專利名稱：：用于纖維肌痛綜合征長期治療的米那普侖的制作方法
技術領域：
：本發明涉及一種給纖維肌痛患者使用雙重血清素去甲腎上腺素再攝取抑制劑，用于長期治療纖維肌痛及其癥狀。本發明尤其涉及一種給纖維肌痛患者使用的血清素去甲腎上腺素雙重再攝取抑制劑，用于長期治療纖維肌痛及其癥狀，這種抑制劑對去甲腎上腺素再攝取的抑制程度等同或強于對血清素的抑制程度。
背景技術：
：纖維肌痛，也稱纖維肌痛綜合征(FMS)，是一種影響約2%到4%人群的風濕性紊亂，其發病率在風濕性癥狀中僅次于骨關節炎。Wolfeetal.，ArthritisRheum.1990:33(2):160-172;Wolfeetal.，ArthritisRheum.1995:38(1):19-28。纖維肌痛與疼痛閾值的減小有關，一般可通過全身酸痛的感覺增強來識別，同時也經常有疲勞、睡眠障礙和晨僵等并發癥。其他常見癥包括頭痛，偏頭痛，腸易激變習慣，彌漫性腹痛和尿頻。纖維肌痛的診斷標準不僅要求有廣泛疼痛的病史，而且要在體檢中發現觸痛("痛處")。為符合1990年美國風濕學院(ACR)建立的纖維肌痛標準，患者要不僅要具有涉及身體四象及軸向骨架的廣泛疼痛，而且要在檢査中發現11到18個痛處。Wolfeetal.，ArthritisRheum.1990;33(2):160-172。雖然FMS曾被認為可能只是一種軀體化異常現象，但它是一種醫學問題的觀點正日益被證實和接受，這反映出人們對FMS的意識普遍增強了。這種異常不是出現在外周而是中樞神經系統(CNS)中，此病理生理缺陷稱為"中樞敏感"。ClauwDJandChrousosGP,Neuroimmunomodulation1997;4(3):134-153;YunasMB，JRheumatol.1992;19(6):846-850;Bradeleyetal.，CurrRheumatolRep.2000;2(2):141-148;SimmsRW,AmJMedSci.l998;315(6):346-350。典型的FMS患者有異常疼痛(即使是諸如輕觸的非疼痛刺激也會引起疼痛)和痛覺過敏癥狀(疼痛過程的放大，期間疼痛刺激增大并比正常受試者產生更大強度的感覺)。Mountzetal.,Arthritis&Rheumatism1995;38(7):926—938;ArroyoJFandCohenML,JRheunatol.1993;20(11):1925-1931。在此方面，其在臨床表征和提出的潛在機理與神經性疼痛有很多的相似處，如糖尿病神經病變和三叉神經痛。SindrupSHandTSJensen,Pain1999:83(3):389-400;WoolfCJ,Nature1983;306(5944):686-688;WoolfCJandRJMannion,Lancet1999:353(9168):1959-1964。所以，今天主要在此醫學模式下治療FMS。FMS的診斷在初級護理時最為常見，而且幾乎一半的門診是對內科和家庭護理提供者的(1998國家特約醫療護理調查)。風濕病專家的門診中，FMS患者門診占16%。其余的門診是對各種第三方護理提供者的，包括疼痛診療中心、醫學專家和精神科醫生。纖維肌痛的患者有很多其他癥狀，如復發性非心性胸痛、胃灼熱、心悸與腸易激綜合征。Wolfeetal.，ArthritisRheum.1990;33(2):160-172;Mukerjietal.，Angiology1995:46(5):425-430。雖然這些癥狀的生理學基礎尚不清楚，但越來越多的證據表明自主神經系統的衰竭在纖維肌痛及相關疾病中是常見的。ClauwDJandChrousosGP，Neuroimmunomodulation1997;4(3):134-153;FreemanRandKomaroffAL，AmJMed.1997;102(4):357-364。對隨機選擇的纖維肌痛患者的預計性研究已發現一些內臟器官衰竭的客觀證據，包括二尖瓣脫垂超聲心動圖75%的發生率，食道運動功能障礙以及肺功能測試中靜態吸氣和呼氣壓力減小證據40-70%的發生率。Lurieetal.,ScandJRehabMed.1990:22(3):151-155;Pellegrinoetal.,ArchPhysMedRehab.1989:70(7):541-543。神經介導的高血壓和昏厥也在纖維肌痛患者中更為頻繁的發生。Roweetal.,Lancet1995;345(8950):623-624。纖維肌痛也與高殘疾率、健康護理的使用增加、日益頻繁的精神咨詢以及比對照組更多的終生精神診斷有關。作為一個重要研究領域，纖維肌痛研究最近已經從其他慢性疼痛病癥的研究中分離出來。已經有大量的文獻支持對FMS使用三環抗抑郁藥，而且有一些其他的對照研究來評估其他治療藥物的效果。但是，對試驗數據的解釋由于某些原因復雜化了，諸如缺乏一個可接受的相對于"非應答者"的"應答者"的二元定義，而這現在正被廣泛用于其他風濕病癥的試驗，如類風濕性關節炎。Felsonetal.，ArthritisRheum.1993:36(6):729-740;FelsonDT，JRheumatol.1993:20(3):581-534。其次，關于試驗設計的很多方面都沒有達成共識，包括恰當的終點事件的設計。雖然如此，患者疼痛的測量和特征化在確定一種藥物對FMS的效果中至關重要，這一點已被公認；疲勞、睡眠、抑郁、身體功能和總體生存質量的評估有助于進一步說明一種藥物的總體效果。大量的藥物已經"標示外"應用于FMS患者并取得了不同程度的成功。BuskilaD，BaillieresBestPractResClinRheumatol.1999:13(3):479-485;Le雨thalU,AnnInternMed.1999;131(11):850-858;LautenschlagerJ，ScandJRheumatolSu卯l.2000:113:32-36。雖然抗抑郁劑是很多治療藥物的基石，但其他藥物諸如抗驚厥藥、抗痙攣藥、抗焦慮藥、鎮靜藥及阿片類藥物也已經被使用。非甾體抗炎藥(NSAIDs)和撲熱息痛也在很多患者中使用(Wolfeetal.，ArthritisRheum.1997:40(9):1571-1579),盡管外周炎癥還沒有被證明(ClauwDJandChrousosGP,Neuroimraunomodulation1997;4(3):134-153)，而且大量的研究未能證實他們作為鎮痛劑對FMS的效果。Goldenbergetal.,ArthritisRheum.1986:29(11):1371-1377;Yunusetal.,JRheumatol.1989;16(4):527-532;Wolfeetal.,ArthritisRheum.2000:43(2):378-385;Russelletal.，ArthritisRheum.1991:34(5):552-560;Quijada-Carreraetal.，Pain1996:65(2-3):221-225。但是，這些藥物確實對其他的外周疼痛源有一定的抵抗作用，如對骨關節炎。所有種類的抗抑郁藥都對很多慢性疼痛情況表現為同一形式的治療，其中包括FMS。SindrupSHandJensenTS,Pain1999:83(3):389-400;BuskilaD，BaillieresBestPractResClinRheumatol.1999:13(3):479-485;LeventhalU，AnnInternMed.1999;131(11):850-858;LautenschlagerJ，ScandJRhe麵to1Suppl.2000;113:32-36;BennettRM，JFunctionalSyndromes2001:1(1):79-92。可用的抗抑郁劑大多直接和/或間接的提高CNS中5-HT和/或NE的水平。單胺能的水平的增加是由于對再攝取的抑制(通過阻斷轉運蛋白)或由于當單胺釋放進入突觸間隙后干擾其分解(通過抑制單胺氧化酶)。三環類抗抑郁藥(TCAs)FMS的治療中應用最為普遍的TCAs包括阿米替林，多慮平和胺苯環庚烯。BuskilaD，BaillieresBestPractResClinRheumatol.1999;13(3):479—485;LautenschlagerJ,ScandJRheumatolSuppl.2000:113:32-36;BennettRM,JFunctionalSyndromes2001;1(1):79-92。雖然胺苯環庚烯被列為一種典型的肌肉松弛藥而不是抗抑郁藥，它和TCAs在結構上和藥理學上具有相似性，盡管其鎮痛的性質經常大大超過其在其他方面的用途。Kobayashietal.,EurJPharmacol.1996:311(1):29-35。TCAs阻斷5-HT和NE的再攝取，但更偏向NE再攝取的阻斷，而TCAs的功效可解釋為支持NE促進止痛活性的首要作用。但是TCAs其他的抗膽堿、抗組胺和阻斷a-腎上腺素受體的活性卻帶來廣泛的副作用，這些副作用經常降低其耐受性和臨床接受度。KentJM，Lancet2000:355(9207):911-918。TCAs已經顯示對神經病變疼痛癥狀如皰疹后神經痛和疼痛糖尿病神經病變有減輕的治療作用。Maxetal.，Neurology1988:38(9):1427-1432;Maxetal.，NEngJMed.1992:326(19):1250-1256;Watsonetal.,Neurology1982;32(6):671-673;Watsonetal.，Pain1992;48(1):29-36。TCAs治療FMS的多項研究支持了它也可以用于這種綜合征，TCAs已經被頻繁的用于新藥物加以比較的陽性對照。Maxetal.，NEngJMed.1992:326(19):1250-1256;Watsonetal.,Pain1992:48(1):29-36;Hannonenetal.,BrJRheumatol.1998:37(12):1279-1286;Goldenbergetal.,Arthritis&Rheumatism1996:39(11):1852-1859。選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRIs)SSRIs改良后的副作用范圍僅次于更多選擇性再攝取抑制劑，從而革新了抑郁癥的治療。SSRI藥物氟西汀，舍曲林和西酞普蘭都已經在FMS的隨機、安慰劑對照試驗中進行了評估。Goldenbergetal.,Arthritis&Rheumatism1996:39(11):1852—1859;Wolfeetal.，ScandJRheum.1994;23(5):255—259;Anderbergetal.，EurJ"Pain2000;4(1):27-35;Norreg證detal.，Pain1995:61(3):445-449。但是，這些試驗的結果有些不一致，留下很多關于SSRIs相關效果的爭論，尤其是和TCAs的對比。兩項對于SSRIs中5-HT特異性最高的西酞普蘭在FMS患者中安慰劑對照試驗都為絕對的陰性。Anderbergetal.，EurJPain,2000;4(1):27-35;Norregaardetal.，Pain1995;61(3):445-449。這表明單獨的血清素增強作用不足以在慢性疼痛情況下達到止痛效果。實際上，根據目前收集到的證據，盡管有些例外，SSRIs總體上在慢性疼痛情況下不如TCAs有效(Maxetal.，NEngJMed.1992:326(19):1250-1256;AnsariA,HarvRevPsych.2000;7(5):257—277;Atkinsonetal.，Pain1999;83(2):137-145;Jungetal.,JGenInternMed.1997:12(6):384—389)，(Saperetal.,Headache2001;41(5):465-474)。雙重再攝取抑制劑雙重再攝取抑制劑(DRTs)在藥理學上類似于TCAs(如阿米替林和多慮平)，對5-HT和NE的再攝取都表現出活性。SanchezCandHytellJ，CellMolNeurobiol.1999;19(4):467-489。幸運的是，這些新藥物總體上對其他受體系統無顯著活性，這使得它和TCA's相比副作用減小而耐受性增強。所以，這類抗抑郁藥可能會有很大潛力用于FMS和/或其他慢性疼痛癥狀的治療。可以在美國商業購買到的DRIs包括文拉法辛和度洛西汀。大量DRIs處在臨床開發階段；這些藥物包括米那普侖、比西發啶、維路沙嗪、LY-113821、SEP-227162、AD-337和琥珀酸去甲文拉法辛(DVS-233)。一項在15例FMS患者中應用文拉發辛(EFFEXOR)的開放性試驗已經公開。Dwightetal.,Psychosomatics1998;39(1):14-17。在完成研究的11例患者中，6例對文拉發辛有陽性反應，此結果被定義為在兩種不同全身疼痛測量中，有50%或者更高的改善。失眠是報告最普遍的不良作用，11例中有3例需要輔助醫學治療。6，602，911號美國專利描述了米那普侖對FMS和其并發癥的治療，其全部公開內容附在此文中作為參考。阿片類阿片類藥物在上行和下行通路中對不同的部位都有止痛作用。Dualeetal.,Ne削r印ort2001;12(10):2091-2096;Besseetal.，BrainRes.1990;521(1-2):15-22;Feildsetal.，Nature1983:306(5944):684-686;Yakshetal.，ProcNatlAcadSciUSA1999:96(14):7680-7686。對于慢性疼痛癥狀中使用阿片類藥物的擔憂存在廣泛的討論和爭論。BennettRM，JFunctionalSyndromes2001;1(1):79-92。但是，阿片類藥物在FMS的臨床控制中有一些使用，尤其是當其他的止痛藥未能起到足夠的緩解作用時。BennettRM,MayoClinProc.1999:74(4):385-398。大部分纖維肌痛綜合征患者要維持幾年病癥。(Caretteetal.,Arthritis&Rheumatism1994:37(1):32-40,32-33，39)。Carette等人報告了一項臨床試驗的結果，此試驗中阿米替林(一種三環抗抑郁藥)、胺苯環庚烯(一種與三環抗抑郁藥在結構上相似的肌肉松弛藥)和安慰劑給患有纖維肌痛綜合征的受試者使用(Caretteetal.，Arthritis&Rhe咖atism1994;37(1):32-40)。一個月后，21%的阿米替林使用者、12%的胺苯環庚烯使用者和0%的安慰劑使用者有明顯的臨床改善。三個月時，治療組和安慰劑組沒有區別。六個月時，因為高于預期的安慰劑反應例如19%的安慰劑改善率而不能證明其長期的效果。因此，對纖維肌痛綜合征及其癥狀需要一種有效的長期治療方法。
發明內容尚沒有一種化合物可提供一種持久效果，即對纖維肌痛及其癥狀提供有效的長期治療，即便它對纖維肌痛及其癥狀的短期(急性)治療有好處。而奇特的是，按照此發明的方法，患有纖維肌痛綜合征的患者使用血清素去甲腎上腺素雙重再攝取抑制劑(DRI)可對纖維肌痛及其癥狀進行有效的長期治療。在下面例1中首次報告的此項雙盲、隨機、安慰劑對照的臨床研究意外地顯示一種DRI可以在纖維肌痛的患者中用來對纖維肌痛及其癥狀提供長期(例如至少3個月)治療。而且，此臨床研究的結果意外地顯示一種DRI可用來對FMS及其癥狀提供至少六個月的有效長期治療。因此，本發明為需要的患者提供一種長期治療纖維肌痛綜合征的方法，包括對患者提供至少三個月的DRI的給藥。在一些實施方案中，DRI為一種化合物，來抑制去甲腎上腺素再攝取高于過等于血清素再攝取(NSRI)。在典型的實施方案中，NSRI為米那普侖。例如，根據本發明中的方法，可每天服用25毫克至400毫克米那普侖為FMS患者提供FMS及其癥狀的治療。在典型的實施方案，可以每天服用100毫克米那普侖對FMS患者進行FMS及其癥狀的長期治療。在其他典型實施方案中，可以每天服用200毫克米那普侖對FMS患者進行FMS及其癥狀的長期治療。圖1為例1中所描述臨床研究的時間線。圖2為例1中所描述的安慰劑組、米那普侖每天100毫克組和米那普侖每天200毫克組反應者在3個月和6個月時的百分比示意條線圖。具體實施例方式此處所用的術語"受試者"和"患者"包括人和非人哺乳動物。此處所用的"治療"或"有效治療"表示緩解、減輕、延緩、減弱、扭轉、改善或預防纖維肌痛的至少一種癥狀。術語"雙重再攝取抑制劑"是指一類熟知的選擇性抑制去甲腎上腺素和血清素的抗抑郁化合物。"去甲腎上腺素-血清素再攝取抑制劑"(NSRI)和"血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制劑"(SNRI)都是DRIs的亞類。NSRIs指更偏向于阻斷去甲腎上腺素再攝取的DRI化合物，而SNRIs指更偏向于阻斷血清素再攝取的DRI化合物。一般的DRI化合物包括，而不限于，SNRIs文拉法辛和度洛西汀，以及NSRIs比西發定和米那普侖。6602911號美國專利詳細描述了NSRI化合物，其全部內容附在此文中作為參考。根據一些實施方案，本發明為需要時服用一種DRI至少3個月的患者提供長期治療纖維肌痛綜合癥的方法。在典型的實施方案中，DRI化合物是NSRIs。在其它典型的實施方案中，NSRI是米那普侖。在一些實施方案中，服用的米那普侖可以是一種鹽酸鹽Z-2-氨甲基-l-苯基-N，N-二乙基環丙垸甲酰胺鹽酸鹽(化學式d晶3ClN20)。在其它實施方案中，服用的米那普侖可以是右旋和左旋對映體的混合物，例如包含不只一種對映體的混合物或一種消旋混合物。在一些實施方案中，服用的米那普侖可以是一種單純形式的對映體(例如純右旋或純左旋對映異構體)。除非另外指出，米那普侖可包括所有的立體異構型、幾種立體異構型的混合物、非對映形及其中在藥理學上可接受的鹽，包括米那普侖的純對映體以及幾種米那普侖對映體的混合物。用來分離和提純右旋和左旋米那普侖對映體和其它NE5-HT的SNRI化合物的方法眾所周知。(見Grardetal.，2000,Electrophoresis200021:3028—3034)。適用于本發明的藥物組合物包括含有治療上或預防上有效用量的活性成分的組分，例如含有在治療上或預防上有益于FMS及其癥狀長期治療的有效用量的組分。尤其按照此處的公開內容，本行業專業人員有能力測定有效用量。DRI化合物的典型治療用量是從約1微克至1毫克/天。使用本發明中方法而服用的DRI化合物用量必然取決于DRI、被治療的受試者、病痛的嚴重性和服用的方式。見美國申請號10/678,767，其全部內容附在此文中作為參考。例如，治療有效用量可以從DRI化合物用來治療抑郁癥的人體數據中確定。此治療有效用量可以同于、高于或低于治療抑郁癥的服用劑量。例如，米那普侖治療抑郁癥的服用量可以在約50毫克至約400毫克/天之內。因此，約50毫克至約400毫克/天的米那普侖可以用來長期治療FMS及其癥狀。劑量低于約50毫克/天的米那普侖也可以用來長期治療FMS及其癥狀。例如米那普侖用于治療FMS、CFS或疼痛的典型劑量范圍是從25毫克到400毫克/天，更為典型的是從100毫克到250毫克/天。此劑量可以每天服用一次或若干次或多次。用于人體的治療有效用量也可以從動物模型確定。例如，對人體的劑量可以根據已發現在動物中有效的循環濃度來配制。用患疼痛癥的動物作為范例在行業中很常見。例如，神經病變疼痛模型在下面文獻中都有描述Zeltseretal.,2000，Pain89:19-24;Be騰ttetal.，1988，Pain33:87-107;Seltzeretal.，1990'Pain43:205-218;Kimetal.,1992,Pain50:355-363;andDecosterdetal.,2000,Pain87:149-158。Jasminetal.,1998，Pain75:367-382中描述了患炎癥疼痛癥的動物使用弗氏完全佐劑的范例。Quinteroetal.，2000，Pharmacology,BiochemistryandBehavior67:449-458中所描述的應激性疼痛過敏模型可以用于患FMS和CFS的動物病例。按照服用途徑，本發明中的藥物組合物可以是，例如，口服、腸內、靜脈和跨粘膜(例如直腸)。優選的服用途徑為口服。適合口服的藥物組合物可以以片劑、膠囊、丸劑、錠劑、粉末或顆粒劑、或液體溶液或分散液的形式。每種形式將含有預先確定用量的本發明中的化合物作為活性成分。該組合物可使用任何藥品賦形劑來制備成片劑，該賦形劑在行業中是已知用于此目的的而且被傳統的應用于固體藥物組合物的制備。這些賦形劑的例子包括，但不限于，淀粉，乳糖，微晶纖維素，硬脂酸鎂。粘結劑，如聚乙烯吡咯酮也可以用在本發明的組合物中。而且，活性化合物可被制備成緩釋劑，如含有親水或疏水基團的片劑。本發明的藥物組合物可用常規工序制備成膠囊的形式，例如將一種活性化合物和賦形劑的混合物填入硬質明膠膠囊。可替代的，也可以做成一種活性化合物和高分子量聚乙二醇的半固體基質并將其填充進硬質明膠膠囊，或者在軟質明膠膠囊中填充活性化合物的聚乙二醇溶液或活性化合物的食用油分散液。使用前需要溶解的的粉劑(例如凍干粉劑)也可以考慮。還有，可用于注射劑型的油性載體也可使用。也可以制備腸外給藥的液體制劑來通過注射或連續滴注給藥。接受的注射給藥形式有靜脈、腹腔、肌肉和皮下。靜脈注射的典型組合物包含一種無菌等滲水溶液或分散液，包括，例如一種活性化合物和葡萄糖或氯化鈉。其它適用賦形劑的例子有注射用乳酸林格氏溶液、伴葡萄糖注射用乳酸林格氏溶液、伴葡萄糖Normoso1-M和注射用酰化林格氏溶液。注射劑型也可以選擇性地包含共溶劑(如聚乙二醇)、螯合劑(如乙二胺四乙酸)、穩定劑(如環糊精)和/或抗氧化劑(如焦硫酸鈉)。根據一些實施方案，DRI可以和其它活性化合物在一起輔助服用來長期治療纖維肌痛綜合癥。例如，可以服用的活性化合物包括抗抑郁藥、止痛藥、肌肉松弛藥、厭食藥、興奮劑、抗癲癇藥、e阻斷劑和鎮靜/安眠藥。可以和DRI—起輔助服用的化合物例子包括，但不限于莫達非尼、加巴噴丁、普瑞巴林、XP13512、普拉克索、l-左旋多巴、苯丙胺、替扎尼定、可樂定、曲馬多、嗎啡、三環抗抑郁劑、可待因、卡馬西平、西布曲明、安定、曲唑酮、咖啡因、尼麥角林、二苯美侖、心得安、阿替洛爾及其組合。在一個典型的實施方案中，DRI可以是米那普侖，而可以和a-2-S配位體如普瑞巴林一起輔助服用。這里所使用的輔助給藥包括同時服用相同劑量的化合物、同時服用不同劑量的化合物和分開服用化合物。例如，米那普侖可以和安定一起服用，此時米那普侖和安定被制成同一種片劑。可替代的，米那普侖可以和安定一起服用，而米那普侖和安定被制成2種不同的片劑。另一種替代方式，米那普侖可以先服然后再服安定，反之亦然。治療纖維肌痛的米那普侖單藥療法以前在一項125個纖維肌痛患者的II期試驗中有過描述。見美國專利號10/678，767，其全部內容附在此文中作為參考。在此研究中，每天服用一次或兩次米那普侖，而用藥劑量一直遞增到最高200毫克/天。研究顯示米那普侖為FMS的癥狀提供了有效的緊急(短期)治療。尤其是，每天兩次(BID)和每天一次(QD)服用米那普侖對疲勞、情緒、整體健康和功能有大約相同的效果。每天兩次給藥比QD給藥耐受性更好，并且比QD給藥對疼痛治療更為有效。患者的對改善整體印象(PGIC)的結果測量顯示兩米那普侖治療組中完成者的70%以上報告為其全身狀態有所改善，而只有10%報告為惡化。對比之下，40%的完成試驗的安慰劑患者評價自己在終點時惡化。安慰劑和米那普侖對PGIC的影響具有顯著的統計學差異，對平均終點分數的比較和改善/未改善基數都是這樣。米那普侖在II期研究中有良好的耐受。沒有與米那普侖治療相關的死亡或嚴重不良事件(AEs)，而報告的AEs中大多數并評為輕度或中度的嚴重性。報告最頻繁的AE是惡心，33%的米那普侖治療患者(一次或多次)報告有惡心；其余的AEs在不到9%的米那普侖治療患者中有報告。200毫克QD治療組中惡心、腹痛、頭痛和某些其它AEs的高發率說明每天一次大劑量并不能和每天兩次減半的小劑量有同樣良好的耐受。頭暈、體位性頭暈、潮熱(和潮紅)及心悸的報告在QD治療組也更高，這說明峰值藥物水平可能是產生某些不良作用的顯著因素。與以前的試驗結果一致的是，7%的患者出現ALT和/或AST的輕度增高(《正常上限值的2倍)，但無膽紅素或堿性磷酸酶的相伴增高。肝酶的升高使只有2%的米那普侖治療患者出現不良事件(例如，酶升高的7個患者中有2個報告了"SGOT升高"或"SGPT升高"的不良事件)。在米那普侖治療患者中觀察到有平均心律每分鐘4至8次的增加，這與以前的米那普侖試驗結果相一致。米那普侖治療組的平均收縮壓和舒張壓僅顯示有微小的增加，仰臥收縮壓從1.5到3.4毫米汞柱(在安慰劑組中為-l.1到2.7毫米汞柱)，仰臥舒張壓從2.6到3.7亳米汞柱(在安慰劑組中為-3.5到1.2毫米汞柱)。2個(2%)米那普侖BID治療患者報告有高血壓的加重；2名患者以前都有高血壓并且以前一直在接受降壓藥物治療。一名患者因高血壓惡化而很早就退出了試驗。治療相關的體位性影響的潛力也在以前的試驗中有記錄，而6個(6%)米那普侖治療患者在FMS試驗中報告了體位性/姿勢性頭暈的不良事件，一位病人由于中等程度的姿勢性頭暈而很早地中止了試驗。生命體征顯示4%的安慰劑患者和7%的米那普侖患者在一次或多次隨訪中在直立一分鐘后出現收縮壓20毫米汞柱或以上的降低。因此，II期試驗顯示米那普侖治療是FMS疼痛癥狀的一種有效的緊急(短期)療法，而每天一次或兩次米那普侖給藥對FMS的廣泛癥狀有可測量的有益效果，包括疲勞(在FIQ上測量)、疼痛(多次測量)、生活質量(多次測量)，潛在地還有情緒(貝克儀器)。以前還沒有顯示米那普侖或任何其它的活性藥物對FMS及其癥狀的長期(三個月以上)治療有效。下面實施例l中所描述的臨床研究提供了首項報告，報告指出了一種NSRL可奇特地有效用于FMS長期治療。下面的實施例只是對本發明的事例性說明而不應以任何方式被解釋為本發明保護范圍的局限，這是因為本發明中所包含的很多變體和等價物在本行業技術人員讀到本發明所公開的內容時會變得顯而易見。實施例實施例1一項米那普侖治療纖維肌痛的多中心雙盲、隨機、安慰劑對照試驗本研究的主要目的是在臨床和統計學上證明米那普侖治療纖維肌痛綜合癥的安全性和效果。主要結果為對第14和15周反應率進行評估的復合反應分析，以及對第26和27周反應率進行評估的二次分析。此研究的其他目的是-1.依據復合反應分析的每個要素以及許多其它的次級終點事件如疲勞、睡眠、情緒和認知來比較100毫克/天和200毫克/天米那普侖治療纖維肌痛綜合癥的統計學和臨床效果；禾口2.在FMS患者中確定并比較每天100毫克和200毫克米那普侖的安全性質。方法學這是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的三組研究，入組了888名符合纖維肌痛綜合癥的1990ACR標準以及協議中所列出的更詳細的入組標準的患者。在抗抑郁藥、苯二氮類藥物和某些可能干擾效果測量的其它藥物的清洗期后的最初兩周患者記錄其基線癥狀。患者被隨機分配接受安慰劑、100毫克/天米那普侖和200毫克/天米那普侖的治療，比例為1:1:2。所有隨機化的藥物治療(安慰劑和米那普侖)以分開劑量(BID)的方式進行給藥。給藥按照下面的劑量逐步增加第1步12.5毫克1天(下午12.5毫克)第2步25毫克2天(上午12.5毫克，下午12.5毫克)第3步50毫克4天(上午25毫克，下午25毫克)第4步100毫克7天(上午50毫克，下午50毫克)第5步200毫克7天(上午100毫克，下午100毫克)所有患者被排定接受總共24周的米那普侖或在3周的劑量增加期后接受安慰劑，即總共27周的米那普侖或安慰劑治療。患者需要完成電子日記以及研究評估計劃中所描述的其它紙件評估。收集研究評估計劃中所詳細列出的不良事件、體格檢査、合并用藥、生命體征和臨床實驗數據。成功完成此雙盲試驗的患者有資格參加開發試驗接受另外15至28周的治療。圖1中提供了此研究的時間線。評估安全性-通過分析不良事件的頻率和強度、生命體征的改變以及體格檢查和研究期間收集的臨床實驗數據的改變來評估米那普侖的安全性。效果除每天完成患者專有的電子日記外，還得到如下的評估a.主要變量患者改善整體印象(PGIC)和纖維肌痛影響問巻調查(FIQ);b.基線時的心理篩選M.I.N.IC.瑣碎的狀態評估如評估表所描述的，定期進行BDI，睡眠質量度和ASEX;及d.FMS狀態評估患者疼痛24小時7天復發VAS，SF-36，多項能力自我報告問巻調査(MASQ，認知功能)，多維健康評估問巻調查(MDHAQ)和多維疲勞清單(MFI)。每日評估包括當前疼痛(早晨、每日隨機和晚上報告)；每日復發疼痛(早晨報告)；所服藥物(晚上報告)；上周總體疼痛(周報告)，上周總體疲勞(周報告)和致使患者不能自理的疼痛程度(周報告)。此研究的主要終點事件是分析三方面利益的復合反應分析，在24周時作為主要分析而在12周時作為次要分析。三方面的測量是1)疼痛(由電子日記測量作為每日復發疼痛分數，并計算為周平均分數)；2)患者整體(由PGIC測量，l至7度)；和3)生理功能(由FIQ-PF測量)。對于主要分析，疼痛區域分數由治療14周和15周的平均值和兩基線周的比較而計算得出，而治療周26和27和基線的比較作為次要分析。若14周或15周(或26/27周)的患者自我報告疼痛分數都不能得到而和基線值進行比較則需要進行最后的觀察。在本研究中安慰劑的二元反應率(基于復合終點)期望在10-13%,而在活性組基于ITT/L0CF的米那普侖反應率期望在27-29%。基于這些反應率的假定，每組隨機分配125名患者(高劑量組250名)已被計算為所需的最高樣本量(90%檢驗效能)。次要分析包括疼痛強度曲線下總面積、門診訪視時患者報告的周疼痛復發以及FMS狀態評估和Q0L測量。結果反應者被定義為疼痛比基線減輕30%以上和PGIC有改善的受試者。三個月時，反應者的百分比為安慰劑組35.44%(56/158);米那普侖100毫克/天組53.33%(72/135)(p=0.001);以及米那普侖200毫克/天組55.00%(143/260)(p<0.001)。六個月時，反應者的百分比為安慰劑組32.86%(46/140);米那普侖100毫克/天組49.59%(60/121)(p=0.002);以及米那普侖200毫克/天組51.74%(119/230)(p<0.001)。見表1決定治療人群的結果總結及表2最后進行觀察(L0CF)、基線進行觀察(BOCF)和研究完成者(0C)人群的結果總結。LOCF是在脫離患者最后時間點進行的觀察的分析。LOCF分析把在最后時間點把進行的數據作為觀察數據來處理。BOCF是一種需要患者繼續留在試驗中進行反應評估的分析。如果患者因任何原因從試驗中退出就被列為非反應者，而不管在退出時其疼痛和總體分數。表l決定治療人群里14-15周和26-27周(觀察到的病例)纖維肌痛疼痛治療反應者分析<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula><table>complextableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>*P值名義上的p值。ap-在第2步中為Hochberg方法而調整的p值(只有當200毫克的3個月疼痛和第1步的安慰劑相比p值=〈0.05時才有效)。r^其日期足夠0C分析的患者數(對反應評估有可觀察值的階段性終點的完成者)。該結果驚奇地的確定，對纖維肌痛患者持續的米那普侖給藥(如每天給藥持續至少3個月)可長期(至少3個月)緩解纖維肌痛及其癥狀。而且，該結果驚奇地確定，低劑量的持續米那普侖給藥(如100毫克/天)和高劑量的持續米那普侖給藥(如200毫克/天)相比對纖維肌痛及其癥狀的長期治療效果幾乎相同。圖2雖然本發明是參照本發明的典型實施方案進行描述的，但這種參照并不表示對本發明有所限制，而且也不應推測有這種限制。本發明能夠進行相當大的修改和改進，而且當本領域中的專業技術人員得益于本發明公開的內容后就會有形式上和功能上的等價物出現。本發明所描述的實施方案只是典型的，而不能涵蓋整個發明的內容。因此，本發明僅被限制在所附權利要求書的精神和范圍內，而各種形式的等價物都落入本發明的保護范圍內。此處所引用的所有文獻都把其全部內容附在本文中作為參考。權利要求1.一種為需要的患者提供長期治療纖維肌痛綜合征的方法，其中，包括對患者提供至少三個月的雙重再攝取抑制劑(DRI)的給藥。2.根據權利要求1所述的方法，其中，所述DRI是一種去甲腎上腺素-血清素再攝取抑制劑(NSRI)。3.根據權利要求2所述的方法，其中，所述NSRI為米那普侖。4.根據權利要求3所述的方法，其中，所述米那普侖給藥的劑量在每天約25毫克至每天約400毫克之間。5.根據權利要求4所述的方法，其中，所述米那普侖給藥的劑量為每天約200毫克。6.根據權利要求4所述的方法，其中，所述米那普侖給藥的劑量為每天約100毫克。7.根據權利要求l所述的方法，其中，所述DRI給藥為至少6個月。8.—種對纖維肌痛患者治療纖維肌痛及其癥狀的方法，包括(a)對患者給藥每天約200毫克的米那普侖來治療急性疼痛；(b)當急性疼痛被治好后減小米那普侖的劑量至每天約100毫克；并且(c)對患者每天給藥約IOO毫克的米那普侖，且保持至少三個月給藥來長期治療纖維肌痛及其癥狀。9.根據權利要求1-8中任何一個所述的方法，包含第二種活性化合物的輔助給藥，其中，所述第二種活性化合物選自下列組，包括抗抑郁藥、止痛藥、肌肉松弛藥、厭食藥、興奮劑、抗癲癇藥、e阻斷劑、鎮靜藥、安眠藥及其組合。10.根據權利要求9所述的方法，其中所述第二種活性化合物選自下列組，包括莫達非尼、XP13512、加巴噴丁、普瑞巴林、普拉克索、l-左旋多巴、苯丙胺、替扎尼定、可樂定、曲馬多、嗎啡、三環抗抑郁劑、可待因、卡馬西平、西布曲明、安定、曲唑酮、咖啡因、尼麥角林、二苯美侖、心得安、阿替洛爾及其組合。11.一種為需要的患者提供纖維肌痛綜合癥相關疼痛癥狀的長期治療的方法，其中，包括對患者提供至少三個月的雙重再攝取抑制劑(DRI)的給藥。12.根據權利要求1所述的方法，其中，所述DRI為一種去甲腎上腺素-血清素再攝取抑制劑(NSRI)。13.根據權利要求2所述的方法，其中，所述NSRI為米那普侖。14.根據權利要求3所述的方法，其中，所述米那普侖給藥的劑量在每天約25毫克至每天約400毫克之間。15.根據權利要求4所述的方法，其中，所述米那普侖給藥的劑量為每天約200毫克。16.根據權利要求4所述的方法，其中，所述米那普侖給藥的劑量為每天約100毫克。17.根據權利要求1所述的方法，其中，所述DRI給藥為至少6個月。18.—種對纖維肌痛患者治療纖維肌痛及其癥狀的方法，包括a.對患者給藥每天約200毫克的米那普侖來治療急性疼痛；b.當急性疼痛被治好后減小米那普侖的劑量至每天約100毫克；并且c.對患者每天給藥約IOO毫克的米那普侖，且保持至少三個月給藥來長期治療纖維肌痛及其癥狀。19.根據權利要求11-18中任何一個所述的方法，包含第二種活性化合物的輔助給藥，其中，所述第二種活性化合物選自下列組，包括抗抑郁藥、止痛藥、肌肉松弛藥、厭食藥、興奮劑、抗癲癇藥、e阻斷劑、鎮靜藥、安眠藥及其組合。20.根據權利要求19所述的方法，其中所述第二種活性化合物選自下列組，包括莫達非尼、XP13512、加巴噴丁、普瑞巴林、普拉克索、l-左旋多巴、苯丙胺、替扎尼定、可樂定、曲馬多、嗎啡、三環抗抑郁劑、可待因、卡馬西平、西布曲明、安定、曲唑酮、咖啡因、尼麥角林、二苯美侖、心得安、阿替洛爾及其組合。全文摘要本發明涉及給纖維肌痛綜合征患者使用雙重再攝取抑制劑來對纖維肌痛綜合征(FMS)提供長期治療的方法。本發明尤其涉及給纖維肌痛綜合征患者使用一種去甲腎上腺素-血清素再攝取抑制劑(NSRI)來長期治療纖維肌痛綜合征的方法。文檔編號A61K31/165GK101355930SQ200680036203公開日2009年1月28日申請日期2006年9月27日優先權日2005年9月28日發明者斯利尼瓦斯·G·拉奧,杰·D·克蘭茲勒,邁克爾·亨德里申請人:柏樹生物科學公司