專利名稱：具有抗球蟲活性的新型三嗪類化合物、制備方法及其應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及化合物及化合物的制備以及應用，特別是一種具有抗球蟲活性的新型三嗪類化合物、制備方法及其應用。
背景技術：
球蟲是一種寄生于膽管及腸上皮細胞內、分布很廣的原蟲。馬、牛、羊、豬、駱駝、犬、兔、水貂、雞、火雞、鴨、鵝、鴿等動物都能患球蟲病，其中雛雞、火雞最易感染，危害最重，是集約化養雞業中最重要的疾病之一。因免疫法防控雞球蟲病仍有許多技術障礙和條件限制，長期以來藥物是防治該病最主要的措施。抗球蟲藥物主要有磺胺類、聚醚類離子載體抗生素、三嗪類等幾大類。
但是，常用的抗球蟲藥還存在缺陷，離子載體藥物具有對受藥動物以及其它農畜和人的伴隨或無意間接觸或攝入所造成的毒性危害，用藥安全性低，藥效范圍窄。聚醚類抗生素鹽霉素和洛羅霉素等會降低產蛋雞的孵化率；氯苯胍長期使用，雞肉中有異味。還有就是抗生素的殘留，歐盟和美國對動物食品中的抗生素殘留量要求非常嚴格，如果抗生素使用不當必然會導致雞肉和雞蛋中的殘留超標而影響出口。另外，進入20世紀90年代，抗球蟲藥物的長期而導致臨床上耐藥蟲株不斷出現，致使球蟲耐藥性的產生，導致抗球蟲藥使用年限縮短，防治失敗或效果不佳，引起臨床或亞臨床雞球蟲病，給雞球蟲病的藥物防治帶來難題，嚴重威脅藥物防治的效果。所以探究新型、高效、低毒、安全的抗球蟲藥物具有重要的意義。
發明內容
本發明的目的是針對現有技術的不足而設計的一種具有抗球蟲活性的新型三嗪類化合物、制備方法及其應用，本發明的目的是這樣實現的一種具有抗球蟲活性的新型三嗪類化合物，其結構為下列通式(I) 式(I)以及以該結構式形成在藥學上可接受的酸或堿的鹽；其式(1)中R1、R2代表氫、鹵原子、烷基、烷氧基、硝基、三氟甲基的一種或幾種集團，R1、R2代表的集團可以相同也可以不同。
R3代表COR7，環烷基、雜環。
R4代表氫原子、烷基。
其中R3，R4可與氮原子成環 R5代表氫原子、烷基。
R6代表氫原子，CO2R4。
R7代表3-三氟甲基、3，5-雙三氟甲基，CHCl2，CHBr2，OR4，SR4。
-“鹵素”被定義為氟、氯、溴、碘、砹。
-“烷基”被定義為C1-C6的直鏈或支鏈的飽和的基團。
-“烷氧基”被定義為氧的末端連有烷基的基團。
-“環烷基”被定義為C1-C6的環狀基團。
-“雜環”被定義為飽和或不飽和的單一或二-環基團，具有芳族或非芳族特征，具有5-12個環原子，含有1-3個相同或不同的雜原子，雜原子選自氧、氮和硫，雜環可以任選地被一個或多個相同或不同的取代基取代，取代基選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基、硝基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、咪唑基、吡嗪基、嘧啶基、四唑基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、吡咯烷基、吡啶基、哌嗪基、雙氧哌嗪基、惡唑基、嘌呤基、異嘌呤基。
所有化合物及其形成在藥學上可接受的酸或堿的鹽。
藥學上可接受的酸的鹽是指鹽酸、硫酸、氫溴酸、磷酸、碳酸、甲酸、乙酸、檸檬酸、乳酸、富馬酸、酒石酸和葡萄糖酸形成的含結晶水的或不含結晶水的鹽。
藥學上可接受的堿的鹽是指氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、叔丁胺形成的含結晶水的或不含結晶水的鹽。
按照一種有利的變例，優選化合物是其中R3是COR7、環烷基、雜環、鹵代酰基，其中R7是如式(I)定義的。
按照本發明，對于式(I)優選的化合物是R1＝甲基、甲氧基；R2＝甲基、甲氧基；R3＝二氯乙酰基；R4、R5、R6＝氫。
R1＝甲基、甲氧基；R2＝氫；R3＝二氯乙酰基、二溴乙酰基；R4、R5、R6＝氫。
R1＝甲基、甲氧基；R2＝氯；R3＝二氯乙酰基、二溴乙酰基；R4、R5、R6＝氫。
R1＝氯；R2＝氫；R3＝二氯乙酰基、二溴乙酰基；R4、R5、R6＝氫。
R1＝氯；R2＝氯；R3＝二氯乙酰基、二溴乙酰基；R4、R5、R6＝氫。
R1＝甲基、甲氧基；R2＝氫；R3＝二氯乙酰基、二溴乙酰基；R4＝甲基；R5＝氫。
R1＝甲基、甲氧基；R2＝氫；R3＝二氯乙酰基、二溴乙酰基；R4＝甲基；R5＝甲基；R6＝氫。
R1＝甲基、甲氧基；R2＝氫；R3＝二氯乙酰基、二溴乙酰基；R4＝甲基；R5＝甲基；R6＝CO2R4；R4＝氫原子、烷基。
R1＝甲基、甲氧基；R2＝氫；R3＝COR7；R7＝甲氧基、甲硫基；R4，R5，R6＝氫。
R1＝氯；R2＝氯；R3＝COR7；R7＝甲氧基、甲硫基；R4，R5，R6＝氫。
R1＝甲基、甲氧基；R2＝氫；R3＝COR7；R7＝甲氧基、甲硫基；R4＝甲基；R5，R6＝氫。
R1＝甲基、甲氧基；R2＝氫；R3＝噻唑基；R4，R5，R6＝氫。
R1＝甲基、甲氧基；R2＝氫；R3＝3，5-雙三氟甲基；R4，R5，R6＝氫。
這些化合物及其形成在藥學上可接受的酸或堿的鹽。
優選化合物以及形成在藥學上可接受的酸或堿的鹽是構成本發明的完整內容的一部分。
按照本發明，對于式(I)化合物的制備方法，其特征在于使用式(II)的化合物和式(III)的化合物為原料 式(II)式(III)
該制備過程包括按照有機合成中的薩姆勒特(Sandmeyer)反應條件，使式(II)化合物反應得到式(IV)化合物 式(IV)其中R1、R2是如上所定義的。
按照常規的金屬和酸還原硝基的反應，式(IV)化合物還原得到 式(V)其中R1、R2是如上所定義的。
式(V)化合物與式(III)化合物偶聯得到式(VI)化合物 式(VI)其中R1、R2是如上所定義的。
式(VI)化合物中加入閉環劑，經重氮偶聯、合環、水解脫羧反應得到關鍵的中間體式(VII) 式(VII)其中R1、R2、R5、R6是如上所定義的。
式(VII)化合物在二氯乙酰氯的作用下生成式(I/a)化合物，即
式(I)化合物的一個特定例子 式(I/a)其中R1、R2、R5、R6是如上所定義的。
本發明化合物具有明顯的抗動物球蟲活性。含有至少一種式(I)化合物或這些化合物所形成的在藥學上可接受酸或堿的鹽作為活性成分，因此可用于動物球蟲病的預防。
具體實施例方式
下列實施例用來進一步說明本發明而絕非限制本發明。
所用原料和、或試劑是已知產品，或是按照已知操作制備的產品。
實施例和合成步驟中所述化合物的結構是按照常規的光譜技術(紅外，UV，NMR，MS)測定的。
實施例1合成2-[4-(4′-二氯乙酰氨基苯氧基)-3-甲基-苯基]-1，2，4-三嗪-3，5-二酮步驟A2-甲基-4-硝基-4′-乙酰氨基-二苯醚的合成氧化鉀顆粒12.6g溶于250ml DMSO中，攪拌下加熱到80℃。將對乙酰氨基酚24g溶解到40ml DMSO中，緩慢加入到反應液中。加畢，升溫回流30分鐘，加150苯分水。將2-氯-5-硝基甲苯27.5g溶解到80ml DMSO中，然后滴加到上述反應液中，室溫反應10小時。之后，將反應液倒入2.5L水中，劇烈攪拌1小時，過濾出粗品，水洗至濾液無色，干燥。粗品用乙醇/水重結晶，得到白色固體38.9g，收率86％。熔點165.5～166.4℃。
步驟B4-氨基-2-甲基-4′-乙酰氨基-二苯醚的合成將10.5g硫酸鐵，11.2g還原鐵粉中加200ml水，攪拌，水浴加熱到60℃。將14.3g 2-甲基-4-硝基-4′-乙酰氨基-二苯醚，溶解到700ml二氯甲烷中，滴加到反應液中。反應5小時后，冷卻，過濾濾出鐵泥，濾液分去水相，有機相水洗三次，無水硫酸鈉干燥后過濾，加壓蒸除2/3的溶劑，冷卻后濾出淡黃色固體，干燥，得到白色絮狀產物12.4g，收率97％。熔點176.0～177.5℃。
步驟C2-[3-甲基-4-(4′-乙酰氨基苯氧基)苯基]-6-乙酰氨基乙酸乙酯-1，2，4-三嗪-3，5-二酮的合成將10g 4-氨基-2-甲基-4′-乙酰氨基-二苯醚溶解到115ml水和20ml鹽酸中，攪拌，冰浴冷卻到5℃，滴加3.17g亞硝酸鈉的水溶液，溫度保持在5℃以下，30分鐘滴完，之后保溫反應2小時，然后分批加入8.2g無水醋酸鉀和11.1g丙二酰二氨基甲酸乙酯，室溫反應1小時，再升溫回流2個小時。冷卻，加200ml水，過濾，干燥，得到桔紅色固體19.0g，直接進行下一步反應。
步驟D2-[3-甲基-4-(4′-氨基苯氧基)苯基]-6-羧基-1，2，4-三嗪-3，5-二酮的合成將上步產品加入100ml乙酸，50ml濃硫酸和30ml水，攪拌，升溫回流3小時后冷卻，加入100ml水，濾出淡黃色固體，水洗，干燥，DMF/乙醇重結晶后得到類白色產物14.8g，兩步收率82％。熔點256.0～258.6℃。
步驟E2-[4-(4′-氨基苯氧基)-3-甲基-苯基]-1，2，4-三嗪-3，5-二酮的合成將上步產品和40ml巰基乙酸加入到反應瓶中，氮氣保護，磁力攪拌，升溫至140℃，反應3小時，冷卻，加入20ml甲醇和20ml水，析出固體，過濾，干燥，乙醇/水重結晶后得到淡黃色產物9.3g，收率72％。熔點239.0～242.5℃。
步驟F2-[4-(4′-二氯乙酰氨基苯氧基)-3-甲基-苯基]-1，2，4-三嗪-3，5-二酮的合成將上步產品3.1g溶解到15ml無水處理過的DMF中，加1ml吡啶，冰浴冷卻至0℃，開始緩慢滴加2.0ml二氯乙酰氯，20分鐘滴完，保持5℃以下反應30分鐘，再升至室溫反應2小時，加入30ml水，析出固體，過濾、水洗，用乙醇/水重結晶，得到淡黃色固體3.6g，收率87％。熔點202.5～204.5℃。ES-MS(m/z)419.2(M-H)-。
實施例2合成2-[4-(4′-二氯乙酰氨基苯氧基)-3，5-二氯-苯基]-1，2，4-三嗪-3，5-二酮操作步驟同實施例1，在步驟A中使用3，4，5-三氯-硝基苯作為反應物。
熔點226.0～227.8℃；ES-MS(m/z)473.4(M-H)-。
實施例3合成2-[4-(4′-噻唑氨基苯氧基)-3-甲基-5-氯-苯基]-1，2，4-三嗪-3，5-二酮操作步驟同實施例1，在步驟A中使用2，3-二氯-5-硝基甲苯為反應物。
步驟F將4.54g 2-[4-(4′-氨基苯氧基)-3-甲基-5-氯-苯基]-1，2，4-三嗪-3，5-二酮溶解到20ml無水處理過的DMF中，加1ml吡啶，室溫滴加2.3g的2-溴噻唑，30分鐘滴完，升至80℃反應4小時，加入30ml水，冷卻后過濾，干燥，甲醇/水重結晶，得到淺黃色產物2.6g，收率62％。
熔點252.3～254.5℃；ES-MS(m/z)427.4(M-H)-。
實施例4合成2-[4-(4′-順丁稀二酰亞胺基苯氧基)-3-甲基-苯基]-1，2，4-三嗪-3，5-二酮操作步驟同實施例1。
步驟F將上步產品3.1g溶解到15ml無水處理過的DMF中，加1ml吡啶，1.2g的順丁烯二酸酐溶解到6ml無水處理過的DMF中，室溫滴加，30分鐘滴完，升至65℃反應6小時，加入30ml水，冷卻后過濾，干燥，異丙醇重結晶后的到產物2.5g，收率60％。
熔點210.0～212.6℃；ES-MS(m/z)424.8(M-H)-。
實施例5合成2-[4-(4′-對氯苯甲酰氨基苯氧基)-3，5-二氯-苯基]-1，2，4-三嗪-3，5-二酮操作步驟同實施例2，在步驟F中用對氯苯甲酰氯作為反應物。
熔點196.3～199.0℃；ES-MS(m/z)482.2(M-H)-。
實施例6合成2-[4-(4′-二氯乙酰氨基-4′-甲基-苯氧基)-3-甲基-苯基]-1，2，4-三嗪-3，5-二酮操作步驟同實施例1步驟G將2.3g的2-[4-(4′-二氯乙酰氨基苯氧基)-3-甲基-苯基]-1，2，4-三嗪-3，5-二酮溶解到10無水DMF中，加入1ml三乙胺，冷卻到5℃，滴加0.9g的碘甲烷，15分鐘滴完，升至室溫反應過夜，加入15ml水，過濾，干燥，乙醇重結晶后的到產物1.7g，收率72％。
熔點182.8～184.0℃；ES-MS(m/z)486.2(M-H)-。
權利要求
1.一種具有抗球蟲活性的新型三嗪類化合物，其特征在于結構為下列通式(I) 式(I)以及以該結構式形成在藥學上可接受的酸或堿的鹽；其式(1)中R1、R2代表氫、鹵原子、烷基、烷氧基、硝基、三氟甲基的一種或幾種集團，R1、R2代表的集團相同或不同；R3代表COR7、環烷基、雜環；R4代表氫原子、烷基；其中R3，R4可與氮原子成環 R5代表氫原子、烷基；R6代表氫原子、CO2R4；R7代表3-三氟甲基、3，5-雙三氟甲基、CHCl2、CHBr2、OR4、SR4；—“鹵原子”為氟、氯、溴、碘、砹；—“烷基”為C1-C6的直鏈或支鏈的飽和的基團；—“烷氧基”為氧的末端連有烷基的基團；—“環烷基”為C1-C6的環狀基團；—“雜環”為飽和或不飽和的單一或二-環基團，具有芳族或非芳族特征，具有5-12個環原子，含有1-3個相同或不同的雜原子，雜原子選自氧、氮和硫，雜環可以任選地被一個或多個相同或不同的取代基取代，取代基選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基、硝基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、咪唑基、吡嗪基、嘧啶基、四唑基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、吡咯烷基、吡啶基、哌嗪基、雙氧哌嗪基、惡唑基、嘌呤基、異嘌呤基；所述藥學上可接受的酸的鹽是指鹽酸、硫酸、氫溴酸、磷酸、碳酸、甲酸、乙酸、檸檬酸、乳酸、富馬酸、酒石酸和葡萄糖酸形成的含結晶水的或不含結晶水的鹽；所述藥學上可接受的堿的鹽是指氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、叔丁胺形成的含結晶水的或不含結晶水的鹽。
2.根據權利要求1的式(I)化合物，其特征在于它是R1＝甲基、甲氧基；R2＝甲基、甲氧基、氫；R3＝二氯乙酰基、二溴乙酰基；R4、R5、R6＝氫；這些化合物及這些化合物所形成的在藥學上可接受的酸或堿的鹽。
3.根據權利要求1的式(I)化合物，其特征在于它是R1＝氯、溴；R2＝氯、溴；R3＝二氯乙酰基、二溴乙酰基；R4、R5、R6＝氫；這些化合物及這些化合物所形成的在藥學上可接受的酸或堿的鹽。
4.根據權利要求1的式(I)化合物，其特征在于它是R1＝氯、溴；R2＝氯、溴；R3＝二氯乙酰基、二溴乙酰基；R4＝甲基；R5＝甲基；R6＝CO2R4；R4＝氫原子、烷基；這些化合物及這些化合物所形成的在藥學上可接受的酸或堿的鹽。
5.根據權利要求1的式(I)化合物，其特征在于它是R1＝甲基、甲氧基；R2＝氯、溴；R3＝COR7；R7＝甲氧基、甲硫基；R4、R5、R6＝氫；這些化合物及這些化合物所形成的在藥學上可接受的酸或堿的鹽。
6.根據權利要求1的式(I)化合物，其特征在于它是R1＝氯；R2＝氯；R3＝COR7；R7＝甲氧基、甲硫基；R4、R5、R6＝氫；這些化合物及這些化合物所形成的在藥學上可接受的酸或堿的鹽。
7.根據權利要求1的式(I)化合物，其特征在于它是R1＝甲基、甲氧基；R2＝氫；R3＝噻唑基；R4、R5、R6＝氫；這些化合物及這些化合物所形成的在藥學上可接受的酸或堿的鹽。
8.根據權利要求1的式(I)化合物，其特征在于它是R1＝甲基、甲氧基；R2＝氫；R3＝3-三氟甲基；R4、R5、R6＝氫；這些化合物及這些化合物所形成的在藥學上可接受的酸或堿的鹽。
9.式(I)化合物的制備方法，其特征在于使用式(II)的化合物和式(III)的化合物為原料 式(II)式(III)其中R1、R2是如上所定義的；按有機合成中的薩姆勒特反應的反應條件，使式(II)化合物反應得到式(IV)化合物 式(IV)其中R1、R2是如上所定義的；按常規的金屬和酸還原硝基的反應，式(IV)化合物還原得到 式(V)其中R1、R2是如上所定義的；式(V)化合物與式(III)化合物偶聯得到式(VI)化合物 式(VI)其中R1、R2是如上所定義的；式(VI)化合物中加入閉環劑，經重氮偶聯、合環、水解脫羧反應得到中間體式(VII) 式(VII)其中R1、R2、R5、R6是如上所定義的；式(VII)化合物在二氯乙酰氯的作用下生成式(I/a)化合物，即式(I)化合物的一個特定例子 式(I/a)其中R1、R2、R5、R6是如上所定義的。
10.式(I)化合物的應用，其特征在于該化合物在抗動物球蟲藥物上的應用。
全文摘要
本發明公開了一種具有抗球蟲活性的新型三嗪類化合物、制備方法及其應用，該化合物有右式表示的結構式(Ⅰ)以及以該結構式形成在藥學上可接受的酸或堿的鹽；其中；R
文檔編號A61K31/53GK101050202SQ200710040920
公開日2007年10月10日 申請日期2007年5月18日 優先權日2007年5月18日
發明者薛飛群, 馮超, 張麗芳, 費陳忠, 鄭文麗, 張可煜, 王霄旸 申請人:中國農業科學院上海獸醫研究所