8中測定的所有試驗在暴露的敞開表面上在1分鐘內都實現了滅菌，但是本發明的方法(試驗C)使用了非常少的過氧化物，并且大大減少在表面上的殘留量。在減少干燥時間、細胞毒性風險方面更為經濟。另外，相比于試驗A、B或D,根據本發明的試驗C在配合表面上實現了更加快速的處理。這些結果表明本發明的優點并不僅僅歸功于過氧化物濃度的增加。實施例9在本實施例中，在相同條件下根據本發明準備的納米霧化劑的效果與過氧化物蒸氣的效果進行了比較。兩套相同的載體被放入圖2的滅菌室中，該滅菌室根據本發明如上所述進行操作。每套都具有接種過的潘尼柱和接種過的不銹鋼襯墊。一套放入滅菌室1中的TYVEKTM袋內，而另一套在滅菌室1中但在TYVEKTM袋外。從而，在袋中的那套暴露于過氧化氫蒸氣中，但沒有接觸到不能滲透TYVEKTM的納米霧化劑霧狀物。暴露時間為2分鐘。如所附的表9所示，納米霧化劑被描述為"霧狀物，，，納米霧化劑與單獨的蒸氣相比非常有效。實施例10表10(對應圖11、12、13和14)表示在根據圖2的設備的各種操作條件下關于配合表面的生物載量的log減少。圖11表明應當選擇氣霧劑流速，以在根據圖2的設備中提供在溫度45。C下高于約8mg/L/min的過氧化物傳輸速度以及在4050%的相對濕度的條件下，在IO分鐘內實現孢子10g6的減少。圖12和13表明可以在一系列適當的功率輸出和工作周期內選擇霧化條件，以得到充分的傳輸速度。令人驚奇地發現不同的工作周期在給定的時間內對霧化程度具有相對較小的作用，但是對干燥時間和過氧化物殘留具有非常明顯的作用。表11表示使用與圖8A中的類似的、包含待滅菌探針的盒子的運行結果。該盒子被放在室l中，經歷不同的霧化器工作周期。由于不同的霧化器工作周期，盒子中的最終相對濕度明顯不同，但是生物載量的減少基本上不變。在室中霧化劑的平衡狀態下的過氧化氬蒸氣濃度也不同，這可以從當密封時盒子中的不同的過氧化氫密度預料到。圖14表明關于討論過的參數，低至約30%的初始過氧化物溶液濃度可以滿足在45。C、3060%RH下的滅菌。然而，低至6%和大概1%的濃度也可以使用，如果能夠允許更長的時間，或者從其他方面改善效率。可以看出在27.5升的室中在520分鐘間實現滅菌的最佳條件包括約7mg/l/min或更高的過氧化物傳輸速度，其初始濃度為2530%、室體溫度為約45。C土3。C、除去水以保持濕度低于60%。本領域技術人員基于在此的公開可以容易地確定所述室不同設計的最佳參數。實施例11在參照圖2描述的實施方案中，在霧化器出口8排出霧化器5的顆粒通常在環境溫度下具有約5微米的平均粒徑。如圖15所示，排出霧化器的顆粒(即未加熱)的粒徑分布具有從1微米左右直至高于8微米的寬分布，但大部分粒徑在37微米的范圍內。然后在試驗中估算實際的粒徑，該試驗模擬在熱交換器出口18的粒徑，加熱器17以不同的能量輸入進行操作。當霧化劑被加熱到6(TC時，粒徑分布峰值在約0.8微米，大約一半顆粒具有小于0.8微米的直徑。氣霧劑顆粒的擴散系數在低于約l微米以指數關系增加。可以認為如果不從體系中除去水，顆粒會與水重新達到平衡，在短時間內恢復原4會尺寸。采用MalvernMastersizer2000(由MalvernInstruments,Malvern,UK制造)進行測量，其具有0.5微米的較低探測極限。概括而言，可以看出本發明針對醫療器械包括熱敏性內視鏡等的滅菌提供了經濟的、相對簡單的方案。其不需要真空系統，也不需要清洗系統來除去滅菌劑。其不需要使用高濃度的過氧化氫作為初始材料，但能夠在20分鐘內，用可相對安全處理的35%濃度的溶液實現滅菌。討論過的實施例表明事實上可以在15分鐘內、在大氣壓下、在寬范圍的操作條件下、對管腔和配合表面實現滅菌(生物污染物61og的減少)。對于27.5升滅菌室，在下述條件下得到最佳結果在霧化器中過氧化物濃度在2535%范圍，納米顆粒的濃度至少60%,室中的溫度為45。C士3。C,濕度為3060%,優選高于40。/。RH時，滅菌循環時間在520分鐘內。本發明人發現可引入室中作為納米霧化劑的生物殺滅劑的濃度可以高至11.7g/l。這可以與蒸氣體系(未排出)能夠達到的最大值相匹敵，該最大值在25。C、40%RH下為0.9mg/l(在更高溫度或濕度下甚至更少)，在0%濕度升高至2.0mg/l,或者在60。C、10%RH為14.4mg/l。實施例10的數據證實所述效果并非由于過氧化物蒸氣的存在。盡管本發明在上下文描述了醫療器械滅菌的設備和滅菌室，但可以理解的是同樣的原理可以適用于所有尺寸的室和管道的消毒。可以理解的是本發明適于對運行中的手術室、倉庫或其他大體積的室進行滅菌。在這些情況下，需要將霧化器系統、加熱系統和水蒸氣除去系統按比例放大到適當程度，采用適當的監測和控制系統，由于不需要真空，氣霧劑的濃度并不過大，從而在放大工藝上沒有任何特殊困難。可以采用可用的空調系統來實現充分的水蒸氣除去。還不清楚為什么本發明的方法比蒸氣體系更有效。但認為是由于水分子比過氧化物蒸氣分子更輕，擴散更快，其往往會堵塞過氧化物蒸氣分子進入管腔和裂縫的通道。另一方面，納米霧化劑顆粒比水分子要重，具有更大的動量。另外，納米顆粒在其撞擊表面時比蒸氣分子可能具有更長的滯留時間。當然，在特定的體積中能比蒸氣提供更高密度的氣霧劑中的納米顆粒形態的過氧化物也是一個因素。與現有的霧化劑體系相比，本發明的氣霧劑能夠滲透配合表面和管腔，這在以前是不能實現的，處理后在處理過的制品的表面上僅有量級非常小的殘留物。本領域技術人員應當理解，基于在此的公開，本發明可以由多種形式表現。本發明的方法和設備可以通過組合各種不同的單元操作來實現，這些單元操作被組合來實現描述的新方法。在不偏離本發明的范疇，本領域技術人員能夠基于在此公開的發明原理進一步地優化工藝。權利要求1、一種霧化劑，其包括懸浮在氣體中的微細液滴，所述液滴包括溶質和溶劑，其中所述液滴具有大于60wt％的溶質濃度和小于1.0微米的平均粒徑。2、根據權利要求1所述的霧化劑，其中所述溶質為生物殺滅劑。3、根據權利要求1或2所述的霧化劑，其中所述溶質選自由過氧化氬、過氧化乙酸和其混合物組成的組中。4、根據前述權利要求中任意一項所述的霧化劑，其中所述溶劑為水或者包括水。5、根據前述權利要求中任意一項所述的霧化劑，其中所述液滴的平均直徑小于0.8孩丈米。6、根據權利要求3所述的霧化劑，其中在相應的溫度和濕度下，所述霧化劑的過氧化氫密度大于剛好低于飽和極限的蒸氣的過氧化物密度，所述過氧化氫密度為每升氣霧劑的過氧化氫的克數。7、根據權利要求6所述的霧化劑，其中在大氣壓、相對濕度大于40%的條件下，4(TC時過氧化氫密度大于20mgA。8、根據權利要求7所述的霧化劑，其中在大氣壓、相對濕度大于40%的條件下，40。C時過氧化氫密度大于45mg/1。9、一種表面消毒或滅菌的方法，包括如下步驟(1)對在溶劑中包含滅菌劑的溶液進行霧化，以在氣流中形成由溶液的微細顆粒構成的霧化劑，所述溶液包括沸點低于滅菌劑的溶劑；(2)對霧化劑施加某種能量并持續足以使溶劑優先于滅菌劑蒸發的時間，從而增加霧化劑顆粒中的滅菌劑濃度；(3)在高于或等于大氣壓下除去在步驟(2)中從氣流中蒸發的溶劑，必要時將霧化劑冷卻至低于7(TC;以及(4)將所述表面暴露于由步驟(3)得到的濃縮的滅菌劑的霧化劑中持續足以對所述表面滅菌的時間。10、根據權利要求9所述的方法，其中在高于或等于大氣壓下實施步驟(1)(4)。11、根據權利要求9或IO所述的方法，其中所述滅菌劑選自由過氧化氫、過氧化乙酸和其混合物組成的組中。12、根據權利要求911中任意一項所述的方法，其中所述溶劑為水或者包括水。13、根據權利要求12所述的方法，其中步驟(1)中的溶液為35%或更低的過氧化氬水溶液。14、根據權利要求913中任意一項所述的方法，其中步驟(1)的霧化通過超聲換能器進行。15、根據權利要求914中任意一項所述的方法，其中步驟(2)包括對從步驟(1)的霧化器排出的氣霧劑中的液滴進行加熱。16、根據權利要求15所述的方法，其中在通過加熱元件上方時加熱所述液滴，所述加熱元件向溶液顆粒傳遞足夠的能量以從液滴中蒸發水。17、根據權利要求916中任意一項所述的方法，其中在霧化劑微米液滴中的液體濃度增加至6080%,而顆粒收縮到平均直徑小于1微米。18、根據權利要求916中任意一項所述的方法，其中在霧化劑微米液滴中的液體濃度增加至6080%,而顆粒收縮到平均直徑小于0.8微米。19、根據權利要求918中任意一項所述的方法，其中在步驟(3)中，在高于或等于大氣壓下通過冷阱或冷凝器、分子篩或干燥劑、半透膜器件或者其他可在高于或等于大氣壓下操作的水除去方法從氣流中除去水蒸氣，同時在氣流中留下懸浮的濃縮的過氧化物溶液的微米級以下的顆粒。20、根據權利要求919中任意一項所述的方法，其中待滅菌表面暴露于來自步驟(3)的霧化劑中持續足以對所述表面滅菌的時間。21、根據權利要求10~20中任意一項所述的方法，其中所述表面為配合表面或管腔，并且其中在大氣壓下，暴露于來自步驟(3)的霧化劑20分鐘內，在配合表面滅菌試驗(如在此所定義的)或管腔滅菌試驗(如在此所定義的)中實現了微生物載量6l0g的減少。22、根據權利要求21所述的方法，其中在大氣壓下，暴露于來自步驟(3)的霧化劑IO分鐘內，在配合表面滅菌試驗(如在此所定義的)中實現了微生物載量61og的減少。23、一種設備，其包括如下組合(1)適于產生霧化劑的裝置，該霧化劑包括懸浮在氣體中的溶液的微細顆粒，該溶液包括溶質和溶劑；(2)向霧化劑供給足夠能量的裝置以選擇性地閃蒸出至少部分溶劑，從而增加霧化劑顆粒中的溶質濃度；(3)在大氣壓下從步驟(3)后的霧化劑中分離溶劑蒸氣的裝置，必要時隨后將霧化劑冷卻到低于7(TC;(4)將待滅菌表面暴露于來自步驟(4)的霧化劑的裝置。24、根據權利要求23所述的設備，進一步包括用于控制在步驟(2)中供給能量的裝置，以確保溶劑優先于溶質被蒸發，且相對地幾乎沒有溶質被蒸發。25、根據權利要求24所述的設備，其中在步驟(l)中使用的霧化裝置選自由超聲波霧化器、噴霧器、噴射式霧化器和壓電式霧化器組成的組中，其連續地或周期性地運行。26、根據權利要求25所述的設備，其中所述霧化器周期性地(或以不規則的間隔)打開和關閉。27、根據權利要求26所述的設備，其中所述霧化器每分鐘運行約1525秒。28、根據權利要求24~27中任意一項所述的設備，其中通過選自如下的裝置來實施步驟(2):加熱元件裝置，產生紅外線、激光、微波、RF或其他輻射的裝置，感應加熱裝置，熱交換器裝置，熱傳導裝置，對流裝置或者機械能轉換裝置。29、根據權利要求2328中任意一項所述的設備，其中通過選自如下的裝置來實施蒸氣除去步驟使氣體經過干燥劑、脫水劑、或者經過適當的分子篩、隔膜的裝置，經過離心分離機的裝置，適宜的旋風分離機裝置等。30、實質上在此參照任何一個實施例所描述的霧化劑。31、實質上在此參照任何一個實施例所描述的表面消毒或滅菌的方法。32、實質上在此參照任何一個實施例所描述的滅菌設備。全文摘要一種適用于消毒的霧化劑，其包括懸浮在氣體中的微細液滴，所述液滴包括有利于作為過氧化氫的溶質和諸如水的溶劑，其中所述液滴具有大于60wt％的溶質濃度，并且平均粒徑小于1.0微米，優選小于0.8微米。采用霧化劑的滅菌在適當改造的設備中通過如下方法實施對在溶劑中包含滅菌劑的溶液進行霧化，在氣流中形成由溶液的微細顆粒構成的霧化劑，所述溶液包括具有比滅菌劑的沸點低的溶劑；對霧化劑施加某種能量，持續足以使溶劑優先于滅菌劑蒸發的時間，由此增加霧化劑顆粒中的滅菌劑濃度；在高于或等于大氣壓下除去從氣流中蒸發的溶劑，必要時將霧化劑冷卻至低于70℃；以及將所述表面暴露于含有濃縮的滅菌劑的霧化劑中，持續足以使所述表面滅菌的時間。文檔編號A61L2/20GK101237895SQ200680028949公開日2008年8月6日申請日期2006年8月4日優先權日2005年8月4日發明者加里·埃里克松,弗拉基米爾·貝倫茨韋希,羅恩·魏因貝格爾申請人:薩班有限公司