T細胞受體恒定區的免疫原性片段及其衍生的肽的制作方法

專利名稱：：T細胞受體恒定區的免疫原性片段及其衍生的肽的制作方法
技術領域：
：本發明涉及T細胞受體恒定區的免疫調節性片段及其衍生的肽和編碼它們的重組構建體，其在T細胞介導的炎性疾病、自身免疫和移植物排斥的治療方面是有效的。本發明進一步提供了包含這些蛋白質和肽、編碼這些蛋白質和肽的DNA疫苗及其T細胞疫苗的治療性和預防性疫苗組合物以及方法。
背景技術：
：雖然正常的免疫系統受到精密地調控，但免疫應答中的異常是普遍的。在有些情況下，免疫系統不恰當地起作用而且對宿主的組分起反應，似乎其實際上是外來的一樣。這種應答導致自身免疫疾病，其中宿主的免疫系統攻擊該宿主自身的組織。T細胞，作為免疫系統的主要調節者，直接地或間接地影響這種自身免疫病理。T細胞介導的炎性疾病是指其中不恰當的T細胞應答是疾病組成部分的任何病癥。這包括T細胞直接介導的疾病，以及其中不恰當的T細胞應答促成異常抗體產生的疾病。許多疾病被認為是自身免疫機制所導致的。在這些疾病中突出的是類風濕關節炎、系統性紅斑狼癡、多發性硬化癥、I型糖尿病、重癥肌無力、尋常型天皰瘡。自身免疫疾病影響世界上數百萬人，而且在實際的治療花費和生產力損失方面，這些疾病的費用每年以數十億美元計。識別優勢自身抗原的外周自身免疫T細胞的存在是所有健康免疫系統的特性。自身抗原例如髓鞘堿性蛋白(MBP)、HSP60以及胰島素的免疫學與由自反應性T細胞組成的細胞網絡以及識別和應答的自身免疫T細胞的T細胞調節性網絡相關。兩種主要的調節性T細胞是抗獨特型(anti-idiotypic)T細胞和抗活化型(anti-ergotypic)T細胞(ergon在希臘語^oi作，行為)。抗獨特型T細胞表現出識別存在于病原性的內源性自身免疫T細胞上的自身抗原，而抗活化型T細胞被定義為這樣的T細胞，其應答激活的同基因型T細胞，而與它們的個體型專一性無關。抗活化型T細胞將激活T細胞的激活狀態的標志物活化素(ergot叩e)識別為抗原。這種活化素的實例是IL-2受體(CD25)的a鏈，在T細胞激活過程中它在激活的T細胞中的表達被上調((Minami等1993;Taniguchi和Minami1993)。抗活化型T細胞表現出應答靜息狀態的靶T細胞。在抗活化型調節性T細胞與抗獨特型調節性T細胞之間的對比，即使有一些共同的特征，但還是揭示出在細胞因子分布(cytokineprofile)上的不同。抗獨特型調節性T細胞分泌Thl細胞因子(Cohen2001;Kumar爭2001)，而抗活化型調節性T細胞主要分泌IL-10,—種Th2細胞因子。實驗性自身免疫腦脊髓炎(EAE)是一種T細胞介導的中樞神經系統自身免疫疾病，其用作多發性硬化癥的實驗it型。自身免疫疾病如EAE是可以4皮預防或治療的，通過施用減毒的、對疾病相關的自身抗原特異但具有潛在毒性的自身免疫T細胞，一種一皮稱作T細胞接種(TCV)的方法進行預防或治療。數年前發現，T細胞接種可用于治療自身免疫、移植物排斥或變態反應。推測TCV的作用部分由抗活化型T細胞的體內激活介導(Lohse爭1989年)。抗活化型調節被認為是成功的T細胞接種所必要的(Zhang爭1993;VanderAa爭2003)，T細胞接種是當前用于治療各種自身免疫疾病(Zhang爭1993)以及預防移植物排斥(Shapira爭1993)和變態反應(Zhang爭1993)的方法。因此，能激活抗活化型調節的物質可廣泛用于需要調節免疫炎癥的任何病癥。一種優選的治療自身免疫疾病的方法包括調節患者的免疫系統，以便幫助患者的天然防御機制。用于嘗試調節患者免疫應答的傳統化學試劑和方法也導致不需要的副作用，而且有效性有限。例如，用于治療患有自身免疫疾病患者的免疫抑制劑(例如，環孢菌素A，硫唑噪呤和強的松)也抑制患者的全部免疫應答，因此增加了感染的風險。此外，用于治療癌的免疫藥理學劑(例如白介素)在患者的血液循環中是短暫的，并且是無效，除非以極大的劑量。由于免疫調節的醫學重要性以及已有免疫藥理學劑的不足，多年來用于調節免疫系統特定部分的試劑和方法是研究的主題。刺激或抑制患者中的免疫應答可以有效治療多種醫學病癥。T淋巴細胞(T細胞)是參與免疫應答的多種獨特細胞類型中的一種。T細胞活性是由抗原所調節的，在主要組織相容性復合體(MHC)分子的情況下呈遞至T細胞。然后，T細胞受體(TCR)結合MHC-抗原復合體。一旦抗原與MHC復合，MHC-抗原復合體就被T細胞上特異性的TCR結合，籍此改變該T細胞的活性。Karin的WO01/57046公開了一種治療個體類風濕關節炎的方法。該方法包括這樣的步驟，在個體內由編碼至少一部分細胞因子的外源性多核苷酸表達至少細胞因子的免疫學上可識別的部分，其中所述至少細胞因子一部分的表達水平足以誘導抗細胞因子免疫球蛋白的形成，該蛋白用于中和或改善各自的和/或交叉反應性的內源細胞因子活性，籍此治療類風濕關節炎。Karin及其同事的US6,316,420進一步公開了DNA細胞因子疫苗及其同樣用于抗多發性硬化癥的保護性免疫的用途。Naparstek及其同事的WO00/"870公開了一系列衍生自熱休克蛋白Hsp65和Hsp60的相關肽、它們的序列、抗體以及作為賦予抗自身免疫和/或炎性病癥(如關節炎)免疫性的疫苗的用途。該發明人認為這些肽代表參與保護易感大鼠品系抵抗佐劑誘導的關節炎的最短序列或表位。這些序列進一步公開了發明人所確定的共同的"保護性基序"。發明人和其他人的WO03/096967公開了用于治療T細胞介導的炎性自身免疫的DNA疫苗，其中該DNA疫苗包括一種含有編碼哺乳動物熱休克蛋白質的核酸序列的重組構建體。有大量的公開文獻，應用了衍生自T細胞受體的肽作為免疫相關疾病的治療劑。例如，美國專利5,614,192公開了能減輕T細胞介導疾病的嚴重程度的肽，它的氨基酸序列包含至少部分這種T細胞介導疾病特有的T細胞受體的第二互補決定區。WO94/19470公開了治療自身免疫疾病的預防性和治療性組合物，它包括一種預防上或治療上有效量的由抑制性T細胞產生的可溶性T細胞受體a-鏈。具體地說，'470申請公開了一種含有TCRoc-鏈可變區的可溶性片段的組合物，所述TCRa-鏈得自KLH-特異性抑制T細胞。更具體地說，公開了由與小鼠IgG的恒定區融合的小鼠TCRa-鏈的可變區片段(表示為Val4Ja281)組成的嵌合蛋白的用途。WO97/43411公開了包含基本上部分或全部的T細胞受體a-鏈恒定區的多肽，其具有免疫抑制作用，但即使在施用時也基本上不引起任何抗自身抗體的產生。這個申請公開了編碼該多肽的DNA以及含有這些多肽為活性成分的組合物。JP11702299公開了具有免疫抑制活性的多肽，它基本上含有部分或全部的T細胞受體(3-鏈恒定區，但基本上不包含上述P-鏈的其他區。一種衍生自TCRa-鏈的跨膜區的九個氨基酸肽，表示為核心肽(CP)，(Manolios等，1997年)，籍此抑制TCR-CD3復合物的正確裝配。本發明部分發明人的美國專利申請公開號2005/0260770公開了一種抗原陣列系統及其診斷用途。該申請提供了一種診斷受治療者中免疫疾病或其易感性的方法，包括測定受治療者免疫球蛋白特異性結合抗原探針組中每個抗原探針的能力。該抗原探針組包括了多種抗原探針，其選自由以下所組成的組至少一部分細胞/組織結構分子、至少一部分熱休克蛋白、至少一部分免疫系統分子、至少一部分同聚多肽、至少一部分激素、至少一部分代謝酶、至少一部分《鼓生物抗原、至少一部分軟體動物抗原、至少一部分核酸、至少一部分植物抗原、至少一部分的血漿分子和至少一部分組織抗原，其中受治療者免疫球蛋白的結合能力是免疫疾病或其易感性的指示。在'770公開文本中所披露的許多抗原探針中，作為潛在診斷標記的是衍生自T細胞受體的肽，優選地衍生自大鼠T細胞受體(3鏈恒定區。病的治療性質的特定肽可衍生自T細胞受體多肽的恒定區。最近，發明人及其同事(Mimran爭2004)發現激活的T細胞上的靶活化素之一是CD25分子。在該出版物中，證明用活化素CD25進行DNA接種保護大鼠使之免于佐劑性關節炎而且增加大鼠抗活化型應答，其中佐劑性關節炎是被誘導的。這種增加的抗活化型T細胞應答定義為與未用CD25-DNA疫苗接種的大鼠中所觀察到的應答相比，提高對激活的A6T細胞克隆的增殖性應答。增加的抗活化素T細胞應答特征在于IFNy的分泌減少和如果為IL-10時分泌增加，或者換言之，細胞因子從1111-樣轉換為1112-樣表型。長期以來需要治愈或改善T細胞介導的炎性或自身免疫疾病以及改善T細胞介導的病狀的有效方法。通常，只是治療癥狀，而疾病繼續發展，常常導致嚴重的衰弱或死亡。這種治療應當理想地控制不適當的T細胞應答，而不是僅僅減少癥狀。發明概述本發明提供了疫苗組合物，其適用于預防和治療T細胞介導的病理，包括例如自身免疫性和移植物排斥。更具體地說，本發明提供了包含T細胞受體恒定區及其衍生肽的免疫原性組合物，其在預防或治療T細胞介導的炎性疾病方面是有效的。本發明還提供了在炎性疾病治療方面有用的、編碼這些蛋白質和肽的重組構建體以及DNA疫苗和T細胞疫苗。在某些實施方案中，本發明提供了在接種和診斷方面有用的、新的肽抗原。本發明部分基于意想不到的發現用T細胞受體(TCR)恒定區的免疫提供了抗T細胞介導炎性自身免疫疾病的保護。令人驚奇地，根據本發明，已發現T細胞受體(3鏈恒定區的C1和C2變體分子以及編碼這些蛋白質的重組構建體可1起抗T細胞介導炎性疾病的保護性免疫。本發明的原理用佐劑性關節炎(AA)的動物疾病模型進行了例證，該佐劑性關節炎是一種T細胞介導的炎性自身免疫疾病，用作類風濕關節炎實驗模型。此外，應用顯示主要組織相容性復合體II類(MHC-n)結合基序的、衍生自T細胞受體恒定區區域的合成肽，也觀察到相似的治療和預防特性。根據第一方面，本發明涉及疫苗組合物，其包含衍生自TCR鏈恒定區的肽抗原，對于治療和預防T細胞介導病理進展方面是有用的。具體地說，本發明提供了一種疫苗組合物，其包含(a)至少一種藥學上可接受的載運體(carrier)、佐劑、賦形劑或稀釋劑；(b)至少一種免疫原，所述免疫原選自由以下所組成的組(i)分離的人TCR鏈恒定區；和(ii)包含TCR鏈恒定區的免疫原性片段的肽。應當理解的是，如這里所用的術語"分離的TCR恒定區"以及"包含恒定區的免疫原性片段的狀"是指缺少TCR鏈可變區及其片段的TCR鏈片段。因此，本發明的組合物基本上不包括由TCRVD和J基因段或其特定部分編碼的序列。"包含恒定區的免疫原性片段的肽"是指對應于一部分恒定區但不包括全長恒定區的氨基酸序列。優選地，免疫原是包含人T細胞受體恒定區的免疫原性片段的肽。根據某些實施方案，該肽包含至少一種MHCII類結合基序。有利地，本發明的多肽或肽包含多個MHC-II結合基序或者重疊的MHC-II結合基序。根據某些實施方案，本發明的多肽或肽包含至少一個衍生自至少一個TCR恒定區的肽序列。根據某些優選的實施方案，本發明的多肽或肽包含至少一個衍生自至少一個TCR恒定區的肽序列，該多肽或肽包含多個MHC-II結合基序。根據另外優選的實施方案，本發明的多肽或肽包含多個衍生自至少一個TCR恒定區的肽序列，該多肽或肽包含多個MHC-II結合基序。根據又一優選的實施方案，本發明的多肽或肽包含多個衍生自多個TCR恒定區的肽序列，該多肽或肽包含多個MHC-II結合基序。根據一種實施方案，本發明的肽可以衍生自T細胞受體鏈恒定區，其中該鏈選自由a鏈、P鏈、y鏈和S鏈所組成的組。根據優選的實施方案，該鏈選自由T細胞受體a鏈、T細胞受體p-l鏈、T細胞受體(3-2鏈、T細胞受體y-l鏈、T細胞受體y-2鏈和T細胞受體S鏈所組成的組。在各種實施方案中，衍生自本發明所提供TCR恒定區鏈的特異性肽被表示在下面的表2-9中，所迷肽包含至少一個MHCII類結合基序。根據一種實施方案，鏈選自由T細胞受體a鏈所組成的組。根據特定實施方案，鏈是T細胞受體a鏈，而且肽選自由具有SEQIDNO:l-27中任何一個所給出的序列及其類似物、衍生物和鹽的肽所組成的組。在其他的某些特定實施方案中，肽選自由具有SEQIDNO:l-12和15-27中任何一個所給出的序列及其類似物、衍生物和鹽的肽所組成的組。根據另一種實施方案，鏈選自由T細胞受體P鏈所組成的組。根據特定實施方案，鏈是T細胞受體P-1鏈，而且肽選自由具有SEQIDNO:28-60中《壬何一個所給出的序列及其類似物、衍生物和鹽的肽所組成的組。根據特定實施方案，鏈是T細胞受體p-2鏈，而且肽選自由具有SEQIDNO:31-49、SEQIDNO:51-59和SEQIDNO:61-64中任何一個所給出的序列及其類似物、衍生物和鹽的肽所組成的組。根據另一種實施方案，鏈選自由T細胞受體S鏈所組成的組。根據特定實施方案，鏈是T細胞受體5鏈，而且肽選自由具有SEQIDNO:65-92中任何一個所給出的序列及其類似物、衍生物和鹽的肽所組成的組。根據另一種實施方案，鏈選自由T細胞受體y鏈所組成的組。根據特定實施方案，鏈是T細胞受體Y鏈，而且肽具有SEQIDNO:93-130中任何一個所給出的氨基酸序列及其類似物、衍生物和鹽。根據其他特定實施方案，鏈是T細胞受體Y鏈，而且肽具有SEQIDNO:93-131中任何一個所給出的氨基酸序列及其類似物、衍生物和鹽。根據其他特定實施方案，鏈是T細胞受體Y鏈，而且肽具有SEQIDNO:93-100、SEQIDNO:104-105、SEQIDNO:107-109、SEQIDNO:112-125、SEQIDNO:127-129、SEQIDNO:131-140中任何一個所給出的氨基酸序列及其類似物、衍生物和鹽。根據其他特定實施方案，鏈是T細胞受體Y鏈，而且肽具有SEQIDNO:94-100、SEQIDNO:104-105、SEQIDNO:107-109、SEQIDNO:112-130、SEQIDNO:133-146中任何一個所給出的氨基酸序列及其類似物、衍生物和鹽。應當注意的是，確定為包含所需MHCII類結合基序的肽在本文都以九個氨基酸長度提出。應當明確地理解，根據本發明所用的肽可包括在一個或兩個末端上的延長，以及缺失或截短，只要它們保留抑制自身免疫炎性疾病的預期功能即可。在其他的特定實施方案中，本發明提供了衍生自TCRY鏈恒定區的新的免疫原性肽，其具有在SEQIDNO:157-167中任何一個所給出的氨基酸序列及其類似物、衍生物和鹽。在某些其他的特定實施方案中，本發明提供了衍生自TCR恒定區序列的新的融合肽。這里所用的術語"融合肽"表示這樣的多肽或肽其中兩個或多個多肽或肽序列通過化學鍵合、優選肽鍵合來以非天然存在的組合形式直接地或間接地、優選直接地相互連接。在優選的實施方案中，本發明提供了一種融合肽，其含有多個衍生自至少一個TCR恒定區的免疫原性決定子。在各種特定實施方案中，每個免在其他的特定實施方案中，融合肽包含SEQIDNO:157-167中任何一個所給出的氨基酸序列及其類似物和衍生物。在另一種優選的實施方案中，本發明提供了融合肽，其包含多個衍生自至少一個T細胞受體恒定區的肽序列，該融合肽包含多個MHC-II結合基序。在各種特定實施方案中，每個衍生自至少一個TCR恒定區的肽序列包含所述TCR恒定區的肽片段或其類似物或衍生物。在某些其他的特定實施方案中，至少一個衍生自至少一個TCR恒定區的肽序列包含SEQIDNO:l-146中任何一個所給出的氨基酸序列。根據優選的實施方案，肽在預防或治療T細胞介導炎性疾病方面是有用的。根據特定的實施方案，肽是一種活化素，能夠引起抗活化型T細胞應答和抑制T細胞介導炎性疾病的發展。在一種實施方案中，抗活化型T細胞應答定義為增殖應答檢驗中所觀察到的已活化組織相容性T細胞的識別。在另一種實施方案中，抗活化型應答可定義為從IFNY和TNFot向IL-lO的細胞因子表型轉換，籍此促使已活化T細胞從Thl-樣到Th2-樣表型的分化。在優選的實施方案中，組合物在預防或治療T細胞介導炎性疾病方面是有用的。根據特定實施方案，該組合物通過引起抗活化型T細胞應答而抑制或者治療T細胞介導的炎性疾病。本發明的組合物和方法在T細胞介導炎性疾病中是有效的，該炎性疾病包括但不限于多發性硬化癥、類風濕關節炎、幼年型類風濕關節炎、自身免疫神經炎、系統性紅斑狼瘡、銀屑病、I型糖尿病、斯耶格倫氏綜合征(Sjogren'sdisease)、甲狀腺疾病、重癥肌無力、結節病、自身免疫葡萄膜炎、炎性腸道疾病(克羅恩氏和潰瘍性結腸炎)、自身免疫肝炎、變態反應和移植物排斥。在各種實施方案中，疫苗組合物進一步包含至少一種能增強所施用的肽的免疫原性的佐劑。在一種特定實施方案中，佐劑是一種可代謝的脂質乳劑。此外，本發明提供了編碼上迷肽的核酸。另一方面，本發明提供了包含編碼這些肽的核酸序列的重組構建體，該核酸序列操作連接至一種或多種轉錄控制序列。另一個方面，本發明4是供了DNA疫苗組合物，其編碼TCR恒定區及其衍生的肽，如這里所詳述的。DNA接種代表了一種體內表達抗原的新手段，其用于體液免疫和細胞免疫應答的產生。本發明提供了包含重組構建體的DNA疫苗，該重組構建體包括分離的、編碼T細胞受體鏈恒定區或其活性片斷的核酸序列，該核酸序列操作連接至一種或多種的轉錄控制序列；并且該重組構建體在一種18適合的表達系統中，能夠在人宿主中體內表達被編碼的肽或其活性片段。更具體地說，本發明提供了一種DNA疫苗組合物，其包含(a)至少一種藥學上可接受的載運體；(b)至少一種重組構建體，該重組構建體包含分離的編碼至少一種免疫原的核酸序列，該免疫原選自由以下所組成的組(i)T細胞受體(TCR)鏈恒定區；和(ii)包含TCR鏈恒定區的免疫原性片段的肽，其中該核酸序列操作連接至一種或多種的轉錄控制序列。不希望被任何理論或作用機理所束綽，在某些實施方案中，本發明使用編碼T細胞受體鏈恒定區或活性片段的核酸分子，來使被編碼蛋白質或肽？1起抗活化型T細胞應答。在某些實施方案中，所述載運體包括將核酸序列遞送至受治療者的遞送々某介物。在特定實施方案中，所述遞送媒介物選自由脂質體、膠束和細月包所纟且成的纟且。在某些其他的特定實施方案中，所述重組構建體是真核表達載體(vector)。另一方面，本發明提供了治療或預防T細胞介導的炎性疾病發展的方法，該方法包括對有相應需要的受治療者施用治療上有效量的本發明疫苗組合物，如這里所詳述的。在一種特定實施方案中，所述T細胞介導的炎性疾病是自身免疫疾病。在其他特定實施方案中，所述T細胞介導的炎性疾病選自由以下所組成的組多發性硬化癥、類風濕關節炎、幼年型類風濕關節炎、自身免疫神經炎、系統性紅斑狼瘡、銀屑病、I型糖尿病、斯耶格倫氏綜合征、甲狀腺疾病、重癥肌無力、結節病、自身免疫葡萄膜炎、炎性腸道疾病(克羅恩氏和潰瘍性結腸炎)、自身免疫肝炎、移植物排斥和變態反應。在本發明的各種實施方案中，所述受治療者選自由人類和非人類哺乳動物所組成的組。本發明的組合物可以在疾病癥狀出現之后，或者在替代實施方案中在疾病癥狀出現之前，施用至所述受治療者。在某些其他的特定實施方案中，所述組合物通過靜脈內注射、肌內注射、氣溶膠、口服、經皮或局部給藥而施用。另一方面，本發明提供了一種增強有相應需要的受治療者中抗活化型T細胞活性的方法，該方法包括對有相應需要的受治療者施用治療上有效量的本發明疫苗組合物，如這里所詳述的。在一種實施方案中，抗活化型T細胞應答定義為在增殖應答檢驗中所觀察到的已活化T細胞的識別。另一方面，本發明提供了一種預防或治療T細胞介導的炎性疾病發展的方法，該方法包括對有相應需要的受治療者施用治療上有效量的至少一種重組構建體，該重組構建體包括編碼至少一種如這里所詳述的本發明免疫原的、分離的核S交序列，其中該核酸序列操作連接至一種或多種的轉錄控制序列。在某些實施方案中，對所述受治療者施用所述的構建體，所述構建體為進一步包含至少一種藥學上可接受的載運體、賦形劑或稀釋劑的藥物組合物形式。在一種特定實施方案中，所述T細胞介導的炎性疾病是自身免疫疾病。在其他特定實施方案中，所述T細胞介導的炎性疾病選自由以下所組成的組多發性硬化癥、類風濕關節炎、幼年型類風濕關節炎、自身免疫神經炎、系統性紅斑狼瘡、銀屑病、I型糖尿病、斯耶格倫氏綜合征、甲狀腺疾病、重癥肌無力、結節病、自身免疫葡萄膜炎、炎性腸道疾病(克羅恩氏和潰瘍性結腸炎)、自身免疫肝炎、移植物排斥和變態反應。在本發明的各種實施方案中，所迷受治療者選自由人類和非人類哺乳動物所組成的組。本發明的組合物可以在疾病癥狀出現之后，或者在替代實施方案中在疾病癥狀出現之前，施用至所述受治療者。在某些其他的特定實施方案中，所述組合物通過靜脈內注射、肌內注射、氣溶膠、口服、經皮或局部給藥而施用。不希望被理論所束縛，在各種實施方案中，組合物的給藥增強了在所述個體中的抗活化型T細胞應答，而且抑制了在個體中T細胞介導炎性疾病的發展。在一種實施方案中，抗活化型T細胞應答定義為在增殖應答檢驗中所觀察到的已活化T細胞的識別。本發明的另一方面是一種提高有相應需要的受治療者中抗活化型T細胞活性的方法，該方法包括對有相應需要的受治療者施用治療上有效量的至少一種重組構建體，該重組構建體包括編碼至少一種如這里所詳述的本發明免疫原的、分離的核酸序列，其中該核酸序列操作連接至一種或多種的轉錄控制序列。在一種實施方案中，抗活化型T細胞應答定義為在增殖應答檢驗中所觀察到的已活化T細胞的識別。另一個方面，本發明提供了一種用于治療或預防T細胞介導炎性疾病的方法，其包括下列步驟(a)從受治療者中或從與所述受治療者組織相容的供體中獲得細胞；(b)在體外用重組構建體轉染細胞，該重組構建體包含編碼至少一種如這里所詳述的本發明免疫原的、分離的核酸序列，該核酸序列操作連接至一種或多種的轉錄控制序列；和(c)將治療上有效數量的已轉染細胞引入所述受治療者中。在其他方面中，本發明涉及細胞疫苗和使用它們的方法，該方法利用了暴露于如這里所詳述的、本發明免疫原的T細胞和/或其他抗原呈遞細胞。另一方面，本發明提供了一種藥物組合物，其包含作為活性成分的減毒活化細胞，該減毒活化細胞選自由在活體外被活化以誘導主要組織相容性復合體II表達的抗原呈遞細胞和T細胞所組成的組，其中該細胞在活體外被暴露于有效量的至少一種免疫原，該免疫原選自由以下所組成的組(i)T細胞受體(TCR)鏈恒定區；和(ii)包含TCR鏈恒定區的免疫原性片段的肽。另一方面，本發明提供了一種藥物組合物，其包含群體T細胞，該群體T細胞是在第二群體細胞存在下在活體外培養第一群體T細胞而獲得的，第二群體是與第一群體細胞組織相容的減毒活化細胞，其中所述第二群體細胞選自由在活體外被活化以誘導主要組織相容性復合體II表達的抗原呈遞細胞和T細胞所組成的組，而且，其中所述第二群體細胞在活體外纟皮暴露于至少一種免疫原，該免疫原選自由以下所組成的組(i)T細胞受體(TCR)鏈恒定區；和(ii)包含TCR鏈恒定區的免疫原性片段的肽。這些細胞疫苗組合物可被施用于有相應需要的受治療者，用于治療或預防T細胞介導炎性疾病的進展，其中被給藥的細胞與受治療者是組織相容的。在一種實施方案中，本發明提供了一種治療或預防T細胞介導炎性疾病的方法，其包括下列步驟(a)從第一受治療者中或從與所述受治療者組織相容的供體中分離T細胞；(b)在活體外活化T細胞，以誘導主要組織相容性復合體(MHC)II的表達，而且將所述已活化細胞暴露于免疫原；和(c)減毒所述T細胞并且將治療上有效量的所述細胞引入所述受治療者中，籍此治療或預防所述疾病的進展。在另一種實施方案中，減毒步驟是在活化細胞后并在所述細胞暴露于所述免疫原之前進行的。在另一種實施方案中，該方法包括(a)從受治療者中或從與所述受治療者組織相容的供體中分離第一群體T細胞；(b)在第二群體組織相容的減毒活化T細胞或抗原呈遞細胞和免疫原存在下培養所述第一群體T細胞；和(c)將治療上有效量的所述第一群體T細胞引入受治療者中，籍此治療或預防所述疾病的進展。在另一種實施方案中，步驟(b)包括在先前暴露于所述免疫原的、第二群體組織相容的減毒活化T細胞或抗原呈遞細胞存在下培養第一群體T纟田胞。另一方面，本發明新的肽可用于與受治療者中這些肽的免疫應答相關的疾病診斷，如這里所詳述的。在一種實施方案中，本發明提供了一種在有相應需要的受治療者中診斷與免疫應答相關病癥的方法，該方法包括a)從受治療者中獲得含抗體的生物樣品；b)在可形成抗原-抗體復合物的條件下，使所述樣品與抗原探針接觸，該抗原探針包含具有SEQIDNO:l-146和157-167中任何一個所給出的氨基酸序列及其類似物、衍生物和鹽的肽；c)測定所迷抗原探針特異性結合所迷含抗體的生物樣品的能力，其中該能力是病癥的指示。在一種優選的實施方案中，步驟c)包括測定至少一種IgG同種型抗體在生物樣品中特異性結合抗原探針的能力。在某些實施方案中，所述病癥與增強的T細胞介導的免疫應答相關。在另一種實施方案中，所述病癥是T細胞介導的炎性疾病。在另一種特定實施方案中，所述病癥與增加的抗活化型T細胞活性相關。另一方面，本發明提供了一種診斷試劑盒，其包括肽抗原，其具有SEQIDNO:l-146和157-167中任何一個所給出的氨基酸序列及其類似物、衍生物和鹽，和工具，其用于測定所述肽抗原是否特異性地結合至含抗體的生物樣口口0結合下面的附圖、描述和權利要求，本發明的這些及其它實施方案變得顯而易見。附圖簡述H表示的是用pPCl和ppC2接種的AA抑制。注意，在圖l中pCl表示pPCl而pC2表示p(3C2。圖2表示的是DNA接種后的T細胞應答。注意，在圖2中pCl表示p卩Cl而pC2表示p(3C2。圖3表示的是DNA接種后的抗活化型應答。注意，在圖3中pCl表示pPCl而pC2表示pPC2。圖4表示的是用重組C1、C2或C1/2衍生肽接種的AA抑制。注意，在圖4中rCl表示r卩Cl而rC2表示r卩C2。圖5表示的是用r!3Cl或rBC2接種后T細胞對Cl/2肽的應答。注意，在圖5中rCl表示rpCl而rC2表示rpC2，而且Mtl80表示Mtl76-190。圖6表示的是用r!3Cl或i^C2接種后T細胞的應答。注意，在圖6中Mtl80表示Mtl76-190。圖7表示的是從pCl或pC2接種的大鼠(rates)轉移ConA-活化脾細胞的AA抑制。注意，在圖7中pCl表示pPCl而pC2表示pPC2。圖8表示的是從rC1或rC2接種的大鼠(rates)轉移ConA-活化脾細胞的AA抑制。注意，在圖8中rCl表示r(3Cl而rC2表示r(3C2。圖9表示的是T細胞系對Cl/2決定子的增殖性應答。注意，在圖9的圖表1中MED12和C2C濃度為10|ug/ml。注意，在圖9中rCl表示r(3Cl而rC2表示r卩C2。圖10表示的是通過將T細胞系轉移至Cl/2決定子的AA抑制。圖ll表示的是T細胞系對Cl/2決定子的抗活化型應答。圖12表示的是T細胞系對Cl/2決定子的增殖性應答。發明的詳細描述本發明涉及用于控制調節性T細胞活性的、新的組合物和方法。目前首次表明了，含有T細胞受體(TCR)鏈恒定區、衍生自它們的活性肽、的炎性疾病的有效治療劑。T細胞疫苗利用TCR^f汙生的多肽或肽的功效也是首次被證明。本發明部分地基于以下令人驚奇的發現p-l和(3-2T細胞受體變體鏈(分別為C1和C2)的恒定區都可用于T細胞介導病理的治療。預料不到地發現了，用C1和C2功能域以及衍生自它們的特異性肽、和編碼它們的重組構建體接種，能夠在佐劑性關節炎(AA)——一種自身免疫疾病的動物模型中抑制T細胞介導的炎癥。更預料不到地發現了，針對這些表位的T細胞系當過繼轉移至大鼠時緩解AA。根據本發明，已發現衍生自T細胞受體恒定區的主要組織相容性復合體(MHC)II類結合區(Reizis等,1996;Singh和Raghava2001)的肽是用于治療和預防T細胞介導的疾病發展的有效治療劑。TCR恒定區肽的鑒別一方面，本發明涉及衍生自TCR鏈恒定區的免疫原性肽。術語"免疫原性的"或"免疫原性"是指，以適宜的形式和通過適宜的途徑對哺乳動物給藥后，肽誘導抗原特異性、細胞介導的和/或抗體免疫應答的能力。換言之，施用本發明的肽引起T細胞和/或對抗一種或多種包括在所述肽內的抗原性決定子(表位)的抗體的活化。因此，應當理解的是，本發明的免疫原性肽能夠引起對一個或多個TCR鏈恒定區表位的免疫應答。這種術語進一步地包括術語"抗原性的"或"抗原性"，它們指肽被抗體識別(通常指的是^R結合)的能力。在一種特定實施方案中，本發明TCR恒定區衍生的肽特征在于當對受治療者給藥時，它們誘出抗一個或多個包括在所述肽內的抗原性決定子的抗體(Ab)。在另一種實施方案中，所述Ab特異性地結合至少一個TCR恒定區表位。在一種優選的實施方案中，Ab是IgG同種型的。在另一種特定實施方案中，本發明TCR恒定區衍生的肽特征在于，它們包含一個或多個被至少一種從受治療者中分離的Ab所特異性結合的抗原性決定子。在一種優選的實施方案中，Ab是IgG同種型的。在另一種實施方案中，在對所述受治療者給藥TCR恒定區衍生肽之前，從所述受治療者中分離所述Ab。在另一種特定實施方案中，受治療者罹患與增加的T細胞介導的免疫應答相關的病癥。在另一種特定實施方案中，所述病癥是T細胞介導的炎性疾病。在另一種特定實施方案中，本發明TCR恒定區衍生的肽特征在于，它們引起對一個或多個TCR鏈恒定區表位的免疫應答，如通過增加的肽特異性T細胞活性所測量的。根據另一種特定實施方案，肽特異性T細胞活性是抗活化型T細胞活性。術語"抗活化型T細胞應答"和"抗活化型T細胞活性"是指，調節性抗活化型T細胞的活化。在各種實施方案中，抗活化型T細胞應答可定義為對組織相容性(自體的或同源的)活化T細胞的增強的增殖性應答。例如，當使用動物模型時，可測定對各種活化T細胞克隆的增殖性應答，如識別Mt176-190的A2b、或識別HSP60殘基436-460的p277。或者，抗活化型應答可定義為從IFNy和TNFoc到IL-10的細胞因子表型轉換，籍此促使組織相容性活化T細胞從Th1-樣到Th2-樣表型的分化。因此，在本發明的某些實施方案中，確定適于人接種的、TCR恒定區衍生的肽可4壬選地用下列中的至少一種而施行a)測定肽的抗原性。借助非限定性的實例，其可以通過以下任選地施行使用例如抗原陣列技術來篩選候選TCR恒定區衍生肽結合例如患有T細胞介導炎性疾病受治療者的IgGAb的能力。使用基于抗原陣列的方法篩選的肽的非限定性實例被表示在這里的實施例12中；b)測定肽的免疫原性。借助非限定性的實例，其可以通過以下任選地施行從受治療者獲得淋巴細胞，飼養針對候選TCR恒定區衍生肽的T細胞系，并且測定所得到的T細胞系增殖為組織相容性活化T細胞的能力。使用抗活化型T細胞系篩選的肽的非限定性實例被表示在這里的實施例8-10和13中。根據另一方面，本發明提供了一種分離的肽，其衍生自T細胞受體鏈恒定區，其中該肽表現至少一個MHCII類(MHC-n)結合基序。因此，根據某些其他的實施方案，使用MHC-II預測算法可施行分離TCR恒定區衍生的、適于人類接種的肽。在這里的實施例ll中表示的是肽篩選的非限制性實施例，其使用了用于預測在T細胞受體的恒定區中HLA-DR結合區的ProPred算法。在各種特定實施方案中，本發明的肽可衍生自TCR鏈恒定區的不同部分。在某些特定實施方案中，肽衍生自TCR鏈恒定區的細胞質區。在其他特定實施方案中，本發明的肽衍生自TCR鏈恒定區的細胞外區。在更特定實施方案中，本發明的肽衍生自TCR鏈恒定區的跨膜區。據報道，一種衍生自TCRa鏈跨膜區的九個氨基酸的肽(表示為核心肽(CP))通過與TCR分子共定位而在體外和體內抑制T細胞抗原特異性活化，籍此抑制TCR-CD3復合體的正確裝配。應當理解的是，本發明的肽明確地排除了表示為CP的具有氨基酸序列GLRTLLLKV(SEQIDNO:156)的肽。在某些實施方案中，本發明的肽衍生自除TCRa鏈恒定區的跨膜區之外的序列。在某些其他的特定實施方案中，本發明提供了一種融合肽，其衍生自TCR恒定區，所述的融合肽包含多個衍生自至少一個T細胞受體恒定區的免疫原性決定子。這里所用的術語"融合肽"表示這樣的多肽或肽其中兩個或多個的多肽或肽序列通過化學鍵合、優選肽鍵合而直接地或間接地、優選直接地以一種天然不存在的組合方式相互連接。在某些具體的實施方案中，所述的融合肽具有在SEQIDNO:157-167中任何一個所給出的氨基酸序列。根據本發明的融合肽的一種非限定性實例是SEQIDNO:165表示的肽，其包含兩個衍生自TCRy恒定區的免疫原性決定子，即SEQIDNO:160和162表示的免疫原性決定子。根據某些實施方案，本發明提供了重組的或合成的多肽或肽，其包含至少一個衍生自至少一個T細胞受體恒定區的肽序列。根據某些優選的實施方案，本發明提供了重組的多肽或肽，其包含至少一個衍生自至少一個T細胞受體恒定區的肽序列，該重組的多肽或肽包含多個MHC-II結合基序。根據另外優選的實施方案，本發明提供了重組的多肽或肽，其包含多個衍生自至少一個T細胞受體恒定區的肽序列，該重組的多肽或肽包含多個MHC-II結合基序。根據另外優選的實施方案，本發明提供了重組的多肽或肽，其包含多個衍生自多個T細胞受體恒定區的肽序列，該重組的多肽或肽包含多個MHC-II結合基序。最優選地，本發明的肽衍生自人T細胞受體恒定區。根據優選的實施方案，鏈選自由T細胞受體a鏈、T細胞受體P-1鏈、T細胞受體p-2鏈、T細胞受體Y-1鏈、T細胞受體y-2鏈和T細胞受體S鏈所組成的組。下面表10中表示的是人TCR鏈恒定區的氨基酸序列，而且是用SEQIDNO:168-175表示的。應當理解的是，本發明進一步地包括了衍生自這些序列的天然等位基因變體的肽。根據一種實施方案，鏈選自由T細胞受體a鏈所組成的組。根據特定實施方案，鏈是T細胞受體a鏈，而且肽選自由具有SEQIDNO:l-27中任何一個所給出的序列及其類似物、衍生物和鹽的肽所組成的組。在其他特定實施方案中，肽選自由具有SEQIDNO:l-12和15-27中任何一個所給出的序列及其類似物、衍生物和鹽的肽所組成的組。根據一種實施方案，鏈是選自由T細胞受體卩鏈所組成的組。根據特定實施方案，鏈是T細胞受體p-l鏈，而且肽選自由具有SEQIDNO:28-60中任何一個所給出的序列及其類似物、衍生物和鹽的肽所組成的組。根據特定實施方案，鏈是T細胞受體卩-2鏈，而且肽選自由具有SEQIDNO:31-49、SEQIDNO:51-59和SEQIDNO:6卜64中4壬何一個所給出的序列及其類似物、彩f生物和鹽的肽所組成的組。才艮據一種實施方案，鏈選自由T細胞受體y鏈和T細胞受體S鏈所組成的組。根據特定實施方案，鏈是T細胞受體S鏈，而且肽選自由具有SEQIDNO:65-92中任何一個所給出的序列及其類似物、衍生物和鹽的肽所組成的組。根據特定實施方案，鏈是T細胞受體Y鏈(登錄號A26659),而且肽選自由SEQIDNO:93-130所表示的肽及其類似物、彩f生物和鹽組成的組。根據特定實施方案，鏈是T細胞受體Y鏈(登錄號AAB63314),而且肽選自由SEQIDNO:93-131所表示的肽及其類似物、衍生物和鹽組成的組。根據特定實施方案，鏈是T細胞受體Y鏈(登錄號AAB63312),而且肽選自由SEQIDNO:93-100、SEQIDNO:104-105、SEQIDNO:107-109、SEQIDNO:112-125、SEQIDNO:127-129、SEQIDNO:131-140所表示的肽及其類似物、書f生物和鹽組成的組。根據特定實施方案，鏈是T細胞受體Y鏈(登錄號AAB63313),而且肽選自由具有SEQIDNO:94-100、SEQIDNO:104-105、SEQIDNO:107-109、SEQIDNO:112-130、SEQIDNO:133-146中任何一個所給出的序列及其類似物、衍生物和鹽的肽所組成的組。T細胞介導的病理和方法。"T細胞介導炎性疾病"是指不適當的或有害的T細胞應答構成疾病或疾患的病因學或病理學的任何病癥。這包括T細胞直接介導的疾病和病癥、其中不適當的T細胞應答促使產生異常抗體(例如，與產生病理性IgG、IgA或IgE抗體相關的自身免疫或變態反應疾病)的疾病和病癥，以及移植物排斥。根據各種實施方案，T細胞介導的炎性疾病包括，但不限于自身免疫疾病、變態反應疾病、Thl介導的疾病及其他炎性疾病。在本發明的一種實施方案中，本發明的組合物和方法在治療T細胞介導的自身免疫疾病方面是有用的，該疾病包括但不限于多發性硬化癥、類風濕關節炎、幼年型類風濕關節炎、自身免疫神經炎、系統性紅斑狼瘡、銀屑病、I型糖尿病、斯耶格倫氏綜合征、曱狀腺疾病、重癥肌無力、結節病、自身免疫葡萄膜炎、炎性腸道疾病(克羅恩氏和潰瘍性結腸炎)和自身免疫肝炎。在一種特定實施方案中，自身免疫疾病是類風濕關節炎。在其他的特定實施方案中，本發明的組合物和方法用于治療Thl-相關的炎性疾病，例如，導致皮膚敏感和炎癥(諸如接觸性皮炎)的Thl介導的變態反應應答。在其他的特定實施方案中，本發明的組合物和方法在治療Th2-相關炎性疾病、狼瘡和變態反應方面是有用的。在其他的實施方案中，本發明的組合物和方法用于治療多種炎性疾病和病癥，包括但不限于炎性或變態反應疾病，如哮喘(特別是過敏性哮喘)、高敏感肺病、高敏感肺炎、延遲型高敏感、間隙性肺病(ILD)(例如，先天性肺部纖維化，或者與類風濕關節炎或其他炎性疾病相關的ILD)。在其他的實施方案中，T細胞介導的病理是移植物排斥，包括異體移植物排斥和移植物抗宿主疾病(GVHD)。異體移植物排斥，例如器官排斥，因宿主免疫細胞通過免疫應答破壞被移植的組織而出現。類似地，在GVHD中也涉及免疫應答，但是，在這種情況下，外來的凈皮移一直免疫細^^皮壞宿主組織。基于蛋白質和肽的組合物和方法使用本領域中已知的任何重組或合成方法，包括但不限于固相(例如，Boc或f-Moc化學)和液相合成方法，可以分離或合成本發明的多肽和肽。例如，用Merrifield的固相肽合成方法(1963)可合成肽。或者，使用本領域中熟知的標準溶液方法(參見，例如，Bodanszky，1984)或者本領域中已知的任何其他方法可合成本發明的肽。本發明具有末端羧酸的肽可以作為以下形式使用作為羧酰胺、作為還原的末端醇或作為任何藥學可接受的鹽，例如作為金屬鹽，包括鈉、鉀、鋰或鈣鹽；或者作為與有機^減的鹽；或者作為與礦物酸(包括碌u酸、鹽酸或磷酸)的鹽；或者與有機酸(例如，乙酸或馬來酸)的鹽。通常，可以使用本發明肽的任何藥學上可接受的鹽，只要該肽關于T細胞介導疾病的生物學活性被保持即可。功能性衍生物由對所述肽的氨基酸側鏈和/或羧基和/或氨基部分的化學修飾所組成。這種衍生的分子包括，例如其中自由氨基已被衍生化形成鹽酸胺、對甲苯磺酰基、千氣羰基、叔丁氧羰基、氯乙酰基或甲酰基的那些分子。自由氣基可一皮衍生化形成鹽，甲酯和乙酯或者其他類型的酯或者酰肼。自由羥基可被衍生化形成O-酰基或者O-烷基衍生物。組氨酸的咪唑氮可被衍生化而形成N-im-千基組氨酸。化學衍生物還包括含有二十種標準氨基酸殘基的一種或多種天然氨基酸衍生物的那些肽。例如4-羥基脯氨酸可以置換脯氨酸；5-羥基賴氨酸可以置換賴氨酸；3-甲基組氨酸可以置換組氨酸；高絲氨酸可以置換絲氨酸；而鳥氨酸可以替代賴氨酸。這里所述的氨基酸殘基是"L"同分異構形式，另有說明除外。但是，"D"同分異構形式的殘基可置換任何L-氨基酸殘基，只要肽基本上保留期望的功能性質即可。對于本領域的所有技術人員而言，應當理解的是，這些新肽的適宜類似物可以用當前標準的肽合成方法和儀器輕松地合成。對這種類似物的限制是，它們基本上具有相同的對T細胞介導疾病的生物學活性。所有這些類似物在它們的氨基酸序列方面基本上是基于新肽，但具有一種或多種缺失、置換或添加的氨基酸殘基。當氨基酸殘基被置換時，這種可預見的保守性置換是沒有顯著性改變肽結構或生物學活性的那些。例如，堿性tt酸用其他的堿性氨基酸置換，酸性的用酸性的，而中性的用中性的。除了包括上述保守性置換的類似物，肽類似物包括非保守性氨基酸置換。本發明的肽類似物特征在于，它們保留了結合MHC-I1分子的能力和/或保留了引起對TCR鏈恒定區的免疫應答的能力，如通過增加的抗活化型T細胞活性所測量到的。本發明肽的總長度優選地為在約6至35個氨基酸之間。本領域公知II類MHC分子結合至長度為12-15個氨基酸殘基的肽，最小的長度可能短如7-9個氨基酸殘基。因此，本發明的TCR恒定區片段優選地長度至少為約7-9個氨基酸而且包含MHC-II結合基序。在某些實施方案中，例如，當肽含有多個TCR恒定區衍生的序列時，更長的肽，例如長度達到50個氨基酸，以及分離的和重組生產的多肽都在本發明的范圍內。但是，在某些實施方案中，較短的肽是優選的，因為更易于制造。另一方面，本發明提供了藥物組合物，其在有對抗T細胞介導病理相應需要的受治療者接種方面是有用的。在一種實施方案中，本發明提供了一種疫苗組合物，其包含(a)至少一種藥學上可接受的載運體、佐劑、賦形劑或稀釋劑；(b)至少一種免疫原，所述免疫原選自由以下所組成的組(i)TCR鏈恒定區，(ii)包含TCR鏈恒定區的免疫原性片段的肽；及(iii)其類似物、衍生物和鹽。根據另一種實施方案，該組合物是一種藥物組合物，其包含(a)藥學上可接受的載運體、佐劑、賦形劑或稀釋劑；(b)T細胞受體鏈恒定區及其類似物、衍生物、鹽或衍生的肽，其中所述肽表現MHCII類結合基序。如這里所用的術語"疫苗"表示一種組合物，其在刺激脊推動物特異性免疫應答方面是有用的。該術語明確地包括了免疫治療性疫苗(即，在已被診斷為患病的宿主中施用以便于治療和/或預防疾病的進一步進展的疫苗)和預防性疫苗兩種。對需要所述治療的受治療者，本發明的藥物組合物是以治療上有效量給藥的。根據本發明，"治療上有效量"是這樣的量一一當給藥至患者時足以抑制，優選根除，或者，在其他實施方案中，預防或者延緩T細胞介導病理的進展。"治療上有效量"進一步地是指這樣的量一一當給藥至受治療者時導致受治療者對所給藥免疫原的免疫應答的實質性增加，如這里所述的。根據某些實施方案，受治療者選自由人類、犬、貓、綿羊、牛、馬和豬組成的組。在一種優選的實施方案中，受治療者是人類。根據這些實施方案使用的藥物組合物可以常規的方式使用一種或多種生理學上可接受的載運體或賦形劑(媒介物)進行配制。載運體是"可接受的"，含義為與組合物的其他成分相容，且對其接受體無害。疫苗組合物可被任選地在藥學上或生理學上可接受的^f某介物，如生理鹽水或乙醇多元醇如甘油或丙二醇中給藥。T細胞受體任何鏈恒定區的所有變體分子都適宜用于藥物組合物。藥物組合物是以固體、液體或者半固體的形式提供的。固體制品可通過混合上述的組份以提供一種粉末組合物而制備。或者，藥物組合物是以凍干制品形式提供的。液體制品優選地是以含水溶液、含水混懸液、油混懸液或微嚢組合物的形式提供的。半固體組合物優選地以水性或油性凝膠或軟膏劑的形式提供。固體組合物可以是，例如通過用本發明的蛋白質或肽溶液與賦形劑混合，逐漸地添加少量的水并且捏合混合物而制備的。經干燥、優選真空干燥后，將混合物粉碎。液態組合物可以是，例如通過將本發明的蛋白質或肽在水、緩沖溶液等中溶解、混懸或乳化而制備的。油混懸液可以是，例如通過將本發明的蛋白質或肽在油質基質如芝麻油、橄欖油、玉米油、大豆油、棉籽油、花生油、羊毛脂、凡士林、石蠟、異構烷烴(Isopar)、硅油、6至30個碳原子的脂肪酸或相應的甘油或醇酯中懸浮或乳化而制備的。緩沖液包括，例如Sorensen緩沖液、Clark-Lubs緩沖液、MacIWaine緩沖液、Michaelis緩沖液以及Kolthoff緩沖液。組合物可制備成水凝膠，例如，用于經鼻腔給藥。水凝膠基質被溶解和分散于含有緩沖劑和本發明蛋白質或肽的水溶液中，而且將得到的溶液加熱或冷卻從而得到穩定的凝膠。優選地，本發明的蛋白質或肽是經過靜脈內、肌內或皮下施用而給藥的。口服給藥可能不是同樣有效的，因為在被吸收之前這些蛋白質或肽可能被消化掉。當然，這種顧慮可能很少適用于本發明中被修飾的蛋白質或肽，例如，環肽，含有非天然的氨基酸(如D-氨基酸)，或者其他提高蛋白質或肽對生物降解抗性的其他修飾。通過使用某些組合物，例如通過將本發明的蛋白質或肽限制于微嚢如脂質體中，可以減少消化道內的分解。本發明的藥物組合物還可給藥至其他粘膜。那么，藥物組合物是以栓劑、鼻噴劑或舌下片的形式提供的。本發明蛋白質或肽的劑量取決于待治療的病癥、患者的年齡、體重以及給藥的途徑，并且由主治醫師確定。在另一種實施方案中，本發明的蛋白質或肽是以包含可生物降解聚合物的藥物組合物的形式提供的，所述可生物降解聚合物包括但不限于聚-1,4-丁烯琥珀酸酯、聚-2,3-丁烯琥珀酸酯、聚-1,4-丁烯富馬酸酯和聚-2,3-丁烯琥珀酸酯；該藥物組合物將本發明的蛋白質或肽以它們的雙羥萘酸鹽、單寧酸鹽、硬脂酸鹽或棕櫚酸鹽引入。這種組合物已有描述，例如在US5,439,688中。在另一種實施方案中，本發明的組合物是脂肪乳劑。月旨肪乳劑可以如下制備例如，通過向脂肪或油添加約0.1-2.4w/w的乳化劑(如磷脂)、乳化助劑、穩定劑，機械混合，輔以加熱和/或除去溶劑，添加水和等滲劑，以及任選地，添加pH劑、等滲劑調節。然后，將得到的混合物均質化。優選地，這種脂肪乳劑含有電荷調節劑，諸如酸性磷脂、脂肪酸、膽汁酸及其鹽。酸性磷脂包括磷脂酰絲氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇和磷脂酸。膽汁酸包括去氧膽酸和牛磺膽酸。在US5，733,877中描述了這種藥物組合物的制備。根據本發明，藥物組合物可任選地含有額外的佐劑，例如蔬菜油或其乳劑，表面活性劑，例如十六烷胺、十八烷基氨基酸酯、十八烷胺、溶血卵磷脂、溴化二甲基-雙十八銨、N，N-雙十八烷基-N'-N'雙(2-羥乙基-丙烷二胺)、曱氧十六烷基甘油以及普朗尼克聚醇(pluronicpolyols);聚氨，例如，吡喃、右旋糖酐硫酸酯、聚IC、卡波姆；肽，例如，胞壁酰二肽、二甲基甘氨酸、促吞噬肽；免疫刺激復合物；油乳劑(包括，但不限于，具有亞微米范圍油滴的水包油乳劑，諸如美國專利號5,961,970、4,073,943和4,168,308所公開的那些)；脂多糖例如MPL⑧和礦質凝膠。本發明的抗原還可摻入脂質體、脂質雙層巻(cochleates)、可生物降解的聚合物例如聚-丙交酯、聚-乙交酯和聚-丙交酯-共-乙交酯，或ISCOMS(免疫刺激復合物)，而且還可以利用補充性活性成分。可代謝的脂質乳劑，例如英脫利匹特(Intralipid)或力保肪寧(Lipofundin),還可用作媒介物，用于以WO97/02016(其全部內容通過引用結合入本文)中所公開的方式接種。因為已知這些材料引起Thl向Th2細胞因子的轉換，所以對于本發明的目的而言這種脂質乳劑是有利的。這些脂質乳劑可配制成水包油的亞微米乳劑，如US5,961,970中所公開的。本發明的蛋白質和肽抗原可被偶聯至白蛋白或者其他的栽運體分子，以便調整或提高免疫應答，對于疫苗領域的普通技術人員而言，所有這些都是熟知的。另一方面，本發明提供了一種治療T細胞介導炎性疾病的方法，其中所述方法包括為有相應需要的個體施用治療性組合物，該組合物含有本發明的免疫原，如這里所詳述的。另一方面，本發明提供了一種預防T細胞介導炎性疾病發展的方法，本發明的免疫原，如這里所詳述的。另一方面，本發明提供了一種預防或治療T細胞介導炎性疾病發展的方法，其中所述方法包括為有相應需要的個體施用治療性組合物，該組合物含有T細胞受體鏈恒定區或其活性片段，如這里所詳述的。應當理解，預防或治療疾病的方法還可以纟皮描述為針對所述疾病4姿種疫苗的方法。另一方面，本發明提供了一種增強有相應需要的受治療者中抗活化型T細胞活性的方法，該方法包括為有相應需要的受治療者施用治療有效量的本發明疫苗組合物，如這里所詳述的。另一方面，本發明涉及免疫原用于制備疫苗的用途，該免疫原選自由以下所纟且成的組(i)T細胞受體(TCR)鏈恒定區，(ii)包含TCR鏈恒定區的免疫原性片段的肽；及(iii)其類似物、衍生物和鹽。在各種實施方案中，疫苗在治療T細胞介導的炎性疾病方面、在預防T細胞介導的炎性疾病發展方面和/或在增強有相應需要的受治療者中抗活化型T細胞活性方面是有用的。在一種實施方案中，肽或蛋白質應當以醫學上有效量給藥至少一次，優選地在診斷后不久。蛋白質或肽還可以再給藥兩次，優選地在初次給藥后一個月和六個月的時候，以便于為患者提供加強劑量。在某些實施方案中，在出現疾病癥狀前對受治療者施用所述免疫原。在其他實施方案中，在出現疾病癥狀后對受治療者施用所述免疫原。可以用各種途徑對人或動物施用疫苗，包括但不限于胃腸外、皮內、經皮(例如通過應用緩慢釋放的聚合物)、肌內、腹膜內、靜脈內、皮下、口服和鼻腔內的給藥途徑，根據本領域內熟知的方案。本發明的疫苗組合物是以適于在所述受治療者中引起免疫應答的劑量給藥的。TCR恒定區抗原的特定劑量取決于待治療受治療者的年齡、體重和醫學的病癥、以及抗原的特性和給藥的方法。熟練的技工可很容易地確定適合的劑量。人肌內、皮下和口服接種的優選劑量為約50嗎至約IOOmg之間，優選地200貼至約40mg之間，以及更優選地約500jLig至約10mg之間。為了適應本發明的疫苗，對用傳統載運體抗原所確立的劑量范圍進行調節和處理完全在本領域技術人員的能力之內。DNA接種和相關的方法根據本發明，現在披露，通過應用編碼T細胞受體鏈恒定區、或者其活性片段或同系物的DNA疫苗而治療或預防T細胞介導的炎性疾病是可能的。本發明首次公開了，用DNA疫苗進行的接種抑制T細胞介導的炎癥從而引起抗活化型T細胞應答，該DNA疫苗包含編碼T細胞受體鏈恒定區的核苷酸。不期望被任何理論或作用機理所束縛，這表明，通過編碼T細胞受體鏈恒定區的核酸預防或改善T細胞介導的自身免疫疾病，可能是與在應答T細胞所分泌的細胞因子的轉換而不是自身免疫T細胞增殖的抑制相關。DNA接種用于產生細胞免疫應答的用途是特別有利的。它提供了一種有效的治療性組合物，使得用潛在有毒的蛋白質能安全地治療動物。不期望受任何理論或作用機制所束縛，編碼T細胞受體鏈恒定區或其活性片段的核酸分子的表達導致了局部生成T細胞受體鏈恒定區或者活性片段，籍本發明的治療性組合物可提供T細胞受體鏈恒定區或其活性片段的長期表達。這種長期表達允許維持有效的而無毒的被編碼蛋白質或活性片段的劑量，以治療疾病，并且限制了治療動物所需的治療性組合物的給藥頻率。另外，由于毒性較低，使得本發明的治療性組合物可用于重復性治療。本發明還涉及重組構建體的用途，所述的重組構建體包含編碼T細胞受體鏈恒定區或其活性片段的、分離的核酸序列，以便于引起抗活化型T細胞應答。這種應答是例如在T細胞介導的自身免疫疾病中所需要的，在這種疾病中抗活化型T細胞與自身免疫T細胞之間的平衡被打破。編碼T細胞受體各種鏈恒定區及其活性片段的、分離的核酸序列可包括DNA、RNA,或者DNA或RNA的衍生物。編碼T細胞受體鏈恒定區的、分離的核酸序列可從它的天然來源獲得，作為全部的(即，完整的)基因或其一部分。核酸分子還可應用重組DNA技術(例如，聚合酶鏈式反應(PCR)擴增、克隆)或化學合成而生產。核酸序列包括天然的核酸序列及其同系物，包括但不限于天然的等位基因變體以及修飾的核酸序列，其中核苷酸以如下方式插入、缺失、置換、和/或翻轉這些修飾基本上不妨礙核酸分子編碼本發明T細胞受體功能恒定區或其活性片段的能力。核酸序列同系物可應用本領域技術人員已知的多種方法(參見，例如，Sambrook等，《分子的克隆實驗手冊》(MolecularCloning:ALaboratoryManual),冷泉港出版社(ColdSpringHarborLabsPress),1989年)而生產。例如，核酸序列可應用各種技術修飾，包括但不限于經典的誘變技術和重組DNA技術，諸如定點誘變、核酸分子的化學處理從而誘導突變、核酸片段的限制性酶切、核酸片段的連接、核酸序列選定區的聚合酶鏈式反應(PCR)擴增和/或誘變、寡核苷酸混合物的合成以及混合物基團的連接從而"構建，，核酸分子的混合物和它們的組合。核酸分子同系物可以從修飾核酸的混合物選取，憑借篩選核酸編碼蛋白質的功能。本發明的一種實施方案是一種分離的核酸序列，其編碼至少一部分的T細胞受體鏈恒定區、或者T細胞受體鏈恒定區的同系物。如這里所用的，"至少一部分的T細胞受體鏈恒定區"是指能夠增加抗活化型T細胞應答的T細胞受體a或P或y或S鏈的恒定區的部分。在一種優選的實施方案中，本發明的核酸序列編碼T細胞受體鏈恒定區的全部編碼區。或者，核酸序列編碼衍生自T細胞受體鏈恒定區的、顯示MHC-II結合基序的肽。如這里所用的，T細胞受體鏈恒定區的同系物是具有一種氨基酸序列的蛋白質或肽，該氨基酸序列與天然的氨基酸序列非常相似，編碼該同系物的核酸序列編碼能夠增加抗活化型T細胞應答的蛋白質或肽。在一種特定實施方案中，本發明提供了分離的和重組的核酸序列、包含它們的重組構建體及其DNA疫苗，該重組核酸序列編碼至少一種具有SEQIDNO:l-146和157-167中任何一個所給出的氨基酸序列的肽。在另一種實施方案中，本發明提供了一種編碼融合肽的核酸序列，該融合肽衍生自T細胞受體(TCR)鏈恒定區，包含了多個衍生自至少一個TCR恒定區的免疫原性決定子。在一種特定實施方案中，肽包含SEQIDNO:157-167中任何一個所給出的氨基酸序列。在另一種實施方案中，本發明提供了一種編碼融合肽的核酸序列，該融合肽衍生自TCR鏈恒定區，包含了多個衍生自至少一個TCR恒定區的肽序列，該肽包含多個主要組織相容性復合體(MHC)-II結合基序。在特定實施方案中，至少一種衍生自至少一個TCR恒定區的肽序列包含SEQIDNO:l-146中任何一個所給出的氨基酸序列及其類似物和衍生物。多核苷酸或寡核苷酸序列可以容易地從蛋白質或肽的遺傳密碼推導出；但是，必須考慮到密碼的簡并。例如，非限定性地，SEQ1DNO:183-193表示的寡核香酸序列編碼SEQIDNO:157-167(參見表14)的免疫原性肽。但是，本發明的核S臾序列還包括這些序列一一由于遺傳密碼而被簡并的，本領域的普通技術人員可以輕易確定的。在下面的實施例中給出了編碼人TCR鏈恒定區的核酸序列，并且用SEQIDNO:176-182表示。應當理解的是，本發明進一步地包括從這些序列等位基因變體衍生的核酸序列。本發明包括操作連接至一種或多種轉錄控制序列的本發明核酸序列，以形成重組分子。用語"操作連接"是指以一定方式將核酸序列連接至轉錄控制序列，這樣當被轉染(即，被轉化、被轉導或被轉染)至宿主細胞時該分子能夠4皮表達。轉錄控制序列是控制轉錄的啟動、延長和終止的序列。特別重要的轉錄控制序列是控制轉錄啟動的那些，例如啟動子、增強子、操作子和阻抑蛋白序列。合適的轉錄控制序列包括能在至少一種本發明的重組細胞中起作用的任何轉錄控制序列。對于本領域的技術人員而言，許多這樣的轉錄控制序列是已知的。優選的轉錄控制序列包括在動物、細菌、蠕蟲、昆蟲細胞中優選地在動物細胞中起作用的那些。更優選的轉錄控制序列包括，但不限于RSV控制序列、CMV控制序列、逆轉錄病毒LTR序列、SV-40控制序列和p-肌動蛋白控制序列以及能夠在真核細胞中控制基因表達的其他序列。另外的合適轉錄控制序列包括組織特異性啟動子和增強子(例如，T細胞特異性增強子和啟動子)。本發明的轉錄控制序列還可包括天然存在的轉錄控制序列，天然地與編碼本發明T細胞受體鏈或者其衍生活性肽的基因相關。根據在所述優選的實施方案中更進一步的特征，重組構建體是真核表達載體。根據在所述特定實施方案中更進一步的特征，表達載體選自由pcDNA3、pcDNA3.1(+/-)、pZeoSV2(+/-)、pSec丁ag2、pDisplay、pEF/myc/cyto、pCMV/myc/cyto、pCR3.1、pCI、pBK證RSV、pBK-CMV、pTRES以及它們的書f生物所纟且成的纟且。根據本發明，宿主細胞可在體內(即，在動物中)或在活體外(即，在動物外面)祐」轉染。將核酸分子轉染至宿主細胞內可以用籍此可將核酸分子插入細胞的任何方法來實現。轉染技術包括，但不限于轉染、電穿孔、顯微注射、脂質轉染、吸附以及原生質體融合。優選的體內轉染宿主細胞的方法包括脂質轉染和吸附。本領域的技術人員可以認識到，通過操控例如宿主細胞內核酸分子的拷貝數、這些核酸分子被轉錄的效率、得到的轉錄子被翻譯的效率以及翻譯后修飾的效率，應用重組DNA技術可提高被轉染核酸分子的表達。關于增加本發明核酸分子表達方面有用的重組技術包括，但不限于將核酸分子操作連接至高拷貝數的質粒、將核酸分子整合至一種或多種的宿主細胞染色體、將載體穩定性序列添加至質粒、轉錄控制信號(例如，啟動子、操作子、增強子)的置換或修飾、翻譯控制信號(例如，核糖體結合位點，Shine-Dalgarno序列)的置換或修飾、本發明的核酸分子修飾為相應的宿主密碼子使用以及使轉錄子不穩定的序列缺失。本發明被表達重組蛋白質的活性可通過使編碼這種蛋白質的核酸分子片段化、修飾或者衍生化而得到提高。根據本發明的另一方面，本發明提供了一種適于實現本發明DNA接種方法的藥物組合物。該組合物包括重組構建體和藥學上可接受的載運體，該重組構建體包含編碼T細胞受體鏈、它們衍生的活性肽或者它們的類似物的分離核酸序列，該核酸序列操作連接至一種或多種的轉錄控制序列。在一種實施方案中，本發明提供了一種DNA疫苗組合物，其包含(a)至少一種藥學上可接受的載運體；和(b)至少一種重組構建體，該重組構建體包含編碼至少一種選自由以下所組成的組的免疫原的分離核酸序列(i)T細胞受體(TCR)鏈恒定區；和(ii)包含TCR鏈恒定區的免疫原性片段的肽，其中該核酸序列操作連接至一種或多種的轉錄控制序列。在本發明的另一種實施方案中，組合物在治療如上述T細胞介導的炎性疾病方面是有用的。對需要所述治療的個體，施用本發明的DNA疫苗組合物。根據在上述優選實施方案中的更進一步特征，個體選自由人類、犬、貓、綿羊、牛、馬和豬組成的組。在本發明的另一種實施方案中，DNA疫苗組合物進一步包含藥學上可接受的載運體。關于DNA疫苗，"載運體"是指適合作為媒介物向體內適宜位點遞送本發明核酸序列的任何物質。這樣，載運體可發揮如治療性組合物的藥學上可接受賦形劑的作用，該組合物含有本發明的核酸分子。優選的載運體能夠保持本發明的核酸分子為如下形式核酸分子剛到達細胞，該核酸分子就能夠進入細胞而且被該細胞表達。用于本發明DNA疫苗的載集(formularies)(這里稱作非靶向載運體)；和(2)將核酸分子遞送至動物或特定細胞內的特定位點的賦形劑或者處方集(即，靶向載運體)。非耙向載運體的實例包括，但不限于水、磷酸鹽緩沖鹽水、林格氏溶液、葡萄糖溶液、含血清的溶液、漢克氏溶液(Hank'ssolution)、其他含水的生理平衡溶液、油、酯和多元醇。含水的載運體可包含接近接受者生理條件(例如通過提高化學穩定性和等滲性)所需要的、適合的輔助性物質。適合的輔助性物質包括，例如，乙酸鈉、氯化鈉、乳酸鈉、氯化鉀、氯化鋦、以及用于產生磷酸鹽緩沖液的其他物質、Tris緩沖液以及碳酸氫鹽緩沖液。輔助性物質還可包括防腐劑，諸如硫柳汞、間-和鄰曱酚、福爾馬林和卡醇。用于氣溶膠的優選輔助性物質包括對動物無毒的表面活性物質，例如，含有約六個至約二十個碳原子的脂肪酸酯或部分酯。酯的實例包括己酸、辛酸、月桂酸、棕櫚酸、硬脂酸、亞油酸、亞麻酸、油酸異構酸(olesteric)，以及油酸。其他的載運體包括與例如生物射擊槍(biolisticgun)透過皮膚一起使用的金屬顆粒(例如，金顆粒)。本發明的治療性組合物可用常規的方法進行消毒。耙向載運體在這里是指"遞送媒介物"。本發明的遞送媒介物能夠將本發明的治療性組合物遞送至動物內的靶點。"靶點"是指動物內的一個位點，人們渴望向其遞送治療性組合物。例如，靶點可以是發炎的區域，應用脂質體或其他的遞送媒介物通過直接注射或遞送而被靶向的。遞送媒介物的實例包括，但不限于人造的和天然的含脂質的遞送媒介物。天然含脂質的遞送媒介物包括細胞和細胞膜。人工含脂質的遞送媒介物包括脂質體和膠束。本發明的遞送媒介物可被修飾為靶向動物內特定位點，籍此在那個位點上尋靶和利用本發明的核酸分子。適合的修飾包括操控遞送媒介物脂質部分的化學配方(chemicalformula)和/或將能夠特異性地將遞送纟某介物靶向優選位點(例如優選細胞類型)的化合物引入媒介物中。特異性靶向是指，使遞送媒介物通過媒介物中化合物與細胞表面分子的相互作用而結合至特定細胞。適合的把向化合物包括能夠選擇性地(即，特異性地)結合特定位點上另一個分子的配體。這種配體的實例包括抗體、抗原、受體以及受體配體。例如，可將癌細胞表面上發現的抗原特異性抗體引入脂質體遞送A某介物的外表面上，從而將遞送+某介物靶向于癌細胞。操控遞送々某介物脂質部分的化學配方，可調整遞送4某介物的細胞外或細胞內靶向。例如，可將一種化學品添加至脂質體的脂質配方，改變脂質體的脂質雙層電荷，這樣脂質體與具有特定電荷特征的特定細胞融合。本發明優選的遞送媒介物是脂質體。脂質體能夠在動物中保持穩定充足的時間，使本發明的核酸序列遞送至動物內優選的位點。本發明的脂質體優選地在動物內已給藥至少約30分鐘是穩定的，更優選地至少約l小時和進一步更優選地至少約24小時。本發明的脂質體包含一種脂質組合物，其能夠將本發明的核酸分子靶向于在動物內的特定或選定位點。優選地，脂質體的脂質組合物能夠靶向于動物的任何器官，更優選地靶向于動物的肺部、肝臟、脾臟、心腦、淋巴結和皮膚，以及進一步更優選地靶向于動物的肺部。本發明的脂質體包含一種脂質組合物，其能夠與靶向細胞的質膜融合，從而將核酸分子遞送至細胞內。優選地，本發明脂質體的轉染效率為每16納摩爾(nmol)被遞送至約106個細胞的脂質體約0.5微克(嗎)的DNA,更優選地，每16nmol被遞送至約10M"細胞的脂質體約1.0貼的DNA，和進一步更優選地，每16nmol被遞送至約l()S個細胞的脂質體約2.0jxg的DNA。本發明優選的脂質體直徑為在約100至500納米(nm)之間，更優選地在約150至450nm之間，和進一步更優選地在約200至400nm之間。適于本發明應用的脂質體包括任何脂質體。本發明優選的脂質體包括在例如本領域技術人員已知的基因遞送方法中通常使用的那些脂質體。更優選的脂質體包括具有多陽離子脂質組合物的脂質體和/或具有被軛合至聚乙二醇的膽固醇骨架的脂質體。應用本領域的標準方法，可以實現用本發明的核酸序列復合脂質體。待添加至脂質體的、適當濃度的本發明核酸分子包含有效地向細胞遞送足夠量核酸分子的濃度，這樣，該細胞能產生足夠量的、T細胞受體鏈恒定區或其衍生的活性肽，從而以理想的方式調節效應器細胞的免疫性。優選地，將約O.l貼至IO昭范圍的本發明核酸序列與約8nmol脂質體組合，更優選地，將約0.5叱至5貼范圍的核酸分子與約8nmol脂質體組合，和進一步更優選地，將約l.O叫的核酸分子與約8nmol脂質體組合。另一種優選的遞送i某介物包括重組病毒顆粒疫苗。本發明的重組病毒顆粒疫苗包括本發明的治療性組合物，其中組合物中所含的重組分子^1包裝在病毒衣殼中，使得DNA進入細胞，于^JDNA在細胞中被表達。可以使用許多重組病毒顆粒，包括，但不限于基于曱病毒、痘病毒、腺病毒、皰滲病毒、沙粒病毒和逆轉錄病毒的那些。另一種優選的遞送i某介物包括重組細胞疫苗。本發明優選的重組細胞疫苗包括細胞疫苗，其中異體的(即，細胞是衍生自非患者的來源，但是與患者是組織型相容的)、自體的(即，細胞是從患者中分離的)細胞用治療性組合物中所含有的重組分子進行轉染、照射并且給藥至患者，通過例如皮內、靜脈內或皮下注射。通過細胞疫苗而給藥的治療性組合物，包括沒有載運體的本發明重組分子。為了治療患病的動物，以有效的方式將本發明的DNA疫苗組合物給藥至動物，這樣該組合物能夠治療動物使其祛除疾病。例如，重組分子，當以有效的方式被給藥至動物時，能夠剌激效應器細胞免疫性，這足以減輕折磨動物的疾病。根據本發明，疾病的治療是指減輕疾病和/或預防由原發性疾病發生所造成的繼發性疾病的發展。一種有效的給藥方案(即，以有效的方式施用DNA疫苗組合物)包括治療疾病的適宜劑量參數和給藥模式。對于特定的疾病，有效的劑量參數和給藥模式可應用本領域中標準的方法而確定。這種方法包括，例如，確定存活率、副作用(即，毒性)和疾病的進展和衰退。特別地，當治療炎性疾病時，劑量參數的有效性和本發明治療性組合物的給藥模式可用評價應答率來確定。這種應答率是指在患者群體中具有部分或者全部緩解反應的被治療患者的百分數。根據本發明，適宜的單劑量規格是指這樣的劑量，當在適當的時段內給藥一次或多次時能夠治療患病動物。劑量可根據所治療的疾病而變化。劑量，以便于基于動物的大小而確定用于系統性給藥的、適當的單劑量規格。治療炎性疾病的治療性組合物的適合單劑量是指足量的編碼本發明免疫原的序列，乂人而在重組分子轉染至細胞內之后減少，和優選地消除T細胞介導的炎性疾病。編碼本發明免疫原的重組分子優選的單劑量是指這樣的量，當被轉染至靶細胞群體時導致每個被轉染的細胞產生約250飛克(fg)至約l嗎，優選地約500fg至約500皮克(pg)，和更優選地約lpg至約100pg的T細胞受體鏈恒定區或者其衍生的活性肽。43與脂質體復合的、編碼本發明免疫原的重組分子優選的單劑量為，每800nmol脂質體約100嗎的總DNA至每16微摩爾(pmol)脂質體約2mg的總重組分子，更優選地，每1.2pmol脂質體約150jig至每8pmol脂質體約lmg的總重組分子，和進一步更優選地，每2pmol脂質體約200嗎至每3.2pmol脂質體約400昭的總重組分子。以非靶向載運體對動物給藥的、編碼本發明免疫原的重組分子優選的單劑量為，每kg體重約12.5pg至約20mg的總重組分子，更優選地，每kg體重約25貼至約10mg的總重組分子，和進一步更優選地，每kg體重約125嗎至約2mg的總重組分子。對于本領域的技術人員而言，顯而易見的是，對動物給藥次數是取決于疾病的程度和個體患者對治療的應答。因此，適當給藥次數包括引起疾病衰退所需的任何數目。優選的方案是每月一次的單劑量給藥(如上所述)，持續達約1年。包含在非靶向的載運體中或者與脂質體復合的、編碼本發明免疫原的重組分子的治療性組合物優選的給藥次數為，每名患者約1次至約10次給藥，優選地，每名患者約2次至約8次給藥，和進一步更優選地，每名患者約3次至約5次給藥。優選地，這種給藥規定為每2周一次直至衰減的征兆出現，然后每月一次直至疾病消失。對動物以一定的方式施用DNA疫苗組合物，使得本發明的被給藥重組分子能夠在待治療疾病的動物中表達為治療性蛋白質。對動物以多種方法施用DNA疫苗組合物，該方法包括，^旦不限于組合物的局部纟會藥至動物中位點，以及系統性給藥。經局部給藥而被遞送的DNA疫苗組合物包括(a)在非靶向載運體中的本發明重組分子(例如，諸如"棵的"DNA分子，如所教導的，例如在Wolff等，1990,Science247,1465-1468);和(b)被復合至本發明遞送々某介物的、本發明重組分子。用于局部給藥的適宜遞送媒介物包括脂質體。用于局部給藥的遞送4某介物可進一步地包括使4某介物靶向于特定位點的配體。在系統給藥中有用的DNA疫苗組合物，包括被復合至本發明靶向遞送媒介物的、本發明的重組分子。用于系統性給藥的適合遞送媒介物包括脂質體，該脂質體包含使々某介物靶向于特定位點的配體。系統性給藥是特別有利的，當器官，特別是難于到達的器官(例如，心臟、脾臟、肺部或肝臟)是治療靶點時。優選的系統性給藥方法，包括靜脈內注射、氣溶膠、口服以及經皮的(局部的)遞送。靜脈內注射可以應用本領域內的標準方法(參見，例如，Stribling等，Proc.Natl.Acad.Sd.USA189:11277-11281,1992,這里通過引用將其全部內容結合入本文)實施。口ill遞送可以用本發明的DNA疫苗組合物復合至能夠抵抗動物腸道內消化酶降解的載運體上而實施。這種載運體的實例包括塑料膠嚢或片劑，諸如本領域中所知的那些。局部遞送可以用能夠透過皮膚的親脂性化學試劑(例如，DMSO)與本發明的治療性組合物混合而實施。本發明的另一種實施方案是一種抑制動物中T細胞活性的方法，該方法包括對動物施用有效量的治療性組合物，該組合物包含(a)棵核酸分子，其編碼T細胞受體鏈恒定區或者其衍生的活性肽或者其類似物；和(b)藥學上可接受的載運體，其中該核酸分子操作連接至轉錄控制序列，而且其中的治療性組合物-故靶向于在包含過量T細胞活性的動物中的位點。這里詳細地公開了在本發明的治療方法中有用的、本發明治療性組合物的適宜實施方案、單劑量規格、給藥次數以及給藥的模式。本發明的DNA疫苗組合物在治療自身免疫疾病方面同樣是有利的，其中組合物通過自體抗原(即，"自身"，而非外來抗原)抑制了T細胞的有害刺激。在DNA疫苗組合物中編碼本發明免疫原的重組分子，剛轉染至細胞，就產生T細胞受體鏈恒定區或者其衍生的活性肽，它們減少了自身免疫疾病中所涉及T細胞的有害活性。用于治療自身免疫疾病的優選治療性組合物包含編碼本發明免疫原的重組分子。用于治療自身免疫疾病的更優選治療性組合物包含編碼本發明免疫原的、與本發明非靶向載運體，優選地，鹽水或磷酸鹽緩沖鹽水相組合的重組分子。本發明的這種治療性組合物在治療自身免疫疾病方面是特別有用的，該疾病包括，但不限于多發性硬化癥、系統性紅斑狼瘡、重癥肌無力、類風濕關節炎、胰島素依賴型糖尿病、銀屑病、多發性關節炎、免疫介導的血管炎、免疫介導的腎小球腎炎、炎性神經病和結節病。將在非耙向載運體中的、編碼本發明抗原的重組分子對動物給藥以治療自身免疫疾病的單劑量為，每kg體重約12.5昭至約20mg的總重組分子，更優選地，每kg體重約25嗎至約10mg的總重組分子，和進一步更優選地，每kg體重約125昭至約2mg的總重組分子。將在非耙向載運體中的、編碼本發明抗原的重組分子對動物給藥以治療自身免疫疾病的給藥次數為，每6個月約注射一次，更優選地每3個月約一次，和更優選地每個月約一次。一種優選的、給藥本發明的DNA疫苗組合物以治療自身免疫疾病的方法是通過局部給藥，優選地直接注射而進行的。直接注射技術在治療自身免疫疾病中是特別重要的。優選地，將DNA疫苗組合物直接地注射至患者的肌細胞中，這導致延長表達(例如，數周至數月)本發明的重組分子。優選地，"棵DNA，，形式的本發明重組分子是通過直接注射至患者肌細胞中而給藥的。另一方面，本發明涉及重組構建體用于制備DNA疫苗的用途，該重組構建體包含編碼至少一種免疫原的、分離的核酸序列，該免疫原選自由以下所纟且成的纟且(i)T細胞受體(TCR)鏈恒定區，(ii)包含TCR鏈恒定區的免疫原性片段的肽；及(iv)其類似物、衍生物和鹽。在各種實施方案中，DNA疫苗在治療T細胞介導的炎性疾病方面、在預防T細胞介導的炎性疾病發展方面和/或在增強有相應需要的受治療者中抗活化型T細胞活性方面是有用的。T細胞疫苗及相關的方法可選地，根據本發明，可以應用T細胞接種。為了這個目的，本發明提供了一種用于預防或治療T細胞介導炎性疾病的方法，其包括下列步驟(a)從個體中獲得細胞；(b)在體外將細胞暴露于T細胞受體鏈恒定區或其活性片段；和(c)將被暴露的細胞再引入該個體。不希望被理論所束縛，在許多實施方式中，這樣增加了在所述個體中的抗活化型T細胞應答，籍此治療或預防該疾病。另一方面，本發明提供了一種藥物組合物，其包含減毒活化T細胞，該減毒活化T細胞在離體外^皮暴露于至少一種免疫原，該免疫原選自由以下所組成的組(i)T細胞受體(TCR)鏈恒定區；和(ii)包含TCR鏈恒定區的免疫原性片段的肽；及(iii)其類似物，衍生物和鹽。根據這個方面，這種T細胞疫苗(TCV)優選地包括細胞疫苗，其中異體的(即，細胞是衍生自非患者的來源，但是與患者是組織型相容的)或者自體的(即，細胞是從患者中分離的)細胞在體外被活化以誘導MHC-II原，減毒并對患者給藥，通過，例如，皮內、靜脈內或皮下的注射。在一種實施方案中，患者是人類。能夠激活T細胞的適宜抗原非特異性試劑是本領域中已知的，而且包括，但不限于，促分裂原如伴刀豆球蛋白A、植物血凝素和美洲商陸有絲分裂原。另外的活化試劑是對T細胞表面結構的抗體，包括但不限于，對CD3細胞表面分子的抗體、對CD2細胞表面分子的抗體、對CD28細胞表面分子的抗體、以及CD2或CD28的天然配體。其他的活化試劑包括佛波醇酯類，諸如乙酸佛波醇肉豆蔻酸酯(phorbolmyristateacetate),或者佛波醇酯與鉤離子載運體的組合，如離子霉素。同樣，T細胞活化試劑是對T細胞受體鏈的抗體。通過用這種試劑活化，T細胞上調各種表面標記，包括，但不限于MHC-II，并且可以在整個MHC-II中表達TCR恒定區表位，如這里所描迷的。本發明的T淋巴細胞活化步驟可以包括或者可以不包括向培養基添加T細胞生長因子或刺激因子，諸如，例如，IL-1、IL-2或IL-4，用于部分或全部的活化間隔。減毒T淋巴細胞的處理，可包括，但不限于，或X-照射，或者用絲裂霉素C處理，根據本發明，還可以使用本領域熟知的方法(Ben-Nun，等，1987,Holoshitz等，1983)。在一種實施方案中，細胞是通過曝露于Y-照射而減毒的(2000-10000拉德)。另一方面，本發明提供了一種治療或預防有相應需要的受治療者中T細胞介導病理的方法，包括(a)從受治療者或者從與所述受治療者組織相容的供體中分離T細胞；(b)在活體外活化T細胞，以便誘導主要組織相容性復合體(MHC)II表達；(c)將所述活化的細胞暴露于本發明的免疫原；(d)減毒所述的T細胞；和(e)將所述細胞引入受治療者中，所述細胞的量足以在所述受治療者中誘導抗活化型應答。待引入受治療者中的細胞有效量可從動物模型試驗生物檢驗或細胞外推。載有已減毒TCR恒定區衍生肽的T細胞適宜量優選為每次給藥在106-108個細胞之間。在其他的實施方案中，可將其他適宜的已減毒抗原呈遞細胞(APC)暴露于本發明的肽而且對受治療者給藥。這種APC能夠將本發明的肽以抗原-MHCII類復合體的形式，以免疫系統的特異性效應器細胞可識別的方式而呈遞，并且籍此誘導對被呈遞抗原的有效細胞免疫應答。適宜的細胞群體可以是例如外周血單個核的細胞及其純化的APC諸如巨噬細胞、B-細胞和樹突狀細胞。定區衍生肽特異性抗活化型細胞的方法。抗原特異性細胞系的產生是在本領域技術人員的能力范圍內，而且目前是應用于治療性TCV的開發(參見，例如，Achiron等，2004)。對于適于過繼轉移TCV的、本發明免疫原特異性抗活化型細胞的產生，第一群體的T細胞在第二群體TCR恒定區衍生的、載有肽的減毒活化T細胞或者如上所述的其他專業APC存在下經孵化而被活化。在用第一T細胞群體孵化前，這種減毒T細胞或APC可以用TCR恒定區衍生的肽孵化，或者在TCR恒定區衍生的肽存在下用第一T細胞群體孵化。在笫一群體中存在的、TCR恒定區衍生肽特異性抗活化型T細胞識別在第二群體MHC-II分子上存在的TCR恒定區表位。因此，應當理解為，所用的兩種細胞群體都是彼此以及與需要所述治療患者組織類型相容的(組織相容的)。有利地，這種活化步驟至少可被重復一次(而且通常可實施2-3次)，目的是使所得到的用于期望肽特異性抗活化型細胞的T細胞群體富集。方法可任選地進一步包括一個以上的步驟，擴增所得到的肽特異性抗活化型、已富集的T細胞群體，通過例如在IL-2的存在下培養。然后，將所得到的T細胞群體對所述受治療者給藥，以足以在所述受治療者中誘導抗活化型應答的量。TCR恒定區衍生肽特異性抗活化型富集T細胞的適當量優選地為每次給藥10:3x107個細胞。診斷組合物和方法在其他的實施方案中，本發明的新肽用于診斷與對這些肽免疫應答相關的病癥。因此，本發明提供了診斷方法，通過測定受治療者免疫球蛋白特異性結合含有本發明肽的抗原探針的能力而實現，其中這種能力是病癥的指示，以及在這些方法中所用的組合物和試劑盒。在一種實施方案中，本發明提供了一種診斷與有相應需要的受治療者免疫應答相關病癥的方法，該方法包括d)從受治療者中獲得含抗體的生物學樣品；e)在形成抗原-抗體復合物的條件下，將樣品與抗原探針接觸，抗原探針包含具有SEQIDNO:l-146和157-167中任何一個所給出的氨基酸序列及其類似物、衍生物和鹽的肽；f)測定至少一種由受治療者獲得的抗體特異性結合抗原探針的能力；其中該能力是病癥的指示。在另一種實施方案中，通過定量特異性抗原-抗體復合物的形成可以進行抗體特異性結合抗原探針能力的檢測。如這里所用的術語"特異性結合"是指抗體與抗原探針的結合不會被存在的無關分子竟爭性抑制。在某些實施方案中，所述的病癥是與增加的T細胞介導的應答相關的。在某些特定實施方案中，所述病癥是與增加T細胞活性相關的。在各種實施方案中，增加的T細胞介導免疫應答是一種有害的免疫應答，或者，在備選的實施方案中，是一種保護性免疫應答。在另一種實施方案中，所述的病癥是T細胞介導的炎性疾病。在另一種特定實施方案中，所述的病癥是與增加的抗活化型T細胞活性相關的。優選地，本發明的方法是通過測定本發明肽特異性結合>^人受治療者中分離到的IgG同種型抗體的能力而進行的。從受治療者獲得含有適宜抗體生物樣品的方法是在本領域技術人員能力范圍內的。通常適宜的樣品包括全血及其衍生的產物，例如血漿和血清。在其他的實施方案中，可以使用其他含有抗體的樣品，例如尿液和唾液樣品。在下面的實施例12中提供了獲得人血清樣品的非限定性實例。在某些實施方案中，通過在酶聯免疫吸附分析(ELISA)、酶免疫斑點分析、一皮動血凝分析(例如，PHA試驗)、抗體-肽-抗體三明治分析、肽-抗體-抗原三明治分析或者其他已知的免疫分析中，將它們用作測試化學試劑，可將根據本發明所制備的肽和肽組合物用于診斷T細胞介導的病理。根據本發明，任何適合的免疫分析都可與受治療者的肽一起使用。對于本領域的普通技術人員而言，這種技術是熟知的，而且在許多標準免疫學手冊和教科書中已進行了描述。在一種特定實施方案中，免疫分析是使用以本發明的肽組合物涂覆的固相的ELISA。例如，這種試劑盒可包含固定有本發明肽的固相和能夠識別待檢測抗體非可變區的標記抗體，例如標記抗人Fab。試劑盒還可以包含使用試劑盒的說明書和容納試劑盒材料的容器。可以使用任何常規的標記或標記物，例如放射同位素、酶、發色團或熒光團。典型的放射性同位素是碘-125或硫-35。用于該目的的典型的酶包括辣根過氧化酶、辣根半乳糖普酶和堿性磷酸酶。在某些實施方案中，抗原探針包括多種抗原探針，其包含至少一種本發明的肽。在某些優選的實施方案中，使用基于抗原探針陣列的方法可以進行抗體特異性結合抗原探針能力的測定。優選地，將適當稀釋的受治療者血清與陣列孵育以使在血清中所含抗體與固定的抗原探針之間特異性結合，從陣列中洗去未結合的血清，將洗滌的陣列與可檢測標記物軛合的所需同種型抗體的配體一起孵育，從陣列中洗掉未結合的標記物，并測量與每個抗原4笨針結合的標記物的水平。在隨后的實施例部分以及在本領域的文獻中提供了大量的指導，用于實施基于陣列測定受治療者抗體特異性結合至抗原，如本發明抗原探針的能力的方法。在診斷肺癌中使用基于抗原陣列方法的非限定性實例提供在下面的實施例12中。目前已開發了各種方法用于制備適于本發明方法的陣列。當前工藝水平的方法包括使用機器人裝置將包含抗原探針的不同溶液涂覆或"點"于在平面支撐物表面上精密隔開的特定可尋址的位置，平面支撐物通常是玻璃支撐物，例如顯微鏡的載玻片，隨后通過適宜的熱和/或化學處理進行加工使得抗原探針附著于支撐物的表面。適宜的支撐物還可包括硅酮、硝基纖維素、紙、纖維類支撐物等。優選地，附著至陣列的特定可尋址的位置上的本發明每個抗原探針，或者不同亞組的抗原探針獨立地附著于陣列的至少兩個，更優選地至少三個分開的特定可尋址位置上以產生統計學上有力的數據。除了本發明的抗原探針以外，陣列還可有利地包括對照抗原探針。這種對照抗原探針可包括標準化對照探針。從標準化對照探針獲得的信號提供了結合條件、標記物強度、"讀取"效率以及可引起給定結合抗體-探針配體相互作用信號變化的其他因素變化的對照。例如，從抗原探針陣列的所有其他抗原探針讀取的信號，例如熒光強度，可與用來自標準化對照探針的信號(例如，熒光強度)分開，籍此使測量標準化。標準化對照探針可結合至抗原探針陣列的各種可尋址位置以控制抗體-配體探針效率的空間變化。優選地，標準化對照探針位于陣列的角落或邊緣以控制邊緣效應，也可在陣列中部。標記的抗體配體可以是任何適宜類型的抗體配體。優選地，抗體配體是一種抗體，它能夠特異性結合所用受治療者抗體的Fc部分。例如，在受治療者的抗體是IgG同種型的情況下，抗體配體優選地是一種能夠特異性結合至受治療者IgG抗體Fc區的抗體。受治療者的抗體配體可^支輒合至任何類型的可^T測標記物。優選地，該標記物是一種熒光團，最優選Cy3。可選地，該熒光團可以是任何類型的熒光團，包括Cy5，異硫氰酸熒光素(FITC)、藻紅蛋白(PE)、若丹明、德克薩斯紅等。從商業供應商中可以廣泛地獲得適合的、軛合了熒光團的、特定同種型的抗體特異性抗體，而且充分確立了它們的生產方法。可以分離受治療者的抗體，根據應用和目的，用于以各種方式分析它們的抗原探針結合能力。當受治療者的抗體適于和便利地為血清或其稀釋物的形式時，在進行其特異性結合抗原探針能力的測試前，可將抗體進行所需程度的純化。使用受治療者的全部抗體、或者包含抗體可變區的受治療者的抗體片段都可實施本發明的方法。已對本發明進行了一般地描述，通過參考下面的實施例將更容易地理解本發明，實施例是為了舉例說明而提供的，并非意欲限制本發明。實施例如這里所用的，術語"pj3Cl"和"ppC2"是指T細胞受體恒定區(TCR-C)(3鏈的C1和C2變體分子的編碼序列。如這里所用的，術語"重組PC1"或"r(3Cl"和"重組l3C2"或"ii3C2"是指T細胞受體恒定區(TCR-C)(3鏈的重組C1和C2變體分子。卩Cl/2肽是衍生自T細胞受體(TCR)恒定區卩鏈的C1或C2變體分子的肽。動物在WeizmanInstitueofScience的動物飼養中心飼養雌性Lewis大鼠并在無病原條件下保持。接種實驗所用的是一至兩個月大的大鼠。實驗是在動物福利委員會監督和指導下而進行的。抗原和佐劑根據以上的描述，合成肽(Quintana爭2002)。所用的HSP65Mtl76-190肽處ESNTFGLQLELTEG(SEQIDNO:155)。C1和C2肽參見表l.純化的重組HSP65是由RuurdvanderZee教授(InstituteofInfectiousDiseasesandImmunology,FacultyofVeterinaryMedicine,Utrecht,TheNetherlands)饋贈的。CI和C2大鼠分子的卩鏈從pcDNA3被亞克隆至pQE-80L質粒(Qiagen)的BamHI/HindlII位點，使用標準的分子生物學技術進行細菌表達。根據制造商的說明書，表達C1和C2重組蛋白質(rpCl和rl3C2)并純化。從Difco(底特律，MI,美國)購買潛^"為V乂Yf^(M^&ra//a^)菌林H37Ra和不完全弗氏佐劑(IFA)。結核菌素純化蛋白質衍生物(PPD)是由StatensSeruminstitut(哥本哈根，丹麥)所提供的。卯清蛋白(OVA)和伴刀豆球蛋白A(ConA)購自Sigma(Rehovot,以色列)。DNA質粒和接種根據下面的方法而產生p(3Cl和ppC2載體。使用含有酶BamHI(寡核苷酸S'位)或Hindin(寡核苷酸3'位)限制性位點的特異性寡核苷酸，通過由Lewis大鼠淋巴結細胞制備的cDNA進行PCR來擴增fcr基因|3鏈的C1或C2區。然后，使用標準分子生物學技術，將擴增子克隆至pcDNA3或pQE載體中(Invitrogen,NV，Leek,荷蘭)。對質粒進行測序以確認正確插入cDNA并進行體外轉錄以檢查它們是功能性的。大規才莫地制備質粒DNA并且在用心臟毒素(Sigma,Rehovot,以色列)預處理后注射，如上所述(Quintana爭，2002)。筒而言之，用150嗎的pcDNA3、p(3Cl或pPC2在四頭肌處對大鼠接種三次(相對于AA誘導，在第40、26、12天)。用鱟阿米巴細胞裂解物(LimulusAmoebocyteLysate)檢查內毒素的水平，而且發現其總是低于體內使用可接受的水平(小于0.02EU/貼DNA)。在最后一次注射DNA后，誘導AA共12天。使用空白載體pcDNA3作為DNA接種的對照。AA誘導和評價如所述(Quintana等2002),每只大鼠使用1mg熱滅菌的Mt菌4朱H37Ra(Difco)誘導AA。每個實驗和對照組都包含至少8只大鼠。將AA誘導的當曰指定為第0天，通過直接觀察每只動物的所有4肢評價疾病的嚴重性。根據關節炎癥、發紅和變形的程度，規定每肢的相對得分為0至4;因此，單個動物的最大可能得分為16(Quintana爭2002)。顯示每個試驗組的平均AA得分(土SEM)。還通過用卡尺測量后肢的直徑對關節炎進行量化。在誘導的當日和26天后(位于AA高峰)進行測量；結果表示為每組中所有動物兩個數值之間差值的平均數±SEM。給疾病評分的人員不知道所述組的特征。試驗至少重復3次而且產生相似的結果。T細胞的增殖除非另有說明，如前所述(Quintana爭2002),T細胞增殖試驗是在誘導后第26天進行的，此時疾病處于其高峰，。簡而言之，將腿彎部的和腹股溝的淋巴結細胞(LNC)，以四份培養于200pl的圓底微量孔中(CostarCorp.,Cambridge,USA),每孔2x105個細胞，含有或不含有抗原。將T細胞分裂素伴刀豆球蛋白A(ConA)用作T細胞增殖的陽性對照。在5%。02的加濕空氣中在37。C孵育培養物，共96小時。通過摻入[甲基-3司-胸苷(Amersham,Buckinghamshire,UK:1^Ci/孔)檢測T細胞應答，在最后18小時內將其加入孔中。以含有抗原-或者分裂原的孔與只用培養基培養的對照孔的平均c.p.m.比率計算刺激指數(SI)。T細胞增殖試驗的結果表示為SI士SEM，SI<2的T細胞應答被認為是不顯著的。對于活化型刺激，使用Lewis大鼠2克隆-Lewis大鼠A2T細胞克隆，對肽Mtl76-190和p277克隆是特異性的，對肽HSP60殘基436-460是特異性的。用肽或重組蛋白接種給雌性Lewis大鼠ip單劑量lOO嗎在IFA中乳化的肽或重組蛋白，使其免疫。細胞的過繼轉移在肽接種后7天，或者在狀接種誘導AA后26天，從肽接種的大鼠制備脾細胞。在5。/。C02的加濕空氣中在37。C用2.5嗎/ml的ConA激活脾細胞(每ml107個細胞)，共48小時。用無菌PBS沖洗細胞，然后iv注射至未試驗的大鼠(每只大鼠5x107個細胞)。豸滋^Z:炎^C74'。對"A^接神餘i佐浙^^^^發明人及其同事以前證實了使用IL-2受體a鏈(CD25)的DNA接種抑制AA的發展(Mimran爭2004)。我們現在在pCDNA3載體中克隆了適合于DNA接種研究的大鼠T細胞受體(TCR)恒定區(3鏈的C1和C2變體分子。以這種方法，我們產生了ppCl和p(3C2接種構建體。將Lewis大鼠用pPCl或p(3C2接種，或者用pCDNA3作對照，并且誘導AA。圖1A顯示與已用pCDNA3對照接種的大鼠相比，用pPCl或pl3C2接種顯著(p<0.001)抑制關節炎。p(3Cl或pPC2接種的保護作用還反映在踝關節腫脹顯著減小(圖1B)。《滋多/2.*遞^^C7或/7;0C2擺并愛殺^而乂,A4好義篇^^€#吝為了研究與使用p(3Cl或pPC2的DNA接種抑制AA相關的免疫應答，我們分析了在誘導AA后26天免疫大鼠的T細胞應答。我們用多種已知與AA相關的分枝桿菌抗原HSP65、PPD和Mtl76-190體外刺激引流淋巴結細胞(LNC)。Mtl76-190肽含有HSP65的180-188表位，如vanEden爭所描述的，其可被能轉移AA的HSP65特異的T細胞克隆識別(vanEden爭1985)。我們還研究了針對重組PC1和重組(3C2，或者針對預計結合Lewis大鼠MHCIl類分子的pCl/2肽(參見表l)的免疫應答。谷胱甘肽-S-轉移酶(GST)作為對照抗原包括其中。試驗組中沒有表現出對GST的顯著應答，在其對伴刀豆球蛋白A(ConA)的應答方面，它們沒有不同(圖2B)。然而，使用p卩Cl或p!3C2構建體的DNA接種抑制AA是與T細胞對分枝桿菌抗原組(PPD,HSP65和Mtl76-190;圖2A-B)增殖性應答的上調有關。還發現這種T細胞增殖的提高伴隨著抑制關節炎的其他免疫治療(Mimran爭2004;Quintana爭2002;Quintana爭2003Hogervorst爭1991)。此外，圖2C顯示p(3Cl接種誘導針對SEQIDNO.149(MED12)肽的顯著應答。表l:大鼠C1和C2序列A義賓7T及-遂^伴W但定且r雄^郵遂欣"W季.卿/"鳳.J5"1dlktvtppkv§Jfeps§aeiadkqk§|lyclargffpdhvelswwvngkeirngvstd鵬61aykesnnityclssrlrvsapfwhnprnhfrcqvqfyglteed謂sedspkpv|gnisae121awgradcritsasyqqgyjsa他eiligklyav/vstlwmtmvkrkssr勿^《賴遂抓"32";促2/D纖'，1dlktvtppkvslfepseaeitdkqkatlvclargffpdhvelswwvngkeirngvstdpq61aykes皿ityclssrlrvsapfWh叩rnhfrcqvqfyglteed歴sedspkpvtgnisas121awgradegitsasyhqgvlsatilyeillgkatlvavlvsalvlmamvkkkns及放鑒定為AfWCJ/類潛合浙辨A^2、Affi2W2和C2C農，差f/d^s爭席潘迷'辨潛合差y^。Clvtppkv,epseaeiaSEQIDNO:147C2vtppkvdfepssaeitSEQIDNO:148M￡D"fC1"請鄉印v豐Z應fl，CldspkpvianisaeawgrSEQIDNO:149C2dspkpvlflnisaeawgrSEQIDNO:150C^CfC^757v/raa/v/附a附vfc/tJZCl一tlyvmtmvkrkssSEQIDNO:151C2一alxlmgnivkkknsSEQIDNO:152^滋多/,炎y^/^C7J^;0C2^DA^接^^淡法戎淡^^^吝為了證實使用pPCl或pPC2的接種誘導抗活化型T細胞，我們研究了接種后針對靜息的或激活的T細胞的增殖性應答。圖3顯示從ppCl或pPC2接種的大鼠中分離的LNC具有很強的抗活化型應答。在圖3A中，A-A2b表示激活的A2bT細胞克隆，而R-A2b表示靜息的A2bT細胞克隆。在圖3B中，A-p277表示激活的p277T細胞克隆，而R-p277表示靜息的p277T細胞克而產生，而不是由靜息T細胞產生。其滋多/4;炎^,逸C7、C2減CJ/2農好遂神押賴A4我們研究了使用重組C1(rpCl)或C2(r(3C2)、或者用Cl/2衍生的肽(表1)56的接種的免疫作用。給雌性Lewis大鼠ip單劑量100叱在IFA中的蛋白質或肽，七天后誘導AA。圖4顯示在用rpCl、rpC2接種的大鼠中(圖4A),或者用PC1/2肽N12(SEQIDNO:147)、MED12(SEQIDNO:149)或C2C(SEQIDNO:152)任何一個接種的大鼠中(圖4B)，疾病的嚴重性可被顯著地降低。因此，使用rpCl、rpC2或pCl/2肽的接種可特異性地抑制AA。實滋多/5;凝神義薦尹辨^"多為了研究C1/2接種對C1/2肽和對AA靶抗原的免疫應答的影響，我們用r(3Cl或rj3C2接種大鼠，然后誘導AA。在第26天，我們除去引流淋巴結，并測量T細胞對肽N12(SEQIDNO:147)、MED12(SEQIDNO:149)或C2C(SEQIDNO:152)、或者對分枝桿菌抗原的增殖性應答。圖5A顯示使用全部tfCl或r(3C2的接種誘導對TCR-C肽的增殖性應答；不存在對對照肽Mt3的應答。因此，Cl/2肽是免疫學上占優勢的。而且，使用rl3Cl或rpC2的接種，類似于使用p(3Cl或ppC2的DNA接種(參見圖2)也上調對分枝桿菌抗原的增殖性應答(圖5B)，這與關節炎的抑制有關(Mimran爭2004;Quintana爭2002;Quintana爭2003;Hogervorst爭1991)。在已用C1/2肽N12、MED12或C2C接種的大鼠中研究T細胞應答表明三種肽是免疫原性的；在免疫的大鼠中可檢測到對每種肽的顯著T細胞應答(圖6B)。此外，從肽免疫的大鼠中得到的LNC顯示對PPD增殖性應答的增加。從C2C-接種的大鼠中獲得的LNC也顯示對mtl80和HSP65增殖性應答的增加(圖6A)。試驗組沒有對OVA顯示顯著應答，而且它們在其對ConA的應答方面沒有不同。紹倏耕滲爭靜料膽移為了了解以DNA疫苗或以重組蛋白形式使用C1或C2的接種所觸發的AA抑制是否可以被激活的T細胞過繼性轉移，我們用p(3Cl、pPC2(圖7)、r(3Cl或rpC2(圖8)對大鼠接種，誘導AA，而且在誘導AA后第26天獲得了過繼轉移的脾細胞。用ConA體外激活脾細胞，并將其轉移至未實驗的大鼠中，用Mt激發大鼠三天后，注意AA的發展。通過使用C1或C2的接種的AA抑制可以被激活的T細胞過繼性地轉移，如在疾病嚴重性(圖7A和圖8A)和踝關節腫大(圖7B和圖犯)所反映的。子特異性，我們培養了抗N12、MED12和C2C肽的T細胞系，基于Reizis爭所述的結合基序，N12、MED12和C2C肽被鑒定為MHCI1類結合物。給雌性Lewis大鼠ip單劑量100昭在IFA中的肽，使其免疫，七天后AA被誘導。在第26天，制備LNC，而且通過用肽N12、MED12或C2C重復刺激產生特異性T細胞系，如Mor等所描述的。圖9表明在3個周期的刺激后，我們獲得了肽特異性細胞系N12-特異(圖9A)、嫌012-特異(圖98)和02(:-特異(圖9C)。每種細胞系與其被培養所對抗的肽反應，而且對其他Cl/2-衍生肽沒有顯示交叉反應性。此外，只有培養的抗MED12的細胞系可被給予r(3Cl或rpC2的APC激活，提示在MED12中所包含的表位在全長分子處理后可產生。C7/2*定f好r勿底秀種/A4為了了解與C1/2決定子反應的T細胞系是否可轉移AA抑制，我們在相對于AA誘導的第3、4和11天，ip轉移激活的細胞(15105個細胞/只大鼠)。作為對照，我們使用了培養的抗豚鼠髓磷脂堿性蛋白(BP10)的T細胞系。圖10顯示Cl/2決定子(N12,MED12或C2C)特異的T細胞系的接受者與對照細胞系BP10的接受者相比，顯現顯著輕微的疾病，如在疾病嚴重性(圖10A)和踝關節腫大(圖10B)所反映的。多滋辨^zcj/2決定子好r勿^,秀^淡;^r勿^辨增座我們研究了通過與激活的或靜息的T細胞系共同孵育而觸發的T細胞系對Cl/2決定子的增殖性應答。圖11A顯示N12、MED12和C2C細胞系當與激活的A2bT細胞孵育時會增殖。在存在封閉抗體下所完成的試驗說明對激活的T細胞的增殖應答可通過MHCII類、CD28和CD86的相互作用而介導(圖11B)。因此對于Cl/2決定子，T細胞系是抗活化型的。此外，我們觀察了針對從關節炎或未實驗的大鼠中分離的激活LNC的增殖應答。對于Cl/2決定子，當用先前用ConA(2.5pg/ml)激活的LNC激活時T細胞系增殖(圖12)。這種增殖可以用針對抗CD28和OX6的特異性抗體抑制。炎^J^^及^4-"及潛合但^^PmP/^/#法，^r勿應f傳j^;t^"#定設及^4-2>及好潛合足使用Singh,H.和Raghava的ProPred算法(2001),在T細胞受體恒定區中進行了HLA-DR結合區的檢索。更具體地，檢索了以下特異性鏈a(登錄號.gi:1335335)、P-l(登錄號.gi:338831)、(3-2(登錄號.gi:88760)、S(登錄號.gi:107835)、Y(登錄號A26659,AAB63314,AAB63312,和AAB63313)。在分析中考慮了以下的MHC-II等位基因DRB10101、DRB1—0102、DRB]0301、DRB1—0305、DRB10306、DRB10307、DRB1—0308、DRB10309、D畫—0311、DRB1一0401、DRB10402、DRB10404、DRB10405、DRB1—0408、DRB1—0410、DRB10421、DRB1—0423、DRB1—0426、DRB10701、DRB1—0703、DRB1_0801、DRB1—0802、DRB1—0804、DRB1—0806、DRB1—0813、DRB10817、DRB1畫—1101、DRB1一函、DRB1—1104、DRB1—1106、D腿—1107、DRB1—1114、DRB1-—1120、DRB1—1121、DRB11128、DRB1—1301、DRB1—1302、DRB1—1304、DRB1—1305、DRB11307、DRB1—1311、D畫—1321、DRB1-—1322、DRB1—1323、DRB11327、DRB1—1328、D腿-—1501、DRB1—1502、DRB1_1506、DRB5—0101和DRB50105。這些結果示于表2-9中，呈遞預測的MHC-II結合肽。應當注意的是，在表2-9中所表示的肽都是任意準確的九個氨基酸長度。應當明白的是，根據本發明所用的肽可包括延伸或者截短，只要它們保留預期的抑制自身免疫炎性疾病的功能。<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>表3:p鏈變體分子l的MHC-II結合肽<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>表4:P鏈變體分子2的MHC-II結合肽<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>表5:S鏈的MHC-II結合肽<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>表6:Y鏈變體分子的MHC-II結合肽<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>表7:y鏈變體分子的MHC-II結合肽<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>表8:y鏈變體分子的MHC-II結合肽<table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>表9:Y鏈變體分子的MHC-II結合肽<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>表IO-TCR恒定區鏈diqnpdpavyqlrdskssdksvclftd他qtnvsqskdsdvyitdktvldmrsmdfksnsavawsnksdfacanafnnsiipedt飾spesscdvklveksfetdtnlnfqnlsvigfrilllkvagfnllmtlrlwssdlnkv加evavfepseaeishtqkatlvclatgffpdhvelswwvngkevhsgvstdpqplkeqpalndsryclssrlrvsatfwqnprnhfrcqvqfyglsendewtqdrakpvtqiv<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>丑TOy遂度;€^-A4胸3"，犯2嫁.J75,.kqldadvspkptiflpsiaetklqkagtylcllekffpdiikihwqekksntilgsqegntmktndtymkfswltvpeesldkehrcivrhennkngidqdifppiktdvttvdpkynyskdandvitmdpkdnwskdaidtlllqltntsayymylllllksgvyfaiitccllrrtafccngeks濕竭一瑜z:M72757，//)纖，炎^戎^萍;^戎^,遞^^^遂ra但定屋農如下所詳述的，使用抗原陣列技術測定衍生自人T細胞受體y鏈恒定區的肽(登錄號:AAB63314;SEQIDNO:173)的抗原性。血清樣品在治療以前，隨機從可得的12名健康成人和9名新近被診斷為患有肺癌成人中獲得血樣。所有的樣品采集都是經知情同意并且得到HelsinkicommitteeofShebaMedicalCenter,TelHashomer,Israel的糸匕準。使血樣在室溫下凝結。經離心分離后，收集血清并于-20。C儲存。抗原微陣列將用PBS稀釋的抗原置于384-孔板中，濃度為lng/pl。我們使用了帶有直徑為0.2mm固體點樣針的機器人MicroGrid陣列儀(BioRobotics,Cambridge,U.K.),將抗原點樣至ArrayltSuperEpoxi微陣列底物載玻片上(TeleChem,Sunnyvale,CA)。將抗原重復點樣4次，然后用1%牛血清白蛋白于37。C封閉微陣列1小時，在蓋玻片下于4。C在封閉緩沖液中與1:5稀釋的試驗血清孵育過夜。結合至每個抗原點的信號強度數量范圍為0.01-65,000，該檢測范圍使得用少許稀釋的試驗樣品記錄可靠數據成為可能。然后，沖洗陣列，并與1:500稀釋的檢測抗體于37。C孵育1小時。使用兩種檢測抗體山羊抗-人IgGCy3-共扼抗體和山羊抗-人IgMCy5-軛合的抗體，購自JacksonImmunoResearch,WestGrove,PA。再次沖洗陣列，旋轉千燥，用ScanArray4000X掃描儀(GSILuminomics,Billerica,MA)進行掃描。以TIFF文件記錄結果。用激光采集圖像，并進行定量，如所述(Quintana爭,2004)。數據處理和背景過濾抗原反應性定義為4次重復與微陣列上抗原結合的平均強度。我們用以下的方法鑒別陽性抗體為了確定顯著抗體結合的最低水平，我們計算了用磷酸鹽緩沖鹽溶液(PBS)代替每個微陣列載玻片上抗原而孵育的32個點的平均反應性水平。當其表達的信號強度大于PBS對照的上限時，該信號被記為陽性，該上限定義為PBS點的平均強度乘以2倍的標準偏差。在PBS背景以上的信號強度被認為是陽性抗體結合。使用預測免疫原性序列的算法(http:〃bio.dfci.harvard.edu/Tools/antigenic.html),從蛋白質的七個不同部分(參見起始和末端的氨基酸位置)鑒別具有如表ll中SEQIDNO:157-163所給出的氨基酸序列的肽抗原。合成具有如SEQIDNO:158、161和164-167所列氨基酸序列的肽，并用于分析。測試的肽(表12)如下a)SEQIDNO:164-SEQIDNO:157和159的協力組合；b)SEQIDNO:158;c)SEQIDNO:165-—種SEQIDNO:160和162的串聯組合；d)SEQIDNO:161;e)SEQIDNO:166和167是SEQIDNO:163的兩個部分重疊的20msrs。表ll-預測的免疫原性序列(根據算法)<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>表12-合成的肽<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>如上詳述，使用抗原微陣列測定在由患有肺癌的患者和從健康對照中獲得血清中存在的IgG和IgM。結果示于表13，表示12個對照受治療者以及9個肺癌受治療者的平均反應性。結果來自肺癌受治療者的免疫球蛋白與所有的肽反應，具有如SEQIDNO:164中所給出氨基酸序列的肽除外。在肺癌受治療者的血清中發現IgG抗體與所有狀起反應，除了SEQIDNO:164所表示的肽，表明這些肽有誘發人體中IgG抗體的能力。來自對照受治療者的抗體只對SEQIDNO:158所表示的肽產生應答。因此，根據某些特定實施方案，本發明的免疫原性肽以及探針包括但不限于，具有如SEQIDNO:157-167中任何一個所給出的氨基酸序列的肽，優選地，具有如SEQIDNO:161和165-167中任何一個所給出的氨基酸序列的肽。表13-抗原的結合(平均強度)<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>表14表示肽的核苷酸序列:表14-對應的核苷酸序列<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>如下制備針對TCR恒定區表位的人T細胞系用ficollhypaque法從50ml肝素化靜脈血中將外周血單核細胞(PBMC)分離，在10-50pg/ml的TCR恒定區肽存在的情況下平鋪于圓底96-孔微板中，每孔2xl()S個細胞。在補充10%人血清、100U/ml青霉素、100嗎/ml鏈霉素和0.1%谷氨酰胺的培養基RPMI-1640(Gibco)中，在37°C、5%C02的培養器里培養細胞。在培養7-14天后，將培養物分離，而且由105照射的(400Gy)自體PBMC飼養細胞制備傳代培養物，并且用肽重新刺激。再培養72小時后，使用3H-胸香摻入測試(Amersham,ArlingtonHeights,IL)4全查應答肽的細胞刺激指數(SI)。選擇顯示最小SI>3。H-胸苷摻入增加三倍，相對于沒有用肽刺激的參考對照孔的平均摻入)的孔用于細胞系增殖，而且用IL-2(50IU/ml,Roche)進行擴增。為了驗證所得到的T細胞系是抗活化型的，測定對自體激活T細胞的增殖。為此，以Ficoll梯度分離自體T細胞，沖洗，在培養皿上孵育(2h,37。C,7.5%C02,加濕的空氣)。然后，收集非附著細胞并在尼龍毛柱(Novamed,耶路撒冷，以色列)上孵育(1h,37。C,7.5%C02,加濕的空氣)。用過量的洗液將未結合的細胞從柱子洗脫。將得到的T細胞在抗-CD3mAb預涂覆的24-孔板上激活(0.5昭/ml;非組織培養級的板)并照射(5000rads)。在其他的試驗中，使用Macs柱(Miltenyi)純化，用抗-CD3和抗-CD28抗體激活以及照射獲得自體激活的T細胞。然后，如上所述，在照射的激活自體T細胞存在的情況下，測定TCR恒定區肽特異性T細胞系的增殖。參考文獻Cohen,I.R.2001.F固we20:706.Kumar等,2001./"〃附羅朋/73,Hogervorst等，1991./"/e"/w扁;i59:2029.Lohse等，1989.Sc,e臟雄級Mimr肌等，2004.JC/,"/"ve對773:924.Minami等，1993j朋wiev加膽mo/".'245.Mor等，1996.J/附ww朋/757.^55.Quintana等.，2002.J7附聽朋/i欣3422.Quintana等，2003.J7附騰朋//77,'3533Reizis等，1996./"〃"訓w"o/Shapira等.，1993.JC/,"/we對Singh,H.和Raghava,GP.S.2001.ft'o/"/om/油c^77:"36-7Taniguchi,T.,和Y.Minami.1993.Ce〃VanderAa等,2003.C7z'wEx//m臓wo/vanEden等，1985.尸rac扁顛d&;,S25〃7.Zhang等，1993.Sc,e"ce2<5六"5/.Manolios等，1997.AtoAfed3:84-88.Ben-Nun等，1987,脂,292:60.Holoshitz等，1983.Science219:56.Achiron等，2004.C7/w./w/w""o/:113155-160.Sambrook等，1989.MolecularCloning:ALaboratoryManual,ColdSpringHarborLabsPress.Wolff等，1990.S"e鮮247,1465-1468Stribling等，1992.A^/.爿cad189:11277-11281.Quintana等，2004.PracW欲/爿ca(i101Suppl2:14615-14621.以上所描述的具體實施方案充分地揭示了本發明的一般性質，以致于其他人通過應用當前的知識在無需過度實驗且沒有脫離通常概念的情況下，可很容易地改進和/或調整這些具體實施方案的應用，因此，這種調整和改進必然且將會被理解為在所公開實施方案等同的含義和范圍內。應當理解的是，這里所用的用語或術語是為了說明而非限定。用于實施各種所公開功能的方法、材料和步驟，可在不脫離本發明的情況下采用各種替代的形式。盡管本發明已被特別地描述，但是本領域的技術人員將會認識到可進行多種的變化和改進。因此，本發明不應當^皮解釋為限于特別描述的實施方案，更確切地說，通過參照隨后的權利要求書，可以更容易地理解本發明的范圍、精神和概念。權利要求1.一種疫苗組合物，其包含(a)至少一種藥學上可接受的載運體、佐劑、賦形劑或稀釋劑；(b)至少一種免疫原，所述免疫原選自由以下所組成的組(iii)人T細胞受體(TCR)鏈恒定區；和(iv)包含TCR鏈恒定區的免疫原性片段的肽。2.根據權利要求1所迷的組合物，其中所述免疫原是包含人TCR鏈恒定區的免疫原性片段的肽。3.根據權利要求2所迷的組合物，其中所述肽表現至少一個主要組織相容性復合體(MHC)II類結合基序。4.根據權利要求1所述的組合物，其中所述鏈選自由TCRa鏈所組成的組。5.根據權利要求4所述的組合物，其中所述肽具有SEQIDNO:1-27中任何一個所給出的氨基酸序列及其類似物、衍生物和鹽。6.根據權利要求4所述的組合物，其中所述肽具有SEQIDNO:1-12和15-27中任何一個所給出的氨基酸序列及其類似物、衍生物和鹽。7.根據權利要求1所述的組合物，其中所述鏈選自由TCRp鏈所組成的組。8.根據權利要求7所迷的組合物，其中所述肽具有SEQIDNO:28-64中任何一個所給出的氨基酸序列及其類似物、衍生物和鹽。9.根據權利要求1所迷的組合物，其中所述鏈選自由TCRy鏈所組成的組。10.根據權利要求9所述的組合物，其中所述肽具有SEQIDNO:65-92和157-167中任何一個所給出的氨基酸序列及其類似物、衍生物和鹽。11.根據權利要求1所述的組合物，其中所述鏈選自由TCRS鏈所組成的組。12.根據權利要求11所述的組合物，其中所迷肽具有SEQIDNO:93-146中任何一個所給出的氨基酸序列及其類似物、衍生物和鹽。13.根據權利要求1所述的組合物，其中所述肽是含有多個衍生自至少一個TCR恒定區的免疫原性決定子的融合肽。14.根據權利要求13所述的組合物，其中所述肽包含SEQIDNO:157-167中任何一個所給出的氨基酸序列。15.根據權利要求1所述的組合物，其中所述肽是含有多個衍生自至少一個TCR恒定區的肽序列的融合肽，該融合肽包含多個MHC-IT結合基序。16.根據權利要求15所迷的組合物，其中至少一個衍生自至少一個TCR恒定區的肽序列包含SEQIDNO:1-146中任何一個所給出的^J^酸序列及其類似物和衍生物。17.根據權利要求1所述的組合物，其中所述肽引起對所述TCR鏈恒定區的免疫應答，如通過增加的抗-活化型T細胞活性所測量的。18.根據權利要求1所述的組合物，其中所述佐劑是可代謝的脂質乳劑。19.一種融合肽，其衍生自T細胞受體(TCR)鏈恒定區，該融合肽選自由以下所S且成的纟且(i)包含多個衍生自至少一個TCR恒定區的免疫原性決定子的肽；(ii)包含多個衍生自至少一個TCR恒定區的免疫原性決定子的肽，該肽包含SEQIDNO:157-167中任何一個所給出的氨基酸序列；(iii)包含多個衍生自至少一個TCR恒定區的肽序列的肽，該肽包含多個主要組織相容性復合體(MHC)-II結合基序；(iv)包含多個衍生自至少一個TCR恒定區的肽序列的肽，該肽包含多個MHC-II結合基序，其中至少一個衍生自至少一個TCR恒定區的肽序列包含SEQIDNO:1-146中任何一個所給出的氨基酸序列及其類似物和書亍生物。20.—種分離的肽，其具有SEQIDNO:1-146和157-167中任何一個所給出的氨基酸序列及其類似物、衍生物和鹽。21.—種核酸序列，其編碼權利要求19的肽。22.—種分離的核酸序列，其編碼權利要求20的肽。23.—種重組構建體，其包含權利要求21的核酸序列，所述核酸序列操作連接至一種或多種的轉錄控制序列。24.—種重組構建體，其包含權利要求22的核酸序列，所述核酸序列操作連接至一種或多種的轉錄控制序列。25.—種DNA疫苗組合物，其包含(a)至少一種藥學上可接受的載運體；(b)至少一種重組構建體，該重組構建體包含編碼至少一種選自由以下所組成的組的免疫原的分離的核酸序列(i)人T細胞受體(TCR)鏈恒定區；和(ii)包含TCR鏈恒定區的免疫原性片段的肽，其中所述核酸序列操作連接至一種或多種的轉錄控制序列。26.根據權利要求25所述的組合物，其中所述肽包含人TCR鏈恒定區的免疫原性片段。27.根據權利要求25所述的組合物，其中所述肽表現至少一個主要組織相容性復合體(MHC)II類結合基序。28.根據權利要求25所迷的組合物，其中所述鏈選自由TCRoc鏈、TCRP鏈、TCRy鏈和TCRS鏈所組成的組。29.根據權利要求25所述的組合物，其中具有SEQIDNO:1-146和157-167中任何一個所給出的氨基酸序列及其類似物。30.根據權利要求25所述的組合物，其中所述肽是含有多個衍生自至少一個TCR恒定區的免疫原性決定子的融合肽。31.根據權利要求30所迷的組合物，其中所述肽包含SEQIDNO:157-167中任何一個所給出的氨基酸序列。32.根據權利要求25所述的組合物，其中所述肽是含有多個衍生自至少一個TCR恒定區的肽序列的融合肽，該融合肽包含多個MHC-II結合基序。33.根據權利要求32所述的組合物，其中至少一個衍生自至少一個TCR恒定區的肽序列包含SEQIDNO:1-146中任何一個所給出的氨基酸序列及其類似物。34.根據權利要求25所述的組合物，其中所述肽引起對所述TCR鏈恒定區的免疫應答，如通過增加的抗-活化型T細胞活性所測量的。35.根據權利要求25所述的藥物組合物，其中所述載運體包括將所述核酸序列遞送至受治療者的遞送媒介物。36.根據權利要求35所述的組合物，其中所述遞送媒介物選自由脂質體、膠束和細胞所組成的組。37.根據權利要求25所述的組合物，其中所述重組構建體是真核表達載體。38.—種藥物組合物，其包含作為活性成分的減毒活化細胞，該減毒活化細胞選自由在活體外被活化以誘導主要組織相容性復合體II表達的抗原呈遞細胞和T細胞所組成的組，其中所述細胞在活體外已被暴露于至少一種免疫原，該免疫原選自由以下所組成的組(i)T細胞受體(TCR)鏈恒定區；和(ii)包含TCR鏈恒定區的免疫原性片段的肽。39.—種藥物組合物，其包含群體T細胞，該群體T細胞是在第二群體細胞存在下在活體外培養第一群體T細胞而獲得的，所述第二群體是與所述第一群體細胞組織相容的減毒活化細胞，其中所述笫二群體細胞選自由在活體外被活化以誘導主要組織相容性復合體II表達的抗原呈遞細胞和T細胞所組成的組，而且，其中所述第二群體細胞在活體外已被暴露于至少一種免疫原，該免疫原選自由以下所組成的組(i)T細胞受體(TCR)鏈恒定區；和(ii)包含TCR鏈恒定區的免疫原性片段的肽。40.—種治療或預防T細胞介導的炎性疾病發展的方法，該方法包括為有相應需要的受治療者施用治療上有效量的疫苗組合物，該疫苗組合物包含至少一種作為活性成分的免疫原，該免疫原選自由以下所組成的組(i)人T細胞受體(TCR)鏈恒定區；和(ii)包含TCR鏈恒定區的免疫原性片段的肽。41.根據權利要求40所述的方法，其中所述肽表現至少一個主要組織相容性復合體(MHC)II類結合基序。42.根據權利要求40所述的方法，其中所述肽是含有多個衍生自至少一個TCR恒定區的免疫原性決定子的融合肽。43.根據權利要求40所述的方法，其中所述肽是含有多個衍生自至少一個TCR恒定區的肽序列的融合肽，該融合肽包含多個MHC-II結合基序。44.根據權利要求40所述的方法，其中所述肽選自由具有SEQIDNO:1-146和157-167中任何一個所給出的氨基酸序列及其類似物、衍生物和鹽的肽所組成的組。45.根據權利要求40所述的方法，其中所述肽引起對所述TCR鏈恒定區的免疫應答，如通過增加的抗-活化型T細胞活性所測量的。46.根據權利要求40所述的方法，其中所述T細胞介導的炎性疾病是自身免疫疾病。47.根據權利要求40所迷的方法，其中所述T細胞介導的炎性疾病選自由以下所ia成的組多發性硬化癥、類風濕關節炎、幼年型類風濕關節炎、自身免疫神經炎、系統性紅斑狼瘡、銀屑病、I型糖尿病、斯耶格倫氏綜合征、甲狀腺疾病、重癥肌無力、結節病、自身免疫葡萄膜炎、炎性腸道疾病(克羅恩氏和潰瘍性結腸炎)、自身免疫肝炎、移植物排斥和變態反應。48.根據權利要求40所迷的方法，其中所述受治療者選自由人類和非人類哺乳動物所組成的組。49.根據權利要求40所迷的方法，其中所述組合物在出現疾病癥狀之前施用至所述受治療者。50.根據權利要求40所述的方法，其中所迷組合物通過靜脈內注射、肌內注射、氣溶膠、口服、經皮或局部給藥而施用。51.—種治療或預防T細胞介導的炎性疾病發展的方法，該方法包括為有相應需要的受治療者施用治療上有效量的至少一種重組構建體，該重組構建體包含編碼至少一種選自由以下所組成的組的免疫原的分離的核酸序列(i)人T細胞受體(TCR)鏈恒定區；和(ii)包含TCR鏈恒定區的免疫原性片段的肽其中所述核酸序列操作連接至一種或多種的轉錄控制序列。52.根據權利要求51所述的方法，其中所述肽表現至少一個主要組織相容性復合體(MHC)II類結合基序。53.根據權利要求51所述的方法，其中所述肽是含有多個衍生自至少一個TCR恒定區的免疫原性決定子的融合肽。54.根據權利要求51所述的方法，其中所述肽是含有多個衍生自至少一個TCR恒定區的肽序列的融合肽，該融合肽包含多個MHC-II結合基序。55.根據權利要求51所述的方法，其中所述肽選自由具有SEQIDNO:1-146和157-167中任何一個所給出的氨基酸序列及其類似物、衍生物和鹽的肽所組成的組。56.根據權利要求51所述的方法，其中所述肽引起對所述TCR鏈恒定區的免疫應答，如通過增加的抗-活化型T細胞活性所測量的。57.根據權利要求51所述的方法，其中所述T細胞介導的炎性疾病是自身免疫疾病。58.根據權利要求51所述的方法，其中所述T細胞介導的炎性疾病選自由以下所《且成的組多發性硬化癥、類風濕關節炎、幼年型類風濕關節炎、自身免疫神經炎、系統性紅斑狼瘡、銀屑病、I型糖尿病、斯耶格倫氏綜合征、甲狀腺疾病、重癥肌無力、結節病、自身免疫葡萄膜炎、炎性腸道疾病(克羅恩氏和潰瘍性結腸炎)、自身免疫肝炎、移植物排斥和變態反應。59.根據權利要求51所述的方法，其中所述受治療者選自由人類和非人類哺乳動物所組成的組。60.根據權利要求51所迷的方法，其中所述構建體在出現疾病癥狀之前施用至所迷受治療者。61.根據權利要求51所述的方法，其中所述構建體通過靜脈內注射、肌內注射、氣溶膠、口服、經皮或局部給藥而施用。62.根據權利要求51所迷的方法，其中所述構建體以藥物組合物的形式施用至所述受治療者，該藥物組合物進一步包含至少一種藥學上可接受的載運體、f武形劑或-希釋劑。63.—種增強有相應需要的受治療者中抗活化型T細胞活性的方法，該方法包括為有相應需要的受治療者施用治療上有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含至少一種作為活性成分的免疫原，該免疫原選自由以下所組成的組(i)人T細胞受體(TCR)鏈恒定區；和(ii)包含TCR鏈恒定區的免疫原性片段的肽。64.—種增強有相應需要的受治療者中抗活化型T細胞活性的方法，該方法包括對有相應需要的受治療者施用治療上有效量的至少一種重組構建體，該重組構建體包含編碼至少一種選自由以下所組成的組的免疫原的分離的核酸序列(i)人T細胞受體(TCR)鏈恒定區；和(ii)包含TCR鏈恒定區的免疫原性片段的肽，其中所述核酸序列操作連接至一種或多種的轉錄控制序列。65.—種用于治療或預防有相應需要的受治療者中T細胞介導的炎性疾病的方法，該方法包括為所述受治療者施用根據權利要求38的藥物組合物，其中#支給藥的細胞與所述受治療者是組織相容的。66.—種用于治療或預防有相應需要的受治療者中T細胞介導的炎性疾病的方法，該方法包括為所述受治療者施用根據權利要求39的藥物組合物，其中被給藥的細胞與所述受治療者是組織相容的。67.—種用于治療或預防T細胞介導的炎性疾病發展的方法，該方法包括下列步驟(a)從受治療者或從與所述受治療者組織相容的供體中獲得細胞；(b)在體外用重組構建體轉染細胞，該重組構建體包含編碼至少一種免疫原的分離的核酸序列，該免疫原選自由(i)T細胞受體(TCR)鏈恒定區；和(ii)包含TCR鏈恒定區的免疫原性片段的肽所組成的組，所述核酸序列操作連接至一種或多種的轉錄控制序列；和(c)將治療上有效數量的已轉染細胞引入所述受治療者中。68.—種在有相應需要的受治療者中診斷與免疫應答相關病癥的方法，該方法包4舌a)從受治療者中獲得含抗體的生物樣品；b)在可形成抗原-抗體復合物的條件下，使所述樣品與抗原探針接觸，所述抗原探針包括具有SEQIDNO:l-146和I57-167中任何一個所給出的氨基酸序列及其類似物、衍生物和鹽的肽；c)測定所述抗原探針特異性結合所述含抗體的生物樣品的能力，其中該能力是所迷病癥的指示。69.根據權利要求68所述的方法，其中步驟c)包括測定至少一種IgG同種型抗體在所述生物樣品中特異性結合所述抗原探針的能力。70.根據權利要求68所述的方法，其中所述病癥是T細胞介導的炎性疾病。71.—種診斷試劑盒，其包括至少一種肽抗原，其具有SEQIDNO:1-146和157-167中任何一個所給出的氨基酸序列及其類似物、衍生物和鹽；和工具，其用于測定所述至少一種肽抗原是否特異性地結合至含抗體的生物樣品。全文摘要本發明涉及一種分離的T細胞受體恒定區，及其衍生的肽和編碼它們的重組構建體，其在T細胞介導的炎性疾病、自身免疫和移植物排斥的治療方面是有效的。本發明進一步提供利用了這些蛋白質和肽、編碼它們的DNA疫苗及其T細胞疫苗的治療性和預防性疫苗組合物以及方法。文檔編號A61K39/00GK101316610SQ200680043426公開日2008年12月3日申請日期2006年9月21日優先權日2005年9月22日發明者弗朗西斯科·J·昆塔納,艾潤·R·科恩申請人:艾潤·R·科恩;弗朗西斯科·J·昆塔納