專利名稱：前列地爾和穿琥寧/炎琥寧脂質體組合藥物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及前列地爾和穿琥寧/炎琥寧脂質體組合藥物及其制備方法。
背景技術：
穿琥寧/炎琥寧是臨床上成人及小孩首選的抗肺炎腺病毒及流感病毒藥物，穿琥寧/炎琥寧在體內活性代謝物為同一物質，因為炎琥寧為植物穿心蓮的提取物-穿心蓮內酯經酯化、脫水、成鹽精制而成的脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯鉀、鈉鹽，而穿琥寧則為穿心蓮內酯半酯單鉀鹽。現有的穿琥寧、炎琥寧藥物存在肝功能損害及過敏反應，還有熱原樣反應。消除或改善其不良反應后，兩者均具有廣闊的臨床應用前景。
發明內容
為了克服上述現有穿琥寧/炎琥寧藥物在臨床應用上的缺陷和不足，本發明提供一種前列地爾與穿琥寧/炎琥寧的復方納米脂質體藥物。
本發明的技術方案如下本發明提供一種納米脂質體藥物，包含前列地爾和穿琥寧/炎琥寧，包含如下重量份數的原料前列地爾和穿琥寧/炎琥寧重量比0.1-1.0∶50-300的混合物10.1-80.2；大豆磷脂和蛋黃卵磷脂重量比4∶1混合物 88-440；膽固醇和β-谷甾醇重量比9∶1混合物40-200；聚乙二醇4000 15-40；葡萄糖醛酸鈉 100-280；
維生素C 160-800。
所述的穿琥寧/炎琥寧是指穿琥寧與炎琥寧的任意比混合物。
本發明還提供上述藥物的制備方法，步驟如下(1)取所述量的前列地爾和穿琥寧/炎琥寧重量比0.1-1.0∶50-300的混合物、大豆磷脂和卵磷脂混合物、膽固醇和β-谷甾醇重量比9∶1混合物及維生素E溶解在乙醇或者乙醚中，制成溶液；(2)取步驟(1)制備的溶液在旋轉蒸發儀中室溫減壓蒸干，制成磷脂膜；(3)用0.01M、pH6.0-7.0的磷酸鹽緩沖液水化步驟(2)制得的磷脂膜，制得磷脂膜懸液，磷脂濃度最優選擇為0.02M；(4)用0.01M、pH6.0-7.0的磷酸鹽緩沖液溶解聚乙二醇4000、葡萄糖醛酸鈉、維生素C，用截留分子量5000道爾頓的超濾膜超濾，取濾液，去除細菌內毒素；(5)將步驟(3)制備的磷脂膜懸液用mini-extruder微型擠壓器制成平均粒徑100nm的脂質體藥物載體，并加入到步驟(4)制得的濾液中，水浴中4-50W/L的超聲波處理5-10分鐘后220nm的濾膜過濾，取濾液；(6)將步驟(5)制得的濾液制成藥劑學上可以接收的劑型。
具體講，所述藥劑學上可以接收的劑型為凍干粉針劑、腸溶膠囊、腸溶片劑、噴霧劑、滴鼻劑。
本發明所實現的技術效果如下1.本發明最突出的優越性在于實施多靶點、多層次的科學治療病毒感染疾病。前列地爾在體內可以清除血液中的病毒進入而產生的抗體復合物，使病毒難以達到危害人體濃度，加入抗病毒藥物直接抑制病毒繁殖，使療效得到顯著提高。本發明藥物中由于前列地爾與抗病毒藥物合用，協同作用，提高了療效，降低了抗病毒藥物的使用劑量，從而降低了其毒副作用，對肝腎的損害大大降低，同時避免了停藥后病情返重的情況發生。首先是穿琥寧/炎琥寧抑制病毒作用。其次，前列地爾是高效抑制血小板凝集的藥物，由于病毒在聚集的血小板中可以逃避抗病毒藥物接觸而可大量繁殖，所以治療病毒感染必須治療好血液。使病毒不可以在血液中藏逸，不會造成停藥后肝炎反而惡化的病例出現。前列地爾具有雙向調節人體免疫力的作用，在人體被病毒感染后，可以提高免疫力，不會繼續感染或被細菌、病原微生物交叉感染。前列地爾可以降低血脂，提高血紅細胞載氧量，提高血液質量，改善血液循環及微循環，這對病毒感染病人提高治療指數是非常重要的條件。前列地爾有直接的保肝和護腎，以及促進肝細胞再生的作用，可以消除抗病毒藥物對肝臟和腎臟的損害。由于前列地爾與穿琥寧/炎琥寧協同作用，次發明藥物既可以預防病毒感染，有可以治療病毒感染。
2.本發明的納米脂質體藥物具有靶向性，并進入靶細胞內發揮作用，有效提高了靶位點的藥物濃度，提高了療效，降低了藥物的用量，從而降低了不良反應的發生。本發明的脂質體藥物在體內實現了長循環，大大提高了藥物的作用時間。
3.本發明藥物中含有抗氧劑，避免了藥物因為體外體內的氧化而造成了毒副作用，降低了不良反應。
4.本發明的脂質體藥物的配方中的賦形劑配方的選擇是獨特的，在作賦形劑的同時，還作為冷凍干燥時脂質體的保護劑。在藥物重新溶解時，可以保護藥物脂質體不聚集和分層。
5.本發明藥物采用超濾工藝，除去細菌內毒素，使本發明藥物炙熱原樣反應大大改善。
6.前列地爾又可以做抗氧劑，消除體內過氧化物自由基，從而消除和改善穿琥寧/炎琥寧在體內過氧化物產生的熱原樣反應。
具體實施例方式
實施例1本實施例提供一種納米脂質體藥物，包含前列地爾和穿琥寧/炎琥寧，包含如下重量份數的原料
前列地爾和穿琥寧/炎琥寧重量比0.1∶300的混合物80.2；大豆磷脂和蛋黃卵磷脂重量比4∶1混合物 440；膽固醇和β-谷甾醇重量比9∶1混合物 200；聚乙二醇4000 40；葡萄糖醛酸鈉 280；維生素C 800。
所述的穿琥寧/炎琥寧是指穿琥寧與炎琥寧重量比3∶1比混合物或單用穿琥寧。
上述藥物的制備方法，步驟如下(1)取所述量的前列地爾和穿琥寧/炎琥寧重量比0.1∶300的混合物、大豆磷脂和蛋黃卵磷脂混合物、膽固醇和β-谷甾醇重量比9∶1混合物溶解在乙醇或者乙醚中，制成溶液；(2)取步驟(1)制備的溶液在旋轉蒸發儀中蒸干，制成磷脂膜；(3)用0.01M、pH6.0-7.0的磷酸鹽緩沖液水化步驟(2)制得的磷脂膜，制得磷脂膜懸液，磷脂濃度最優選擇為0.02M；(4)用0.01M、pH6.0-7.0的磷酸鹽緩沖液溶解聚乙二醇4000、葡萄糖醛酸鈉、維生素C，用截留分子量5000道爾頓的超濾膜超濾，取濾液，去除細菌內毒素；(5)將步驟(3)制備的磷脂膜懸液用mini-extruder微型擠壓器制成平均粒徑100nm的脂質體藥物載體，并加入到步驟(4)制得的濾液中，水浴中4-50W/L的超聲波處理5-10分鐘后220nm的濾膜過濾，取濾液；(6)將步驟(5)制得的濾液制成藥劑學上可以接收的劑型。
具體講，所述藥劑學上可以接收的劑型為凍干粉針劑、腸溶膠囊、腸溶片劑、噴霧劑、滴鼻劑。
本實施例所制備藥物療效驗證如下以A1型流感病毒引發肺炎模型小鼠，18-20克重，以25μg/kg前列地爾/80mg/kg炎琥寧/穿琥寧(治療組1)或25μg/kg前列地爾/80mg/kg穿琥寧(治療組2)劑量尾靜脈注射給藥，每日一次，給藥7天，治療組50只。第一陽性對照組和第二陽性對照組藥物分別單獨用炎琥寧和穿琥寧，劑量為80mg/kg，其他同治療組。
統計成活率及致熱原樣反應率及嘔吐、腹瀉率。
試驗結果如下
實施例2本實施例提供一種納米脂質體藥物，包含前列地爾和穿琥寧/炎琥寧，包含如下重量份數的原料前列地爾和穿琥寧/炎琥寧重量比0.1∶500的混合物10.1；大豆磷脂和蛋黃卵磷脂重量比4∶1混合物 88；膽固醇和β-谷甾醇重量比9∶1混合物 40；聚乙二醇4000 15；葡萄糖醛酸鈉 100；維生素C 160。
所述的穿琥寧/炎琥寧是指穿琥寧與炎琥寧重量比2∶1比混合物或單用穿琥寧。
上述藥物的制備方法參照實施例1。
本實施例所制備藥物療效驗證如下以A1型流感病毒引發肺炎模型小鼠，18-20克重，以20μg/kg前列地爾/10mg/kg炎琥寧/穿琥寧(治療組1)或20μg/kg前列地爾/10mg/kg穿琥寧(治療組2)劑量尾靜脈注射給藥，每日一次，給藥7天，治療組50只。第一陽性對照組和第二陽性對照組藥物分別用炎琥寧和穿琥寧，劑量為10mg/kg，其他同治療組。
統計成活率及致熱原樣反應率及嘔吐、腹瀉率。
試驗結果如下
實施例3本實施例提供一種納米脂質體藥物，包含前列地爾和穿琥寧/炎琥寧，包含如下重量份數的原料前列地爾和穿琥寧/炎琥寧重量比1.0∶266的混合物 80.2；大豆磷脂和蛋黃卵磷脂重量比4∶1混合物88；膽固醇和β-谷甾醇重量比9∶1混合物200；聚乙二醇4000 15；葡萄糖醛酸鈉 100；維生素C 800。
所述的穿琥寧/炎琥寧是指穿琥寧與炎琥寧重量比3∶1比混合物或單用炎琥寧。
上述藥物的制備方法參照實施例1。
本實施例所制備藥物療效驗證如下以A1型流感病毒引發肺炎模型小鼠，18-20克重，以300μg/kg前列地爾80mg/kg炎琥寧/穿琥寧(治療組1)或300μg/kg前列地爾80mg/kg炎琥寧(治療組2)劑量尾靜脈注射給藥，每日一次，給藥7天，治療組50只。第一陽性對照組和第二陽性對照組藥物分別用炎琥寧和穿琥寧，劑量為80mg/kg，其他同治療組。
統計成活率及致熱原樣反應率及嘔吐、腹瀉率。
試驗結果如下
實施例4本實施例提供一種納米脂質體藥物，包含前列地爾和穿琥寧/炎琥寧，包含如下重量份數的原料前列地爾和穿琥寧/炎琥寧重量比0.8∶172的混合物 10.1；大豆磷脂和蛋黃卵磷脂重量比4∶1混合物 440；膽固醇和β-谷甾醇重量比9∶1混合物40；聚乙二醇4000 40；葡萄糖醛酸鈉 100；維生素C 800。
所述的穿琥寧/炎琥寧是指穿琥寧與炎琥寧重量比1∶1比混合物或單用穿琥寧。
上述藥物的制備方法參照實施例1。
本實施例所制備藥物療效驗證如下以A1型流感病毒引發肺炎模型小鼠，18-20克重，以45μg/kg前列地爾10mg/kg炎琥寧/穿琥寧(治療組1)或45μg/kg前列地爾10mg/kg穿琥寧(治療組2)劑量尾靜脈注射給藥，每日一次，給藥7天，治療組50只。第一陽性對照組和第二陽性對照組藥物分別用炎琥寧和穿琥寧，劑量為10mg/kg，其他同治療組。
統計成活率及致熱原樣反應率及嘔吐、腹瀉率。
試驗結果如下
實施例5本實施例提供一種納米脂質體藥物，包含前列地爾和穿琥寧/炎琥寧，包含如下重量份數的原料前列地爾和穿琥寧/炎琥寧重量比0.6∶213的混合物 57.3；大豆磷脂和蛋黃卵磷脂重量比4∶1混合物196；膽固醇和β-谷甾醇重量比9∶1混合物 132；聚乙二醇400035；葡萄糖醛酸鈉247；維生素C 532。
所述的穿琥寧/炎琥寧是指穿琥寧與炎琥寧重量比1∶1比混合物或單用炎琥寧。
上述藥物的制備方法參照實施例1。
本實施例所制備藥物療效驗證如下以A1型流感病毒引發肺炎模型小鼠，18-20克重，以16μg/kg前列地爾57mg/kg炎琥寧/穿琥寧(治療組1)或16μg/kg前列地爾57mg/kg炎琥寧(治療組2)劑量尾靜脈注射給藥，每日一次，給藥7天，治療組50只。第一陽性對照組和第二陽性對照組藥物分別用炎琥寧和穿琥寧，劑量為57mg/kg，其他同治療組。
統計成活率及致熱原樣反應率及嘔吐、腹瀉率。
試驗結果如下
以上實施例證明，本發明所提供的藥物與現有技術相比，具備良好的療效，并且不良反應發生率大大降低。
權利要求
1.一種納米脂質體藥物，包含前列地爾和穿琥寧/炎琥寧，包含如下重量份數的原料前列地爾和穿琥寧/炎琥寧重量比0.1-1.0∶50-300的混合物10.1-80.2；大豆磷脂和蛋黃卵磷脂重量比4∶1混合物 88-440；膽固醇和β-谷甾醇重量比9∶1混合物40-200；聚乙二醇4000 15-40；葡萄糖醛酸鈉 100-280；維生素C 160-800。
2.根據權利要求1所述的藥物，其特征在于，所述的穿琥寧/炎琥寧是指穿琥寧與炎琥寧的任意比混合物。
3.制備權利要求1或2任意一項所述藥物的方法，步驟如下(1)取所述量的前列地爾和穿琥寧/炎琥寧重量比0.1-1.0∶50-300的混合物、大豆磷脂和卵磷脂混合物、膽固醇和β-谷甾醇重量比9∶1混合物溶解在乙醇或者乙醚中，制成溶液；(2)取步驟(1)制備的溶液在旋轉蒸發儀中室溫減壓蒸干，制成磷脂膜；(3)用0.01M、pH6.0-7.0的磷酸鹽緩沖液水化步驟(2)制得的磷脂膜，制得磷脂膜懸液，磷脂濃度最優選擇為0.02M；(4)用0.01M、pH6.0-7.0的磷酸鹽緩沖液溶解聚乙二醇4000、葡萄糖醛酸鈉、維生素C，用截留分子量5000道爾頓的超濾膜超濾，取濾液，去除細菌內毒素；(5)將步驟(3)制備的磷脂膜懸液用mini-extruder微型擠壓器制成平均粒徑100nm的脂質體藥物載體，并加入到步驟(4)制得的濾液中，水浴中4-50W/L的超聲波處理5-10分鐘后220nm的濾膜過濾，取濾液；(6)將步驟(5)制得的濾液制成藥劑學上可以接收的劑型。
4.根據權利要求3所述的方法，其特征在于，所述藥劑學上可以接收的劑型為凍干粉針劑、腸溶膠囊、腸溶片劑、噴霧劑、滴鼻劑。
全文摘要
本發明涉及前列地爾和穿琥寧/炎琥寧脂質體組合藥物及其制備方法。本發明提供一種納米脂質體藥物，包含前列地爾和穿琥寧/炎琥寧，包含如下重量份數的原料前列地爾和穿琥寧/炎琥寧重量比0.1－1.0∶50－300的混合物10.1－80.2；大豆磷脂和蛋黃卵磷脂重量比4∶1混合物88－440；膽固醇和β－谷甾醇重量比9∶1混合物40－200；聚乙二醇4000 15－40；葡萄糖醛酸鈉100－280；維生素C 160－800。本發明提供的藥物可用于抗肺炎腺病毒及流感病毒藥物。
文檔編號A61K9/72GK101019869SQ200710079768
公開日2007年8月22日 申請日期2007年3月9日 優先權日2007年3月9日
發明者蔡海德 申請人:蔡海德